Способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона Российский патент 2023 года по МПК C07D209/48 

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона заключающийся во взаимодействии фталимидоспирта с гваяколом под действием трифенилфосфина и диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты (DEAD) в тетрагидрофуране при комнатной температуре (реакция Мицунобу). Выход 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона не превышает 40% [Carocci A. and other. Bioorganic and Medicinal Chemistry; vol. 18; nb. 17; (2010); p. 6498].

Недостатком способа является низкий выход продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, основанный на реакции Мицунобу, который заключается во взаимодействии гваякола с N-(2-гидроксиэтил)фталимидом и трифенилфосфином. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выход продукта не указан [Wu Zhaoyang and other. ACS Medicinal Chemistry Letters; vol. 7; nb. 12; (2016); p. 1131].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известны другие способы получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, основанные на реакции Мицунобу [Li Linhu and other. ACS Medicinal Chemistry Letters; vol. 9; nb. 7; (2018); p. 742]. [Chen, Min; and other. New Journal of Chemistry; vol. 45; nb. 12; (2021); p. 5623.]. Выходы продукта не указаны.

Недостатком способов является длительность процесса.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона заключающийся во взаимодействии 31 г 1-(2-хлорэтокси)-2-метоксибензола, 27,6 г фталимида калия в 100 г диметилформамида (ДМФА) при 170°С в течение 3 ч. По окончании реакции отгоняли 50 мл ДМФА при пониженном давлении, и добавляли 100 г метанола для диспергирования. Охлаждали и отфильтровывали осадок. Перекристаллизовывали из 95% этанола с получением 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 41,2 г (выход 86,4%). [патент CN № 109206328; 2019; (A)].

Недостатком способа является высокая температура процесса и длительная процедура выделения целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона включающий взаимодействие гидроксида калия с фталимидным производным 1-(2-хлорэтокси)-2-метоксибензола при 130°С и перемешивании в течение примерно 13 часов, с последующим экстрагированием дихлорметаном и дальнейшей очисткой [международная заявка WO 2009128088, С07С 209/62, 2009 г.].

Недостатком способа является высокая температура процесса и длительная процедура выделения целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (0.2 моль) в 200 мл диметилформамида с 0.2 моль фталимида калия при температуре 50°С в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 300 мл хлороформа и выливали в 500 мл воды. Водную фазу отделяли и экстрагировали двумя порциями по 100 мл хлороформа. Объединенный хлороформный экстракт промывали 200 мл 0,2 н. NaOH (для удаления непрореагировавшего фталимида) и 200 мл воды. После сушки (MgSO₄) хлороформ отгоняли. Кристаллический остаток растирали с 40 мл эфира и отфильтровывали осадок. Получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион. Выход не указан [Liang, Jhy-Chong and other. Bioorganic and Medicinal Chemistry; vol. 10; nb. 3; (2002); p. 726].

Недостатком способа является длительная процедура выделения и очистки целевого продукта.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с фталимидом калия в присутствии иодида калия. Реакцию проводили в ДМФА при 50°С в течение 5 ч; затем добавляли воду и полученный осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Получали 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион в виде кремообразного осадка. Выход продукта не указан [Drabczyk Anna K. and other. European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 227; (2022); Art.No: 113931].

Недостатком способа является длительность процесса.

Известен способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (0,700 г, 3,03 ммоль), фталимида калия (0,597 г, 3,23 ммоль) и 18-краун-6 эфира (0,024 г, 0,09 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл) в течение 3 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь разбавляют водой (выливают в 25 мл воды) и перемешивают в течение часа. Получают 2-(2-(2-метоксифенокси)этил)изоиндолин-1,3-дион в виде белого твердого вещества с выходом 67% [Sniecikowska Joanna and other. Journal of Medicinal Chemistry; vol. 63; №. 19; (2020); p. 10949; Supporting Information, p. 30, 34].

Недостатком способа является длительность процесса и использование дорогостоящего катализатора.

Наиболее близким по выполнению и достигаемому результату является способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, включающий реакцию 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола (5 г; 0,0216 моль) с фталимидом калия (4,26 г; 0,023 моль) в присутствии катализатора 18-краун-6 эфира (0,15 г; 6,25×10^-4 моль) в ДМФА (20 мл) в течение 5 ч при температуре 50°С, с последующем добавлением реакционной массы (РМ) к 170 мл воды (9-кратному избытку воды). Смесь перемешивают 2 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают N-[2-(2-метоксифенокси)этило]фталимид с выходом 88% (5.69 г). Т.пл. 102-108°С [Groszek Grazyna and other. European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 44; nb. 2; (2009); p. 815].

Недостатком способа является длительность процесса и использование дорогостоящего катализатора.

Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса в отсутствии катализатора и проведения выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов.

Технический результат достигается тем, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола 1 вводят во взаимодействие с фталимидом калия 2 в растворе диметилформамида (ДМФА) при 70-100°С с последующим отделением целевого продукта добавлением воды (схема 1).

Схема 1

Исходные продукты 1 и 2 вводят во взаимодействие предпочтительно в соотношении: 1 молярный эквивалент 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с 1,0-1,2 молярным эквивалентом фталимида калия.

Добавление воды предпочтительно осуществляют в 7-12-кратном объемном избытке по отношению к ДМФА.

Добавление воды предпочтительно осуществляют постепенным ее введением в реакционную смесь для получения более мелких кристаллов.

Отличием предлагаемого способа от прототипа является проведение реакции при более высокой температуре (70-100°С вместо 50°С) и добавление воды к реакционной массе (РМ) в процессе выделения целевого продукта вместо добавления РМ к воде.

При заданной температуре продукт образуется с высоким выходом. При повышении температуры образуются побочные продукты, приводящие к уменьшению конверсии исходного продукта и выхода целевого продукта. В предлагаемых условиях выделения продукт выкристаллизовывается в виде рассыпчатых (не комкающихся), мелких кристаллов, в отличие от продуктов ближайших аналогов.

Процесс выделения более прост по сравнению с процессами выделения по способам некоторых ближайших аналогов и заключается в обработке водой и сушке.

Ниже приведены примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Получение 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 3 по способу прототипа [Groszek, Grazyna; Bednarski, Marek; Dybala, Malgorzata; Filipek, Barbara // European Journal of Medicinal Chemistry; vol. 44; nb. 2; (2009); p. 815]

Смесь бромида 2 (5 г; 0,0216 моль), фталимида калия (4,26 г; 0,023 моль), 18-краун-6 эфира (0,15 г; 6,25×10-4 моль) в ДМФА (20 см³) нагревали в течение 5 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь выливали в 170 мл воды, перемешивали 2 ч, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Получали 5,69 г N-[2-(2-метоксифенокси)этило]фталимида крупных твердых агломератов частиц с выходом 88%, т.пл. 102-108°С.

Пример 2. Получение 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона 3 предлагаемым способом

Раствор коммерчески доступного (https://www.molbase.com/name/1-(2-Bromoethoxy)-2-methoxybenzene.html Китай) 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола (10,0 г, 43,3 ммоль, 1 мол. экв.), фталимида калия (8,50 г, 1,06 мол. экв.) в 40 мл ДМФА нагревали при перемешивании до 80°C и выдерживали 45 минут. После этого в колбу добавляли 400 мл дистиллированной воды. Перемешивали в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали, промывали 2х50 мл дистиллированной водой и высушивали в токе воздуха в течение 0,5 ч, затем на роторно-пленочном испарителе (РПИ) при 6°C в течение 0,5 ч. Получали 11,79 г продукта 3 в виде мелкокристаллического белого осадка (кристаллы не комкаются, легко пересыпаются и тарируются), выход 91,6%, чистота 99,6 % по ГЖХ, т. пл. 107-10°С.

Аналогично получают продукт с использованием 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола и фталимида калия в соотношении 1:1 и 1:1,2.

Аналогично получают продукт (с несколько более мелкими кристаллами) при постепенном добавлении воды к реакционной смеси.

Аналогично получают продукт при добавлении воды в количестве 7 (280 мл) и 12 (480 мл) объемном избытке по отношению к ДМФА.

Спектры ЯМР ¹H регистрировали на спектрометре «Varian 400 MHz». ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 MHz): 7.86-7.69 (m, 4H), 6.96-6.83 (m, 4H), 4.29 (t, J = 6.1 Hz, 2H, O-CH2), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H, N-CH2), 3.74 (s, -CH₃).

В таблице 1 приведены данные конверсии 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола 1 при изменении температуры с течением времени, где ГЖХ - газожидкостная хроматография на хроматографе GC - 2010 с пламенно-ионизационным детектором (Shimadzu, Япония).

Таблица 1 № эксп. Загрузка 1, г Температура, °C Время Конверсия 1 по ГЖХ % 1 1,0 50 5 ч 99+ 2 1,0 60 2,5 ч 99+ 3 1,0 70 1,5 ч 99+ 4 1,0 80 45 мин 99+ 5 1,0 90 30 мин 98 6 1,0 100 25 мин 96

Как видно, при температуре взаимодействия реагентов 70-100°С и при добавлении воды к РМ время реакции при достаточном выходе целевого продукта (конверсии исходного продукта) по сравнению с прототипом сокращается и составляет порядка часа вместо 5 часов. Кристаллы получаются мелкими, не комкаются и легко пересыпаются в отличие от крупных твердых агломератов частиц, получаемых по способу прототипа.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-дион в течение порядка 0,45-1,5 (а не 5 часов как в прототипе) при использовании 1-(2-бромоэтокси)-2-метоксибензола и фталимида калия в отсутствии катализаторов и проведении выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов (в отличие от способа прототипа и ближайших аналогов).

Изобретение относится к новому способу получения промежуточного соединения для получения лекарственного средства Карведилола, известного как альфа- и бета-адреноблокатор, оказывающий, в том числе, выраженный сосудорасширяющий эффект, снижающий постнагрузку на сердце, а именно к способу получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона. Способ заключается в том, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензол вводят во взаимодействие с фталимидом калия в растворе диметилформамида при 70-100°С, с последующим отделением целевого продукта добавлением воды. Техническим результатом предлагаемого способа является сокращение времени процесса в отсутствии катализатора и проведения выделения и очистки целевого продукта без использования органических растворителей с получением целевого продукта в виде мелких кристаллов. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

1. Способ получения 2-[2-(2-метоксифенокси)-этил]-изоиндол-1,3-диона, характеризующийся тем, что 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола вводят во взаимодействие с фталимидом калия в растворе диметилформамида при 70-100°С с последующим отделением целевого продукта добавлением воды.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что исходные продукты вводят во взаимодействие в соотношении: 1 молярный эквивалент 1-(2-бромэтокси)-2-метоксибензола с 1,0-1,2 молярным эквивалентом фталимида калия.

3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что добавление воды осуществляют в 7-12-кратном объёмном избытке по отношению к диметилформамиду.

4. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что добавление воды осуществляют постепенным её введением в реакционную смесь.