Способ получения стероидов Советский патент 1981 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе стероидов общей формулы .::v-ОСНОВ 1 V I где пунктирная линия означает возмож ную двойную связь; X - водород, фтор или метил; Y - водород или низшая алканоилоксигруппа, , Z - водород или метил, V - метилен или этилиден, R,- низший алкил или прерываемая кислородом алкильная группа водород или низший алкил, или Кц и R вместе - три или тетраметиленовая группа если Y - алканоилоксигруппа обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения ацеталей стероидного типа, заключающийся в том, что спирт подвергают взаимодействию с ацеталем алифатического ряда в присутствии кислого катализатора l . Цель изобретения - способ получения новых фармакологически активных стероидов общей формулы 1, основанный на использовании известной реакции. Поставленная цель достигается способом получения стероидов общей формулы I , заключающимся в том, что стероид общей формулы СОСНЕТ ;л-ОН г , где V,X,y,Z - вышеуказанные значения, W -карбонильная группа, если двойная связь находится в положении 4,5 и необязательно 7,8, или W группа формулы Д Ъ «иэшая алканоилоксигруппа, если двойная связь находится в положении 5,7, подвергают взаимодействию с ацеталем общей формулы III RjCHCOR),, где R и Kj имеют вышеуказанные значения или виниловым эфиром общей формулы IV «4СН CHOR , где R- имеет вышеуказанноа значение, а R - водород или низший алкил или вместе с R - этилен или триметилен, если Y алканоилоксигруппа, и в полученном соединении в случае необходимости окисляют 3 Р- алканоилоксигруппу с одновременной изомеризацией Д двойной связи с последующим выделением целевого продукта. Процесс проводят в присутствии кислых катализаторов таких, как хлор ная кислота, п-толуолсульфокислота или пятиокись фосфора, без растворителя или в инертном растворителе, например, хлорированных углеводородах, толуоле, эфире, тетрагидрофуране, диоксане. Температуру процесса поддерживают в интервале между и +50с при использовании соединений общей формулы III и от до в . случае соединений общей формулы IV. Стероиды Общей формулы I проявля ют высокую противовоспалительную ак тивность . Пример 1. а) 21,63 г 3 /J21 -диацетокси-17о -гидрокси-5-прегнен-20-она растворяют в 150 мл безводн го метиленхлорида и 100 мл безводно го формальдегиддиметилацеталя. Зате раствор охлаждают водой и вносят ег в смесь полупятиокиси фосфора (21,6 г) и кизельгура (43 г) и пере мешивают в течение часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и.остаток промывают метиленхлоридом, к фильтрату прибав ляют триэтиламин, пока рН не достиг rffeT 9, и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол-метилен-хлорид и получают 22,68 г Зр, 21-диацетокси-17с -метоксиметокси-5-прегнен-20-она с точкой плавления 182-184с. б) Колбу Эрленмейера емкостью 2 со стерильным питательнши раствором с рН 7 в количестве 1 литра, содержащем О,3% дрожжевого экстракта 0,3% Comsteep ilgour И 0,2% крахмал ного сахара, засевают сухой культурой FIavobacteг Ium dehydrogenans АТСС 13930 и при встряхивают два дня (175 об./мин). В колбе Эрленмейера емкостью 500 мл 85 мл одинаковой питательной среды прививают с 10 мл выращенной культуры F1avobacteг Ium dehydrogena и при 30 С встряхивают в течение 7ч (175 об./мин). Затем к культуре добавляют 5 мл стерильного раствора 0,5 г Зр, 21-диaцeтoкcи-17c5fcмeтoкcимeтoкcи-5-пpeгнeн-20-oнa в диметилформамиде и встряхивают при ещ 65 ч (175 об./мин). После происшедшей ферментации культуру дважды экстрагируют 100 мл этиленхлорида, экстракт концентрируют в вакууме, остаток очищают с помощью хроматографии на окиси алюминия и получают 402 мл 21-гидрокси-17с.-метоксиметокси-4-прегнен-3,20-диода с точкой плавления 152-153°С. Пример 2. а) 50 г 3fi 21-диацетокси-17о -гидрокси-5-прегнен-20-она смешивают с 50 мг безводной п-толуолсульфокислоты и 350 мл безводного метиленхлорида, охлаждают до О С и после добавления 10 г метилвинилового эфира перемешивают в течение 4 ч при 0°С. Затем добавляют триэтиламин, пока рН не достигнет 9, и концентрируют в вакууме, получают 58 г 3 р 21-диацетокси-17с6-(1-метоксизтокси)-5-прегнен-20-она в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 80-118°С (перекристаллизованная из метанола проба плавится при 132-134С). б) В условиях примера 1в раствор 600 мг 3 Р 21-диaцeтoкcи-17cl-(l-мeтoкcиэтoкcи)-5-пре1 нен-20-она в виде диастереомерной смеси в 5 мл диметилформамида обрабатывают культуроР Flavobjcterium dehvdroqenans ATCC 13930, перерабатывают и получают 394 мг 21-гидрокси-17о(.-(l-мeтoкcиэтoкcи)-4-пpeгнeн-3 , 20-диона в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 166-178с. Пример 3. Юг 21-ацетокси-17с -гидрОкси-4-прегнен-3,20-диона смешивают с 13 мг безводной п-толуолсульфокислоты и 130 мл безводного метиленхлорида, охлаждают до и после добавления 2,3 г метилвинилового эфира перемешивают в течение 7 ч при . Реакционную смесь перерабатывают, как в примере 2а, и получают 11,6 г 21-ацетокси-17-с6(1-метоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-дйона с точкой плавления 135-150°С. Пример.4. Юг 21-ацетокси-17с -гидрокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере За условиях обрабатывают 2,5 г этилвинилового эфира, получают 12,5 г 21-ацетокси-17сС.-(1-этоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси. Пример5. Юг 21-ацетокси-17о6-гидрокси-4-прегнен-3,20-диона при описанных в примере За условиях обрабатывают 4 г изобутилвинилового эфира, получают 13,5 г 21-ацетокси-17сз1- (1-изобутилоксиэтокси) -4 -прегнен-3,20-диона в виде масляной, диастереомерной смеси. Пример 6. 1,95 г 21-ацетокси-17о -гидрокси-4-прегнен-3, 20-диона смешивают с 5 мг безводной п-толуолсульфокислоты, 25 мл безводного метиленхлорида и 3,5 дигидропирана и перемешивают в течение 13 ч при комнатной температуре. Перерабатывают реакционную смесь, как описано в примере За, и получают 2 г 21-ацетокси-17о6-(2-тетрагидропиранилокси)-4-прегнен-З,20-диона в виде диастереомерной смеси с точкой плавления 185-200С. Пр.и мер 7. 50 г 21-ацетокси -17 -гидрокси-6об1-метил-4-прегнен-3,20-диона, при описанных в примере За условиях, обрабатывают 13,9 г метилБИНилового эфира и получают 59 г 21-ацетокси-17с -{1-метоксиэтокси)-б,-метил-4-прегнен-3, 20-диона в виде аморфной массы. Пример 8. 2г 21-ацетокси-17с6-гидрокси-1бр-метил-4-прегнен-3,20-диона смешивают с 5 мг безвод ной п-толуолсульфокислоты и 35 мл безводного метиленхлорида и охлаждают до . Затем при перемешивании добавляют 0,5 г метилвинилового эфира, перемешивают в течение 5 ч приб°С и еще 12 ч при комнатной температуре, перерабатывают реакцио ную смесь, как описано в примере За и получают 2,1 г 21-ацетокси-17а6-(1-метоксиэтокси)-16f мeтил-4-пpeг нен-3,20-диона в виде масляной диастереомерной смеси. Пример 9. 50 г 17с ггидрокси-4-прегнен-З,20-диона, при описанных в примере За условиях, обрабатывают 15 г метилвинилбвого эфира и получают 51,2 г 17с/г(1-метоксиэтокси)-4-прегнен-3,20-диона с точкой плавления 115-152°С. Пример 10. а) 50 г 3 Р21-диацетокси-17с)6-гидрокси-5-прегнен-20-она, при описанных в примере 1а условиях, в 150 мл метиленхлорида обрабатывают 380 г ацеталя формальд гид-бисгликольмонометилового эфира, 50 г полупятиокисью фосфора и 100 г кизельгура, получают 45,8 г 3 р21-диацетокси-17ot - (2-метоксиэтокси-метокси)-5-прегнен-20-она с точкой плавления 160-161 С. б) При описанных в примере 1б ус ловиях 0,5 г 3 j 21-диацетокси-17о -(2-метоксиэтокси-метокси)-4-прегне 720-она обрабатывают культурой Flav bacterium debydrogenans АТСС 13930 и получают 390 мг 21-гидрокси-17о6- (.2-метоксиэтокси-метокси -4-прегнен-З , 20-диона в виде стекловидной массы. Пример 11. Зг 17о(.-гидрокс -19-нор-4-прегнен-3,20-диона суспендируют в 75 мл формальдегиддиметилацеталя, охлаждают в ледяной бан и порциями смешивают со смесью 7,5 г кизельгура и 4,5 г полупятиокиси фосфора. Через 3 ч смесь фильтруют и рН фильтрата с помощью триэтиламина доводят до 9. После отгонки растворителя в вакууме полу чгиот масло, которое хроматографирую на силикагеле со смесью толуол-этил ацетат, получают 1,48 г 17а1-метоксиметокси-19-нор-4-прегнен-З,20-дйона, который после перекристаллизации иэ метанола плавится при 120с. Пример 12. 5 г 17о(гокси-19-нор-4-прегнен-З,20-диона при условиях, описанных в примере 1а, подвергают реакцию обмеКа с формальдегидом и получают 17с -этоксиметокси-19-нор-4-прегнен-3,20-дион с температурой плавления 69-71 С. Пример 13. 5 г 17с6-окси-19-нор-4-прегнен-З,20-диона при условиях, описанных в примере 1а, подвергают реакции обмена с формальдегиддипропилацетатом, обрабатывают и получают 17с1б-пропоксиметокси-19-нор-4-прегнен-З,20-дион с температурой плавления 97-99 С. Пример 14. 50 г 21-этокси-17о -окси-4-прегнен-3 ,20-диона . суспендируют с 600 мл формальдегиддиэтилацетата и 600 мл метиленхлорида и охлаждают до температуры мииус минус 40 С. При перемешивании вносят смесь 75 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура, затем перемешивают 30 ч при минус . Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. После отгонки растворителя повторно перегоняют с метанолом и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 35,9 г 21-ацетокси-17с -этоксиметокси-4-прегнен-3, 20-диона, который после повторной перекристаллизации имеет температуру плавления 137-139с. Пример 15. 25 г 21-ацетокси -17 -окси-4-прегнен-3,20-диона суспендируют с 200 мл формальдегиддипропилацетата и 320 мл .метиленхлорида, затем охлаждают до минус . При перемешивании вносят смесь 49,3 г пятиокиси фосфора и 97 г кизельгура, после чего перемешивают 22 ч при минус . Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и фазу, содержащую формальдегиддипропилацетат, сливают от выделившегося масла. После отгонки дополнительного количества растворителя в вакууме получают 19 г кристаллического 21-ацетокси-1Ъб-пропоксиметокси-4-пр егнен-3, 20-диона с температурой плавления 145-14 7с. Пример 16. 50 г 21-ацетокси-17с6-окси-:4-прегнен-3-, 20-диона суспендируют с 500 мл формальдегиддибутилацеталя и 500 мл метиленхлорида, затем охлаждают до минус . При перемешивании вносят смесь 74 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура, после чего перемешивают 30 ч при минус . Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином. Метиленхлорид отгоняют в вакууме и фазу, содержащую формальдегидцибутилацеталь, уливают от

выделившегося масла. После отгонки дополнительного количества растворителя в вакууме получают 38,7 г кристаллического 21-ацетокси-1 lai-бутиксиметокси-4-прегнен-З,20-дион с температурой плавления 123,5124,.

Пример 17. 10,6 г 21-ацетокси-6о1-фтор-17о,-окси-4-прегнен-3,20-диона растворяют в 265 мл метилеихлорида и 47,7 мл формальдегиддиметилацеталя, добавляют порциями смесь 7,95 г пятиокиси фосфора и 15 г кизельгура и перемешивают смес 90 мин в атмосфере азота-при комнатной температуре. Раствор фильтруют и смешивают с 2,1 мл триэтиламина. Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из метанола, получают 7,6 г 21-ацетокси-6о -фтор-17о6-метоксиметокси-4-прёгнен-3 ,20-диона с температурой плавления 161-167с.

Пример 18. а) 43 г 3}Ь,21-диацетокси-17с« окси-16| -метил-5-прегнен-20-она растворяют в 800 мл формальдегид-диметилацеталя и охлаждают до минус . Вносят отдельными порциями смесь 43 г пятиокиси фосфора и 86 г кизельгура и перемешивают смесь 15 ч при температуре около минус . Раствор фильтруют нейтрализуют триэтиламином и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 31,5 г 3|, 21-диацетокси-17с1 -метоксиметокси-16р-метил-5-Прегнен-20-она с температурой плавления 1 17-118°С.

б) F1avobacterigm dehydrogenans ATCC 13930 вырбйцивают, как указано в примерю 1б и ферментируют. Через 6 ч добавляют к культуре 4 мл стерильного раствора 0,2 г Зр,21-диацетокси-17е -метоксиметокси-16 Р-метил-5-прегнен-20-она в диметилформамиде и встряхивают дополнительно 6 5 ч .

. После последующей ферментации . культуру обрабатывают, как описано в примере 16, и получают 163 мг 21-окси-17с6-метокси-метокси-1б -метил-4-прегнен-З,20-диона с температурой плавления 126/128-129 С.

Пример 19. 29,1 г 21-ацетокси-б-хлор-17с -окси-4,6-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 730 мл метил енхлорида и 131 мл формальдегиддиметилацеталя. Добавляют порциями смес) 22,12 г пятиокиси фосфора и 44 гкизельгура и смесь перемешивают 2,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Раствор фильтруют и смешивают с 5,8 мл триэтиламина. Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении активированного угля и 1%-ного триэтилс1мина, получают 15,6 г 21-ацетокси-6-хлор-17о -метоксиметокси-4,б-прегнадиен-3,20-диона с температурой плавления 183-1.8бс.

Пример 20. а) 38,85 г 21-ацетокси-17с -окси-4-прегнен-3 ,20-диона смешивают с 235 г формальде5 гиддиизопропилацеталя и 500 мл метиленхлорида и охлаждают до минус 20с. При перемешивании вносят смесь 75 г пятиокиси фосфора и 150 г кизельгура и перемешивают 20 ч при минус 20°С.

Смесь фильтруют, промывают метиленхлоридом и значение рН доводят до 9 путем добавления триэтиламина. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток переносят в метиленхлорид. Раствор промывают насЕЛденным наполовину раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем, отсасывают через кизельгур и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографи0 руют на кизельгуре смесью толуола с этилацетатом, получают 35,8 г 21-ацетокси-17о1.-изопропоксиметокси-4-прегнеи-З,20-диона, который после -кристаллизации с пентаном имеет

5 температуру плавления 111-117 0.

Формула изобретения

,. Способ получения стероидов общей формулы X

пунктирная линия означает возмождвойную связь, .

X - водород, фтор или метил)

Y - водород или низшая а канонлоксигруппа,

2 - водород или метил, V - метилен или этилиден, низший алкил или перерываемая кислородом алкильная группа; R2- водород или низший алкил,

или R и RI - вместе - три - или тетраметиленовая группа; Y -алканоилоксигруппа.

отличающийся тем, что стероид общей формулы |

COCHjY i.---OH

г

.х

где V,X,Y,Z имеют вышеуказанные зна65чения.

W - карбонильная группа, если двойная связь находится в положении 4,5 и необязательно 7,8, или W группа формулы 3 - зшая алканоилоксигруппа, если двойная связь находится в положении 5,7, подвергают взаимодействию с ацеталем общей формулы III R2CH(OR)2 где R и R нмеют вышеуказанные значения, или виниловым эфиром общей формулы IV R4CH CHOR4, где R имеет вышеуказанное значение, а R водород или низший алкил или вместе с R - этилен или триметилен, V алканоилоксигруппа, и в полученном соединении в случае необходимости окисляют 3 р-алканоилоксигруппу с е одновременной изомеризацией д двойной связи с последующим вожделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер М.

Стероиды. М., 1974, с. 322-323,