СРЕДСТВО С ЛИПОСОМАМИ, СОДЕРЖАЩИМИ НИКОТИНОВУЮ КИСЛОТУ И ЭКСТРАКТ ПРОПОЛИСА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/455 A61K35/644 A61K9/127 A61K9/48 A61P39/06 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства, обладающего дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью, и может быть использовано в комплексном лечении заболеваний, связанных с гиповитаминозом, пеллагрой, гепатитом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколитом и колитом, атеросклерозом, гипертриглицеридемией, диабетической ангиопатией, невритом лицевого нерва, атеросклерозом, гиперлипидемией, спазмом периферических сосудов, в т.ч. облитерирующий эндартериит, болезнью Рейно, мигренью, нарушением мозгового кровообращения, включая ишемический инсульт, стенокардией, болезнью Хартнупа, токсическим поражением печени и т.д.

Известно средство в виде раствора для инъекций - НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА БУФУС - восполняющее дефицит витамина РР (В3), вазодилатирующее, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое. Включается в простетическую группу ферментов, являющихся переносчиками водорода: никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), регулирует окислительно-восстановительные процессы, тканевое дыхание, синтез белков и жиров, распад гликогена. Угнетает липолиз в жировой ткани, уменьшает скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности. Нормализует липидный состав крови: снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и повышает уровень липопротеинов высокой плотности, обладает антиатерогенными свойствами. Оказывает сосудорасширяющее действие, в т.ч. на сосуды головного мозга, улучшает микроциркуляцию, повышает фибринолитическую активность крови и уменьшает агрегацию тромбоцитов (уменьшает образование тромбоксана А2). Обладает дезинтоксикационными свойствами. Проявляет эффективность при болезни Хартнупа (наследственно обусловленное нарушение обмена триптофана, сопровождающееся дефицитом синтеза никотиновой кислоты). Хорошо всасывается в пилорическом отделе желудка и верхних отделах двенадцатиперстной кишки. Частично биотрансформируется в печени с образованием N-метилникотинамида, метилпиридонкарбоксамидов, глюкуронида и комплекса с глицином. Выводится с мочой. Показания: Профилактика и лечение пеллагры (авитаминоз РР); атеросклероз, гиперлипидемия, спазм периферических сосудов, в т.ч. облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, нарушение мозгового кровообращения, включая ишемический инсульт (комплексная терапия), стенокардия, болезнь Хартнупа, гиперкоагуляция, неврит лицевого нерва, интоксикации, длительно незаживающие раны, язвы, инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ [НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА БУФУС [Электронный ресурс] Режим доступа: [http://www.piluli.ru/product165263/product_info.html. Дата обращения: 21.10.2014 г.].

Известно средство в виде инъекционного раствора НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА-ВИАЛ, р-р д/инъекц. 10 мг/1 мл: амп.10 шт.per. №: ЛСР-000778/08 от 15.02.08 - Действующее. Форма выпуска, состав и упаковка: Раствор для инъекций 1 мл, никотиновая кислота 10 мг, 1 мл - ампулы темного стекла (10) - пачки картонные. Произведено: SISHUI XIERKANG PHARMACEUTICAL, Co. Ltd. (Китай) Код ATX: C10AD02 (Nicotinic acid). Фармакологическое действие: Показания - гипо- и авитаминоз РР: пеллагра, неполноценное и несбалансированное питание (в т.ч. парентеральное), синдром мальабсорбции (в т.ч. на фоне нарушения функции поджелудочной железы), быстрое похудание, гастрэктомия, болезнь Хартнупа, заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия, персистирующая диарея, тропическая спру, болезнь Крона). Состояния повышенной потребности организма в витамине РР: длительная лихорадка, заболевания гепатобилиарной области (острые и хронические гепатиты, цирроз печени), гипертиреоз, хронические инфекции, злокачественные опухоли, длительный стресс, беременность (особенно на фоне никотиновой и лекарственной зависимости, многоплодная беременность), период лактации. Гиперлипидемия, в т.ч. первичная гиперлипидемия (типы IIa, IIb, III, IV, V). Ишемические нарушения мозгового кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов конечностей (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), спазм сосудов конечностей, желче- и мочевыводящих путей; диабетическая полиневропатия, микроангиопатия. Неврит лицевого нерва, гипоацидный гастрит, энтероколит, колит, длительно не заживающие раны и трофические язвы [НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА-ВИАЛ [Электронный ресурс] Режим доступа: http://www.vidal.ru/drugs/nicotinic_acid-vial_17980. Дата обращения: 21.10.2014 г.].

Известен препарат никотиновая кислота таблетки 50 мг, содержащая в 1 таблетке: кислоты никотиновой - 50 мг; вспомогательные вещества: глюкоза, кислота стеариновая. Выпускается по 50 таблеток в контейнерах полимерных. Производители препарата Мосхимфармпрепараты, Фармстандарт-Уфавита, Ирбитский ХФЗ. Фармакологическое действие: Восполняющее дефицит витамина РР (В3), вазодилатирующее. Показания к применению: профилактика и лечение пеллагры, гипоацидный гастрит, спазмы сосудов (головного мозга, почек, конечностей), атеросклероз, неврит лицевого нерва, долго не заживающие язвы и раны различной локализации и генеза [Никотиновая кислота таб. №50 [Электронный ресурс] Режим доступа: [http://www.24farm.ru/preparats/nicotinic_acid_lekhim/]. Дата обращения: 21.10.2014 г.].

Известен препарат Эндурацин, представляющий собой новую таблетированную форму никотиновой кислоты на восковой матрице, содержащий в одной таблетке: никотиновая кислота - 500 мг, вспомогательные вещества: карнаубский воск - 98 мг, моноглицерид очищенный - 28 мг, магния стеарат - 9 мг. Препарат позволяет никотиновой кислоте равномерно высвобождаться и всасываться в течение 6-8 часов при прохождении таблетки по желудочно-кишечному тракту, за счет чего возрастает эффективность лекарственного средства и уменьшается число возможных побочных действий [Эндурацин [Электронный ресурс] Режим доступа: http://medi.ru/doc/f7101.htm. Дата обращения: 25.10.2014 г.].

Наиболее близким аналогом изобретения является лекарственное средство, содержащее в качестве действующих веществ витамин РР (никотиновую кислоту) и 10% спиртовой экстракт прополиса [UA 28284, 2000 г.].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, обладающих дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью.

Технический результат - получение нового лекарственного средства перорального применения в форме твердых желатиновых капсул с липосомами, обладающего выраженным пролонгированным действием, обеспечивающего максимальное поступление действующих веществ из желудочно-кишечного тракта в кровоток, расширение его лечебного действия за счет дезинтоксикационной и антиоксидантной активности в сочетании с витаминным, гиполипидемическим, специфическим противопеллагрическим действием.

Указанный технический результат достигается тем, что средство, обладающее дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью, содержащее никотиновую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующих веществ, согласно изобретению включено в липосомы, полученные при смешивании при температуре 40°С яичного лецитина и холестерина, взятых в соотношении 1:0,2, с последующей гидратацией раствором сахарозы, заключенные в капсулы для перорального введения, при следующем соотношении компонентов липосомы, г на 1 капсулу:

Кислота никотиновая 0,2 10% спиртовой экстракт прополиса 0,2 смесь лецитина и холестерина 1:0,2,   гидратированная раствором сахарозы 0,5% 0,22

При этом в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%; используют капсулы номер 0, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:

желатин 0,0423 глицерин 0,0184 титана двуокись 0,00025 вода очищенная 0,0351

Методика получения липосом с кислотой никотиновой и экстрактом прополиса 10% спиртовым: 5 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) и 1 г холестерина растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 40°С до образования липидной пленки, которую затем сушат в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора сахарозы с никотиновой кислотой (2,0 г никотиновой кислоты и 2,2 г сахарозы в 10 мл воды). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливают через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США).

Полученные липосомы заключают в капсулы для перорального введения, например, номер 0, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:

желатин 0,0423 глицерин 0,0184 титана двуокись 0,00025 вода очищенная 0,0351

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: в таблице 1 - введение криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) в различных концентрациях; в таблице 2 - изучение влияние холестерина на эффективность включения; в таблице 3 - показано содержание малонового альдегида в фосфолипиде, в липосомах с кислотой никотиновой и липосомах с кислотой никотиновой и экстрактом прополиса; в таблице 4 - показано определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую (субстанцию), липосомальную форму кислоты никотиновой и экстракта прополиса; в таблице 5 - исследование влияния липосомальной лекарственной формы на процессы перекисного окисления липидов при токсическом поражении печени.

Первым этапом исследований было изучение степени включения кислоты никотиновой в липосомальную форму.

10 мл липосом (точная навеска) центрифугировали до полного осаждения липосом, надосадочную жидкость помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляли 10 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, растворяли невключившуюся кислоту никотиновую. Объем раствора доводили до метки 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида, хорошо перемешивали. Измеряли оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре СФ - 56 в кювете с толщиной рабочего слоя 10 мм. Было установлено, что степень включения кислоты никотиновой составляет 36,7%. Для увеличения степени включения было использовано введение криопротектора (глюкоза, фруктоза, сахароза) в различных концентрациях (Таблица 1). Было установлено, что в качестве криопротектора, позволяющего забрать излишнюю воду, лучше использовать сахарозу в концентрации 0,5%.

Для дальнейшего исследования изучено влияние количества холестерина на эффективность включения (Таблица 2). Оптимальным оказалось соотношение лецитина и холестерина 1:0,2. Далее изучено влияние температуры на эффективность включения. Для этого процесс изготовления и перемешивания проводили при 30, 40, 50 и 60°C. Было установлено, что максимальная степень включения кислоты никотиновой наблюдалась при перемешивании при 40°С.

В процессе хранения липосом и препаратов, полученных на их основе, наблюдается окисление липидов с образованием малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, а также увеличивается содержание непредельных группировок в липидах. Подобные изменения напрямую отражаются на стабильности липосомальной мембраны и могут приводить к снижению времени сохранения целостности мембраны и разрушению липосомального препарата. Введение в препарат стабилизирующих добавок может, как ингибировать процесс окисления, так и ускорять его. На 1, 2, 6, 10 сутки производился забор образцов в объеме 1 мл, которые до экспериментов хранились в морозильной камере при -20°C. В образцах определяли следующие параметры: содержание ТБК-активных продуктов, содержание непредельных соединений, изменение pH внелипосомальной среды.

Определение ТБК-активных продуктов.

К 50 мкл суспензии липосом добавляли 450 мкл раствора тиобарбитуровой кислоты (2,5 мг/мл) в 2% ортофосфорной кислоте. Полученный раствор инкубировался при 100°С в течение 1 часа и затем после добавления 500 мкл 96% этилового спирта регистрировался спектр в диапазоне 450-650 нм. Оптическая плотность при 460, 500 и 532 нм, которые характерны для максимумов поглощения соответствующих ТБК-КС (карбонильных соединений).

Содержание рассчитывали по формуле:

С=0,81+106 (А535-А580)

Содержание малонового альдегида определяли в фосфолипиде, в липосомах с кислотой никотиновой и липосомах с кислотой никотиновой и экстрактом прополиса (Таблица 3).

Определение качественного состава.

Методика. Растворяли 1 часть неразведенной фосфолипидной смеси в 10 частях подвижной фазы (хлороформ: метанол (2:1)).

1 часть липосом растворяли в 10 частях подвижной фазы, 1 часть РСО кислоты никотиновой растворяли в 10 частях подвижной фазы. По 2 мкл полученного липидного раствора и растворов свидетелей наносили в виде пятен диаметром около 3 мм на линию старта хроматографической пластинки "Silufol" или "Сорбтон" размером 10×15 см. Пластинку высушивали в сушильном шкафу при температуре 40-45°С в течение 5 минут, помещали в хроматографическую камеру с системой растворителей хлороформ-метанол-вода (65:24:4), предварительно насыщенную в течение 30 минут и хроматографировали восходящим способом. Когда фронт растворителей проходил не менее 10 см, пластинку вынимали из камеры, сушили на воздухе. Идентификацию проводили проявлением в парах йода. На хроматограмме обнаруживались различные пятна ФЛ с определенными значениями Rf и Rs. В качестве свидетелей использовали тест-набор стандартов ФЛ («Sigma», USA) следующего состава: фосфатадилхолин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит. На хроматограмме должны проявляться 7 пятен со следующими значениями Rf: 0,15±0,01 (фосфатидилсерин); 0,18±0, (сфингомиелин); 0,24±0,01 (фосфатидилинозит); 0,33+0,01 (фосфатидилхолин); 0,60+0,01 (фосфатидилэтаноламин); 0,74±0,01 (цереброзиды); 0,90±0,02 (холестерин) и не более 3 неидентифицированных пятен с Rf 0,29+0,01; 0,49±0,02; 0,52+0,01. А также одно пятно, которое по совокупности величины Rf и интенсивности окраски совпадает с пятном РСО кислоты никотиновой. И одно пятно, соответствующее РСО рутина.

Определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую (субстанцию), липосомальную форму кислоты никотиновой и экстракта прополиса (Таблица 4).

Объекты исследования:

1. капсулы, заполненные кислотой никотиновой в количестве 0,2 г.

2. капсулы, заполненные липосомальной лекарственной формой, эквивалентной 0,2 г кислоты никотиновой.

3. капсулы, заполненные липосомальной лекарственной формой кислоты никотиновой и экстракта прополиса.

Таким образом, при определении биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую (субстанцию), липосомальную форму кислоты никотиновой и экстракта прополиса, был установлен пролонгированный эффект при высвобождении из липосом.

Исследование влияния липосомальной лекарственной формы на процессы перекисного окисления липидов при токсическом поражении печени.

Для воспроизведения токсического поражения печени использовали четыреххлористый углерод, который вводили внутримышечно в виде 50% масляного раствора в дозе 2,0 г/кг веса животного в течение 6 дней. При хроническом отравлении наблюдается увеличение печени и повышение перекисного окисления липидов.

Все образцы вводили однократно в желудок через зонд в виде суспензии, приготовленной на изотоническом растворе в дозе 10 мг/100 г массы животного, объемом 1 мл ежедневно в течение 6 дней параллельно с введением четыреххлористого углерода. В каждой группе было по 6 животных. На седьмой день крысы забивались под эфирным наркозом методом декапитации (Таблица 5).

Никотиновая кислота (ТУ 6-68-183-01) обладает липопротеидемической (снижающей уровень липопротеидов в крови) активностью, имеет достаточно обширные показания к применению. Этот препарат можно принимать как в лечебных целях, так и для профилактики многих заболеваний.

Прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Введение в состав капсул с липосомами экстракта прополиса спиртового в сочетании с никотиновой кислотой повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности капсул с липосомами, содержащими в качестве действующих веществ никотиновую кислоту и спиртовой экстракт прополиса, а в качестве вспомогательных веществ липосомальной основы суспензию лецитина и холестерина в соотношении 1:0,2 и водный раствор сахарозы при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые капсулы с липосомами обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав капсул, содержащих липосомы, способствует быстрому и далее пролонгированному высвобождению действующих веществ: никотиновой кислоты и экстракта прополиса. Придание лекарственному средству формы капсул с липосомами обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства никотиновой кислоты в сочетании с экстрактом прополиса, капсулы с липосомами обладают широким спектром биологической и лечебной активности: оказывают дезинтоксикационное и антиоксидантное действие в сочетании с витаминным, гиполипидемическим и специфическим противопеллагрическим действием. Кроме этого, капсулы с липосомами обладают равномерным высвобождением действующих веществ и выраженным пролонгированным действием, удобны для перорального применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 0,5% - 0,22.

Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Методика получения липосом с кислотой никотиновой и экстрактом прополиса 10% спиртовым: 5 г яичного лецитина (Лецитин яичный по ТУ 6-09-0001-87 Д) и 1 г холестерина растворяют в диэтиловом эфире при постоянном перемешивании на шейкере в течение 10 минут, эфир выпаривают на роторном испарителе под вакуумом на водяной бане при 37°C до образования липидной пленки, которую затем сушили в течение 2 ч. Полученную фосфолипидную пленку гидратируют 10 мл раствора никотиновой кислоты (2,0 г никотиновой кислоты в 10 мл водного раствора сахарозы 5%). Полученный раствор взбалтывают в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливали через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США).

Для наполнения используют капсулу белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г).

Подготовленные капсулы для перорального применения наполняют липосомальной массой, вместимость - 0,62 г, после чего качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), по результатам 73,2% степени включения кислоты никотиновой оптимальное введение сахарозы в раствор составляет 0,5%; в таблице 2 показаны результаты динамики включения никотиновой кислоты в состав липосомальной формы: максимально 77,6% при соотношении лецитин: холестерин 1:0,2; в таблице 3 показаны результаты по определению концентрации малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты; в таблице 5 показано исследование влияния липосомальной лекарственной формы на процессы перекисного окисления липидов при токсическом поражении печени.

Пример 2. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 0,1% - 0,22. Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом.

Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), степень включения кислоты никотиновой составляет 40,8%.

Пример 3. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 0,3% - 0,22.

Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом. Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), степень включения кислоты никотиновой составляет 56,8%.

Пример 4. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 0,4% - 0,22. Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом.

Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), степень включения кислоты никотиновой составляет 67,1%.

Пример 5. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 0,6% - 0,22.

Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом.

Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), степень включения кислоты никотиновой составляет 68,4%.

Пример 6. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Состав липосомальной лекарственной формы в одной капсуле, г: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; смесь лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированная раствором сахарозы 1% - 0,22.

Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Изготавливают капсулы с липосомами аналогичным образом.

Качество капсул с липосомами оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы с липосомами правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую и липосомальную форму кислоты никотиновой (таблица 4); проводят определение степени включения кислоты никотиновой (таблица 1), степень включения кислоты никотиновой составляет 67,3%, увеличение концентрации сахарозы с 0,5% до 1% не приводит к увеличению степени включения кислоты никотиновой.

Пример 7. Капсула белого цвета (номер 0, диаметр 7,65 мм, длина 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, масса 0,096 г) получена при следующем соотношении компонентов, г: желатина - 0,0423; глицерина - 0,0184; титана двуокиси - 0,00025; воды очищенной - 0,0351. Капсула содержит наполнитель, г на 1 капсулу: кислота никотиновая - 0,2; экстракт прополиса спиртовой 10% - 0,2; вода очищенная - 0,22.

Общая масса 1 капсулы - 0,716 г.

Методика получения наполнителя капсул, содержащего кислоту никотиновую и экстракт прополиса 10% спиртовой:

Кислоту никотиновую, воду очищенную взбалтывали в течение 1 часа на шейкере (шейкер лабораторный S - 3.02L, тип движения - орбитальное вращение, скорость 300 об/мин), затем добавляют 2 мл экстракта прополиса и продолжают перемешивание в течение 2 часов. Полученную смесь продавливали через мембранные фильтры «Nuclepore» (Whatman, Великобритания) с диаметром пор 400 нм по 20 раз с применением ручного мини-экструдера (Avanti Mini-Extruder, США).

Подготовленные капсулы наполняют наполнителем массой 0,62 г, после чего качество капсул оценивают по внешнему виду, однородности, растворимости. Полученные капсулы правильной формы, твердые и однородные. Проводят определение биофармацевтической доступности капсул, содержащих кислоту никотиновую, в сравнении с капсулами с липосомальной формой кислоты никотиновой, приготовленными по примеру 1 (таблица 4).

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.

Получение предлагаемых капсул с липосомами легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Клинические испытания показали, что количество высвободившихся препаратов при данном соотношении компонентов в одной капсуле с липосомами одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным необходимое количество капсул с липосомами для самостоятельного лечения при пероральном приеме, что делает заявляемые капсулы с липосомами перспективной лекарственной формой в комплексном лечении заболеваний, связанных с гиповитаминозом, пеллагрой, гепатитом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколитом и колитом, атеросклерозом, гипертриглицеридемией, диабетической ангиопатией, невритом лицевого нерва, атеросклерозом, гиперлипидемией, спазмом периферических сосудов, в т.ч. облитерирующий эндартериит, болезнью Рейно, мигренью, нарушением мозгового кровообращения, включая ишемический инсульт, стенокардией, болезнью Хартнупа, токсическим поражением печени и т.д.

Изобретение относится к средству, обладающему дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью. Средство содержит никотиновую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса, включенные в липосомы. Указанные липосомы получают смешиванием при 40°С яичного лецитина и холестерина, взятых в соотношении 1:0,2, с последующей гидратацией раствором сахарозы. Липосомы заключены в капсулы для перорального введения при следующем соотношении компонентов липосомы на 1 капсулу: 0,2 г кислоты никотиновой, 0,2 г 10% спиртового экстракта прополиса, 0,22 г смеси лецитина и холестерина 1:0,2, гидратированной 0,5% раствором сахарозы. Изобретение характеризуется высокой биодоступностью и выраженным пролонгированным действием, обеспечивающим максимальное поступление действующих веществ из желудочно-кишечного тракта в кровоток. 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.

1. Средство, обладающее дезинтоксикационной и антиоксидантной активностью, содержащее никотиновую кислоту и 10% спиртовой экстракт прополиса в качестве действующих веществ, отличающееся тем, что включено в липосомы, полученные при смешивании при температуре 40°С яичного лецитина и холестерина, взятых в соотношении 1:0,2, с последующей гидратацией раствором сахарозы, заключенные в капсулы для перорального введения, при следующем соотношении компонентов липосомы, г на 1 капсулу:
кислота никотиновая 0,2 10% спиртовой экстракт прополиса 0,2 смесь лецитина и холестерина 1:0,2,   гидратированная раствором сахарозы 0,5% 0,22

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта прополиса используют спирт этиловый 70%.

3. Средство по любому из пп.1-2, отличающееся тем, что используют капсулы номер 0, имеющие диаметр 7,65 мм, длину 21,7 мм, объем наполнения 0,68 мл, полученные при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:
желатин 0,0423 глицерин 0,0184 титана двуокись 0,00025 вода очищенная 0,0351