ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ОТ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ ИЛИ БЛОКАДЫ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/7048 A61K31/365 A61P27/02 

Описание патента на изобретение RU2586289C1

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому агенту от дисфункции мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Приблизительно 25 мейбомиевых желез находится в верхнем веке и приблизительно 20 мейбомиевых желез - в нижнем веке человеческого глаза, и из устьев мейбомиевых желез секретируются липиды. Дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ) представляет собой состояние, при котором диффузное нарушение функции мейбомиевых желез вызвано различными причинами и сопровождается хроническим дискомфортом глаз. Далее, уплотнение мейбомиевых желез представляет собой состояние, при котором мейбомиевые железы закупорены белым непрозрачным жировым сгустком, образованным в протоке вследствие пониженной функции мейбомиевых желез.

С другой стороны, кларитромицин представляет собой макролидный антибиотик, который был применен для лечения фарингита, тонзиллита, пневмонии, кожных инфекций, острого приступа хронического бронхита и тому подобного на основании его антибактериального действия. Недавно было обнаружено, что помимо антибактериального действия кларитромицин обладает противовоспалительным и иммунорегуляторным действием и эффективен против бактериальной биопленки, и на основании этих новых эффектов, начиная от лечения эндометриоза или фибром, желудочно-кишечных расстройств и зуда, также было предложено применять кларитромицин при остром приступе хронического бронхита, блонхиальной астме, инфекции вируса гриппа, атопическом дерматите, ревматоидном артрите и т.д. (Патентные публикации 1, 2 и 3).

Патентный документ 1: японская нерассмотренная заявка на патент, публикация No. 2006-241172.

Патентный документ 2: японская нерассмотренная заявка на патент, публикация No. Н06-92850.

Патентный документ 3: японская нерассмотренная заявка на патент, публикация No. Н11-147827.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые изобретением

Таким образом, исследование новых медицинских применений кларитромицина представляет собой предмет большого интереса.

Средства для решения этих задач

Авторы настоящего изобретения обнаружили и тщательно исследовали новые медицинские применения кларитромицина и открыли, что (1) в тестах по периферической телеангиэктазии мейбомиевых желез у крыс, вызванной введением полного адъюванта Фрейнда, кларитромицин существенно улучшал показатель телеангиэктазии, и (2) в тестах по обструкции устьев мейбомиевых желез, вызванной содержанием безволосых мышей на рационе HR-AD, кларитромицин значительно уменьшал число обструкций устьев мейбомиевых желез и облегчал обструкции, что, таким образом, и составляет настоящее изобретение.

А именно в настоящем изобретении предложен терапевтический агент или профилактический агент от дисфункции мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез, содержащий кларитромицин в качестве действующего компонента.

Результаты изобретения

Таким образом, ожидается, что композиция, содержащая кларитромицин в качестве действующего компонента, будет эффективной для лечения или предупреждения дисфункции мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже описаны воплощения настоящего изобретения.

Кларитромицин по настоящему изобретению может быть легко получен путем традиционного способа или приобретен путем его покупки.

Дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ) представляет собой состояние, при котором диффузное нарушение функции мейбомиевых желез вызвано различными причинами и сопровождается хроническим дискомфортом глаз.

Дисфункцию мейбомиевых желез можно классифицировать по состоянию секреции мейбомиевых желез и можно разделить на тип с уменьшенной секрецией и тип с увеличенной секрецией, и в клинической практике тип с уменьшенной секрецией является более распространенным, чем тип с увеличенной секрецией.

Тип дисфункции мейбомиевых желез с уменьшенной секрецией представляет собой состояние, при котором секреция липидов мейбомиевых желез уменьшена вследствие накопления избытка кератинизированных веществ в протоке мейбомиевой железы или вследствие обструкции их устьев из-за различных причин. Обнаружение обструкций устьев или обнаружение патологий в окружении устьев мейбомиевых желез (телеангиэктазии, смещения слизисто-кожной каймы, неоднородности границ века и тому подобного) рассматриваются как патогномоничные признаки дисфункции мейбомиевых желез с уменьшенной секрецией. Дисфункция мейбомиевых желез с увеличенной секрецией представляет собой расстройство, при котором секреция липидов мейбомиевыми железами является избыточной, и характеризуется тем, что большие количества липидов мейбомиевых желез выделяются в периферические области века в ответ на сдавливание тарзальной пластинки.

Уплотнение мейбомиевых желез представляет собой состояние, при котором смесь кератинизированных веществ и липидов затвердевает в протоке мейбомиевой железы, и обструкция устья мейбомиевой железы рассматривается как характерный признак.

В качестве индуцированных симптомов, сопровождающих дисфункцию или уплотнение мейбомиевой железы, имеет место множество симптомов, таких как дискомфорт в глазу, чувство жжения, зуда и им подобные.

Терапевтический агент или профилактический агент от дисфункции мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез по настоящему изобретению может быть введен перорально или парентерально. Что касается лекарственной формы, можно упомянуть лекарственные формы для парентерального применения, такие как глазные растворы, глазные мази, инъекции и им подобные, и лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и им подобные, и, в частности, особенно предпочтительными являются глазные растворы.

Такая композиция может быть приготовлена с помощью традиционно используемых методик. Например, в случае глазного раствора при необходимости можно использовать агент, регулирующий тоничность, такой как хлорид натрия или концентрированный глицерин и им подобные; буфер, такой как фосфат натрия, ацетат натрия и им подобные; поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 80, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и им подобные; стабилизатор, такой как цитрат натрия или эдетат натрия и им подобные; и консервант, такой как хлорид бензалкония, парабен и им подобные; и тому подобное. pH может находиться в пределах диапазона, допустимого для глазных растворов, и предпочтительно находится в диапазоне от 4 до 8.

В случае глазной мази композиция может быть приготовлена с использованием основы общего назначения, такой как белый вазелин, жидкий парафин и им подобные.

В случае пероральных препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и им подобные, при необходимости композиция может быть приготовлена с использованием наполнителя, такого как лактоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал, растительное масло и им подобные; смазывающего вещества, такого как стеарат магния, тальк или им подобные; связующего вещества, такого как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и им подобные, дезинтегранта, такого как кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилметилцеллюлоза и им подобные, агента покрытия, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол, кремниевая смола и им подобные; пленкообразующего агента, такого как желатиновая пленка и ей подобное; и им подобных, при необходимости.

Доза кларитромицина может быть подходящим образом выбрана в зависимости от симптомов, возраста, лекарственной формы и тому подобного, и в случае глазного раствора композиция от 0,0001 до 5% (мас./об.), предпочтительно от 0,01 до 3% (мас./об.) может быть закапана в глаз приблизительно от 1 до 6 раз/сутки. В случае препарата для перорального введения кларитромицин можно обычно вводить от 0,1 до 5000 мг/сутки, предпочтительно от 1 до 1000 мг/сутки, единовременно или разделенным на несколько доз.

Настоящее изобретение включает следующие изобретения.

(1) Кларитромицин для применения в лечении или предупреждении ДМЖ или уплотнения мейбомиевых желез.

(2) Кларитромицин, как описано выше в пункте (1), приготовленный в виде лекарственной формы глазного раствора или глазной мази.

(3) Применение кларитромицина для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ДМЖ или уплотнения мейбомиевых желез.

(4) Применение, как описано выше в пункте (3), где лекарственная форма лекарственного средства представляет собой глазной раствор или глазную мазь.

ПРИМЕРЫ

Здесь и далее представлены примеры получения и результаты фармакологических испытаний, но эти примеры предназначены для облегчения понимания настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример получения 1

В 100 мл:

Кларитромицин 1 г

Концентрированный глицерин 2 г

Двухосновный гидрофосфат натрия 0,1 г

Полиоксил 40 стеарат 0,1 г

Разбавленная соляная кислота / гидроксид натрия q.s. (в достаточном количестве)

Стерильная очищенная вода q.s.

pH 7,0

Путем изменения количества добавляемого кларитромицина могут быть получены глазные растворы типа раствора с концентрациями 0,01% (мас./об.), 0,1% (мас./об.) или 1,0% (мас./об.).

Пример получения 2

В 100 мл:

Кларитромицин 1 г

Хлорид натрия 0,75 г

Двузамещенный гидрофосфат натрия 0,06 г

Дигидрофосфат натрия 0,6 г

Полисорбат 80 0,005 г

Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,001 г

Эдетат гидрат натрия 0,01 г

Разбавленная соляная кислота / гидроксид натрия q.s.

Стерильная очищенная вода q.s.

pH 7,0

Путем изменения количества добавляемого кларитромицина могут быть получены глазные растворы типа суспензии с концентрациями 0,1% (мас./об.) или 0,5% (мас./об.).

Пример получения 3

В 100 мл:

Кларитромицин 2 г

Жидкий парафин 30 г

Белый мягкий парафин q.s.

Путем изменения количества добавляемого кларитромицина могут быть получены глазные мази с концентрациями 1% (мас./мас.) или 5% (мас./мас.).

Фармакологические испытания

1. Тест на периферическую телеангиэктазию мейбомиевых желез путем введения полного адъюванта Фрейнда у крыс

(Способ получения тестируемого образца)

Кларитромицин (LKT Laboratories, Inc.), концентрированный глицерин, двухосновный гидрофосфат натрия и полиоксил 40 стеарат добавляли в очищенную воду и растворяли для получения тестируемого образца, содержащего кларитромицин в конечной концентрации 1% (мас./об.), при pH 7.

(Способ тестирования)

Двадцать пять мкл полного адъюванта Фрейнда вводили в одну точку правого верхнего века самок крыс линии Lewis 5-недельного возраста. На седьмые сутки от инициирования периферию устьев мейбомиевых желез на правом верхнем веке исследовали с помощью щелевой лампы и определяли показатель телеангиэктазии. Границу верхнего века разделяли на три сегмента: глазной, средней и назальной локализации, и на основании критериев, описанных в таблице 1, определяли показатели телеангиэктазии, периферической к устьям мейбомиевых желез в каждом сегменте, и сумму этих показателей в трех сегментах рассчитывали как показатель телеангиэктазии одного глаза. Наличие или отсутствие расширения капилляров определяли на основании того, может ли быть обнаружен капилляр, который обычно не видим, в результате увеличения диаметра капилляра.

После разделения на группу, получающую физиологический раствор, и группу, получающую 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина, проводили тестирование на шести глазах в каждой группе с тем, чтобы минимизировать отклонения в средних показателях, и начиная с 8 суток после инициирования физиологический раствор (5 мкл/глаз, шесть раз в сутки) или 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина (5 мкл/глаз, три или шесть раз в сутки) закапывали в правый глаз в течение 21 суток. На 28 сутки после инициирования периферию устьев мейбомиевых желез на правых верхних веках обследовали с помощью щелевой лампы и определяли показатель телеангиэктазии.

(Результаты)

Результаты (средние значения показателей телеангиэктазии) показаны в таблице 2.

(Обсуждение)

На седьмые сутки от инициирования (сутки 0 от начала введения) не было обнаружено различия в средних величинах показателей телеангиэктазии каждой группы, но через 28 суток после инициирования (сутки 21 от начала введения) показатель телеангиэктазии вблизи устьев мейбомиевых желез в группе, получающей 1% водный раствор кларитромицина (закапывали три или шесть раз в сутки), был значительно ниже по сравнению с группой, получающей физиологический раствор.

2. Тест на обструкцию устьев мейбомиевых желез у безволосых мышей, находящихся на рационе HR-AD

(Способ получения тестируемого образца)

Тестируемый 1% (мас./об.) раствор кларитромицина получали путем такой же процедуры, как описано в Фармакологическом тесте 1.

(Способ тестирования)

Самцов Hos:HR-1 безволосых мышей пятинедельного возраста делили на группу из 6 особей, получающих обычную пищу (рацион CRF-1, производимый Oriental Yeast Co., Ltd.); и группу из 12 особей, получающих пищу HR-AD (производимую Nosan Corporation), и мышам из каждой соответствующей группы позволяли свободно питаться обычной кормом или кормом HR-AD. На 28 сутки после начала такого кормления устья мейбомиевых желез исследовали с помощью щелевой лампы и подсчитывали число закупоренных устьев из восьми устьев мейбомиевых желез центральной части правого верхнего века. Наличие или отсутствие обструкции устья мейбомиевой железы определяли на основании того, является ли устье мейбомиевой железы непрозрачным и опухшим.

12 мышей, находящихся на рационе HR-AD, далее делили на группу, получающую физиологический раствор, и группу, получающую 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина, и проводили тестирование на 6 глазах в каждой группе, с тем чтобы минимизировать отклонения в средних показателях числа закупоренных устьев мейбомиевых желез в каждой группе; начиная с 29 суток после начала такого кормления физиологический раствор (2 мкл/глаз, три раза в сутки) или 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина (2 мкл/глаз, три раза в сутки) закапывали в течение 14 суток. На 42 сутки после начала диеты устья мейбомиевых желез исследовали с помощью щелевой лампы и подсчитывали число закупоренных устьев из восьми устьев мейбомиевых желез центральной части правого верхнего века.

(Результаты)

Результаты (средние показателей числа закупоренных устьев) показаны в таблице 3.

(Обсуждение)

На сутки 28 от начала диеты (сутки 0 от начала введения) не было почти никакого различия в числе закупоренных устьев мейбомиевых желез между группой, получавшей физиологический раствор (находящейся на рационе HR-AD), и группой, получающей 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина (находящейся на рационе HR-AD), но через 42 суток после начала диеты (14 суток после начала введения) число закупоренных устьев мейбомиевых желез существенно уменьшилось, и состояние уплотнения мейбомиевых желез улучшилось в группе, получающей 1% (мас./об.) водный раствор кларитромицина.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В настоящем изобретении показано, что путем применения кларитромицина в качестве действующего компонента возможно лечить или предупреждать ДМЖ или уплотнение мейбомиевых желез.

Похожие патенты RU2586289C1

название год авторы номер документа
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ 2014
  • Мияке Хидеки
  • Ода Томоко
  • Сии Дайсуке
RU2709542C2
СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ 2006
  • Майчук Юрий Федорович
  • Миронкова Елена Александровна
RU2314102C1
СПОСОБ ОЦЕНКИ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ - БИОМЕТРИЯ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ 2014
  • Полунина Елизавета Геннадьевна
  • Алиева Айнура Этибаровна
  • Куренков Вячеслав Владимирович
  • Трубилин Владимир Николаевич
  • Жемчугова Алена Владиславовна
  • Куренкова Серафима Вячеславовна
RU2567829C1
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ 2015
  • Альстер Яир
  • Рафаэли Омер
  • Макфарлейн К. Анджела
  • Рейх Кэри
  • Амселем Шимон
  • Фридман Дорон
RU2730464C2
КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ДИСУЛЬФИДА СЕЛЕНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЁЗ 2017
  • Фридман Дорон
  • Алстер Яир
  • Рафаэли Омер
  • Амселем Шимон
  • Нудельман Закхар
RU2778231C1
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ СУХОГО ГЛАЗА И ДРУГИХ ГЛАЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2016
  • Джейн, Сандип
  • Компелла, Удэй, Бхаскар
  • Мусунури, Шанкар
RU2691412C2
Способ комплексной терапии дисфункции мейбомиевых желез 2022
  • Полунина Елизавета Геннадьевна
  • Медведев Игорь Борисович
  • Дергачева Надежда Николаевна
  • Анджелова Диана Владимировна
  • Евстигнеева Юлия Владимировна
RU2790805C1
Композиция, способ трансдермальной доставки полиафрона, способ контролируемого высвобождения ингредиента 2016
  • Шмит Мэтью
  • Кидо Казутака
  • Инагаки Кодзи
  • Буттас Аделин
RU2758335C2
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ БЛЕФАРОКОНЪЮНКТИВАЛЬНОЙ ФОРМЫ СИНДРОМА СУХОГО ГЛАЗА 2012
  • Сафонова Татьяна Николаевна
  • Забегайло Анна Олеговна
  • Макаров Игорь Анатольевич
RU2500340C1
СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ 2008
  • Аветисов Сергей Эдуардович
  • Федоров Анатолий Александрович
  • Полунин Геннадий Серафимович
  • Пимениди Мария Константиновна
RU2373832C1

Реферат патента 2016 года ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ АГЕНТ ОТ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ ИЛИ БЛОКАДЫ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ

Группа изобретений касается терапии или профилактики нарушений мейбомиевых желез. Она включает два объекта: 1) агент для терапии или профилактики диффузного нарушения мейбомиевых желез или уплотнения мейбомиевых желез, который содержит кларитромицин в качестве активного ингредиента, и 2) соответствующее применение кларитромицина. Технический результат состоит в снижении телеангиэктазии и в снижении числа закупоренных устьев мейбомиевых желёз. Лекарственная форма предпочтительно представляет собой глазные капли или глазную мазь. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 586 289 C1

1. Агент для терапии или профилактики дисфункции мейбомиевых желез, представляющей собой состояние диффузного нарушения или уплотнения мейбомиевых желез, где указанный агент содержит кларитромицин в качестве действующего компонента.

2. Агент по п. 1, представляющий собой агент для терапии или профилактики дисфункции мейбомиевых желез, представляющей собой состояние диффузного нарушения.

3. Агент по п. 1, представляющий собой агент для терапии или профилактики уплотнения мейбомиевых желез.

4. Агент по любому из пп. 1-3, где лекарственная форма представляет собой глазной раствор или глазную мазь.

5. Применение кларитромицина для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения дисфункции мейбомиевых желез, представляющей собой состояние диффузного нарушения или уплотнения мейбомиевых желез.

6. Применение по п. 5, где лекарственное средство представляет собой терапевтический агент или профилактический агент от дисфункции мейбомиевых желез, представляющей собой состояние диффузного нарушения.

7. Применение по п. 5, где лекарственное средство представляет собой терапевтический агент или профилактический агент от уплотнения мейбомиевых желез.

8. Применение по любому из пп. 5-7, где лекарственная форма лекарственного средства представляет собой глазной раствор или глазную мазь.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2586289C1

FINIS D
et al
[Meibomian gland dysfunction]
Klin.Monbl.Augenheilkd
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса 1924
  • Шапошников Н.П.
SU2015A1
BERGFELD WF
A lifetime of healthy skin: implication for women
Металлический водоудерживающий щит висячей системы 1922
  • Гебель В.Г.
SU1999A1

RU 2 586 289 C1

Авторы

Кидо Кадзутака

Нагано Такаси

Даты

2016-06-10Публикация

2012-09-28Подача