СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПЛЁНКИ С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО Российский патент 2016 года по МПК A61K36/30 A61K9/00 

Описание патента на изобретение RU2593795C1

Изобретение относится к области медицины, к разделу фармации и может быть использовано для изготовления новой перспективной лекарственной формы, содержащей в качестве активного компонента нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.

В настоящее время в медицине представлен широкий ассортимент высокоэффективных лекарственных веществ, однако до сих пор не решена проблема целенаправленной их доставки в орган-мишень. Поэтому в фармацевтической отрасли большое внимание уделяется разработке новых путей доставки и перспективных лекарственных форм [Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года, утвержденная распоряжением Правительства РФ от 28 декабря 2012 г. №2580-р].

Одной из важных задач фармацевтической технологии является создание терапевтических систем, позволяющих длительно высвобождать действующие вещества в течение некоторого временного интервала. Это стало возможным благодаря внедрению в фармацевтическую технологию новых полимеров с особыми функциональными свойствами [Штильман М.И. Полимеры медико-биологического назначения. - Москва: ИКЦ «Академ-книга», 2006. 400 с.].

Одним из современных путей введения лекарственных средств является трансдермальный, осуществляемый при использовании полимерных пленок, высвобождающих активное вещество непосредственно на слизистую оболочку или кожу. Полимерные пленки являются аппликационной лекарственной формой, предназначенной для трансдермального введения активного вещества в организм.

Преимуществами использования полимерных пленок являются: прочная фиксация в зоне патологического очага, точность дозирования, простота и удобство использования, обеспечение пролонгированного действия активного вещества, возможность прерывания действия пленки в любой момент, минимум побочных эффектов [Мизина П.Г. Фитопленки в фармации и медицине. // Фармация. - 2000. - №5. - С. 38-40].

Таким образом, новым этапом местной терапии является применение пленок на основе полимеров медицинского назначения с включенными в них субстанциями. При изготовлении полимерных пленок используют в основном способы розлива пленочной полимерной массы на подложку - форму определенной площади. Введение действующего вещества в полимерную основу зависит от его физико-химических свойств [Тенцова А.И., Алюшина М.Т. Полимеры в фармации. - Москва: «Медицина», 1985. - 256 с.].

В настоящее время лекарственные полимерные пленки применяются в различных областях медицины: в стоматологии, оториноларингологии, гинекологии, в терапевтической и хирургической практике. Актуальным направлением исследований является расширение ассортимента лекарственных полимерных пленок.

Одним из перспективных источников биологически активных веществ (БАВ), по нашему мнению, является нафтохиноновый комплекс БАВ, который содержится преимущественно в корнях воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc, представителя семейства бурачниковые - Boraginaceae. Данный комплекс включает в себя нафтохинон шиконин, его химическая формула: 5,8-диокси-2(1-окси-4-метилпентил-3)-1,4-нафтохинон. Также комплекс включает эфиры шиконина, такие как ацетилшиконин, изовалерилшиконин, изобутирилшиконин, пропионилшиконин, β,β-диметилакрилшиконин и другие производные шиконина [Isabel Andújar, José Luis Ríos, Rosa Maria Giner, Maríia Carmen Recio. Pharmacological properties of shikonin - a review of literature since 2002 // Planta Medica. - 2013. - Vol.79. - P. 1685-1697].

Шиконин и его эфиры известны с давних времен как красные природные пигменты и как перспективные лекарственные средства. Так, в обзорной статье Papageorgiou et al. [Papageorgiou V.P., Assimopoulou A.N., Couladouros E.A., Hepworth D., Nicolaou К.C. The chemistry and biology of alkannin, shikonin, and related naphthazarin natural products. // Angewandte Chemie International Edition in English. - 1999. - Vol.38. - P. 270-301] описаны фармакологические свойства данных веществ и обсуждаются возможности их медицинского применения. Авторы статьи ссылаются также и на другие независимые исследования, в которых было доказано наличие у шиконина и у его эфиров противовоспалительного, ранозаживляющего и противомикробного эффектов.

Однако на сегодняшний день применение нафтохинонового комплекса БАВ в медицине ограничено ввиду отсутствия удобной лекарственной формы. В настоящее время появилась возможность выделения незаявляемого нафтохинонового комплекса БАВ из культуры клеток воробейника краснокорневого и его дальнейшего применения в составе полимерных пленок для местного лечения слизистых оболочек и кожи, что является перспективным направлением в медицине. Проанализировав функциональные особенности многих органических полимеров, используемых в технологии приготовления лекарств, мы пришли к выводу, что для изготовления полимерных пленок с нафтохиноновым комплексом БАВ воробейника краснокорневого наиболее приемлемыми являются производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ). Их физиологическая безвредность, ценные физико-химические свойства и способность растворов данных полимеров при высыхании образовывать прозрачную прочную пленку позволяют применять МЦ и Na-КМЦ в качестве оптимальных основообразующих средств [Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник. / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Т.В. Денисова, В.И. Скляренко; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 656 с.].

Известны аналоги - пленки с солями хлоргексидина для лечения пародонтита (патент РФ №2108781), а также пленки с дексазоном и/или хлоргексидинбиглюконатом для лечения гингивита (патент РФ №2108782). В качестве полимерной основы в данных изобретениях используют пластифицированный поливиниловый спирт. Однако у описанных пленок есть недостаток - данная основа не подходит для изготовления полимерной пленки с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого ввиду функциональных особенностей.

Известен также аналог - лекарственные пленки с сульфапиридазином натрия для лечения гингивита, изготовленные на основе водорастворимого сополимера акриламида, винилпирролидона и этакрилата [Чепель Л.И. Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1990]. Однако недостатками данного изобретения являются кратковременный лечебный эффект, отсутствие у пленки защитных свойств для тканей пародонта, вышеописанный состав не подходит для изготовления полимерной пленки с нафтохиноновым комплексом воробейника краснокорневого ввиду функциональных особенностей.

Известен также аналог - пленки с супероксидисмутазой, каталазой, пероксидазой, фосфолипидами и микроэлементами [Калинин В.И. и др. Применение нового ферментного антиоксидантного компонента (БАК) при лечении начальных стадий воспалительных заболеваний пародонта. Новое в стоматологии. 1994 г., янв.-февр., с. 22-25]. В качестве полимерной основы пленок использовали альгинат натрия. Однако недостатками данного изобретения является отсутствие репаративного эффекта на остеогенез и отсутствие противомикробного действия, что не дает стойкого лечебного эффекта. Также альгинат натрия не обладает теми функциональными свойствами, которые необходимы для изготовления полимерной пленки с БАВ воробейника.

Известен аналог - не содержащая воды биоадгезивная композиция с камедью и поливинилпирролидоном для введения активных ингредиентов через слизистую оболочку (патент РФ №2234337). Однако данная композиция имеет существенный недостаток, а именно - она неприемлема для введения спиртового раствора нафтохинонового комплекса ввиду функциональных особенностей.

Наиболее близким аналогом-прототипом изобретения является известная методика изготовления полимерных пленок с шиконином и его производными [Башаров А.Я., Булгаков В.П. Леса и лесное хозяйство в современных условиях: материалы Всерос. конф. с междунар. Участием. / отв. ред. А.П. Ковалев. - Хабаровск: Изд-во ФГУ «ДальНИИЛХ», 2011. -358 с.], которая заключалась в следующем: растворы полимеров - метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и их смесь готовили в концентрации 3-4%, после чего подвергали стерилизации при 100°C в течение 30 минут для уменьшения естественной контаминации полимеров. В качестве пластификатора использовали глицерин в количестве 0,7-0,9 г на 1,0 г полимеров. Сумму эфиров шиконина вводили в раствор готового полимера в виде 0,25% раствора на 95% этаноле. Готовую композицию разливали на стеклянную подложку таким образом, чтобы после высыхания полимера образовалась пленка толщиной 110-120 мкм. Содержание суммы эфиров шиконина в готовых пленках составило 85 мкг на 1 см2 пленки. Таким образом, при помощи описанной методики возможно получить полимерные пленки на трех разных полимерных основах с содержанием нафтохинонового комплекса 85 мкг/см2.

Однако недостатком описанной методики является неопределенность состава полимерной пленки. Пленки, изготовленные на разных полимерных основах, то есть с использованием разных полимеров, будут соответственно обладать различными технологическими свойствами, что в первую очередь скажется на удобстве их применения и эффективности.

Задача изобретения: разработать и изготовить оптимальную основу для полимерной пленки с необходимыми технологическими параметрами для дальнейшего введения в ее состав нафтохинонового комплекса биологически активных веществ - шиконина и его эфиров, выделенного из культуры клеток воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.

Технический результат состоит в изготовлении оптимальной основы для полимерной пленки с необходимыми технологическими параметрами для дальнейшего введения в ее состав нафтохинонового комплекса биологически активных веществ - шиконина и его эфиров, выделенного из культуры клеток воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.

Технический результат достигается следующим образом. Для изготовления оптимальной основы для полимерной пленки с необходимыми технологическими параметрами в 25 мл воды очищенной, доведенной до температуры +70-90°С, добавляют 0,45 г метилцеллюлозы и 7 капель глицерина, смесь помещают в холодильник при температуре +8-10°С на 30 минут для набухания полимера. Затем вынимают и тщательно перемешивают смесь, на ее поверхность тонким слоем равномерно насыпают второй полимер - 0,45 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы и оставляют для набухания при комнатной температуре +22-24°С на 30-40 минут. Далее полученную смесь гомогенизируют и помещают в холодильник при +8-10°С на 24 часа. По истечении суток проводят повторную гомогенизацию смеси.

На следующем этапе в готовую полимерную основу вводят шиконинсодержащий спиртовой раствор заданной концентрации, перемешивают и разливают полученный гель на стеклянную подложку площадью 85 см2. Сушат пленки в сушильном шкафу при температуре не более +50°С в течение 6-8 часов. Пленки следует готовить в асептических условиях для уменьшения их контаминации. После полного высыхания готовый продукт представляет собой гладкие, прозрачные, эластичные полимерные пленки ярко-красного цвета, представленные на Фиг. 1. Упаковывают пленки в индивидуальные стерильные полиэтиленовые пакеты.

Преимуществами предлагаемого изобретения являются:

- оптимальный состав полимерной основы для введения в пленку спиртового раствора нафтохинонового комплекса воробейника краснокорневого заданной концентрации;

- оптимальная толщина готовой полимерной пленки;

- относительно высокая прочность готовой полимерной пленки;

- достаточные адгезионные свойства готовой полимерной пленки, позволяющие ей прочно удерживаться на слизистых оболочках или раневой поверхности;

- оптимальное значение коэффициента набухания готовой полимерной пленки, что обеспечивает комфортность ее применения;

- приемлемое значение величины удельного удлинения готовой полимерной пленки при контакте с жидкой средой.

Для определения оптимального состава полимерных пленок, обладающих наилучшими технологическими свойствами, необходимо было провести определение таких технологических параметров как толщина пленки, прочность на разрыв, сила адгезии, коэффициент набухания, линейное удлинение, что описано в примерах 1-5. В результате экспериментов были подобраны оптимальные параметры полимерной основы.

Пример 1.

Были изготовлены 3 опытных образца полимерных пленок с разным составом полимеров: образец, содержащий 0,9 г метилцеллюлозы, образец, содержащий 0,9 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и комбинированный образец, содержащий метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу по предлагаемой методике. Определяли толщину пленок в микрометрах (мкм) при помощи микрометра в различных местах пленки. Число опытов в эксперименте составило 3, за окончательный результат принимали среднее значение. Результаты представлены в Таблице 1. Наибольшую толщину имела полимерная пленка из метилцеллюлозы 115±1 мкм, наименьшую - пленка из натрий-карбоксиметилцеллюлозы 112±1 мкм.

Пример 2.

Были изготовлены 3 опытных образца полимерных пленок с разным составом полимеров: образец, содержащий 0,9 г метилцеллюлозы, образец, содержащий 0,9 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и комбинированный образец, содержащий метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу по предлагаемой методике. Определяли прочность пленок на разрыв, для этого из каждой пленки вырезали полоску шириной 5 мм и длиной 50 мм. Концы пленки фиксировали зажимами и доводили до разрыва при помощи динамометра. В момент разрыва фиксировали приложенную силу в Ньютонах (Н). Число опытов в эксперименте составило 5, за окончательный результат принимали среднее значение. Результаты представлены в Таблице 1. Наиболее прочной оказалась полимерная пленка из метилцеллюлозы 35,48±0,2 Н, наименее прочной - пленка из натрий-карбоксиметилцеллюлозы 16,07±0,3 Н.

Пример 3.

Были изготовлены 3 опытных образца полимерных пленок с разным составом полимеров: образец, содержащий 0,9 г метилцеллюлозы, образец, содержащий 0,9 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и комбинированный образец, содержащий метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу по предлагаемой методике. Определяли силу адгезии пленок, для этого из каждой пленки вырезали исследуемый образец площадью 1 см. Затем с одной стороны пленки при помощи цианоакрилатного клея приклеивали равные по площади окружности ткани с прикрепленной шелковой нитью. Затем пленку увлажняли водой и приклеивали к влажному матовому стеклу и при помощи динамометра определяли силу в Ньютонах (Н), необходимую для отрыва пленки от поверхности. Число опытов в эксперименте составило 5, за окончательный результат принимали среднее значение. Результаты представлены в Таблице 1. Наибольшей силой адгезии обладала пленка из натрий-карбоксиметилцеллюлозы 0,51±0,03 Н, наименьшей силой адгезии - пленка из метилцеллюлозы 0,36±0,02 Н.

Пример 4.

Были изготовлены 3 опытных образца полимерных пленок с разным составом полимеров: образец, содержащий 0,9 г метилцеллюлозы, образец, содержащий 0,9 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и комбинированный образец, содержащий метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу по предлагаемой методике. Определяли коэффициент набухания пленок, для этого из каждой пленки вырезали образцы площадью 1 см. Затем каждый образец помещали между двух слоев фильтровальной бумаги, данную композицию помещали между двух покровных стекол и измеряли общую толщину при помощи микрометра. Затем смачивали фильтровальную бумагу двумя каплями воды очищенной и фиксировали увеличение толщины композиции в течение 5 минут. Отношение толщины набухшей пленки к толщине исходной пленки составило коэффициент набухания. Число опытов в эксперименте составило 5, за окончательный результат принимали среднее значение. Результаты представлены в Таблице 1. Наибольший коэффициент набухания имели пленки из метилцеллюлозы 3,8±0,05; наименьший коэффициент набухания имели пленки из натрий-карбоксиметилцеллюлозы 2,0±0,03. Таким образом, после контакта с водой меньше изменяется толщина пленки из натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сильнее всех набухает пленка из метилцеллюлозы. Набухание характеризует удобство применения пленки.

Пример 5.

Были изготовлены 3 опытных образца полимерных пленок с разным составом полимеров: образец, содержащий 0,9 г метилцеллюлозы, образец, содержащий 0,9 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, и комбинированный образец, содержащий МЦ и Na-КМЦ по предлагаемой методике. Определяли линейное удлинение пленок в процессе набухания, для этого из каждой пленки вырезали исследуемый образец длиной 20 мм и шириной 5 мм, помещали их на гладкую стеклянную подложку с градуированной линейной шкалой. Затем смачивали каждый образец 5 каплями воды очищенной. При помощи линейной шкалы определяли удлинение пленки в миллиметрах (мм) до полной ее дезинтеграции. Также определяли время от начала смачивания пленки до ее разрушения в минутах. Число опытов в эксперименте составило 5, за окончательный результат принимали среднее значение. Результаты представлены в Таблице 1. Наименьшее удлинение имела пленка из метилцеллюлозы 6±0,5 мм и дольше сохраняла свою структуру - в течение 8±0,5 минут. Быстрее всех дезинтегрировала пленка из натрий-карбоксиметилцеллюлозы - через 4±0,7 минут.

Таким образом, определенные технологические параметры позволили сравнить между собой различные по составу образцы полимерных пленок и определить состав пленки, которая обладает наилучшими технологическими параметрами. Так, образец комбинированной пленки имел средние значения по всем проверенным показателям, это позволило сделать вывод, что комбинация двух полимеров - метилцеллюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы является оптимальной основой для полимерной пленки, данные об этом представлены в Таблице 1.

Похожие патенты RU2593795C1

название год авторы номер документа
ПОЛИМЕРНАЯ ПЛЁНКА С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО 2015
  • Таран Любовь Михайловна
  • Башаров Александр Яковлевич
  • Слободенюк Елена Владимировна
  • Булгаков Виктор Павлович
  • Стрельникова Наталья Викторовна
RU2595880C1
Гель с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого 2017
  • Захаревич Любовь Михайловна
  • Башаров Александр Яковлевич
  • Слободенюк Елена Владимировна
  • Булгаков Виктор Павлович
  • Стрельникова Наталья Викторовна
RU2657548C1
Комбинированная полимерная плёнка с биологически активными веществами сабельника болотного, мирамистином и пиридоксином 2017
  • Фединяк Богдан Михайлович
  • Башаров Александр Яковлевич
  • Захаревич Любовь Михайловна
  • Слободенюк Елена Владимировна
RU2742381C2
Штамм культивируемых клеток растений LIтноSреRмUм сRYтнRоRнIRоN SIев ет ZUcc - продуцент шиконина 1990
  • Журавлев Юрий Николаевич
  • Булгаков Виктор Павлович
  • Писецкая Нина Федоровна
  • Козыренко Марина Михайловна
  • Старун Татьяна Владимировна
  • Артюков Александр Алексеевич
  • Федореев Сергей Александрович
SU1707073A1
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО "МАСЛО ШИКОНИНОВОЕ" 1997
  • Журавлев Ю.Н.
  • Федореев С.А.
  • Булгаков В.П.
  • Музарок Т.И.
  • Береснева Н.В.
  • Головко Е.И.
RU2141840C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕГЕНЕРИРУЮЩЕГО КОСМЕТИЧЕСКОГО КРЕМА ДЛЯ УХОДА ЗА КОЖЕЙ 1996
  • Вязовая Е.А.
  • Децина А.Н.
  • Бачинский А.Г.
RU2144815C1
Способ получения пленочной лекарственной формы для нанесения на слизистые оболочки ротовой полости 2023
  • Сепп Владислав Валентинович
  • Бакулин Константин Сергеевич
  • Ракова Ксения Сергеевна
  • Подтыкалов Григорий Константинович
  • Карибджанов Денис Олегович
  • Арефьева Олеся Игоревна
  • Карсанов Александр Александрович
RU2816573C1
КОСМЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ УХОДА ЗА КОЖЕЙ "ГАРМОНИЯ-N" ИЛИ "ГАРМОНИЯ-R" 1997
  • Цивковский Р.Ю.
  • Татьков С.И.
  • Сиволобова Г.Ф.
  • Серпинский О.И.
  • Бачинский А.Г.
  • Селиванов Б.А.
  • Кочнева Г.В.
RU2142785C1
БИОЦИДНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ ИЗДЕЛИЙ 1996
  • Децина А.Н.
  • Селиванов Б.А.
RU2135155C1
ДЕТСКИЙ МАСЛЯНЫЙ БАЛЬЗАМ "КЛАДОВАЯ СОЛНЦА" 1996
  • Децина А.Н.
RU2136264C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 593 795 C1

Реферат патента 2016 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЫ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПЛЁНКИ С НАФТОХИНОНОВЫМ КОМПЛЕКСОМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ВОРОБЕЙНИКА КРАСНОКОРНЕВОГО

Изобретение относится к области медицины, к разделу фармации и может быть использовано для изготовления новой перспективной лекарственной формы, содержащей в качестве активного компонента нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc. Изобретение представляет предложение по изготовлению оптимальной основы полимерной пленки с такими необходимыми технологическими параметрами, чтобы в дальнейшем вводить в ее состав нафтохиноновый комплекс биологически активных веществ - шиконин и его эфиры, выделенный из культуры клеток воробейника краснокорневого. В состав основы для пленок входят метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза в равных количествах, глицерин, вода очищенная в оптимальном соотношении. Преимущества изобретения: оптимальный состав основы для введения в пленку спиртового раствора нафтохинонового комплекса воробейника краснокорневого; оптимальная толщина готовой полимерной пленки; относительно высокая прочность готовой полимерной пленки; достаточные адгезионные свойства готовой пленки, позволяющие ей прочно удерживаться на слизистых оболочках или раневой поверхности; оптимальное значение коэффициента набухания полимерной пленки, что обеспечивает комфортность применения; приемлемое значение величины удельного удлинения полимерной пленки при контакте с жидкой средой. 1 табл., 1 ил., 5 пр.

Формула изобретения RU 2 593 795 C1

Оптимальная основа для полимерной пленки с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого - Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc., включающая метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, глицерин, воду очищенную, отличающаяся тем, что на этапе изготовления основы в 25 мл воды очищенной, доведенной до температуры +70-90°C, добавляют 0,45 г метилцеллюлозы и 7 капель глицерина, смесь помещают в холодильник при температуре +8-10°C на 30 минут для набухания полимера и далее после тщательного перемешивания смеси на ее поверхность тонким слоем равномерно насыпают второй полимер - 0,45 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, оставляют для набухания при комнатной температуре +22-24°C на 30-40 минут, после этого полученную смесь гомогенизируют и помещают в холодильник при +8-10°C на 24 часа и повторно гомогенизируют, а на следующем этапе в готовую полимерную основу вводят спиртовой шиконинсодержащий раствор заданной концентрации, перемешивают и разливают на стандартную стеклянную подложку площадью 85 см2, сушат в сушильном шкафу в течение 6-8 часов при температуре не более +50°C и хранят в асептических условиях.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2593795C1

БАШАРОВ А.Я., и др
Леса и лесное хозяйство в современных условиях: материалы Всерос.конф
с междунар
участием / отв
ред
А.П
Ковалев
- Хабаровск: Изд-во ФГУ "ДальНИИЛХ", 2011
Способ образования азокрасителей на волокнах 1918
  • Порай-Кошиц А.Е.
SU152A1
ЗАГОРОДНАЯ Е.Б
Терапевтические возможности новой шиконин-содержащей биополимерной пленки в комплексном лечении пациентов с хроническими

RU 2 593 795 C1

Авторы

Таран Любовь Михайловна

Башаров Александр Яковлевич

Слободенюк Елена Владимировна

Булгаков Виктор Павлович

Стрельникова Наталья Викторовна

Даты

2016-08-10Публикация

2015-04-28Подача