Комбинированная полимерная плёнка с биологически активными веществами сабельника болотного, мирамистином и пиридоксином Российский патент 2021 года по МПК A61K36/73 A61K31/4415 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины, к разделу фармации и может быть в дальнейшем использовано для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта, а также для лечения артроза височно-нижнечелюстного сустава.

Распространенность изменений минеральной плотности зубов и пародонта среди населения Российской Федерации составляет 80%, а у людей старше 40 лет выявляются в 100% случаев [Заболевания пародонта и «системные болезни»: известное прошлое, многообещающее будущее / С.Д. Арутюнов, Н.В. Плескановская, А.В. Наумов и др. // Пародонтология. - 2009. - №1. - С. 3-6]. По данным Всемирной организации здравоохранения, тяжелый пародонтит, который может приводить к выпадению зубов, обнаруживается у 15-20% людей среднего возраста [Заболевания эндодонта, пародонта и слизистой оболочки полости рта / под ред. К. Иорданишвили. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 344 с]. Кандидоз слизистой оболочки полости рта (СОПР) определяется в 41,7% случаев среди всех клинических форм данного заболевания и чаще всего протекает в форме стоматита, заеды и хейлита. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит, составляя 5% от всех заболеваний СОПР, выявляется у 20-60% населения страны [Борисенко Л.Г., 2003]. В терапии заболеваний пародонта чаще всего используют такие лекарственные формы как полоскания, пасты, эмульсии, аэрозоли. Применение многих из них приводит к целому ряду осложнений, существенно снижающих эффективность лечения [Грудянов А.И. Антимикробная и противовоспалительная терапия в пародонтологии / А.И. Грудянов, В.В. Овчинникова, Н.А. Дмитриева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 80 с.]. Беспрерывное увлажнение ротовой полости, зубов и десен слюной обуславливает быстрое вымывание лекарственного препарата в нижележащие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения лекарственных препаратов, что понижает эффективность терапии и негативно сказывается на удобстве применения.

Не менее важной проблемой здоровья населения является артроз височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС). В настоящее время данная проблема встречается более чем у половины людей старше 50 лет, а при достижении 70-летнего возраста показатель заболеваемости увеличивается до 90% [Костина И.Н. Клиника, диагностика, лечение ранних стадий остеоартроза височно-нижнечелюстного сустава: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - Екатеринбург, 2002. - 23 с.]. Для лечения артроза ВНЧС на современном этапе применяют протезирование, хирургические и медикаментозные методы лечения. Медикаментозные методы в большинстве случаев заключаются в использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Так же используются такие физиопроцедуры, как электрофорез с раствором йодида калия либо с диметилсульфоксидом, ультразвуковая, лазерная и микроволновая терапии [Болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава / М.Н. Пузин, Л.Т. Мухлаев, В.М. Корнилов, Р.А. Пшепий, А.А. Бердиев // Российский стоматологический журнал. - 2002. - №1. - С. 31-36]. Однако недостатками данных методов лечения являются большое количество побочных эффектов и невозможность применения без непосредственного наблюдения медицинского персонала.

Наиболее эффективной лекарственной формой для применения в ротовой полости является полимерная адгезивная пленка, которая будет прочно фиксироваться на слизистой оболочке и выделять лекарственные вещества в течение длительного времени, обеспечивая местный пролонгированный терапевтический эффект [Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: учебное пособие / И.А. Хлусов, В.С. Чучалин, Т.Г. Хоружая. - Томск: Изд-во Томского политехнического университета, - 2008. - 81 с.]. Кроме этого, данная лекарственная форма позволит проводить визуальный контроль без перевязок, предохранит зону повреждения от внешних воздействий, вызывающих болевые ощущения (например, прием пищи), позволит пациенту самостоятельно применять ее в любых условиях.

Расширение ассортимента лекарственных средств болеутоляющего, противовоспалительного, ранозаживляющего, противомикробного действия представляет собой актуальную задачу для медицины и фармации. Кроме того, интерес среди медицинского и научного сообщества представляют биологически активные вещества (БАВ) растительного происхождения, которые обладают выраженным комплексным фармакологическим действием. При этом БАВ чаще характеризуются безопасностью применения и малой вероятностью развития неблагоприятных побочных эффектов, по сравнению с большинством современных химиотерапевтических лекарственных средств [Минина С.А., Каухова И.Е. Химия и технология фитопрепаратов: учебное пособие. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 560 с.: ил.].

Одним из перспективных объектов исследования в медицине, по нашему мнению, является сабельник болотный - Comarum palustre L. - представитель семейства розоцветных - Rosaceae. Это полукустарник с длинным одревесневающим подземным стеблем, переходящим в горизонтальное корневище, достигающее в длину 1 м. Ареал растения распространяется от Европейской части России до Западной и Восточной Сибири. Сабельник болотный является источником многих биологически активных веществ (БАВ): дубильных веществ, каротина, флавоноидов, эфирных масел, органических и фенолкарбоновых кислот, витаминов и микроэлементов [Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения (растения-целители). М., - 1990. - 207 с.].

Сабельник болотный издавна известен и широко применялся в медицине в качестве ранозаживляющего, болеутоляющего, противовоспалительного, иммуностимулирующего, антиревматического средства [Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения (растения-целители) / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, А.А. Яценко-Хмелевский. М., 1990. С. 207]. Специалисты рассматривают данное растение как перспективный источник получения уникального комплекса БАВ для создания новых лекарственных средств и внедрения в медицинскую практику [Оланреваджу Д. Разработка технологии лекарственных препаратов из корневищ сабельникова болотного / Д. Оланреваджу. С-П., 2008].

В настоящее время есть возможность выделять незаявляемый комплекс БАВ из корней и корневищ сабельника болотного методом спиртовой экстракции и применять его в составе полимерных пленок в комбинации с химиотерапевтическими средствами, что является перспективным направлением в медицине.

Использование спиртового экстракта сабельника болотного в составе комбинированной лекарственной формы - полимерной пленки - способствует усилению действия химиопрепаратов, применяемых для лечения артроза ВНЧС и заболеваний пародонта - мирамистина и витамина В6 (пиридоксина). Такая комбинация активных компонентов в составе полимерной пленки позволит комплексно воздействовать на зону поражения исходя из известных свойств данных лекарственных средств. Экстракт сабельника обладает ранозаживляющим, противовоспалительным, иммуностимулирующим, болеутоляющим, антиревматическим действиями [Гаммерман, А.Ф. Лекарственные растения (растения-целители) / А.Ф. Гаммерман, Г.Н. Кадаев, А.А. Яценко-Хмелевский. М., 1990. С. 207]. Мирамистин - это антисептический препарат нового поколения, который обладает широким спектром противомикробного действия и эффективно используется для предупреждения и лечения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, в том числе в ротовой полости [Справочник лекарственных средств VIDAL: https://www.vidal.ru/drugs/miramistin_38124]. Пиридоксин (витамин В6) обладает протекторным эффектом по отношению к слизистой полости рта, способствует предупреждению развития кандидоза [Справочник лекарственных средств VIDAL: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/904].

В фармацевтической технологии для приготовления полимерных пленок применяют полимеры полусинтетического происхождения, например, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МЦ) и ее аналоги [Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Т.В. Денисова, В.И. Скляренко; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 656 с.]. Они способны высвобождать лекарственные вещества в течение длительного периода времени, обеспечивая пролонгированное локальное воздействие лекарственных веществ на зону поражения [Привалко В.П. Молекулярное строение и свойства полимеров. - Л.: Химия, 1986. - 237 с.].

Известен аналог - полимерная пленка, содержащая нафтохиноновый комплекс БАВ, предназначенная для нанесения на слизистую оболочку полости рта [Л.М. Таран, А.Я. Башаров, Е.В. Слободенюк, В.П. Булгаков, Н.В. Стрельникова. Патент на изобретение №2595880 «Полимерная пленка с нафтохиноновым комплексом биологически активных веществ воробейника краснокорневого», зарегистрировано в Государственном реестре РФ 04 августа 2016 г.]. Недостатками данного изобретения являются следующие:

1. Однокомпонентность состава - в состав описанной полимерной пленки входит только нафтохиноновый комплекс БАВ воробейника краснокорневого. Однако известно, что комбинация БАВ растений с химиотерапевтическими препаратами усиливает терапевтический эффект лекарственного средства.

Для обеспечения комплексного терапевтического эффекта предлагается ввести в состав разрабатываемой лекарственной формы экстракт сабельника болотного в комбинации с известными химиотерапевтическими средствами - мирамистином и пиридоксином.

2. Недостатком является применение в составе описанной полимерной пленки в качестве активного компонента нафтохинонового комплекса БАВ воробейника краснокорневого, фармакологические свойства которого не предполагают возможность применения его для эффективного лечения артроза ВНЧС.

Биологически активные вещества сабельника болотного, согласно литературным данным, обеспечивают выраженный противовоспалительный и антиревматический эффекты, что позволит применять разрабатываемый продукт для лечения артроза ВНЧС и других патологий.

3. Следующий недостаток - отсутствие внешнего защитного слоя, предохраняющего полимерную пленку от непрерывного омывания слюной.

Для решения данной проблемы предлагается покрыть готовую полимерную пленку гидрофобным слоем с использованием специального вспомогательного вещества - пластмассы самотвердеющей Протактил-М. Протакрил-М представляет собой композицию акриловой группы холодного отверждения типа порошок-жидкость. Введение в состав пластмассы смешивающего агента способствует повышению физико-механических свойств и долговечности изделия [Инструкция по применению Протакрил-М, ПАО "СТОМА" Украина].

Известен также аналог - способ получения полимерной основы для изготовления пленки с нафтохиноновым комплексом БАВ воробейника краснокорневого [Л.М. Таран, А.Я. Башаров, Е.В. Слободенюк, В.П. Булгаков, Н.В. Стрельникова. Патент на изобретение №2593795 «Способ получения полимерной основы для изготовления пленки с нафтохиноновым комплексом БАВ воробейника краснокорневого», зарегистрировано в Государственном реестре РФ 15 июля 2016 г.]. Однако недостатком данного изобретения является специфичность - описанный способ изготовления полимерной основы для пленки подходит лишь для дальнейшего введения нафтохинонового комплекса БАВ воробейника краснокорневого, и не подходит для введения экстракта сабельника, мирамистина и пиридоксина ввиду технологических особенностей компонентов. Предлагается разработать другой состав и способ изготовления полимерной основы для дальнейшего введения экстракта сабельника, мирамистина и пиридоксина.

Для приготовления основы разрабатываемых пленок было решено использовать метилцеллюлозу ввиду ее известных технологических свойств - способности набухать, смешиваться с гидрофильными веществами и высвобождать лекарственные вещества в течение длительного периода времени. С целью улучшения биодоступности готовых полимерных пленок решено ввести в их состав поливинилпирролидон - водорастворимый полимер, который широко используется в технологии получения лекарств благодаря способности образовывать водорастворимые комплексы и тем самым улучшать биодоступность лекарственных веществ [Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Т.В. Денисова, В.И. Скляренко; под ред. И.И. Краснюка, Г.В. Михайловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 656 с.].

Преимущества изобретения:

- возможность применения полимерных пленок для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта, а также для лечения артроза височно-нижнечелюстного сустава;

- комбинация БАВ растительного происхождения - экстракта сабельника болотного, а также химиотерапевтических лекарственных средств - мирамистина и пиридоксина, - в составе полимерной пленки позволит обеспечить выраженный противовоспалительный и антиревматоидный эффекты;

- уменьшение вероятности развития неблагоприятных побочных явлений за счет использования БАВ растительного происхождения;

- безвредность;

- возможность обеспечения местного пролонгированного действия на слизистых оболочках благодаря свойствам полимеров;

- прочная фиксация пленок в зоне патологического очага;

- возможность применения комбинированной полимерной пленки пациентом самостоятельно без участия медицинского персонала.

Задача изобретения: разработать и изготовить комбинированную полимерную пленку оптимального состава, содержащую БАВ сабельника болотного, выделенные из корней и корневищ сабельника болотного, а также мирамистин и пиридоксин (витамин В6), с ожидаемыми противовоспалительным и антиревматоидным эффектами.

Технический результат состоит в изготовлении комбинированной полимерной пленки оптимального состава, содержащей БАВ сабельника болотного, мирамистин и пиридоксин (витамин В6).

Технический результат достигается следующим образом. На первом этапе выделяют биологически активные вещества из корней и корневищ сабельника болотного. Для этого получают экстракт-концентрат 1:2 сабельника болотного по известной методике. Для этого используют метод реперколяции с делением сырья на неравные части [Пономарёв В.Д. Экстрагирование лекарственного сырья / В.Д. Пономарёв, М.: Медицина, 1976. 202 с.].

На втором этапе предлагаемой методики готовят смесь полимеров и лекарственных веществ. Для этого в фарфоровую чашку помещают 15 мл воды очищенной, добавляют 7 капель глицерина, 7 мл экстракта-концентрата сабельника болотного 1:2 и 5 мл 0,01% раствора мирамистина. Затем смесь нагревают на водяной бане до температуры 70°С, отвешивают на весах 0,9 г метилцеллюлозы, 0,45 г поливинилпирролидона и помещают в фарфоровую чашку. Содержимое чашки тщательно перемешивают и охлаждают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем помещают в холодильник для набухания при 8-10°С в течение 12 часов. После набухания добавляют 2 мл 5% раствора пиридоксина (витамина В6), гомогенизируют и оставляют при температуре 8-10°С на 24 часа. По истечении суток проводят повторную гомогенизацию смеси.

На третьем этапе предлагаемой методики проводят розлив полученного раствора на стандартную стеклянную подложку площадью 85 см² и сушат в сушильном шкафу при температуре не более 50°С в течение 6-7 часов до остаточной влажности 8-10%.

На четвертом этапе предлагаемой методики изготавливают и наносят гидрофобный слой для защиты пленки от воздействия слюны и предотвращения быстрого растворения. Для этого готовят формовочную массу путем тщательного смешивания порошка и жидкости, входящих в состав пластмассы Протактил-М, в соотношении 2:1 в фарфоровой чашке и оставляют для набухания. Во время набухания массу 1-2 раза перемешивают металлическим шпателем. Готовность массы к формованию проверяют по способности сохранять заданную форму и не прилипать к рукам. Полимеризацию производят в полимеризаторе при давлении 3 атм и температуре 40-45°С в течение 25-30 минут. После полимеризации массу растворяют в хлороформе, готовя насыщенный раствор. При помощи пипетки наносят 6 мл раствора Протактил-М на готовую полимерную пленку, находящуюся на стеклянной подложке, и после равномерного распределения раствора сушат при температуре 50°С.

Готовый продукт представляет собой гладкую, прочную, эластичную, легко отслаивающуюся от поверхности подложки полимерную пленку толщиной 150 мкм, что представлено на Фиг. 1. Содержание биологически активных веществ сабельника болотного в готовых пленках составляет 4 мг/см², мирамистина 6 мкг/см², пиридоксина (витамина В6) 1,2 мг/см². Упаковывают полимерные пленки в индивидуальные стерильные полиэтиленовые пакеты.

Пример 1.

Было изготовлено 6 образцов комбинированных полимерных пленок по предлагаемой методике, отличающихся количеством нанесенного раствора Протакрил-М: 2 мл, 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл и 7 мл. В каждом случае оценивали визуально площадь покрытия пленки данным раствором, определяли толщину готовой пленки при помощи микрометра, а также оценивали гибкость и эластичность путем механического воздействия - сгибания и разгибания. При нанесении 2 мл раствора Протактил-М не удалось полностью покрыть всю площадь полимерной пленки, поэтому использование данного количества раствора Протактил-М не является эффективным. В остальных случаях образцы полностью были покрыты гидрофобным слоем с разной толщиной, что отражено в Таблице 1. Тесты сгибания и разгибания готовой полимерной пленки позволили сделать вывод, что все образцы гибкие и эластичные.

Пример 2.

Было изготовлено 5 образцов комбинированных полимерных пленок по предлагаемой методике, отличающихся количеством нанесенного раствора Протакрил-М: 3 мл, 4 мл, 5 мл, 6 мл и 7 мл. Для оценки времени растворения готовых полимерных пленок определяли коэффициент набухания пленок после смачивания водой. Для этого образец каждой пленки площадью 1 см² помещали между двух слоев фильтровальной бумаги, далее всю композицию помещали между двух покровных стекол и измеряли ее толщину с помощью микрометра. Затем смачивали фильтровальную бумагу двумя каплями воды очищенной и измеряли увеличение толщины пленки в течение 5 минут с интервалом в 1 минуту. По отношению толщины набухшей пленки к толщине исходной определяли коэффициент набухания (К_н). Эксперимент проводили четырехкратно, за конечный результат принимали среднее значение. Полученные результаты приведены в Таблице 2. По итогам проведенного эксперимента сделали вывод, что образцы пленок №4 и №5 набухали медленнее других образцов и достигли максимальной своей толщины на четвертой минуте эксперимента, что свидетельствует о возможности обеспечения более продолжительного терапевтического эффекта. Оптимальным количеством раствора Протактил-М было признано 6 мл, так как при данном количестве достигается наиболее медленное набухание и оптимальная толщина готовой полимерной пленки. Введение 7 мл раствора Протактил-М было признано необоснованным, так как время набухания не отличается от предыдущего образца, но при этом увеличивается толщина готовой полимерной пленки, что негативно скажется на комфортности применения.

Пример 3.

Были изготовлены комбинированные полимерные пленки по предлагаемой методике двух типов: с поливинилпирролидоном и без поливинипирролидона. Затем было проведено биофармацевтическое исследование для определения скорости высвобождения комплекса биологически активных веществ из пленки стандартным диско-диффузионным методом. Для этого при подготовке агара в его состав был введен хлорид железа(III), так как при взаимодействии с пиридоксином, который входит в состав комбинированной полимерной пленки, происходит химическая реакция, обнаруживаемая по красно-фиолетовой окраске агара. Образец пленки площадью 1 см² смачивали 1 каплей воды очищенной для наилучшей адгезии и помещали на поверхность агара и в течение двух часов с интервалом в 30 минут измеряли диаметр зоны диффузии активного вещества, определяемый по красно-фиолетовой окраске агара из-за происходящей химической реакции. В результате эксперимента было выявлено, что образец, содержащий в составе поливинилпирролидон, быстрее высвобождал активные вещества из пленок, так как по истечении двух часов диаметр зоны диффузии данного образца был 18 мм, что изображено на Фиг. 2, а диаметр зоны диффузии образца, не содержащего поливинилпирролидон, был 13 мм, что изображено на Фиг. 3.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения комбинированной полимерной пленки с биологически активными веществами сабельника болотного, мирамистином и пиридоксином. Способ получения комбинированной полимерной пленки с биологически активными веществами сабельника болотного, мирамистином и пиридоксином, заключающийся в том, что в 15 мл воды очищенной добавляют 7 капель глицерина, 7 мл жидкого спиртового экстракта-концентрата 1:2 корневищ сабельника болотного и 5 мл 0,01% раствора мирамистина, затем смесь нагревают на водяной бане до температуры 70°С, добавляют 0,9 г метилцеллюлозы и 0,45 г поливинилпирролидона, далее смесь гомогенизируют, охлаждают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выдерживают при 8-10°С в течение 12 ч, после этого добавляют 2 мл 5% раствора пиридоксина (витамина В6), гомогенизируют и оставляют при температуре 8-10°С на 24 ч, далее повторно гомогенизируют смесь, выливают на стандартную стеклянную подложку площадью 85 см и сушат в сушильном шкафу при температуре не более 50°С в течение 6-7 ч, затем смешивают порошок и жидкость Протактил-М в соотношении 2:1, оставляют для набухания с периодическим перемешиванием, после того, как смесь перестает липнуть к рукам, производят полимеризацию при давлении 3 атм и температуре 40-45°С в течение 25-30 мин, затем массу растворяют в хлороформе, получая насыщенный раствор Протактил-М, который при помощи пипетки наносят в количестве 6 мл на готовую комбинированную полимерную пленку и после равномерного распределения раствора сушат при температуре 50°С. Вышеописанный способ позволяет получить полимерную пленку для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и артроза височно-нижнечелюстного сустава, которая обеспечивает местное пролонгированное действие; прочную фиксацию. 3 ил., 2 табл., 3 пр.

Способ получения комбинированной полимерной пленки с биологически активными веществами сабельника болотного, мирамистином и пиридоксином, заключающийся в том, что в 15 мл воды очищенной добавляют 7 капель глицерина, 7 мл жидкого спиртового экстракта-концентрата 1:2 корневищ сабельника болотного и 5 мл 0,01% раствора мирамистина, затем смесь нагревают на водяной бане до температуры 70°С, добавляют 0,9 г метилцеллюлозы и 0,45 г поливинилпирролидона, далее смесь гомогенизируют, охлаждают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем выдерживают при 8-10°С в течение 12 ч, после этого добавляют 2 мл 5% раствора пиридоксина (витамина В6), гомогенизируют и оставляют при температуре 8-10°С на 24 ч, далее повторно гомогенизируют смесь, выливают на стандартную стеклянную подложку площадью 85 см и сушат в сушильном шкафу при температуре не более 50°С в течение 6-7 ч, затем смешивают порошок и жидкость Протактил-М в соотношении 2:1, оставляют для набухания с периодическим перемешиванием, после того, как смесь перестает липнуть к рукам, производят полимеризацию при давлении 3 атм и температуре 40-45°С в течение 25-30 мин, затем массу растворяют в хлороформе, получая насыщенный раствор Протактил-М, который при помощи пипетки наносят в количестве 6 мл на готовую комбинированную полимерную пленку и после равномерного распределения раствора сушат при температуре 50°С.