ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНТИМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО "МАСЛО ШИКОНИНОВОЕ" Российский патент 1999 года по МПК A61K35/78 A61K31/35 A61K9/70 

Изобретение относится к области медицины. Расширение спектра лекарственных веществ противовоспалительного действия является постоянно актуальной задачей для медицины и фармацевтической промышленности. Особенную ценность представляют препараты растительного происхождения, обладающие выраженным действием и низкой токсичностью, лишенные побочных эффектов, свойственных противовоспалительным гормональным средствам (которые увеличивают жесткость и ломкость клеточных мембран и нарушают их проводимость).

Задача изобретения - получение нового биологически активного препарата, обладающего противовоспалительным и антимикробным действием.

Задача решается тем, что выделенные из растительного сырья воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.) эфиры шиконина смешивают с маслом растительным или вазелиновым в следующих отношениях (мг эфиров шиконина /100 мл масла):
Ацетилшиконин - 21.8 - 196.5
Изобутирилшиконин - 31.6 - 284.4
Пропионилшиконин - 2.7 - 24.6
Изовалерилшиконин - 10.0 - 90.0
α-Метил-N-бутирилшиконин - 5.0 - 45.3
β-Оксиизовалерилшиконин - 7.27 - 65.4
β,β-Диметилакрилшиконин - 1.43 - 12.9
Известно, что шиконин и его эфиры (изобутирилшиконин, β,β- диметилакрилшиконин, ацетилшиконин, β -оксиизовалерилшиконин) оказывают антимикробное действие (J. Pharm. Society of Japan, 1972, V. 92, N 5, P. 525-530). Известно также, что шиконин и ацетилшиконин обладают противовоспалительным действием (Folia Pharmacol. Japan, 1977, V. 73, N 2, P. 193-204; J. Natural Products, 1986, V. 49, N 3, P. 466-469).

Известен пластырь для слизистой оболочки ротовой полости, содержащий шикониновый экстракт из корней воробейника краснокорневого (Заявка N 1-226823, Япония, A 61 K 35/78, 9/70 от 11.09.89). Известен также гигиенический состав для ухода за полостью рта, содержащий шиконин (Заявка N 59-24993, Япония, A 61 K 7/16, 7/26, 31/35, публ. от 15.02.84, прототип). Состав содержит в качестве активного компонента шиконин с чистотой 80%, для получения которого сырье, содержащее шиконин, экстрагируют органическим растворителем, гидролизуют с применением водного раствора щелочи и осаждают кислотой. Однако препарат, содержащий эфиры шиконина определенного состава, сочетающий противовоспалительное и антимикробное действие и обладающий высокой эффективностью при лечении болезней кожи, не известен.

Технический результат достигается следующим образом. Высушенное до постоянного веса в токе горячего воздуха (50-60^oC) растительное сырье воробейника краснокорневого экстрагируют гексаном. Экстракт упаривают при 60^oC при пониженном давлении. Остаток растворяют в масле растительном или вазелиновом в соотношении 3 г экстракта на 1 л масла и перемешивают. Затем масляный раствор эфиров шиконина стерилизуют нагреванием на кипящей водяной бане в течение 30 мин. Готовый препарат фасуют во флаконы темного стекла.

Исследование фармакологической активности препарата "Масло шикониновое". Экспериментальное изучение препарата "Масло шикониновое" показало, что он обладает выраженным противовоспалительным действием. Так, при накожной аппликации в область очага острого воспалительного процесса препарат снижает отечность и сосудистую проницаемость при использовании следующей схемы воздействия: нанесение за 2 часа, одновременно и через 12, 24 и 36 часов после субплантарной инъекции каррагенина (300 мкг) в разовых дозах по 0,1 мл (0,3 мг эфиров шиконина). Основной механизм действия шиконинового масла заключается в том, что препарат нормализует продукцию одного из ключевых медиаторов воспаления, интерферона λ (рисунок). Бутадион в этой тест-системе оказывает менее выраженный эффект. Бутадион, в отличие от шиконина, в большей степени влияет на продукцию интерлейкина 2. В отличие от интерлейкина 2, синтез которого снижается под воздействием каррагенина вследствие возможного исчерпания этого цитокина in vitro в первые 48 часов воспалительного процесса, интерферон λ , характеризующийся более отсроченной кинетикой продукции, освобождается прекоммитированными клетками-продуцентами под воздействием митогенного стимула in vitro, отражая интенсивность воспаления. Выраженный эффект масла шиконинового характеризует его противовоспалительный потенциал, реализующийся, в частности, через ингибирование продукции интерферона λ .

Исследованиями установлена также высокая противомикробная активность суммы эфиров шиконина, входящих в состав шиконинового масла. Исследование проведено при помощи метода лунок в плотной питательной среде (Microb. Lett., 1978, V. 4, P. 175-181). На чашки Петри, содержащие по 4-5 млн. микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, B. anthracoides, Salmonella enteritidis, Candida albicans) наносили разведения растворов шиконина из корней в. краснокорневого и суммы эфиров шиконина указанного выше состава из клеточной биомассы в. краснокорневого. Минимальные дозы испытуемых веществ, ингибирующих развитие микроорганизмов, представлены в таблице.

Таким образом, сумма эфиров шиконина активно ингибирует грамположительные бактерии (S. aureus, B. subtilis, B. anthracoides), грибковую микрофлору (C. albicans), и не оказывает влияния на грамотрицательные бактерии (S. enteritidis). Антимикробное действие суммы эфиров шиконина в большинстве тестов выше, чем активность чистого шиконина (таблица).

Ниже приведены результаты доклинических испытаний препарата "Масло шикониновое", выполненные в соответствии с общими положениями, утвержденными Фармакологическим комитетом МЗ РФ. Проведено изучение фармакокинетики масла шиконинового. Установлено, что при накожном применении препарат не поступает в системный кровоток вследствие чрезвычайно низкой всасываемости через кожу и поэтому его терапевтическое действие обусловлено местом нанесения аппликации.

На основании анализа экспериментальных данных, полученных при системной оценке иммунотоксических свойств масла шиконинового установлено, что препарат не оказывает иммунотоксического действия на гуморальный и клеточный иммунитет, а также на систему естественной резистентности организма. Системная оценка аллергизирующих свойств препарата показала, что он не обладает аллергенностью при рекомендуемом способе применения - накожных аппликациях. Оценка острой токсичности позволила отнести препарат к III классу токсичности, включающему умеренно токсичные вещества (ЛД₅₀ = 40,0 мг/кг); при введении через рот препарат малотоксичен (ЛД₅₀ > 1000 мг/кг). Исследования хронической токсичности масла шиконинового показали, что препарат не обладает резорбтивным действием и не вызывает никаких изменений в поведении и состоянии животных. Местно-тканевые реакции при накожном применении отсутствовали. Проведено также изучение патоморфологических изменений внутренних органов крыс после воздействия препарата. Масло шикониновое не вызывает изменений внутренних органов и тканей крыс при накожном применении. Препарат не индуцировал генных мутаций в тесте Эймса, а также генетических повреждений в клетках костного мозга мышей. При накожном применении в высокой дозе и раздельном содержании животных (когда исключается попадание в желудочно-кишечный тракт) препарат не оказывал эмбриотоксического и тератогенного действия. Препарат не оказывает канцерогенного действия.

Клиническое изучение масла шиконинового проведено на 329 больных при таких заболеваниях, как рожистые воспаления (булезная и булезно-некротическая формы), трофические язвы, микробная экзема, пиодермия, стрептодермия, инфицированные раны; при остром наружном отите, обострении хронического вазомоторного ринита, обострении хронического тонзиллита и фарингита.

При всех показаниях отмечено положительное терапевтическое действие препарата "Масло шикониновое". Побочное действие в виде усиления аллергических реакций на фоне имеющейся вялотекущей аллергии наблюдалось в двух случаях. Во всех остальных случаях никаких отрицательных реакций не было отмечено.

Пример 1. Препарат "Шикониновое масло" был применен у 60 больных с трофической язвой, протекающей на фоне венозной недостаточности. Ранее все больные проходили традиционное лечение (медикаментозное лечение и физиотерапия), которое было для них малоэффективным.

Наиболее выраженный клинический эффект наблюдался у больных с диагнозом рецидивирующая рожа (булезная форма), а также вариантах рожи с трофическими язвами, геморрагическими некротическими дефектами. Под воздействием препарата, который наносился в виде аппликаций по 5-10 мл на место поражения 3 раза в сутки, начало эпителизации раны наступало на 3-4 сутки после начала лечения, активная грануляция ткани на 7-8 день. Улучшение состояния или выздоровление отмечено в 80% случаев после 3-5 недельного курса применения препарата.

Пример 2. Больные трофической язвой были разделены на две группы по 30 человек, обе группы проходили традиционное лечение, но одна из них дополнительно пролечена "Маслом шикониновым" по приведенной в примере 1 схеме. Сравнивалась продолжительность протекания симптомов заболевания в остром периоде. В варианте с применением масла шиконинового сокращалась длительность интоксикации на 2-2,5 суток, длительность лихорадки на 3-3,5 суток. В результате сокращались сроки лечения больных в среднем на 8-9 суток.

Таким образом, получен эффективный препарат для лечения тяжелых заболеваний кожи, который можно использовать для лечения больных, не поддающихся общепринятой терапии. Препарат "Масло шикониновое" не токсичен, не вызывает аллергических и других побочных реакций и может быть использован для длительного курсового лечения.

Изобретение относится к медицине и касается лекарственного средства "Масло шикониновое", которое является противовоспалительным и антимикробным средством и применяется наружно для лечения различных местно протекающих воспалительных процессов. Изобретение заключается в том, что действующим веществом средства являются эфиры шиконина, смешанные с растительным или вазелиновым маслом в следующих соотношениях, мг эфиров шиконина на 100 мл масла: ацетилшиконин 21,8 - 196,5, изобутирилшиконин 31,6 - 284,4, пропионилшиконин 2,7 - 24,6, изовалерилшиконин 10,0 - 90,0, α-метил-L-бутирилшиконин 5,0 - 45,3, β-оксиизовалерилшиконин 7,27 - 65,4, β,β-диметилакрилшиконин 1,43 - 12,9. Изобретение обладает высокой эффективностью и обеспечивает возможность лечения рожистых воспалений (булезная и булезно-некротическая формы), трофических язв, микробной экземы и ряда других заболеваний кожи и слизистых. 1 табл., 1 ил.

Противовоспалительное и антимикробное средство, содержащее эфиры шиконина и растительное или вазелиновое масло в следующем соотношении, мг:
Ацетилшиконин - 21,8 - 196,5
Изобутирилшиконин - 31,6 - 284,4
Пропионилшиконин - 2,7 - 24,6
Изовалерилшиконин - 10,0 - 90,0
α-метил-N-бутирилшиконин - 5,0 - 45,3
β-оксиизовалерилшиконин - 7,27 - 65,4
β,β-диметилакрилшиконин - 1,43 - 12,9
Растительное или вазелиновое масло - 100 мл