ПРИМЕНЕНИЕ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ ТРИФТОРБОРАНА В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО И АНТИМИКОТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА Российский патент 2016 года по МПК C07D403/04 C07F5/02 A61P31/06 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к области химии, в частности к солям трифторборана общей формулы I:

где R: н-С₈Н₁₇; н-С₁₀Н₂₁, н-C₁₂H₂₅; н-С₁₄Н₂₉; н-C₁₆H₃₃, н-C₁₈H₃₇. Может быть использовано в медицине и ветеринарии, сельском хозяйстве в качестве основы лекарственного антибактериального (бактерицидного) и противогрибкового (фунгицидного) средства, обладающего высокой термостойкостью.

Известен аналог заявляемых соединений по назначению - действующее вещество отечественных и зарубежных (Франция, Германия, Нидерланды) антибактериальных, антисептических препаратов - бензалконий хлорид (Benzalkonium chloride), представляющее собой хлорид алкилдиметил (фенилметил) аммония [1].

Недостатком [1] является его термическая неустойчивость - при нагревании (до плюс 100°С) распадается на исходные амины и теряет терапевтическую активность. В связи с этим затруднена и стерилизация препарата [1]. Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [2].

Известны структурные аналоги соединений (I) - аммониевые трифторбораны, полученные по реакции эфирата трехфтористого бора с различными низшими аминами (II):

R₁R₂R₃N·BF₃

Их биологическая активность не изучалась.

Все амины образуют с эфиратом трехфтористого бора молекулярные соединения состава 1:1, которые по своему строению представляют продукты, образованные посредством донорно-акцепторной связи между атомом азота (донора) и атомом бора (акцептором) [3]:

BF₃O(С₂Н₅)₂+NH(C₂H₅)₂=BF₃·NH(C₂H₅)₂+(С₂Н₅)₂O

Задачей предлагаемого изобретения является применение аммониевых солей трифторборана (I) в качестве антибактериального и антимикотического средства в отношении Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella p.B., Candida Albicans, обладающего высокой термостойкостью.

Техническим результатом является применение аммониевых солей трифторборана общей формулы (I) в качестве антибактериального и антимикотического средства в отношении Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella p.B., Candida Albicans, обладающего высокой термостойкостью.

Заявляемые соединения получают взаимодействием эфирата трехфтористого бора (II) при комнатной температуре с высшими первичными аминами (III) при мольном соотношении 1:1 по схеме:

где R: н-С₈Н₁₇ (1а); н-С₁₀Н₂₁ (1b); н-С₁₂Н₂₅ (1с); н-С₁₄Н₂₉ (1d); н-С₁₆Н₃₃ (1i); н-C₁₈H₃₇ (1f)

Исходными компонентами являются высшие амины и эфират трехфтористого бора формулы (II) и (III) - отечественные соединения, представленные на рынке.

Заявленный способ иллюстрируют следующие примеры, которыми перечень соединений не исчерпывается.

Пример 1. Синтез октиламмониевой соли трифторборана:

К раствору 1,3 г (0,01 моля) октиламина в 3 мл диэтилового эфира при перемешивании по каплям добавляют, например, в течение 10 минут 1,1 г (0,01 моль) раствора эфирата трехфтористого бора. Наблюдают изменение окраски, выделение тепла, газообразного продукта и образование кристаллического продукта белого цвета. Осадок отделяют на воронке Шотта, многократно промывают (осадок) петролейным эфиром от исходных соединений, сушат в вакууме. Выход продукта 1,9 г (80%), температура плавления (далее т. пл.) 86,2°С.

ИК: 3280 см^-1 (NH), 3000-2800 см¹ (CH), 1570 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 49.01; Н 10,01 C₈H₁₉BF₃N. Вычислено, %: С 48,73; Н 9,84. ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (12Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 2. Синтез дециламмониевой соли трифторборана:

К раствору 1,6 г (0,01 моля) дециламина в 3 мл диэтилового эфира в при перемешивании по каплям добавляют, например, в течение 10 минут 1,2 г (0,01 моля) раствора эфирата трехфтористого бора. Наблюдают изменение окраски, выделение тепла, газообразных продуктов и образование кристаллического продукта белого цвета. Осадок отделяют на воронке Шотта, многократно промывают петролейным эфиром от исходных соединений, затем сушат в вакууме. Выход продукта 3,3 г (85%), т.пл. 86,2°С. ИК: 3290 см^-1 (NH), 3000-2800 см^-1 (СН), 1570 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 53.01; Н 9,91 C₁₀H₂₃BF₃N. Вычислено, %: С 53,33; Н 10,22. ЯМР ¹H (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (16Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 3. Синтез додециламмониевой соли трифторборана:

К раствору 1,85 г (0,01 моля) додециламина в 5 мл диэтилового эфира в течение нескольких, например 8, минут при перемешивании по каплям добавляют 1,13 г (0,01 моля) раствора BF₃·Et₂O. В ходе реакции наблюдают выделение газа и тепла. После окончания реакции наблюдают выпадение кристаллов белого цвета. Осадок промывают смесью растворителей диэтиловый эфир - хлороформ, сушат. Выход продукта 2,2 г (74,2%), т.пл. 88,4°С.

ИК: 3280 см^-1 (NH), 3000-2800 см^-1 (СН), 1490 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 57.01; Н 10,43 C₁₂H₂₇BF₃N. Вычислено, %: С 56,91; Н 10,67. ЯМР ¹H (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (20Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 4. Синтез тетрадециламмониевой соли трифторборана:

К раствору 2,13 г (0,01 моля) тетрадециламина в 10 мл диэтилового эфира в течение нескольких, например 8, минут по каплям добавляют раствор 1,12 г (0,01 моля) эфирата трехфтористого бора. После прохождения реакции выпадает белый кристаллический осадок, который отделяют, промывают эфиром от исходных соединений, сушат. Выход продукта 2,96 г (91.0%), т.пл. 87,3°С.

ИК: 3290 см^-1 (NH), 3000-2800 см^-1 (СН), 1570 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 60.07; Н 10,76 C₁₄H₃₁BF₃N. Вычислено, %: С 59,79; Н 11,03. ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (24Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 5. Синтез гексадециламмониевой соли трифторборана:

К раствору 2,4 г (0,01 моль) гексадециламина в 10 мл диэтилового эфира в течение нескольких, например 1-2, минут при перемешивании по каплям добавляют 1,135 г (0,01 моль) BF₃·Et₂O. После окончания экзотермической реакции образуется кристаллический осадок белого цвета. Продукт промывают смесью растворителей диэтиловый эфир - хлороформ, сушат. Выход продукта 2,94 г (83%), т.пл. 91,8°С.

ИК: 3290 см^-1(NH), 3000-2800 см^-1 (СН), 1430 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 62.27; Н 11,06 C₁₆H₃₅BF₃N. Вычислено, %: С 62,14; Н 11,33. ЯМР ¹H (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (28Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 6. Синтез октадециламмониевой соли трифторборана:

К раствору 2,7 г (0,01 моля) раствора вещества октадециламина 15 мл диэтилового эфира в течение нескольких, например 1-2, минут при перемешивании по каплям добавляют 1,15 г (0,01 моля) раствора BF₃·Et₂O. После окончания экзотермической реакции образуется кристаллический осадок белого цвета. Продукт промывают смесью растворителей диэтиловый эфир - хлороформ, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход продукта 2,43 г (63%), т.пл. 93,4°С.

ИК: 3280 см^-1 (NH), 3000-2800 см^-1 (СН), 1550 см^-1 (NH), 1370 см^-1 (BN), 1100 см^-1 (BF).

Найдено, %: С 64.47; Н 11,26 C₁₈H₃₉BF₃N. Вычислено, %: С 64,09; Н 11,57.

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ м.д.: 0.81 t (3Н, СН₃), 1.19 m (32Н, СН₂), 1.57 t (2Н, СН₂), 3.75 s (2Н, NH₂) ушир.

Пример 7. Исследование биологической активности и термостойкости

Антибактериальная и антимикотическая активность аммониевых солей эфирата трехфтористого бора формулы I исследована на тест-культурах: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella p. B, Candida Albicans [4]. Для оценки биоцидной активности исследованные вещества формулы I вносят в лунки агаризированной питательной среды. Об антибактериальной и антимикотической активности судят по наличию образующейся вокруг лунок с исследуемым веществом зоны ингибирования роста тест-культур. Результаты исследования антимикотической и бактерицидной активности солей формулы I представлены в Таблице. Показана антибактериальная и антимикотическая активность аммониевых солей трифторборана (1% растворы в этаноле).

Преимуществами заявляемых соединений является то, что они обладают высокой бактерицидной и одновременно высокой антимикотической активностью при низких концентрациях, в особенности - соединения 2, 3, 4 Таблицы.

Указанные соединения представляют собой жидкие кристаллы с широким температурным интервалом стабильности до 250-300°С (по данным, полученным методами термогравиметрии и сканирующей калориметрии).

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, характеризующиеся указанными признаками, приводящими к реализации заявленных технических результатов заявленного технического решения, которым является применение аммониевых солей трифторборана (I) в качестве антибактериального и антимикотического средства. Заявляемые химические соединения расширяют ассортимент средств бактерицидно-фунгицидного назначения.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т.к. не является очевидным для специалистов в данной области техники вследствие того, что заявленное техническое решение обеспечивает реализацию объективно существующих на практике противоречий, неразрешимых посредством обычного проектирования, а именно - из исследованного уровня техники известно, что аммониевые соли высших алкилов, в отличие от аммониевых солей трифторборана, разлагаются при температуре от 130°С, а полученные соли (I) устойчивы в виде жидких кристаллов в диапазоне температур от 250 до 300°С (по данным, полученным методами термогравиметрии и сканирующей калориметрии), что делает их перспективными лекарственными и дезинфицирующими средствами. Таким образом, можно сделать вывод о том, что полученные результаты не являются очевидными для специалистов в данной области техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

№ Соединение Зона ингибирования роста бактерий и грибов, R (мм) Escherichia coli Pseudomonas aeruginoza Salmonella p. B Candida Albicans 1 C₈H₁₇NH₂·BF₃ 16 10 17 21 2 C₁₀H₂₁NH₂·BF₃ 17 17 15 27 3 C₁₂H₂₅NH₂·BF₃ 20 20 21 40 4 C₁₄H₂₉NH₂·BF₃ 17 15 17 30 5 C₁₆H₃₃NH₂·BF₃ 10 31 12 16 6 C₁₈H₃₇NH₂·BF₃ - 20 10 19

Источники информации

1. Янгсон P.M. Медицинский энциклопедический словарь (Collins). - М.: ACT Астрель, 2006. - 1375 с.

2. Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. - 681 с.

3. Топчиев А.В. Фтористый бор и его соединения как катализаторы в органической химии. - М.: Изд-во АН СССР, 1956. - 355 с.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.

Изобретение относится к применению аммониевых солей трифторборана формулы I для получения лекарственного средства, обладающего антибактериальной (бактерицидной) и антимикотической (противогрибковой, фунгицидной) активностью в отношении

Salmonella р. В, Candida Albicans, Pseudomonas aeruginosa. Аммониевые соли трифторборана соответствуют общей формуле I

где R означает н-C₈H₁₇; н-C₁₀H₂₁, н-C₁₂H₂₅; н-C₁₄H₂₉; н-C₁₆H₃₃, н-C₁₈H₃₇. Соединения характеризуются широким температурным интервалом стабильности до 250-300°C в виде жидких кристаллов и могут найти применение в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве. 1 табл., 7 пр.

Применение аммониевых солей трифторборана общей формулы I

где R означает н-C₈H₁₇; н-C₁₀H₂₁, н-C₁₂H₂₅; н-C₁₄H₂₉; н-C₁₆H₃₃, н-C₁₈H₃₇,
для получения лекарственного средства, обладающего активностью в отношении
Salmonella р. В, Candida Albicans, Pseudomonas aeruginosa.