СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ-3-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-3-ОЛОВ Российский патент 2016 года по МПК C07C29/40 C07C33/20 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олов общей формулы (1)

Предлагаемые соединения представляют интерес в качестве прекурсоров и строительных блоков в синтезе природных соединений, обладающих различного рода биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности для синтеза лекарственных препаратов ([1], Т. Matsumoto, Н. Yamaguchi, Т. Hamura, М. Tanabe, Y. Kuriyama, К. Suzuki. Synthetic study of aquayamycin. Part 1: Synthesis of 3-(phenylsulfonyl)phthalides possessing a beta-C-olivoside // Tetrahedron Letters., 2000, 41, 8383-8387; [2] H. Yamaguchi, T. Konegawa, M. Tanabe, T. Nakamura, T. Matsumoto, K. Suzuki. Synthetic study of aquayamycin. Part 2: Synthesis of the AB ring fragment. // Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8389-8392; [3], T. Matsumoto, H. Yamaguchi, M. Tanabe, Y. Yasui, K. Suzuki. // Synthetic study of aquayamycin. Part 3: First total synthesis. Tetrahedron Letters., 2000, 41, 8393-8396. [4], T. Matsumoto, T. Konegawa, H. Yamaguchi, T. Nakamura, T. Sugai, K. Suzuki. // Lipase-catalyzed asymmetrization of diacetate of meso-2-(2-propynyl)cyclohexane-1,2,3-triol toward the total synthesis of aquayamycin. Synlett, 2001, 1650-1652; [5] A. Kuramochi, H. Usuda, K. Yamatsugu, M. Kanai, M. Shibasaki. // Total synthesis of (+/-)-garsubellin A. J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 14200-14201), а также для создания фотоустойчивых покрытий [6], К. Nozaki, К. Watanabe, Е. Yano, A. Kotachi, S. Takechi, I. Hanyu. // A novel polymer for a 193-nm resist. J. Photopolym. Set Technol., 1996, 9, 509).

Известен способ ([7], L.M. Fleury, B.L. Ashfeld. Organozinc generation via the titanium-catalyzed activation of alkyl halids. // Org. Lett., 2009, 11(24), 5670-5673) получения 3-метил-1-фенилгекса-1,5-диен-3-ола (2) взаимодействием с аллилбромидом в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ и порошкообразного цинка при -20°C с выходом 79% по схеме (1)

Известным способом не могут быть получены 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олы общей формулы (1).

Известен способ ([8], V. Gandon, P. Bertus, J. Szymoniak. А straightforward synthesis of cyclopropanes from aldehydes and ketones. Eur. J. Org. Chem., 2000, 3713-3719) получения 3-метил-1-фенилпент-1-ен-3-ола (3) реакцией Cp₂Zn(этилен), образующегося при взаимодействии Cp₂ZrCl₂ и двух эквивалентов EtMgBr в ТГФ при -78°C, с 4-фенил-3-ен-2-оном по схеме (2)

Известным способом не могут быть получены 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олы общей формулы (1).

Известен способ ([9], Л.О. Хафизова, А.Г. Ибрагимов, Д.Ф. Ялалова, А.Л. Борисова, Л.М. Халилов, У.М. Джемилев. Синтез и превращения металлациклов. Сообщение 30. Алюминациклопентаны в синтезе вторичных и третичных спиртов. Изв. АН, Сер. хим., 2003, 9, 1905-1909) получения региоизомерной смеси третичных спиртов (4) и (5) в соотношении 55:45 с общим выходом 80%, основанный на реакции алюминациклопентанов, полученных in situ из α-олефинов и Et₃Al под действием катализатора Cp₂ZrCl₂, с кетонами в присутствии каталитических количеств CuCl по схеме (3)

Известным способом не могут быть получены 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олы общей формулы (1).

Задачей изобретения является разработка нового способа получения 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олов общей формулы (1).

Сущность предлагаемого способа заключается во взаимодействии стирола с EtAlCl₂ и кетоном общей формулы MeCOR, где R=CH₃, С₂Н₅, С₄Н₉, C₆H₁₃ под действием катализатора Cp₂ZrCl₂ в присутствии металлического Mg, играющего роль акцептора ионов хлора, взятых в мольном соотношении стирол:MeCOR:[Al]:Mg:[Zr]=10:10:(20-30):(10-14):(0.8-1.2), преимущественно 10:10:25:12:1.

Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 20-22°C и атмосферном давлении. Время реакции 6-10 ч. Выход целевого продукта (1) 62-80%. Реакция протекает по схеме

3-Алкил-3-метил-1-фенил-3-олы (1) образуются только лишь с участием стирола, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), кетонов (MeCOR) и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, $$B{u}_3^{i}Al$$ , i-Bu₂AlH),), других непредельных соединений (например, дизамещенные олефины) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к стиролу не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂, MeCOR или Mg по отношению к стиролу уменьшает выход 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂ZrCl₂ больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂ZrCl₂ менее 0.8 ммолей снижает выход целевого продукта (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20-22°C. При более высокой температуре (например, 40°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа.

Известный способ является двухстадийным. В известном способе в качестве алюминийорганического соединения используется Et₃Al. На второй стадии при добавлении кетона необходимо использование хлорида меди(I). Кроме того, реакция проходит не селективно с образованием двух изомеров. Предлагаемый способ одностадийный и базируется на использовании в качестве исходных реагентов стирола, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), кетонов (MeCOR), магния (Mg порошок) и катализатора Cp₂ZrCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

В отличие от известного способа предлагаемый способ является одностадийным, селективным и позволяет получать с высокими выходами 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор в атмосфере сухого аргона при 0°C и перемешивании на магнитной мешалке помещают 5 мл ТГФ, 10 ммоль стирола, 20 ммоль EtAlCl₂, 10 ммоль метилэтилкетона, 12 ммоль Mg (порошок) и 1 ммоль Cp₂ZrCl₂. Температуру доводят до комнатной (20-21°C) и перемешивают 8 ч. Реакционную массу обрабатывают 5%-ным водным раствором HCl, продукты реакции экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над прокаленным MgSO₄, растворитель упаривают на роторном испарителе. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией (силикагель L,180/250 µ; элюент гексан:этилацетат (50:1)). Получают 3-метил-1-фенилпентан-3-ол (1а) с выходом до 76%.

3-Метил-1-фенилпентан-3-ол (1а)

Выход 76%. R_f (гексан: этилацетата, 1:1) 0.61 ИК-спектр (ν, см^-1): 3376 (OH). Найдено (%): C, 79.11; H, 9.56. C₁₂H₁₈O. Вычислено (%): C, 80.85; H, 10.18; O, 8.97.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.91 т (3H, CH₃, J=7.0 Гц), 1.29 с (3H, CH₃), 1.58 м (2H, CH₂), 1.77-1.81 м (2Н, CH₂), 2.68-2.72 м (2H, CH₂), 7.27-7.30 м (5Н, аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 8.25, 26.34, 30.35, 34.42, 43.28, 72.85, 125.43, 128.36, 128.43. 142.73.

3-Метил-1-фенилгептан-3-ол (1б)

Выход 75%. R_f (гексан:этилацетата, 1:1) 0.61 ИК-спектр (ν, см^-1): 3432 (OH). Найдено (%): C, 81.38; H, 10.67. C₁₄H₂₂O. Вычислено (%): C, 81.50; H, 10.75; O, 7.75.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.96 т (3H, CH₃, J=7.0 Гц), 1.27 с (3H, CH₃), 1.33 м (4Н, CH₂), 1.51 м (2Н, CH₂), 1.77-1.81 м (2Н, CH₂), 2.69-2.72 м (2Н, CH₂), 7.27-7.40 м (5Н, аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 14.13, 23.30, 26.21, 26.95, 30.37, 43.74, 41.80, 72.70, 125.60, 128.03, 128.06, 142.69.

3-метил-1-фенилнонан-3-ол (1в)

Выход 80%. R_f (гексан:этилацетата, 1:1) 0.61 ИК-спектр (ν, см^-1): 3390 (OH). Найдено (%): C, 81.87; H, 11.1. C₁₅H₂₄O. Вычислено (%): C, 81.99; H, 11.18; O, 6.83.

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 0.93 т (3H, CH₃, J=7.0 Гц), 1.26 с (3H, CH₃), 1.32 м (8Н, CH₂), 1.54 м (2Н, CH₂), 1.77-1.81 м (2Н, CH₂), 2.68-2.72 м (2Н, CH₂), 7.20-7.30 м (5Н, аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 14.08, 22.62, 23.95, 26.95, 29.87, 30.37, 31.59, 31.86, 42.10, 43.74, 72.71, 125.73, 128.32, 128.40, 142.67.

2-Метил-4-фенилбутан-2-ол (1г)

Выход 69%. R_f (гексан:этилацетата, 1:1) 0.61 Найдено (%): C, 79.92; H 9,74, C₁₁H₁₆O. Вычислено (%): C, 80.44; H, 9.82; O, 9.74. ИК-спектр (ν, см^-1): 3370 (OH).

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 1.31 с (6Н, CH₃), 1.77-1.81 м (2Н, CH₂), 2.72-2.69 м (2Н, CH₂), 7.27-7.40 м (5Н, аром). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ, м.д.: 29.35, 30.76, 45.75, 76.70, 125.76, 128.32, 128.42, 142.53.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при температуре 20-22°C в тетрагидрофуране.

Изобретение относится к способу получения 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олов формулы (1), где R=CH₃, C₂H₅, C₄H₉, C₆H₁₃, которые используют в качестве прекурсоров в синтезе природных соединений, обладающих различного рода биологической активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности для синтеза лекарственных препаратов, а также создания фотоустойчивых покрытий. Способ заключается в том, что стирол подвергают взаимодействию с этилалюминийдихлоридом (EtAlCl₂) и кетоном общей формулы MeCOR, где R=CH₃, C₂H₅, C₄H₉, C₆H₁₃, в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂ZrCl₂ в мольном соотношении стирол:MeCOR:[Al]:Mg:[Zr] = 10:10:(20-30):(10-14):(0.8-1.2) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 20-22°C и атмосферном давлении в течение 8 ч. 1 табл., 12 пр.

Способ получения 3-алкил-3-метил-1-фенил-3-олов общей формулы (1)

где R=CH₃, C₂H₅, C₄H₉, C₆H₁₃,
характеризующийся тем, что стирол подвергают взаимодействию с этилалюминийдихлоридом (EtAlCl₂) и кетоном общей формулы MeCOR, где R=CH₃, C₂H₅, C₄H₉, C₆H₁₃ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂ZrCl₂ в мольном соотношении стирол:MeCOR:[Al]:Mg:[Zr] = 10:10:(20-30):(10-14):(0.8-1.2) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 20-22°C и атмосферном давлении в течение 8 ч.