ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПОВЫШАЮЩЕЙ ВЯЗКОСТЬ СИСТЕМОЙ, СОДЕРЖАЩЕЙ ДВА РАЗЛИЧНЫХ СРЕДСТВА ПОВЫШЕНИЯ ВЯЗКОСТИ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/00 A61K47/10 A61K47/32 A61K47/34 A61K47/38 A61P27/02 

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с серийным номером 61/478084, зарегистрированной 22 апреля 2011 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции с повышающей вязкость системой, содержащей два различных средства повышения вязкости. Более конкретно, настоящее изобретение относится к офтальмологической водной композиции, содержащей первое повышающее вязкость средство, которое обеспечивает повышенную вязкость при дозировании композиции в глаз, и второе средство регуляции вязкости, которое увеличивает вязкость (например, загустевает или частично загустевает) после дозирования композиции в глаз, для обеспечения повышения вязкости композиции в течение продолжительного периода времени.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Известно, что офтальмологические композиции, которые доставляют местно на глазную поверхность глаза, могут оказывать значительное благоприятное действие, если такая композиция обладает повышенной вязкостью. Например, было выявлено, что повышенная вязкость водной офтальмологической композиции может часто обеспечивать повышенную проницаемость терапевтического средства в глаз относительно аналогичной водной композиции, обладающей более низкой вязкостью. В качестве другого примера водная офтальмологическая композиция с повышенной вязкостью может обеспечивать в большей степени ослабление симптомов сухого глаза относительно аналогичной водной офтальмологической композиции, обладающей более низкой вязкостью.

На основании этого знания в офтальмологической промышленности были затрачены существенные усилия и существенные ресурсы на получение офтальмологических композиций с повышенной вязкостью. В результате этого многие повышающие вязкость средства, преимущественно полимерные средства, тестировали на их способность повышать вязкость офтальмологических растворов, и некоторые из этих средств широко использовали в офтальмологических растворах. Примеры полимеров, которые тестировали или использовали, включают без ограничения карбоксивиниловый полимер, целлюлозные полимеры (например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или т.п.), полисахариды (например, ксантановую камедь), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и многие другие.

В дополнение к использованию усилителей вязкости в основном также разрабатывали повышающие вязкость системы, которые действуют в сочетании со слезной жидкостью и/или другими химическими соединениями, обеспечивая желаемое повышение вязкости местных водных офтальмологических композиций. В качестве одного из примеров в патенте США № 7169767, полностью включенном в настоящее описание посредством ссылки для всех целей, описана система галактоманнана-бората, которая загустевает или частично загустевает при введении в глаз. Несмотря на то, что такая система является конкретно желаемой во многих отношениях, требуется некоторый период времени, чтобы система загустела при введении в глаз, таким образом, эффект повышения вязкости не является мгновенным.

Хотя было выявлено, что повышенная вязкость при введении в глаз улучшает офтальмологические композиции, также часто желательным является то, чтобы вязкость сохранялась повышенной в течение длительного периода времени после нанесения водной офтальмологической композиции на поверхность глаза. Такое повышение вязкости в течение длительного периода времени является, в частности, желательным для повышения проницаемости терапевтического средства в глаз. Для получения таких длительных периодов времени повышенной вязкости офтальмологическая промышленность была сосредоточена на открытии и разработке повышающих вязкость средств, в частности полимеров, которые обладают вязкоупругими свойствами и мукоадгезивными свойствами, которые способствуют сохранению повышающего вязкость средства на поверхности глаза в течение более длительного периода времени. Несмотря на то, что в отношении этого добились значительных достижений, эти полимеры даже с их усиленными свойствами часто слишком быстро диспергируют и растворяются в глазной слезной жидкости. Кроме того, некоторые из этих полимеров могут быть нежелательными на поверхности глаза, т.к. они могут вызывать ухудшение зрения и другие нежелательные эффекты.

На основании указанного выше следует понимать, что в офтальмологической промышленности продолжают совершать открытия в отношении повышения вязкости местных водных офтальмологических композиций для сухого глаза и для доставки терапевтических средств. Таким образом, настоящее изобретение относится к офтальмологической водной композиции, содержащей первое повышающее вязкость средство, которое обеспечивает повышенную вязкость при дозировании композиции в глаз, и второе средство регуляции вязкости, которое увеличивает вязкость (например, загустевает или частично загустевает) после дозирования композиции в глаз, обеспечивая улучшенное повышение вязкости в течение длительного периода времени композиции.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к местной офтальмологической многодозовой водной композиции, содержащей повышающую вязкость систему и воду. Система содержит растворяющееся повышающее вязкость средство и термочувствительное средство регуляции вязкости. Для растворяющегося повышающего вязкость средства показана повышенная вязкость при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем растворение и постепенная потеря вязкости после нанесения. Для термочувствительного повышающего вязкость средства показана более низкая вязкость при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем после нанесения на глазную поверхность глаза показана повышенная вязкость. В частности, композиция является желательной для доставки терапевтического средства в глаз. Примеры подходящего термочувствительного средства включают этилгидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полаксамер (например, неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилен(поли(пропиленоксида)), фланкированного двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилен(поли(этиленоксида)), (например, плюроники (PLURONICS®), коммерчески доступные от BASF), блок-сополимер, образованный сополимером лактида с гликолидом и полиэтиленгликолем (например, триблок-сополимер ABA), акриламид, такой как поли(N-изопропилакриламид) и/или поли(N,N-диметилакриламид), тетрафункциональные блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида (например, TETRONICS®, коммерчески доступные от BASF), любое их сочетание или т.п. Примеры подходящего растворяющегося повышающего вязкость средства включают карбоксивиниловый полимер, FIPMC, HEC, CMC, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (PVP) или любое их сочетание. Растворяющееся повышающее вязкость средство и чувствительное к концентрации ионов повышающее вязкость средство могут представлять собой полимеры.

Настоящее изобретение также относится к способу местного введения офтальмологической композиции в глаз млекопитающего. Композиция может представлять собой такую, как описано выше или иным образом в настоящем описании. Млекопитающее, как правило, представляет собой человека. В предпочтительном варианте осуществления композицию вводят путем закапывания композиции глазных капель из пипетки в глаз.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к водной офтальмологической композиции с повышающей вязкость системой, содержащей два различных повышающих вязкость средства. Повышающая вязкость система содержит первое повышающее вязкость средство (как правило, обозначаемое в настоящем описании как растворяющееся повышающее вязкость средство), которое обеспечивает повышенную вязкость при дозировании композиции в глаз. Повышающая вязкость система также содержит второе средство регуляции вязкости (как правило, обозначаемое как термочувствительное повышающее вязкость средство), которое увеличивает вязкость (например, загустевает или частично загустевает) после дозировании композиции в глаз, обеспечивая повышение вязкости композиции в течение длительного периода времени. Офтальмологическая композиция предпочтительно представляет собой офтальмологическую водную композицию, такую как многодозовый офтальмологический водный раствор. В частности, офтальмологическая композиция является желательной для доставки терапевтических средств в глаз и для применения для уменьшения симптомов сухого глаза. Система из двух средств регуляции вязкости, для которой продемонстрированы характеристики, аналогичные системе регуляции вязкости по настоящему изобретению, описана в патентной заявке США с серийным №12/957864, озаглавленной "Carboxyvinyl Polymer-Containing Nanoparticles Suspensions", зарегистрированной 1 декабря 2010 года и полностью включенной в настоящее описании для всех целей.

Если не указано иное, концентрации ингредиентов в композициях по настоящему изобретению приведены в процентах массы/объему (% масс./об.).

Если не указано иное, вязкости композиций, описываемых в настоящем описании, определяют вискозиметром Брукфильда с использованием конической конфигурации при 3-60 об./мин. и температуре 25ºC.

Первое повышающее вязкость средство по настоящему изобретению обеспечивает повышенную вязкость офтальмологической композиции до дозирования композиции, после дозирования композиции и в течение периода времени после дозирования. После дозирования способность первого повышающего вязкость средства поддерживать повышенную вязкость снижается, и первое повышающее вязкость средство, таким образом, также обозначают в настоящем описании как растворяющееся повышающее вязкость средство. Хотя предполагают, что первое повышающее вязкость средство может проявлять некоторую степень повышения вязкости после дозирования композиции в глаз, следует понимать, что растворяющееся повышающее вязкость средство растворяется в слезной жидкости глаза после дозирования, и его способность обеспечивать повышение вязкости уменьшается в течение периода времени, за который второе или термочувствительное повышающее вязкость средство обретает способность обеспечивать повышение вязкости композиции. Более подробно это описано ниже.

Растворяющееся повышающее вязкость средство, как правило, представляет собой полимер, хотя это необязательно необходимо, если конкретно не указано иное. Примеры подходящего повышающего вязкость средства включают без ограничения карбоксивиниловый полимер (например, карбопол 934P или 974P, коммерчески доступный от The Lubrizol Corporation со штаб-квартирой в Wickliffe, Ohio), гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), поливиниловый спирт, PVP, любое их сочетание или т.д.

Концентрация растворяющегося повышающего вязкость средства в офтальмологической композиции может изменяться в зависимости от конкретного типа используемого средства[в] и желаемой вязкости композиции. Тем не менее, как правило, концентрация растворяющегося повышающего вязкость средства в офтальмологической композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,05% масс./об., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,10% масс./об., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,80% масс./об., по возможности по меньшей мере 1,4% масс./об. и даже по возможности по меньшей мере 1,9% масс./об., и более предпочтительно не более приблизительно 5,0% масс./об., более предпочтительно не более 3,0% масс./об., более предпочтительно не более 2,5% масс./об., по возможности не более 1,9% масс./об. и даже по возможности не более 0,8% масс./об.

Растворяющееся повышающее вязкость средство, как правило, представляет собой первое средство обеспечения вязкости в композиции до дозирования композиции в глаз (например, когда композиция находится в дозирующем контейнере, таком как пипетка). Растворяющееся повышающее вязкость средство, как правило, обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая является по меньшей мере на 5 сантипуаз (сП), более предпочтительно по меньшей мере на 10 сП, даже более предпочтительно по меньшей мере на 20 сП, по возможности по меньшей мере на 40 сП и даже по возможности по меньшей мере на 60 сП больше, чем вязкость композиции без растворяющегося повышающего вязкость средства. Однако эта же дополнительная вязкость является, как правило, не более приблизительно на 500 сП, более предпочтительно не более на 100 сП, более предпочтительно не более на 75 сП, по возможности не более на 30 сП и даже по возможности не более на 15 сП больше, чем вязкость композиции без растворяющегося повышающего вязкость средства. Как применяют в настоящем описании, вязкость композиции без растворяющегося повышающего вязкость средства измеряют посредством составления композиции, которая является идентичной исследуемой композиции, за исключением того, что растворяющегося повышающего вязкость средства заменяют водой.

Второе повышающее вязкость средство по настоящему изобретению обеспечивает повышенную вязкость офтальмологической композиции после дозирования композиции и в течение периода времени после дозирования. После дозирования способность второго повышающего вязкость средства поддерживать вязкость увеличивается. Как правило, второе средство регуляции вязкости увеличивает вязкость (например, загустевает или частично загустевает) после нанесения композиции на поверхность глаза. Предпочтительно второе средство регуляции вязкости является чувствительным к изменениям температуры, таким образом, что после дозирования в глаз композиция смешивается со слезной жидкостью и нагревается до температуры организма, что приводит к увеличению вязкости второго повышающего вязкость средства и увеличению вязкости композиции, например, посредством ее загустевания или частичного загустевания. Таким образом, второе средство регуляции вязкости обозначают в настоящем описании как термочувствительное повышающее вязкость средство. Следует понимать, что термочувствительное повышающее вязкость средство повышает вязкость частей композиции после введения в глаз при условии, что эти части композиции еще не растворила слезная жидкость. Таким образом, для подтверждения того, что термочувствительное средство регуляции вязкости повышает вязкость композиции после введения в глаз, необходимо только, чтобы часть композиции обладала своей повышенной вязкостью.

Повышение вязкости, обеспечиваемое термочувствительным повышающим вязкость средством, происходит, по меньшей мере, частично в течение периода времени, за который растворяющееся повышающее вязкость средство теряет свою способность обеспечивать повышенную вязкость. Таким образом, композиция по настоящему изобретению обеспечивает постоянно повышенную вязкость в течение периода времени, который начинается сразу же после дозирования композиции за счет растворяющегося повышающего вязкость средства и продолжается в течение значительного периода времени после введения (т.е. после значительного растворения растворяющегося средства регуляции вязкости) за счет термочувствительного повышающего вязкость средства.

Термочувствительное повышающее вязкость средство, как правило, представляет собой полимер, хотя это необязательно необходимо, если конкретно не указано иное. Термочувствительное средство регуляции вязкости, как правило, состоит из одного или более средств, которые повышают вязкость посредством гидролиза и/или загустевания или частичного загустевания при увеличении температуры термочувствительного средства регуляции вязкости. Таким образом, термочувствительное средство регуляции вязкости, по существу, увеличивает вязкость и предпочтительно загустевает или, по меньшей мере, частично загустевает при повышенной температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры (т.е. 25ºC) до температуры тела человека (т.е. 37ºC), более предпочтительно от 29ºC до 35ºC и даже более предпочтительно от 32ºC до 34ºC. Как применяют в настоящем описании, фраза "по меньшей мере, частичное загустевание" и его производные включает любое дополнительное загустевание любого уже загустевшего раствора или ингредиента. Так же как применяют в настоящем описании, термин "загустевание" и его производные включает любое слабое или более полное загустевание незагустевшего раствора или ингредиента. Кроме того, как применяют в настоящем описании, "по существу увеличивает вязкость", означает увеличение вязкости по меньшей мере на 20% (например, от 100 сП до 120 сП), более предпочтительно по меньшей мере на 40% всего термочувствительного средства регуляции вязкости.

Предпочтительно термочувствительное средство регуляции вязкости претерпевает физическое и/или химическое изменение (например, перекрестное сшивание, образование домена, комплексообразование, полимеризацию или т.п.) при указанной выше повышенной температуре с увеличением вязкости и предпочтительно загустеванием или частичным загустеванием. Примеры подходящего термочувствительного повышающего вязкость средства включают без ограничения этилгидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полаксамер (например, неионные триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилен(поли(пропиленоксида)), фланкированного двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилен(поли(этиленоксида)), (например, плюроники (PLURONICS®), коммерчески доступные от BASF), блок-сополимер, образованный сополимером лактида с гликолидом и полиэтиленгликолем (например, триблок-сополимер ABA), акриламид, такой как поли(N-изопропилакриламид) и/или поли(N,N-диметилакриламид), тетрафункциональные блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида (например, TETRONICS®, коммерчески доступные от BASF), любое их сочетание или т.п. Один из предпочтительных блок-полимеров продают под товарным наименованием REGEL® и он является коммерчески доступным от Protherics, London, England.

Концентрация термочувствительное повышающего вязкость средства в офтальмологической композиции может изменяться в зависимости от конкретного типа используемого средства[в] и желаемой вязкости композиции. Тем не менее, как правило, концентрация термочувствительного растворяющегося повышающего вязкость средства в офтальмологической композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,05% масс./об., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,10% масс./об., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,80% масс./об., по возможности по меньшей мере 1,5% масс./об. и даже по возможности по меньшей мере 5% масс./об., и более предпочтительно не более приблизительно 22% масс./об., более предпочтительно не более 15% масс./об., более предпочтительно не более 10% масс./об., по возможности не более 5% масс./об. и даже по возможности не более 2% масс./об.

Термочувствительное повышающее вязкость средство может обеспечивать вязкость в композиции до дозирования композиции в глаз (например, когда композиция находится в дозирующем контейнере, таком как пипетка). Однако как указано выше, растворяющееся повышающее вязкость средство, как правило, обеспечивает композицию с наибольшей вязкостью до дозирования или введения композиции в глаз. Термочувствительное повышающее вязкость средство повышает вязкость композиции в глазу, т.к. растворяющееся повышающее вязкость средство растворяется и теряет свою способность обеспечивать повышение вязкости.

Следует понимать, что термочувствительное повышающее вязкость средство и растворяющееся повышающее вязкость средство всегда отличаются друг от друга, когда предполагают отдельную композиции по настоящему изобретению. Возможным может являться то, что средство регуляции вязкости может представлять собой растворяющееся средство регуляции вязкости в одной композиции по настоящему изобретению, тогда как это же средство регуляции вязкости может представлять собой термочувствительное средство регуляции вязкости в другой композиции по настоящему изобретению. Определяющим фактором, является ли средство одним или другим, являются характеристики средства до введения в глаз относительно его характеристик после введения.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению содержит офтальмологически приемлемое терапевтическое средство. Неограничивающие примеры потенциальных офтальмологических терапевтических средств для настоящего изобретения включают: средства против глаукомы, антиангиогенные средства, противоинфекционные средства, противовоспалительные средства, факторы роста, иммуносупрессивные средства и противоаллергические средства. Средства против глаукомы включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол, ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид, простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост, серотонинергические средства, мускариновые средства, дофаминергические агонисты. Антиангиогенные средства включают анекорвата ацетат (RETAANE^TM, Alcon^TM Laboratories, Inc. of Fort Worth, Tex.) и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные средства включают нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолона ацетонид, дексаметазон, преднизолон, дифлюпреднат, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексолон и тетрагидрокортизол. Факторы роста и промоторы факторов роста включают EGF, PDGF или VEGF. Противоаллергические средства включают олопатадин, эмедастин и эпинастин. Противоинфекционные средства включают моксифлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин и офлоксацин. Офтальмологическое лекарственное средство может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция составлена с возможностью уменьшать симптомы сухого глаза. В таком варианте осуществления композиция может не содержать каких-либо терапевтических средств, предназначенных для лечения заболевания глаз, отличных от синдрома сухого глаза. В наиболее предпочтительном варианте осуществления заболевание глаз, отличное от синдрома сухого глаза, включает глаукому или глазную гипертензию, ангиогенез, инфекцию, подавление иммунной системы, не связанное с синдромом сухого глаза воспаление и аллергию.

Композиция по настоящему изобретению может содержать борат. Как применяют в настоящем описании, термин "борат" относится к борной кислоте, солям борной кислоты, производным бората и другим фармацевтически приемлемым боратам или их сочетаниям. Наиболее подходящими являются борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие такие соли бората. Как правило, при использовании борат составляет по меньшей мере приблизительно 0,05% масс./об., более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 0,18% масс./об. и даже по возможности по меньшей мере приблизительно 0,27% масс./об. офтальмологической композиции и, как правило, составляет менее приблизительно 1,0% масс./об., более предпочтительно менее приблизительно 0,75% масс./об. и еще более предпочтительно менее приблизительно 0,4% масс./об. и даже по возможности менее приблизительно 0,35% масс./об. офтальмологической композиции.

Композиция по настоящему изобретению также может содержать полиол. Как применяют в настоящем описании, термин "полиол" включает любое соединение, содержащее по меньшей мере одну гидроксильную группу на каждом из двух смежных атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными или их смесями при условии, что получаемый комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают: сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительные полиолы представляют собой сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая, но не ограничиваясь ими: маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль. Предусматривают, что полиол может состоять из двух или более различных полиолов.

Когда в композициях содержатся борат и полиол, как правило, борат взаимодействует с полиолом, таким как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит или любым их сочетанием, с образованием комплексов бората и полиола. Тип и отношение таких комплексов зависит от числа OH-групп полиола на смежных атомах углерода, которые не находятся в транс-конфигурации относительно друг друга. Следует понимать, что проценты массы/объему ингредиентов полиола и бората включают их количества или как часть комплекса или как не его часть. Предпочтительно борат и полиол могут действовать в качестве буферов и/или средств придания тоничности, а также могут способствовать повышению консервирующей эффективности композиции.

Композиция по настоящему изобретению также может содержать дополнительные или альтернативные подходящие буферные системы или ингредиенты, включая, но не ограничиваясь ими, трис, ацетат или т.п., получаемый буфер не препятствует термочувствительному полимеру.

Композиция по настоящему изобретению, как правило, содержит консервант. Потенциальные консерванты включают без ограничения пероксид водорода, хлорид бензалкония (BAK), полимерное соединение четвертичного аммония (PQAM), бигуаниды, хлоргексидин, сорбиновую кислота или другие. Из их числа подтверждено, что хлорид бензалкония и полимерное соединение четвертичного аммония, такое как поликватерниум-1, являются наиболее желательными.

Полимерные соединения четвертичного аммония, пригодные в композициях по настоящему изобретению, представляют собой такие, которые обладают противомикробным действием и которые являются офтальмологически приемлемыми. Предпочтительные соединения такого типа описаны в патентах США №№ 3931319, 4027020, 4407791, 4525346, 4836986, 5037647 и 5300287 и заявке PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). Наиболее предпочтительное полимерное соединение аммония представляет собой поликватерниум-1, также известный как POLYQUAD® или ONAMERM®, со среднечисловой молекулярной массой от 2000 до 30000. Предпочтительно среднечисловая молекулярная масса находится в диапазоне от 3000 до 14000.

Если его используют, то полимерное соединение четвертичного аммония, как правило, используют в композиции по настоящему изобретению в количестве, которое составляет более приблизительно 0,00001% масс./об., более предпочтительно более приблизительно 0,0003% масс./об. и даже более предпочтительно более приблизительно 0,0007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, полимерное соединение четвертичного аммония, как правило, используют в композиции по настоящему изобретению в количестве, которое составляет менее приблизительно 0,01% масс./об., более предпочтительно менее приблизительно 0,003% масс./об. и даже более предпочтительно менее приблизительно 0,0015% масс./об. офтальмологической композиции.

BAK, как правило, используют в композиции по настоящему изобретению в количестве, которое составляет более приблизительно 0,001% масс./об., более предпочтительно более приблизительно 0,003% масс./об. и даже более предпочтительно более приблизительно 0,007% масс./об. офтальмологической композиции. Кроме того, BAK, как правило, используют в композиции по настоящему изобретению в количество, которое составляет менее приблизительно 0,1% масс./об., более предпочтительно менее приблизительно 0,03% масс./об. и даже более предпочтительно менее приблизительно 0,015% масс./об. офтальмологической композиции.

Также предусматривают, что на композицию по настоящему изобретению может оказывать благоприятное действие использование двух различных полиолов, бората и консерванта (например, BAK или полимерного соединения четвертичного аммония) в отношении обеспечения увеличенной консервирующей эффективности. Примеры таких систем описаны в патентных публикациях США №№ 2009/0232763 и 2010/0324031, которые явно полностью включены в настоящее описании для всех целей.

Предусматривают, что композиция по настоящему изобретению может содержать ряд дополнительных ингредиентов. Такие ингредиенты включают без ограничения дополнительные терапевтические средства, дополнительные или альтернативные противомикробные средства, суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, дополнительные или альтернативные средства придания тоничности, дополнительные или альтернативные буферные средства, антиоксиданты, дополнительные или альтернативные модифицирующие вязкость средства, хелатирующие средства, любые их сочетания или т.д.

Композиции по настоящему изобретению, как правило, формулируют в виде стерильных водных растворов. Композиции по настоящему изобретению также формулируют таким образом, чтобы они являлись совместимыми глазом и/или другими тканями, подлежащими лечению композициями. Офтальмологические композиции, предназначенные для прямого нанесения на глаз, формулируют таким образом, чтобы они обладали pH и тоничностью, которые являются совместимыми с глазами. Также предусматривают, что композиции могут представлять собой суспензии или другие типы растворов.

pH композиция по настоящему изобретению, как правило, находится в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5,5 до 8,5, и наиболее предпочтительно от 5,5 до 8,0. В частности, желаемый диапазон pH составляет от 6,0 до 7,8 и более конкретно от 6,4 до 7,2. Осмоляльность композиций составляет от 200 до 400 или 450 миллиосмоль на килограмм (мОсм/кг), более предпочтительно от 240 до 360 мОсм/кг.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой многодозовые офтальмологические композиции, которые обладают достаточной противомикробной активностью для обеспечения возможности композиции соответствовать требованиям USP в отношении консервирующей эффективности, а также другим стандартам консервирующей эффективности для водных фармацевтических композиций.

Стандарты консервирующей эффективности для многодозовых офтальмологических растворов в США и других странах/регионах приведены в ниже следующей таблице: критерии теста на консервирующую эффективность ("PET") (уменьшение в логарифмическом порядке микробного инокулята с течение времени):

  Бактерии Грибы USP 27 Уменьшение 1 log (90%), на сутки 7, 3 log (99,9%) на сутки 14, и отсутствие повышения после суток 14 Для композиций необходимо продемонстрировать в течение всего тестируемого периода времени, что означает отсутствие увеличения на 0,5 log или более относительно исходного инокулята Япония 3 log на 14 сутки, и отсутствие увеличения от суток 14 до суток 28 Отсутствие увеличения относительно исходного количества на 14 и 28 сутки Ph. Eur. A¹ Уменьшение на 2 log (99%) за 6 часов, 3 log за 24 часа, и отсутствие восстановления через 28 суток Уменьшение на 2 log (99%) на 7 сутки, и отсутствие увеличения после Ph. Eur. B Уменьшение на 1 log за 24 часов, 3 log на сутки 7, и отсутствие увеличения после Уменьшение на 1 log (90%) на сутки 14, и отсутствие увеличения после FDA/ISO 14730 Уменьшение на 3 log от исходного заражения на сутки 14 и уменьшение на 3 log от повторного заражения Отсутствие увеличения больше исходного значения на сутки 14, и отсутствие увеличения больше, чем количество при повторном заражение на сутки 14 до суток 28 ¹ В Европейской фармакопеи существует два стандарта консервирующей эффективности "A" и "B".

Указанные выше стандарты для USP 27, по существу, являются идентичными в отношении требований, установленных в предшествующих изданиях USP, в частности USP 24, USP 25 и USP 26.

Заявители конкретно вводят полные содержания всех цитируемых ссылок в настоящее описание. Кроме того, когда количество, концентрация или другое значение или параметр приведен в виде диапазона, предпочтительного диапазона или списка предпочтительных значений верхней границы диапазона и предпочтительных значений нижней границы диапазона, это следует понимать как конкретное описание всех диапазонов, образованных любой парой из любой верхней границы диапазона или предпочтительного значения и любой нижней границы диапазона или предпочтительного значения, независимо от того, диапазоны ли описаны раздельно. Когда в настоящем описании описывают диапазон числовых значений, если не указано иное, то предполагают, что диапазон включает их конечные точки и все целые числа и дробные числа в диапазоне. Не следует понимать, что объем изобретения ограничен конкретными значениями, описанными при определении диапазона.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области из прочтения настоящего описания и практического осуществления настоящего изобретения, описываемого в настоящем описании. Следует понимать, что настоящее описание и примеры следует рассматривать только как иллюстративные в рамках объема и сущности изобретения, обозначаемыми следующей ниже формулой изобретения и ее эквивалентными вариантами.

В таблице A ниже приведен список иллюстративных ингредиентов, подходящих для иллюстративного предпочтительного состава офтальмологической композиции по настоящему изобретению, и желаемый процент массы/объему для этих ингредиентов. Следует понимать, что определенные ингредиенты можно добавлять или исключать из ингредиентов в таблице A, концентрации для ингредиентов могут изменяться, и значения pH могут изменяться, оставаясь в рамках объема настоящего изобретения.

Таблица А Ингредиент Процент масс./об. Офтальмологически приемлемое терапевтическое средство 0,7 Растворяющееся повышающее вязкость средство 0,8 Термочувствительное повышающее вязкость средство 0,2 или 0,8 Буфер (например, борат) 0,3 Полиол (например, маннит или пропиленгликоль) 0,6 Хлорид натрия 0,35 Консервант 0,01 для BAK или 0,001 PQAM NaOH или трометамин/HCl достаточный для получения pH 7,0 Очищенная вода В количестве, достаточном для 100%

Следует понимать, что проценты массы/объему в таблице A могут изменяться на ±10%, ±20%, ±30%, ±90% от таких процентов массы/объему или более, и что эти вариации можно конкретно использовать для создания диапазонов для ингредиентов по настоящему изобретению. Например, процент массы/объему ингредиента 10% с вариацией ±20% означает, что диапазон процента массы/объему такого ингредиента может составлять от 8 до 12% масс./об.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для местного введения офтальмологической многодозовой водной композиции в глаз млекопитающего. Указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество терапевтического средства, повышающую вязкость систему и воду. Система состоит из растворяющегося повышающего вязкость средства с концентрацией от приблизительно 0,10% масс./об. до приблизительно 2,5% масс./об. и термочувствительного повышающего вязкость средства с концентрацией от приблизительно 0,80% масс./об. до не более 10% масс./об. Растворяющееся повышающее вязкость средство обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая составляет от 5 сП до не более 100 сП. Использование группы изобретений обеспечивает повышенную проницаемость терапевтического средства в глазу млекопитающего, а также ослабление симптомов сухого глаза. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Местная офтальмологическая многодозовая водная композиция, содержащая
терапевтически эффективное количество терапевтического средства;
повышающую вязкость систему, состоящую из:
i) растворяющегося повышающего вязкость средства, которое обладает повышенной вязкостью при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем растворяется и постепенно теряет вязкость после нанесения, и
ii) термочувствительного повышающего вязкость средства при фазовом переходе, которое обладает более низкой вязкостью при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем обладает повышенной вязкостью после нанесения на глазную поверхность глаза, и
воды,
где концентрация растворяющегося повышающего вязкость средства в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,10% масс./об., но не более приблизительно 2,5% масс./об, и концентрация термочувствительного средства регуляции вязкости в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,80% масс./об., но не более 10% масс./об.,
где растворяющиеся повышающее вязкость средство выбрано из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта или любого их сочетания,
и где растворяющееся повышающее вязкость средство обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая составляет по меньшей мере 5 сП, но не является более 100 сП.

2. Офтальмологическая композиция по п. 1, где термочувствительный полимер выбран из группы, состоящей из этилгидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полаксамера, например неионных триблок-сополимеров, состоящих из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилен поли(пропиленоксида), фланкированного двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилен(поли(этиленоксида), например плюроники (PLURONICS^®), блок-сополимера, образованного сополимером лактида с гликолидом и полиэтиленгликолем, например триблок-сополимера ABA, акриламида, такого как поли(N-изопропилакриламид) и/или поли(N,N-диметилакриламид), тетрафункциональных блок-сополимеров на основе этиленоксида и пропиленоксида, например TETRONICS^®, или любого их сочетания.

3. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, где растворяющееся повышающее вязкость средство обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая составляет по меньшей мере 10 сП, но не является более 100 сП.

4. Офтальмологическая композиция по п. 1 или 2, где термочувствительное средство регуляции вязкости, по существу, увеличивает вязкость и предпочтительно загустевает или, по меньшей мере, частично загустевает при повышенной температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры, т.е. 25°С, до температуры тела человека, т.е. 37°С, более предпочтительно от 29°С до 35°С и наиболее предпочтительно от 32°С до 34°С.

5. Местная офтальмологическая многодозовая водная композиция, содержащая:
терапевтически эффективное количество терапевтического средства;
повышающую вязкость систему, состоящую из:
i) растворяющегося повышающего вязкость средства, которое обладает повышенной вязкостью при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем растворяется и постепенно теряет вязкость после нанесения, где растворяющееся повышающее вязкость средство является полимерным, и
ii) термочувствительного повышающего вязкость средства при фазовом переходе, которое обладает более низкой вязкостью при нанесении композиции на глазную поверхность глаза человека, а затем обладает повышенной вязкостью после нанесения на поверхность глаза, где растворяющееся повышающее вязкость средство является полимерным, и
воды,
где концентрация растворяющегося повышающего вязкость средства в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,10% масс./об., но не более приблизительно 2,5% масс./об., и концентрация термочувствительного средства регуляции вязкости в композиции составляет по меньшей мере приблизительно 0,80% масс./об., но не более 10% масс./об.,
где растворяющееся повышающее вязкость средство выбрано из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта или любого их сочетания,
и где растворяющееся повышающее вязкость средство обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая составляет по меньшей мере 5 сП, но не является более 100 сП.

6. Офтальмологическая композиция по п. 5, где термочувствительный полимер выбран из группы, состоящей из этилгидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, полаксамера, например неионных триблок-сополимеров, состоящих из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилен поли(пропиленоксида), фланкированного двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилен(поли(этиленоксида), (например плюроники (PLURONICS^®), блок-сополимера, образованного сополимером лактида с гликолидом и полиэтиленгликолем, например триблок-сополимера ABA, акриламида, такого как поли(N-изопропилакриламид) и/или поли(N,N-диметилакриламид), тетрафункциональных блок-сополимеров на основе этиленоксида и пропиленоксида, например TETRONICS^®, или любого их сочетания.

7. Офтальмологическая композиция по п. 5 или 6, где растворяющееся повышающее вязкость средство обеспечивает композицию с дополнительной вязкостью, которая составляет по меньшей мере 10 сП, но не более 100 сП.

8. Офтальмологическая композиция по п. 5 или п. 6, где термочувствительное средство регуляции вязкости, по существу, увеличивает вязкость и предпочтительно загустевает или, по меньшей мере, частично загустевает при повышенной температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры, т.е. 25°С, до температуры тела человека, т.е. 37°С, более предпочтительно от 29°С до 35°С и наиболее предпочтительно от 32°С до 34°С.

9. Офтальмологическая композиция по п. 5 или 6, где терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из средств против глаукомы, антиангиогенных средств, противоинфекционных средств, противовоспалительных средств, факторов роста, иммуносупрессивных средств и противоаллергических средств.

10. Способ введения офтальмологической композиции по любому из предшествующих пунктов, включающий:
местное введение офтальмологической композиции в глаз млекопитающего.

11. Способ по п. 10, где млекопитающее представляет собой человека.

12. Способ по п. 10, где стадия введения включает закапывание глазных капель композиции из пипетки в глаз.