УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАНГИДРИДОВ ГИДРОКСИБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ Российский патент 2016 года по МПК C07C51/58 C07C65/03 C07C65/10 

Изобретение относится к области химии органических соединений, конкретно к способам получения хлорангидридов гидроксибензойных кислот следующего строения:

Данные соединения используются в качестве промежуточных полупродуктов в органическом синтезе.

На сегодняшний день известны следующие способы получения.

1. Взаимодействие ароматических гидроксикислот с пятихлористым фосфором (US 3674844):

НО-С₆Н₄-СООН+РСl₅=НО-С₆Н₄-СОСl+РОСl₃+НСl

Однако приготовление значительных количеств пятихлористого фосфора в производстве связано с рядом технологических затруднений.

2. Взаимодействие гидроксибензойных кислот с треххлористым фосфором (SU 128858):

НО-С₆Н₄-СООН+РСl₃+Сl₂=НО-С₆Н₄-СОСl+РОСl₃+НСl, что требует дополнительных технологических затрат для пропускания газообразного хлора через реакционную смесь или

3НО-С₆Н₄-СООН+2РСl₃=3НО-С₆Н₄-СОСl+Р₂О₃+3НСl (US 2281857)

3. Взаимодействие ароматических гидроксикислот с хлористым тионилом (US 2899458, US 7910595, US 3674844, US 4072710).

Этот способ дает наиболее высокие выходы хлорангидридов до 89% при проведении реакции в присутствии каталитических количеств N,N-диметилформамида или пиридина (RU 2078759). Именно этот метод выбран в качестве прототипа.

НО-С₆Н₄-СООН+SOCl₂=НО-С₆Н₄-СОСl+SO₂+НСl

Недостатком этого метода являются повышенные требования к качеству хлористого тионила. Хлористый тионил рекомендуется дополнительно очищать. Необходим тщательный контроль температурного режима (около 30°С, мягкое кипение), снижение или повышение температуры ведет к негативным последствиям. Зачастую избыток тионилхлорида удаляют отгонкой с получением целевого гидроксибензоилхлорида, который используют без дальнейшей очистки (RU 2174985) во избежание дополнительного нагрева продукта. Для получения химически чистого гидроксибензоилхлорида требуется дополнительная многократная очистка, так как синтезированный с помощью тионилхлорида гидроксибензоилхлорид содержит 1-2% серосодержащих примесей, образующихся вследствие химического взаимодействия хлористого тионила с фенольным гидроксилом гидроксибензойной кислоты [W.Е. Bissinger, F.Е. Kung A Study of the Reaction of Phenol with Thionyl Chloride/J. Am. Chem. Soc, 1948, 70 (8), pp 2664-2666. DOI:10.1021/ja01188a015]. Это приводит не только к загрязнению целевых продуктов, что является существенным недостатком в процессах синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов [Брель А.К., Лисина С.В., Саломатина Ю.Н., Ковалев Д.Г. Синтез и психотропная активность некоторых солей морфолида / Хим.-фарм. журн. - Т.47, №10, 2013. - СС. 16-18], но и к существенному снижению выхода в многостадийных синтезах.

4. Перечисленных выше недостатков не имеет способ получения хлорангидридов карбоновых кислот взаимодействием оксалилхлорида с кислотами [R. Bruckner Organic mechanism: reactions, stereochemistry and synthesis/3^rd edition, edited by M.Harmata, published by Springer, 2010. - p. 276]:

R-COOH+(COCl)₂=R-COCl+CO₂+CO+HCl

Однако применение этого метода для получения хлорангидридов гидроксибензойных кислот в литературных источниках не описано.

С целью синтеза хлорангидридов 2-, 3- и 4-гидроксибензойных кислот, являющихся ценными полупродуктами в химии лекарственных препаратов, нами предложен способ, основанный на реакции

Процесс осуществляют в реакторе с перемешивающим устройством, обратным холодильником и термометром. Процесс проводят при молярном соотношении реагентов гидроксибензойная кислота:оксалилхлорид:диметилформамида равном 1:1,1:0,07 в бензоле, при нагревании до температуры кипения растворителя. По предложенному методу хлорангидриды гидроксибензойных кислот получают с выходами до 91% с высокой степенью чистоты.

Чистота и строение полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК-спектроскопии, ГЖХ, а также соответствием найденных физических констант литературным данным. Высокий выход хлорангидридов гидроксибензойных кислот, их чистота, использование доступных исходных соединений и легкость оформления процесса обуславливают наибольшую технологичность предлагаемого метода по сравнению с известными.

Пример. Получение гидроксибензоилхлоридов.

В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, загружают 5.00 г (36,2 ммоль) гидроксибензойной кислоты, 0.2 мл ДМФА и 50 мл бензола. К смеси при перемешивании в течение 15 мин прибавляют 3,41 мл (39,8 ммоль) оксалилхлорида. Реакционную массу нагревают до кипения, размешивают при этой температуре 60 минут, после чего обратный холодильник заменяют нисходящим и отгоняют бензол и избыток оксалилхлорида.

По этой методике получают:

2-гидроксибензоилхлорид (салицилоилхлорид) 4,87 г (выход 86%) в виде маслянистой жидкости, температура затвердевания 15-17°С, что соответствует литературным данным: Тпл. 14,5-15,5°С.

Для салицилоилхлорида найдено, %: С (54,13), H (3,20), Cl (22,59); вычислено, %: С (53,70), H (3,22), Cl (22,64).

3-гидроксибензоилхлорид 4,08 г (выход 72%) в виде маслянистой жидкости, с температурой кипения 74-76°С, что соответствует литературным данным: Ткип. 74-75°С.

Для 3-гидроксибензоилхлорида найдено, %: С (54,01), H (3,22), Cl (22,62); вычислено, %: С (53,70), H (3,22), Cl (22,64).

4-гидроксибензоилхлорид 5,15 г (выход 91%) с Тпл. 77-79°С (литературные данные Тпл. 78-79°С).

Для 4-гидроксибензоилхлорида найдено, %: С (53,98), H (3,15), Cl (22,71); вычислено, %: С (53,70), H (3,22), Cl (22,64).

Предлагаемый способ получения хлорангидрида 2-, 3- и 4-гидроксибензойных кислот имеет следующие преимущества относительно известных методов.

1. Использование данного способа позволяет получать хлорангидриды гидроксибензойных кислот с выходом до 91%.

2. Целевой продукт не содержит нежелательных примесей и не требует дополнительной сложной очистки.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения хлорангидридов 2-, 3- и 4-гидроксибензойных кислот. В качестве хлорирующего агента используется органический оксогалогенид (оксалил хлорид) и процесс ведут в условиях кипения реакционной смеси при молярном соотношении кислота:оксалил хлорид:диметилформамид 1:1,1:0,07. Способ позволяет получать хлорангидриды гидроксибензойных кислот с высоким выходом. 1 пр.

Способ получения хлорангидридов 2-, 3- и 4-гидроксибензойных кислот, отличающийся тем, что в качестве хлорирующего агента используется органический оксогалогенид (оксалил хлорид) и процесс ведут в условиях кипения реакционной смеси при молярном соотношении кислота : оксалил хлорид : диметилформамид 1:1,1:0,07.