СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА α БРОМИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 1998 года по МПК C07C67/08 C07C69/63 

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты (ЭБИВ), являющегося основным компонентом лекарственных препаратов "Корвалол", "Валокордин", "Валосердин".

Известен трехстадийный способ получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты из изовалериановой кислоты (ИВК) с использованием реакции бромирования. В известном способе на первой стадии получают хлорангидрид ИВК (ХАИВК) взаимодействием ИВК и хлористого тионила, на второй проводят бромирование ХАИВК бромом с образованием хлорангидрида α-бромизовалериановой кислоты (ХАБИВК) и на третьей - полученный ХАБИВК (либо его смесь с бромангидридом α-бромизовалериановой кислоты) этерифицируют этанолом при нагревании в течение 1,5 ч с последующей вакуумной отгонкой целевого эфира. Выход целевого продукта составляет 45 г или около 43% [1].

Недостатками известного способа являются многостадийность, низкий выход целевого эфира, большое количество отходов: серосодержащие на стадии синтеза ХАИВК, а также стехиометрические количества НСl и НВr на стадиях бромирования и этерификации. Следствием указанных недостатков данного способа является его непригодность с точки зрения промышленного использования: большая трудоемкость процесса, его высокие производственные затраты и низкие экологические характеристики.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатом к предлагаемому является известный трехстадийный способ получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, включающий получение α-бромпроизводного изовалериановой кислоты - ХАБИВК - реакцией бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре (через дополнительную стадию синтеза ХАИВК хлорированием ИВК), последующую этерификацию полученного продукта этанолом. Известный способ является трехстадийным, при этом на первой стадии к 1 молю ИВК добавляют по каплям около 1 моля тионилхлорида при 30^oС и перемешивают смесь при 60-80^oС до прекращения выделения газа с получением ХАИВК. На второй стадии к полученной реакционной смеси при 80^oС прикапывают примерно 1 моль брома со скоростью, обеспечивающей полное поглощение брома, и продолжают перемешивание в течение нескольких часов до прекращения выделения НВr. Затем на третьей стадии к полученному хлорангидриду-сырцу (ХАБИВК) медленно добавляют 100 мл абсолютного этанола при 20-30^oС. Смеси дают постоять в течение ночи и затем промывают 100 мл воды, раствором NaHSO₃ и снова водой. Высушенный над MgSO₄ органический слой медленно перегоняют с использованием 24-дюймовой колонки. Выход ЭБИВ составляет 82% [2].

Способ позволяет повысить выход целевого продукта - ЭБИВ по сравнению с аналогом до 82%, не устраняя, однако, другие существенные недостатки.

Существенными недостатками этого способа являются: многостадийность процесса, невысокий выход целевого продукта; большое количество отходов (серосодержащие отходы на стадии хлорирования ИВК, стехиометрические количества хлористого и бромистого водорода на стадиях бромирования и этерификации) и связанные с этим большая трудоемкость процесса, высокая себестоимость конечного продукта и большие затраты по обезвреживанию отходов.

Задача изобретения - упрощение синтеза ЭБИВ за счет сокращения числа стадий процесса, а также уменьшения себестоимости целевого продукта,улучшения экологических характеристик процесса за счет повышения выхода целевого продукта и уменьшения количества отходов, что позволяет на этой основе разработать технологию промышленного производства этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, включающем реакцию бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре с получением α-бромпроизводного изовалериановой кислоты и последующую этерификацию полученного продукта этанолом, проводят прямое бромирование изовалериановой кислоты с получением α-бромизовалериановой кислоты в присутствии катализатора, выбранного из ряда: хлорангидрид изовалериановой кислоты, треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, хлористый тионил, при этом мольное соотношение изовалериановой кислоты и катализатора берут из диапазона от 2:1 до 100:1.

В данном способе синтез проводят в две стадии: первая стадия - прямое бромирование ИВК бромом в присутствии катализатора, например, хлорангидрида ИВК, треххлористого фосфора, хлорокиси фосфора, хлористого тионила, с получением α-бромизовалериановой кислоты (БИВК).

Мольное соотношение Br₂ : ИВК берут из диапазона от 1,2-1,0 до 1,75: 1,00. Реакцию проводят при повышенной температуре в течение 8-9 ч. В результате образуется БИВК с небольшой примесью (до 2%) хлорангидрида БИВК; суммарный выход этих продуктов составляет до 99,5%. Вторая стадия - этерификация образовавшегося продукта (сырца) этанолом с получением целевого эфира. Этерификацию проводят в присутствии кислотного катализатора (2,3% концентрированной серной кислоты) при 70^oС в течение 2-4 ч, удаляя воду путем разделения слоев, для обеспечения возможности промышленной реализации способа эту операцию целесообразно проводить, периодически добавляя спирт и сливая водный слой для более полного удаления воды), с последующей нейтрализацией кислоты бикарбонатом или карбонатом натрия и отгонкой целевого продукта (ЭБИВ) под вакуумом. Выход этилбромизовалерианата достигает 92,4%.

В данном способе за счет проведения прямого бромирования ИВК в присутствии каталитических количеств хлорсодержащего агента в экспериментально найденных условиях реализации удалось исключить стадию предварительного синтеза ХАИВК. В отличие от прототипа, где ХАИВК синтезируется и используется в стехиометрических количествах по отношению к ИВК и является реагентом при получении ХАБИВК, в данном способе ХАИВК не является реагентом, однако может применяться в качестве небольшой добавки как один из используемых хлорирующих агентов в реакции прямого бромирования ИВК. Исключение стадии синтеза ХАИВК и его использования как полупродукта в рассматриваемом процессе привело к устранению большого количества отходов (SO₂, HCl, HВr), присущих традиционному способу получения и основанной на нем технологии производства этилбромизовалерианата.

Авторами экспериментально найдены условия промышленного получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты.

Отклонение от заявленных режимов приводит к ухудшению основных показателей процесса.

При снижении количества добавленного хлорирующего агента ХА, то есть использовании соотношений ИВК:ХА выше приведенных, уменьшается скорость реакции бромирования ИВК, уменьшение этих соотношений приводит к снижению выхода БИВК в результате уноса брома выделяющимся бромистым водородом. Изменение режимных параметров на стадии этерификации вызывает обычное изменение показателей такого типа реакций.

Двустадийный синтез этилбромизовалеринаата можно представить следующими уравнениями:

Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 200 мл с рубашкой для обогрева, снабженный капельной воронкой и обратным холодильником с газоотводной трубкой, помещенной в ловушку с водой, загружают 62,7 г ИВК (0,614 моль) и 4,9 г (ХАИВК (0,041 моль). Реакционную массу нагревают до 90^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 124,0 г Вr₂ (0,776 моль). Общее время проведения реакции составляет 9 ч. Затем внешний обогрев прекращают и охлаждают реактор до комнатной температуры.

К реакционной массе добавляют 29,7 г этилового спирта, 4 г концентрированной серной кислоты и выдерживают ее при 70^oС в течение 4 ч. Затем реакционную массу охлаждают до 20-25^oС и разделяют в делительной воронке; нижний (органический слой снова сливают в реактор, добавляют к нему 10,2 г этилового спирта, 4 г Н₂SO₄ и снова проводят этерификацию при 70^oС в течение 2 ч. Такую же процедуру повторяют еще три раза, добавляя соответственно 6,0, 2,8, 2,8 г этанола. Полученную реакционную массу нейтрализуют 5%-ным раствором Na₂CO₃ отделяют органический слой и перегоняют целевой продукт (ЭБИВ) при остаточном давлении 12 мм рт.ст., собирая фракцию при 71-73^oС. Выход ЭБИВ составляет 92,3%; показатель преломления n20D

Пример 2. В реактор (по примеру 1) загружают 62,7 г ИВК (0,614 моль) и 4,9 г SOCl₂ (0,041 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,8%.

Пример 3. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,9 г РСl₃ (0,007 моль). Реакционную массу нагревают до 100^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 127,5 г Br₂ (0,796 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,7%.

Пример 4. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 1,0 г РОСl₃ (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 91,3%.

Пример 5. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,8 г ХАИВК (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 92,3%.

Пример 6. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,8 г SOCl₂ (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 92,4%.

Пример 7. В реактор (по примеру 1) загружают 40,0 г ИВК (0,392 моль) и 23,5 г ХАИВК (0,195 моль). Реакционную массу нагревают до 90^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 110,4 г Br₂ (0,691 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 85,6%.

Пример 8. В реактор (по примеру 1) загружают 40,0 г ИВК (0,392 моль) и 26,8 г РСl₃ (0,195 моль). Реакционную массу нагревают до 80^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 90,3 г Br₂ (0,565 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,6%.

Пример 9. В реактор (по примеру 1) загружают 46,0 г ИВК (0,451 моль) и 34,5 г РОСL₃ (0,225 моль). Реакционную массу нагревают до 85^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 109,9 г Вr₂ (0,688 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 84,0%.

Пример 10. В реактор (по примеру 1) загружают 43,0 г ИВК (0,421 моль) и 25,0 г SOCl₃ (0,210 моль). Реакционную массу нагревают до 90^oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 83,9 г Вr₂ (0,525 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 87,4%.

Предлагаемый способ позволяет освоить промышленное производство этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, значительно упростив известные способы его получения и уменьшив себестоимость целевого продукта за счет сокращения числа стадий процесса и повышения выхода этилбромизовалерата до 92%, а также улучшить экологические характеристики процесса за счет уменьшения количества отходов.

Результаты проведения процесса в сравнении с прототипом приведены в таблице.

Использование: относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов "Корвалол", "Валокордин", "Валосердин". Способ заключается в получении альфа-бромизовалериановой кислоты прямым бромированием изовалериановой кислоты (ИВК) бромом в присутствии небольших количеств хлорсодержащих агентов, таких как треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, тионилхлорид, хлорангидрид изовалериановой кислоты, с последующей этерификацией полученной кислоты этанолом. Выход целевого продукта составляет 92,4%. 1 табл.

Способ получения этилового эфира α -бромизовалериановой кислоты, включающий реакцию бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре с получением α -бромпроизводного изовалериановой кислоты и последующую этерификацию получаемого продукта этанолом, отличающийся тем, что проводят прямое бромирование изовалериановой кислоты с получением α - броизовалериановой кислоты в присутствии катализатора, выбранного из ряда: хлорангидрид изовалериановой кислоты, треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, хлористый тионил, при этом мольное соотношение изовалериановой кислоты к катализатору берут из диапазона 2 : 1 - 100 : 1.