СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/38 A61K31/522 A61P25/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть применено при депрессивных расстройствах.

Несмотря на то, что к настоящему времени создан большой ряд антидепрессивных препаратов разных групп, изыскание новых антидепрессантов остается актуальной задачей фармакологии.

В качестве классических антидепрессантов применяются амитриптилин [Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.reles.ru/cat/drugs/Amitriptyline/], и флуоксетин [Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.reles.ru/cat/drugs/Fluoxetine/].

В качестве прототипа и препарата сравнения был взят флуоксетин [Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.reles.ru/cat/drugs/Fluoxetine/].

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала лекарственных средств, применяемых при депрессии.

Технический результат - получение вещества с антидепрессивной активностью.

Сущность изобретения: применение гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (формула 1) в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью.

Синтез вещества формулы 1 описан в работе [Муратаев Д.З. Синтез и строение илиденгидразидов 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Д.З. Муратаев, Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, №1. - С. 220-222].

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Опыты были проведены на белых беспородных мышах-самцах массой 20-23 г, полученных из ГУП «Иммунопрепарат» (г. Уфа). Животные содержались в стандартных условиях вивария при естественном свето-темновом режиме, свободном доступе к воде и полнорационному корму (ГОСТ Р50258-92).

При выполнении экспериментов были строго соблюдены все требования Европейской конвенции «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или иных научных целей» (Страсбург, 1986 г.) и Федерального закона Российской Федерации «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г.

Учитывая биологические ритмы, описанные в работах ряда авторов [Валеева Л.А. Сезонные биоритмы коэффициента подвижности, ориентировочно-исследовательской активности и эмоциональной тревожности / Л.А. Валеева, О.Ю. Годоражи // Медицинский вестник Башкортостана. - 2009. - Т.4, №2. - С. 186-188; Нургалина Э.М. Действие амитриптилина на суточные биоритмы серотониновых рецепторов головного мозга и параметров индивидуального поведения / Э.М. Нургалина, Л.А. Валеева // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т.8, №1-2-2. - С. 2372-2373], опыты были проведены с 12.00 до 18.00.

Изучение антидепрессивной активности проведено с использованием двух всемирно принятых базисных тестов для оценки антидепрессивной активности: «тест принудительного плавания в модификации Е.В. Щетинина» и «подвешивание мышей за хвост».

1. Тест принудительного плавания в модификации Е.В. Щетинина [Щетинин Е.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния. / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян и др. // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - №5. - С. 958-964].

Животных помещали в сосуд с водой высотой 25 см и диаметром 40 см. Температура воды поддерживалась на уровне 27-29°С. В течение 6 минут поведение животных записывали на цифровую видеокамеру, но дальнейшей обработке подвергались последние 4 минуты. Визуальную оценку поведения животных проводили с использованием программы «Brain Test», разработанной на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии БГМУ (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170). Для характеристики антидепрессивного эффекта оценивали время иммобилизации (ИМ FST) и индекс депрессивности (ИД FST). Уменьшение значений данных параметров свидетельствовало о проявлении антидепрессивной активности.

2. Подвешивание мышей за хвост [Steru L., Chermat R., Thierry В. et al. // Psychopharmacology (Berl.). - 1985. - Vol. 85. - №3. - Р. 367].

Опыты проводили в камере в условиях звукоизоляции при искусственном освещении, где мышей подвешивали так, чтобы расстояние от кончика носа до стола составляло 10 см.

Поведение животных записывали на цифровую видеокамеру 6 минут, в течение которого регистрировали время иммобилизации (ИМ TST), т.е. полной неподвижности. По уменьшению длительности иммобилизации судили о наличии антидепрессивной активности.

Гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты вводили в виде суспензии в дозах 37 мг/кг, 24 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,85 мг/кг и 0,92 мг/кг (1/20, 1/30, 1/90, 1/180, 1/360, 1/720 от ЛД50 соответственно). Суспензию изучаемого вещества готовили с использованием 1-2 капель Твин-80. Контрольная группа получала эквиобъемное количество физиологического раствора с Твин-80. Препарат сравнения флуоксетин вводили в дозе 10 мг/кг (Флуоксетин-Ланнахер, капсулы по 0,02, Ланнахер Хайльмиттель).

Полученные результаты исследований обработаны статистически. Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.1, используя непараметрические U-критерий Манна-Уитни. Отличия считали достоверными при р<0.05.

Полученные результаты представлены в таблице.

В FST флуоксетин снижал ИД на 32% по сравнению с контролем. В FST (табл.) гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты во всех исследуемых дозах (37 мг/кг, 24 мг/кг, 12 мг/кг, 7,8 мг/кг, 3,7 мг/кг, 1,85 мг/кг и 0,92 мг/кг) статистически значимо снижал ИД (на 28%, 23%, 57%, 43%, 40%, 31% и 43% соответственно), а в дозах 1,85 мг/кг и 0,92 мг/кг - также время иммобилизации (на 23% и 12% соответственно) по сравнению с контролем.

Также важно отметить, что в диапазоне доз с 37 мг/кг до 24 мг/кг и с 12 мг/кг до 1,85 мг/кг наблюдалось повышение, а с 24 мг/кг до 12 мг/кг и с 1,85 мг/кг до 0,92 мг/кг - снижение ИД. В опытной группе животных, получавших суспензию гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этил-ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в дозе 12 мг/кг, отмечалось максимальное снижение ИД (на 57% по сравнению с таковым показателем контрольной группы), превосходящий препарат сравнения.

В TST (табл.) в группах животных, получивших однократную инъекцию гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты в дозах 12 мг/кг и 0,92 мг/кг, статистически значимо на 70% и 54% снижалось время иммобилизации по сравнению с контролем.

Таким образом, полученные результаты исследований показывают, что гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты обладает выраженной антидепрессивной активностью, превосходящей чем у препарата сравнения флуоксетина.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для применения гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы:

в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью. Изобретение позволяет использовать указанное соединение при депрессивных расстройствах. 1 табл.

Применение гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы:

в качестве средства, обладающего антидепрессивной активностью.