КРИСТАЛЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИМИ ГАБИТУСАМИ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПОЛУЧЕННАЯ ОБРАБОТКОЙ ДАННОГО КРИСТАЛЛА Российский патент 2016 года по МПК C07D409/06 A61K31/4178 A61P31/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к кристаллу луликоназола, обладающему полезным кристаллическим габитусом, как к активному фармацевтическому ингредиенту для фармацевтических композиций, и к фармацевтическим композициям, содержащим данный кристалл в качестве активного фармацевтического ингредиента.

Уровень техники

Луликоназол является противогрибковым агентом, который превосходно воздействует на грибки. В настоящее время луликоназол широко используется в качестве лекарственного средства или для лечения дерматофитии стоп и туловища, кроме того, луликоназол будет применяться и для воздействия на онихомикоз. Что касается фармацевтического препарата (лекарственного препарата) луликоназола, известны проблемы, которые должны быть решены, и заключаются они в том, что луликоназол превращается в стереоизомеры, такие как SE изомер и Z изомер, и в том, что сразу же после применения происходит кристаллизация луликанозола (см., например, патентные документы 1-6). В частности, что касается изомеризации, авторы настоящего изобретения подтвердили, что на стереоизомеризацию в SE изомер или Z изомер влияют компоненты фармацевтических препаратов, температура и свет. Учитывая описанные выше обстоятельства, для оценки стабильности луликанозола используются условия хранения в течение 3 недель при 60°. В связи с этим существует необходимость сократить стадию нагревания при получении луликанозола настолько, насколько это возможно. Однако луликоназол имеет плохую растворимость в водных средах. Вследствие этого в технологии производства луликанозола необходимо, чтобы осуществлялась стадия растворения с нагреванием, перемешиванием и другими операциями. Таким образом, требуется разработать какое-либо средство для улучшения растворимости луликоназола и сокращения времени нагрева на стадии растворения. Сокращение или уменьшение времени, необходимого на стадии растворения, обладают преимуществами, которые вызывают не только ингибирование образования или формирования какого-либо изомера на данной стадии, но и долгосрочную стабилизацию, достигаемую за счет снижения начального значения количества изомера. Другими словами, подтверждено, что сокращение или уменьшение времени, необходимого для стадии растворения, приводит к значительному улучшению качества.

С другой стороны, для кристаллов луликоназола известно, что такие кристаллы получают перекристаллизацией из смеси этилацетата и n-гексана (см. патентный документ 7). Однако ничего не известно о подробностях кристаллографических свойств данных кристаллов, таких как кристаллическая система. Кроме того, ничего не известно о перекристаллизации из спирта или ему подобных растворителей.

Предшествующие технические документы

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2007/102241.

Патентный документ 2: WO 2007/102242.

Патентный документ 3: WO 2007/102243.

Патентный документ 4: WO 2009/031642.

Патентный документ 5: WO 2009/031643.

Патентный документ 6: WO 2009/031644.

Патентный документ 7: JP 9-100279 A.

Сущность изобретения

Техническая проблема

Настоящее изобретение создано с учетом описанных выше обстоятельств, его задачей является предоставить средство для улучшения растворимости луликоназола.

Решение проблемы

Принимая во внимание вышеуказанные обстоятельства, авторы настоящего изобретения повторно провели тщательные исследования и работу для того, чтобы найти какое-либо средство для улучшения растворимости луликоназола в качестве активного фармацевтического ингредиента (сыпучий материал). В результате было обнаружено, что растворимость, как описано выше, может быть улучшена за счет модификации кристаллического габитуса луликоназола и, таким образом, изобретение было завершено. Таким образом, настоящее изобретение заключается в важных или существенных характеристиках, указанных ниже.

1. Кристалл луликоназола, представленный следующей формулой, в котором кристалл имеет такой кристаллический габитус, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла:

(луликоназол)

2. Кристалл, как определено в 1, в котором I₍₀₂₁₎ по отношению к общей сумме I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ не меньше чем 1/3 при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ соответственно.

3. Кристалл, как определено в 1 или 2, в котором кристалл имеет моноклинную кристаллическую систему.

4. Кристалл, как определено в любом из 1-3, в котором кристалл перекристаллизовывают из спирта, который может содержать воду.

5. Кристалл, полученный путем перекристаллизации луликоназола из спирта, который может содержать воду.

6. Кристалл луликоназола, обладающий таким кристаллическим габитусом, что атом хлора и атом азота расположены на характеристической плоскости роста кристалла.

7. Активный фармацевтический ингредиент, содержащий кристалл, как определено в любом из 1-6.

8. Способ получения фармацевтической композиции, содержащий стадию растворения в растворителе, кристалла, как описанного в любом из 1-6, или активного фармацевтического ингредиента, как описано в 7.

9. Фармацевтическая композиция, полученная с помощью способа получения, как описано в 8.

Полезные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением возможно обеспечить средство для улучшения растворимости луликоназола.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведены результаты измерений порошковой рентгеновской дифракции. В области А показаны результаты измерений порошковой рентгеновской дифракции, выполненных для кристаллов по настоящему изобретению и для материалов, полученных после размалывания или измельчения кристаллов. В области В показаны результаты измерений порошковой рентгеновской дифракции, выполненных для кристаллов сравнительного примера и материалов, полученных после размалывания или измельчения кристаллов.

На фиг. 2 показана схема упаковки, полученная с использованием данных монокристальной рентгеновской дифракции луликоназола, для кристалла с таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла.

На фиг. 3 показана схема упаковки, полученная с использованием данных монокристальной рентгеновской дифракции луликоназола, для кристалла с таким кристаллическим габитусом, что (11-1) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла.

На фиг. 4 показаны результаты измерений порошковой рентгеновской дифракции, выполненные для кристаллов, изготовленных с помощью растворителей для перекристаллизации, в каждом из которых соотношение компонентов изменяется.

На фиг. 5 показаны кривые ТГ/ДТА для примера 4.

На фиг. 6 показана рассчитанная порошковая дифрактограмма в диапазоне 2θ=5-35° кристалла согласно настоящему изобретению, полученная с использованием данных монокристальной рентгеновской дифракции луликоназола.

Описание вариантов осуществления

1. Кристалл по настоящему изобретению

Кристалл по настоящему изобретению является кристаллом луликоназола, который отличается тем, что данный кристалл обладает кристаллическим габитусом, в котором (021) плоскость является характеристической плоскостью роста кристалла для данного кристаллического габитуса. В случае кристалла луликоназола не известны какие-либо кристаллы, имеющие кристаллический габитус. Тем не менее, авторы настоящего изобретения выяснили, что различные кристаллы, обладающие различными характеристиками, получаются за счет различий в стадии получения кристалла, например различий в растворителе для перекристаллизации. Для того чтобы выяснить их причину, авторы настоящего изобретения провели перекристаллизации с варьированием растворителя для перекристаллизации и осуществили измерения порошковой рентгеновской дифракции. Часть результатов измерений порошковой рентгеновской дифракции показана на чертежах. Во всех случаях углы дифракции 2θ дифракционных пиков совпадали друг с другом, при этом только интегральные интенсивности отличались друг от друга. В соответствии с этим результатом авторы настоящего изобретения решили, что возникают кристаллы, которые имеют различные кристаллические габитусы, каждый из которых обладает некоторым различием в отношении плоскостей роста кристалла в зависимости от условий перекристаллизации. Было обнаружено, что среди кристаллов, имеющих различные кристаллические габитусы, как описано выше, отличную растворимость показывает кристалл, который обладает таким кристаллическим габитусом, что интегральная интенсивность дифракционного пика, обнаруженного в непосредственной близости к 2θ=23°, соответствующего (021) плоскости, является особенно большой, то есть кристалл, который обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла. Превосходная растворимость сокращает или уменьшает время растворения, требуемое для стадии растворения, и, таким образом, делает возможным подавить образование или формирование какого-либо изомера в растворе.

В контексте данного изобретения выражение "в непосредственной близости к 2θ=23°" означает, например, диапазон 2θ=23±0,5°.

Фраза "дифракционный пик, обнаруженный в непосредственной близости к 2θ=23°, является особенно большим" означает, что "I₍₀₂₁₎ по отношению к общей сумме I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ не меньше чем 1/3 при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35°, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ соответственно". То есть, как показано в примерах, описанных далее, это происходит потому, что действие в соответствии с настоящим изобретением было признано относительно отношения интегральных интенсивностей 38% и предполагается, что за пределами диапазона обладает эквивалентным действием таким, что I₍₀₂₁₎ по отношению к общей сумме I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ не менее чем 1/3 при условии, что интегральные интенсивности дифракционных пиков (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11-2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостей обозначены как I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1),I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I_(121), I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ соответственно, по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ = от 5 до 35°. Рассчитанная порошковая дифрактограмма в диапазоне 2θ = от 5 до 35°, полученная с использованием данных монокристальной рентгеновской дифракции луликоназола, показана на фиг. 6.

Кристалл, описанный выше, получают путем перекристаллизации с использованием спирта, который может содержать воду в качестве растворителя для перекристаллизации. Спирты, предпочтительно используемые в качестве спирта, как описано выше, включают спирты с атомом или атомами углерода в количестве от 1 до 4 (метанол, этанол, 1-пропанол (пропиловый спирт), 2-пропанол (изопропиловый спирт), 1-бутанол (n-бутиловый спирт), 2-бутанол (втор-бутиловый спирт), 2-метил-1-пропанол (изобутиловый спирт), 2-метил-2-пропанол (трет-бутиловый спирт)). Более предпочтительно спирт представляет собой, например, этанол, изопропиловый спирт и нормальный бутиловый спирт. Гораздо более предпочтительным спиртом является этанол. Конечно, также возможно смешивание двух или более спиртов, выбранных из спиртов, описанных выше, и использование такой смеси в качестве растворителя для перекристаллизации. Описанный выше спирт может быть применен вместе с водой при использовании. Кроме того, спирт может быть использован в предварительно гидратированном состоянии или может содержать воду. Количество содержащейся воды предпочтительно составляет, например, от 30 до 80%, от 50 до 75% или максимум примерно 70% по отношению к общему количеству спирта, который может содержать воду.

Что касается перекристаллизации, она может быть выполнена с использованием спирта, содержащего воду. Кроме того, также возможно использовать воду в качестве плохого растворителя. Это означает, что достаточное количество воды может быть добавлено к спиртовому раствору луликоназола для осаждения. С точки зрения чистоты, это можно проиллюстрировать таким предпочтительным режимом, когда перекристаллизация осуществляется с помощью спирта, содержащего 10% воды. При осуществлении перекристаллизации в описанных выше условиях можно получить кристалл, обладающий требуемым кристаллическим габитусом с хорошей воспроизводимостью или повторяемостью.

Перекристаллизация может быть осуществлена в соответствии с любым обычным методом перекристаллизации.

2. Активный фармацевтический ингредиент по настоящему изобретению

Кристалл по настоящему изобретению, полученный таким образом, имеет отличную растворимость по следующей причине. Считается, что группа, которая имеет сродство к растворителю, ориентирована по характеристической плоскости роста кристалла кристаллического габитуса. Кристалл по настоящему изобретению имеет свойство, описанное выше, и, следовательно, кристалл по настоящему изобретению является особенно предпочтительным для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента (сыпучего материала) для фармацевтического препарата луликоназола, который произведен таким способом получения, что стадия нагревания и растворения сокращается или уменьшается, насколько это возможно, с точки зрения обеспечения стабильности луликоназола. При использовании кристалла по настоящему изобретению в качестве активного фармацевтического ингредиента для фармацевтического препарата луликоназола, например, также может быть осуществлено размалывание или измельчение для регулировки размера частиц (размер зерна) в диапазоне, в котором не будет поврежден кристаллический габитус кристалла по данному изобретению. При изготовлении фармацевтического препарата с использованием кристаллов по настоящему изобретению можно сократить время нагрева, необходимое для технологии производства, и, таким образом, подавить количество образования или формирования какого-либо изомера, чтобы сделать его содержание низким в фармацевтическом препарате после получения. Когда образование какого-либо изомера подавлено, возможно также увеличить устойчивость во времени.

Активный фармацевтический ингредиент по настоящему изобретению может содержать вещества, примеси и изомеры из числа разрешенных в качестве активных фармацевтических ингредиентов, отличных от кристалла луликоназола. Тем не менее, особенно предпочтительно выбирать форму, состоящую преимущественно из кристалла луликоназола.

Дифракционный пик при 2θ=23° в порошковой рентгеновской дифрактограмме

Кристаллический габитус кристалла по настоящему изобретению характеризуется дифракционным пиком при 2θ=23° в порошковой рентгеновской дифрактограмме. Пик при 2θ=23° в порошковой рентгеновской дифрактограмме теоретически рассчитан с использованием данных монокристальной рентгеновской дифракции. В результате пик представляет собой (021) плоскость. Два атома хлора и атом азота, принадлежащие к цианогруппе, расположены на этой плоскости. Напротив, в случае кристалла, который перекристаллизовывают из n-гексана/этилацетата в кристалл, который был известен до этого времени, данный кристалл имеет такой кристаллический габитус, что (11-1) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в которой атомы углерода, принадлежащие к фенильной группе, расположены на этой плоскости. Эта плоскость является плоскостью, представленной дифракционным пиком 2θ=16° в порошковой рентгеновской дифрактограмме.

3. Фармацевтический препарат луликоназол по настоящему изобретению

Фармацевтический препарат луликоназола по настоящему изобретению характеризуется тем, что данный кристалл обладает кристаллическим габитусом, содержащим (021) плоскость, которая является его характеристической плоскостью роста кристалла. Данный кристалл, описанный выше, превосходно растворим в таком растворителе, как этанол или тому подобных. Таким образом, предпочтительно выбирать фармацевтический препарат, который получают с использованием стадии получения, которая включает в себя стадию растворения. В частности, предпочтительно препарат может представлять собой, например, фармацевтический раствор, фармацевтическую эмульсию и фармацевтическую мазь типа дисперсии капель в жидкости. В частности, фармацевтический препарат, в котором содержание луликоназола превышает 5% масс., требует значительный период времени для осуществления стадии растворения. Таким образом, фармацевтический препарат луликоназола по настоящему изобретению является предпочтительным ввиду сокращения или уменьшения времени. Предпочтительное содержание луликоназола составляет 0,1-30% масс. по отношению к общему количеству фармацевтического препарата. Более предпочтительно содержание луликоназола составляет 0,5-15% масс. Конечно, когда луликоназол изготавливается в виде агента для перорального применения, такого как таблетка или т. п., скорость растворения является отличной и предпочтительной. Описанный выше фармацевтический препарат для перорального применения также относится к фармацевтическому препарату по настоящему изобретению.

Время, необходимое для стадии растворения, которое требуется, когда кристалл, обладающий таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость кристаллов луликоназола является характеристической плоскостью роста кристалла, используется для стадии растворения для приготовления, например, фармацевтического препарата, в котором содержание луликоназола составляет 0,1-30% масс. по отношению к общему количеству фармацевтического препарата, может быть не более 80%, предпочтительно не более чем 75% и более предпочтительно не более чем на 70% по сравнению со временем, которое требуется для стадии растворения, когда используется кристалл, который имеет такой кристаллический габитус, что (11-1) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла. Хотя время, необходимое для стадии растворения, зависит также, например, от условий проведения процесса (условия обработки) и содержания луликоназола в фармацевтическом препарате.

Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может быть получен путем осуществления процесса или обработки в соответствии с любым обычным способом с добавлением к нему соответствующим образом, например, растворителя, красителя, антиоксиданта, хелатирующего агента, эмульгатора/диспергатора, солюбилизирующего агента, разрыхлителя, наполнителя, связующего агента, агента для покрытия и агента, изменяющего вкус/запах отличного от кристалла луликоназола, обладающего таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла.

Фармацевтический препарат луликоназола по настоящему изобретению, полученный, как описано выше, характеризуется тем, что количество изомеров снижено по сравнению с исходными значениями, полученными непосредственно после получения луликоназола. Количества изомеров (SE-изомер, Z-изомер), которые получают по сравнению с начальными значениями, предоставляемыми непосредственно после получения луликоназола, могут быть далее сравнены со случаем, когда используются кристаллы, обладающие таким кристаллическим габитусом, что (11-1) плоскость является его характеристической плоскостью роста. То есть, например, в случае SE изомера количество изомера может быть не более 80%, предпочтительно не более чем 70% и более предпочтительно не более чем 60%. В случае Z-изомера количество изомера может быть не более 70%, предпочтительно не более чем 60% и более предпочтительно не более чем 50%. В случае суммы количества SE изомера и Z-изомера сумма может быть не более 80%, предпочтительно не более чем 70% и более предпочтительно не более чем 60%.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению предпочтительно используют для лечения или терапии болезней, вызванных какими-либо грибками или предотвращения ухудшения болезни, используя свойства луликоназола. Заболевание, вызванное каким-либо грибком, может представлять собой дерматофитию стоп, такую как нога атлета, дерматофитию туловища, такую как кандидоз и отрубевидный лишай, и трихофитию участков жесткого кератина, такую как онихомикоз. Особенно предпочтительно использовать фармацевтическую композицию по настоящему изобретению для заболеваний участков жесткого кератина, таких как онихомикоз, из-за их замечательного действия в данном случае. Действие фармацевтической композиции по настоящему изобретению особенно предпочтительно проявляется на ногтях. Однако это действие также оказывается на любой обычный дерматомикоз. Таким образом, фармацевтическая композиция, направленная на дерматомикоз и выполняющая конструкцию по настоящему изобретению, также входит в технический объем настоящего изобретения. Дерматомикоз, как описано выше, может представлять собой, например, дерматофитию стоп и трихофитию, распространенную в веществе рогового типа, например в пятке, и быть включенным в дерматофитию стоп. Что касается дерматомикоза, описанного выше, предпочтительно применять данную фармацевтическую композицию к трихофитии, распространенной в веществе рогового типа, в отношении которого с трудом проявляют влияние любые обычные агенты и лекарства, так как действие настоящего изобретения значительно проявляется.

Способ использования может быть должным образом выбран при учете, например, массы тела, возраста, различия полов и симптомов или состояния пациента. Тем не менее, обычно в случае взрослого человека предпочтительно вводить луликоназол в количестве 0,01-1 г в день. Могут быть даны рекомендации о количестве используемого луликоназола, обычно используемого для заболеваний, вызванных какими-либо грибками.

Например, в случае каких-либо препаратов для наружного применения это может представлять собой применение в соответствующем количестве на больной участок один или несколько раз в день. Желательно, чтобы лечение, описанное выше, осуществлялось каждый день. В частности, в случае онихомикоза луликоназол может быть доставлен в ноготь в таком количестве, которое не может быть осуществлено какими-либо традиционными фармацевтическими препаратами. Соответственно онихомикоз может быть вылечен с помощью только лишь наружного применения, без приема или перорального введения любого противогрибкового агента в течение длительного периода времени. В дальнейшем рецидив и повторное заражение вызывают большие проблемы относительно онихомикозома. Однако можно избежать рецидива и повторной инфекции, описанных выше, путем применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению в течение 1-2 недель после исчезновения симптомов. При таком способе фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет профилактическое действие.

Примеры

Настоящее изобретение будет объяснено более подробно ниже, как проиллюстрировано в примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, описанными ниже.

Пример 1

Этанол, содержащий 10% воды, добавляли к луликоназолу с последующим нагреванием, перемешивали, фильтровали при нагревании. Фильтрат быстро охлаждали на бане со льдом и поверхность стенки затирали шпателем для осуществления перекристаллизации. Кристаллы собирали фильтрацией, затем высушивали с помощью пентаоксида фосфора с получением кристалла 1 по настоящему изобретению. В отдельном сравнительном примере тот же самый процесс или обработку осуществляли при замене растворителя смесью этилацетат/n-гексан (5:1) с получением кристалла сравнительного примера. Испытание элюирования или растворения осуществляли для двух типов кристаллов для определения профиля элюирования или растворения. После подтверждения растворения всех кристаллов Z-изомер и SE-изомер, которые были образованы или сформированы в растворе, анализировали и количественно измеряли с помощью ВЭЖХ.

В испытании элюирования или растворения в 500 мл безводного этанола, использованного в качестве растворителя, растворяли 1 г луликоназола при постоянном перемешивании при комнатной температуре. Одновременно измеряли время, которое требуется для растворения. Результаты представлены в таблице 1. Согласно таблице 1 следует понимать, что время, необходимое для растворения, меньше для кристалла 1, и, таким образом, образование Z-изомера и SE-изомера как изомеров подавлялось на стадии растворения.

Условия ВЭЖХ были следующими. Колонка: Chiralcel OD-RH 4,6×150 мм, температура колонки: 35°С, подвижная фаза: смесь метанол/2% водный раствор гексафторфосфата калия (85:15, объем/объем). Скорость потока: 0,6 мл/мин, детектирование: 295 нм).

(Z изомер)

(SE изомер)

Таблица 1 Образец Время, необходимое для растворения (минуты) Количество образования Z изомера (%) Количество образования SE изомера (%) Кристалл 1 200 0,06 0,06 Кристалл сравнительного примера 300 0,13 0,09

Измерения порошковой рентгеновской дифракции осуществляли для кристалла сравнительного примера и кристалла 1 по настоящему изобретению (название типа прибора: XRD-DSC II, название производителя: Rigaku Corporation, условия: источник рентгеновского излучения: CuKα, температура измерения: комнатная температура, напряжение в трубке: 40 кВ, ток в трубке: 40 мА, 2θ: 5 до 35°, шаг угла: 0,05°). Полученные результаты показаны на фиг. 1. В соответствии с фиг. 1, следует отметить, что дифракционный пик 2θ=23° являлся особенно большим в случае кристалла 1 по настоящему изобретению, в то время как дифракционный пик 2θ=16° являлся особенно большим в случае кристалла сравнительного примера. Кроме того, углы дифракции всех дифракционных пиков сопоставляли друг с другом. Соответственно следует отметить, что эти два кристалла имели одинаковую кристаллическую форму, но они отличались в кристаллическом габитусе.

Каждый из кристалла сравнительного примера и кристалла 1 по настоящему изобретению размалывали и измельчали в агатовой ступке для осуществления измерения порошковой рентгеновской дифракции. Результаты показаны на фиг. 1. В результате измельчения характеристическая плоскость роста кристалла разрушалась, интегральные интенсивности дифракционных пиков уравнивались и обе дифрактограммы также приближались друг к другу. Выясняли, что их кристаллические габитусы различаются.

Для луликаназола осуществляли монокристальный рентгеноструктурный анализ (название типа прибора: RU-H2R, название производителя: Rigaku Corporation, условия: источник рентгеновского излучения: CuKα, температура измерения: 26°C, напряжение в трубке: 50 кВ, ток в трубке: 180 мА, 2θ_max: 150,0°, способ анализа структуры: прямой способ (SHELX 86)). На основании полученных данных проводили сравнение с данными измерений порошковой рентгеновской дифракции кристалла 1 по настоящему изобретению для определения характеристической плоскости роста кристалла. Монокристалл, используемый для монокристального рентгеноструктурного анализа, получали трехкратной перекристаллизацией из этанола, используя кристалл, получаемый путем перекристаллизации из смеси n-гексан/этилацетат. В соответствии со значениями анализа, полученными из монокристального рентгеноструктурного анализа, определяли, что пик 2θ=23° в порошковой рентгеновской дифрактограмме обозначал (021) плоскость (название программного обеспечения: Mercury). Далее определяли, что дифракционный пик 2θ=16° обозначал (11-1) плоскость. Кроме того, кристаллическая система являлась моноклинной. Чертежи, каждый из которых иллюстрировал кристаллическую структуру и определенную расчетом характеристическую плоскость роста кристаллов, показаны на фиг. 2 и 3. Соответственно предполагалось, что атомы хлора и атом азота расположены на (021) плоскости, что приводит к превосходной растворимости в этаноле. Кристаллическая система, пространственная группа, постоянная решетки и коэффициент R являлись следующими.

Кристаллическая система: моноклинная

Пространственная группа: P2i

Постоянные решетки:

a=9,0171 (9) Å

b=8,167 (1) Å

c=10,878 (1) Å

β=95,917 (9)°

R-фактор:

R=0,046

R_w=0,047

Пример 2

Для того чтобы исследовать воспроизводимость кристаллического габитуса в зависимости от условий перекристаллизации, перекристаллизацию проводили при изменении растворителя перекристаллизации и осуществляли измерение порошковой рентгеновской дифракции для полученных кристаллов. Результаты показаны в таблице 2 и на фиг. 4.

Соответственно, следует понимать, что кристалл по данному изобретению получали путем перекристаллизации из спирта, который мог содержать воду. Необходимо также отметить, что содержание воды в этом случае составляло предпочтительно не менее 50%. Кроме того, стоит также отметить, что интегральная интенсивность пика 2θ=23° составляла предпочтительно не менее чем 1/3 от общей суммы интенсивностей основных пиков.

Таблица 2 Растворитель для перекристаллизации Основной
пик Отношение интегральных интенсивностей Растворимость Этанол, содержащий 25% воды 23 (2θ/°) 11% Растворимость не достаточно удовлетворительная Этанол, содержащий 50% воды 23 (2θ/°) 38% Растворимость удовлетворительная Этанол, содержащий 75% воды 23 (2θ/°) 48% Растворимость удовлетворительная

Пример 3

Фармацевтический препарат луликоназола, обладающий следующей технологией производства, изготавливали с использованием кристалла 1 по настоящему изобретению для количественного измерения изомеров сразу после изготовления. Фармацевтический препарат изготавливали таким образом, что следующую рецептуру нагревали и растворяли на водяной бане с последующим перемешиванием и охлаждением. Время, необходимое для растворения, составляло не более 5 минут. Содержание Z изомера составляло не больше чем предел обнаружения, а содержание изомера SE составляло 0,03%. Соответственно подтверждалось, что операция растворения могла быть быстро завершена, используя кристалл по настоящему изобретению, и, таким образом, образование любого изомера могло быть подавлено на стадии получения.

Таблица 3 Компонент % масс. Луликоназол 1 N-метил-2-пирролидон 8 Диизопропил адипат 5 1,3-бутандиол 30 Вода 30 Этанол 26

Пример 4

Температуру плавления измеряли с помощью термогравиметрического/дифференциального термического анализа (ТГ/ДТА) (названия типа прибора: TG 8120, название производителя: Rigaku Corporation).

Результаты показаны в таблице 4 и на фиг. 5. Не наблюдалось пиков с температурой, отличной от температуры плавления. Также отсутствовали кристаллы в сольватных кристаллических формах. Установлено, что каждый раз кристаллические формы были одинаковыми.

Таблица 4
Температура плавления (температура начала) Этанол, содержащий 25% воды 151,1°С Кристалл 1 (этанол, содержащий 50% воды) 150,5°С Этанол, содержащий 75% воды 149,8°С Этилацетат/n-гексан 149,9°С

Промышленная применимость

Настоящее изобретение может быть применено в фармацевтике.

Изобретение относится к кристаллу луликоназола, представленному следующей формулой, в котором кристалл обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в котором I₍₀₂₁₎ по отношению к общей сумме I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I(020), I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ не меньше, чем 1/3, при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ соответственно:

Задачей изобретения является обеспечение средства для улучшения растворимости луликоназола. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Кристалл луликоназола, представленный следующей формулой, в котором кристалл обладает таким кристаллическим габитусом, что (021) плоскость является его характеристической плоскостью роста кристалла, в котором I₍₀₂₁₎ по отношению к общей сумме I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I(020), I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ не меньше чем 1/3 при условии, что по отношению к дифракционным пикам, обнаруженным в диапазоне 2θ=5-35° в порошковой рентгеновской дифрактометрии с использованием CuKα излучения, интегральные интенсивности дифракционных пиков, которые соответствуют (001), (100), (10-1), (011), (110), (11-1), (10-2), (11 -2), (020), (021), (20-2), (121), (013), (11-3) и (221) плоскостям, обозначены как I₍₀₀₁₎, I₍₁₀₀₎, I_(10-1), I₍₀₁₁₎, I₍₁₁₀₎, I_(11-1), I_(10-2), I_(11-2), I₍₀₂₀₎, I₍₀₂₁₎, I_(20-2), I₍₁₂₁₎, I₍₀₁₃₎, I_(11-3) и I₍₂₂₁₎ соответственно:

2. Кристалл по п. 1, в котором кристалл имеет моноклинную кристаллическую систему.

3. Кристалл по пп. 1 или 2, в котором кристалл перекристаллизовывают из спирта, который может содержать воду.

4. Кристалл, полученный путем перекристаллизации луликоназола из спирта, который может содержать воду.

5. Кристалл луликоназола, обладающий таким кристаллическим габитусом, что атом хлора и атом азота расположены на характеристической плоскости роста кристалла.

6. Активный фармацевтический ингредиент для лечения или терапии болезни, вызванной грибками, или предотвращения ухудшения болезни, содержащий кристалл, как определено в любом из пп. 1-5.

7. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадию растворения в растворителе кристалла, как определено в любом одном из пп. 1-5, или активного фармацевтического ингредиента, как определено в п. 6.

8. Фармацевтическая композиция для лечения или терапии болезни, вызванной грибками, или предотвращения ухудшения болезни, содержащая 0,1-30% масс. луликоназола по отношению к общему количеству фармацевтической композиции, полученная при помощи способа получения, как определено в п. 7.