СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ МИАСТЕНИИ ПРИ ДЕБЮТЕ С ГЛАЗНЫХ СИМПТОМОВ Российский патент 2017 года по МПК A61B5/00 A61B5/488 

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для определения прогноза генерализации миастении при дебюте заболевания с глазных симптомов для дальнейшей корректировки лечения, что может снизить риск генерализации, улучшить прогноз заболевания.

В начале заболевания миастенией патология проявлялась обычно в какой-либо одной группе мышц. Слабость и патологическая утомляемость экстраокулярных мышц выступают наиболее частой формой манифестации заболевания. В дальнейшем в большинстве случаев происходит генерализация процесса. По данным литературы генерализация слабости происходит в течение полугода у половины пациентов, в течение двух лет - у 75-80%. К концу третьего года болезни 85-90% пациентов, имевших первоначально только глазодвигательные нарушения, имеют генерализованную слабость и патологическую утомляемость мышц. В научной литературе активно обсуждается вопрос тактики ведения больных с глазной формой миастении, в частности, не может ли раннее начало иммуносупрессивной терапии предотвратить или замедлить прогрессирование и генерализацию процесса. В связи с этим поиск предикторов генерализации болезни у пациентов с глазными симптомами приобретает особую актуальность. Способов прогнозирования генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов неизвестно.

Известен способ прогнозирования отдаленных результатов тимэктомии у больных миастенией, основанный на иммуноморфологическом исследовании срезов клетчатки переднего средостения, полученных во время хирургической операции (1). Обнаружение эктопических участков вилочковой железы позволяет прогнозировать неблагоприятный исход тимэктомии у больных миастенией, разрабатывать дальнейшую тактику консервативного лечения.

Недостатком данного способа является ограничение его применения. Он может быть использован только у пациентов, прошедших хирургическую операцию удаления вилочковой железы.

Известен способ прогнозирования криза у больных миастенией при помощи электрофизиологического исследования состояния нервно-мышечной передачи пораженной мышцы (2).

Недостатком данного способа является то, что способ позволяет прогнозировать развитие только конкретного миастенического криза незадолго до его развития и не может быть применен для определения долгосрочного прогноза течения заболевания.

Целью создания изобретения являлась разработка метода прогноза генерализации процесса при дебюте с глазных симптомов у больных миастенией в момент установления диагноза. Эта цель достигается тем, что у пациента в момент установления диагноза определяют ряд параметров: пол больного; максимальная степень декремента амплитуды М-ответа в процентах при исследовании нервно-мышечной передачи с круговой мышцы глаза; реакция на антихолинэстеразные препараты при начале лечения пациента (относительная резистентность). Данные показатели подставляются в уравнение логистической регрессии в следующем виде:

Fp=Logit(P)=a+b1⋅х1+b2⋅х2+b3⋅х3, где

а - константа; b1, b2, b3 - коэффициенты логистической регрессии; x1, х2, х3 - независимые переменные.

В данном случае а=6,11; b1=-3,39; b2=0,07; b3=-2,84; x1 - пол пациента; х2 - декремент М-ответа в процентах; х3 - резистентность к антихолинэстеразным препаратам. Оценивают показатели в баллах: x1 оценивают как «1 балл», если женский, «2 балла» - мужской; х3 оценивают как «1 балл», если резистентности нет, «2 балла» - есть. При значении Fp, равном 0,8 и более, прогнозируют генерализацию миастении.

Качественно новым техническим результатом является получение информации о вероятности генерализации миастении у пациента с глазной формой миастении сразу после постановки диагноза. В результате тактика ведения конкретного больного с высокой вероятностью генерализации миастении модифицируется в сторону более активной иммуносупрессивной терапии, что в итоге позволит снизить риск генерализации процесса.

Формула вычисления разработана с использованием достаточного объема исходных данных. Информация была получена из базы данных больных миастенией Самарской области (авторское свидетельство №2009620176 от 13.04.2009), которая содержит информацию более чем о 470 пациентах (3, 4). Из них 444 имеют длительность заболевания от 1 года до 45 лет, средняя длительность - 8,8±7,6 года. При этом 54,0% пациентов имеют анамнез болезни более пяти лет.

Из базы данных были отобраны все пациенты глазной формой миастении с длительностью заболевания более 3 лет. Эту подгруппа включила 31 больного. Условием включения в группу было постоянное присутствие слабости и утомляемости наружных мышц глаз, больные с эпизодическими глазными симптомами в исследование не включались. Вторую подгруппу составили 35 больных с генерализованной формой болезни, у которых в начале заболевания выявлялись только глазные симптомы длительностью более 1 года.

Разработка формулы вычисления проводилась с помощью метода логистической регрессии на основании данных выбранной субпопуляции больных (таблица 1). Разработка проводилась с использованием статистической программ Microsoft Excel, Statistica10.0 и SPSS 16.0.

Качество прогностического индекса оценивали с помощью критерия Хи-квадрат. Проверка чувствительности и специфичности, а также прогностической ценности разработанного способа оценки проводились с использование РОК-анализа (ROC-Receiver-Operating Characteristic curve-кривая операционных характеристик приемника - статистический метод, предназначенный для поиска оптимального соотношения чувствительности и специфичности). График зависимости чувствительности и специфичности (РОК-кривая) вычисления прогностического индекса (Fp) по данной формуле представлен на рисунке 1.

Площадь под РОК-кривой (areaundercurve - AUC) при вычислении прогностического индекса составила 0,865, что показывает высокое качество и прогностическую значимость данного способа.

Примеры реализации способа.

Пример 1

Больной С. заболел в возрасте 56 лет, когда без явной провокации стал возникать птоз правого века по вечерам. Через 2 недели появилось периодическое двоение в глазах, птоз левого века. Через 1,5 месяца птоз и двоение стали постоянными, флюктуирующими в течение дня. Через 2 месяца от момента появления первых симптомов был направлен на консультацию в миастенический центр. Прозериновая проба была неполная положительная (птоз исчез, двоение уменьшилось). Исследование нервно-мышечной передачи с круговой мышцы глаза не показало данных о нарушении нервно-мышечной передачи (декремент ответов 10% при нормальной исходной амплитуде М-ответа). МРТ средостения патологии не выявила. Исследование AT к АХР - 11,73 нмоль/л. Был поставлен диагноз: глазная форма миастении. Назначен калимин в дозе 90-180 мг в сутки, на фоне чего степень птоза уменьшилась, двоение сохранялось. В связи с недостаточностью эффекта антихолинэстеразной терапии назначено иммуносупрессивное лечение глюкокортикоидными гормонами в дозе 0,8 мг/кг веса. Через 3 месяца стероидные гормоны были отменены в связи с отсутствием значимого эффекта и выявлением сахарного диабета. Калимин также был отменен в связи с незначительным эффектом (относительная прозеринорезистентность). Назначен азатиоприн в дозе 2 мг/веса в сутки. Через 3 месяца после начала терапией азатиоприном двоение и птоз стали появляться эпизодически во второй половине дня. Через 8 месяцев лечения цитостатиками симптомы полностью исчезли. Пациент самостоятельно прекратил прием азатиоприна через 12 месяцев. Симптомы рецидивировали в полном объеме через 2 месяца. Повторное назначение азатиоприна вновь вызвало формирование медикаментозной ремиссии через 4 месяца. Через 2 года медикаментозной ремиссии препарат был отменен. Длительность безмедикаментозной ремиссии к моменту анализа составила 1 год. Общая длительность наблюдения 5 лет.

Формула для данного больного приобретает вид:

Fp=Logit(P)=6,11-3,39⋅2+0,07⋅10-2,84⋅2=0,004

Пример 2

Больная С. заболела в возрасте 55 лет, когда без явной провокации стал периодически возникать птоз то правого, то левого века, двоение в глазах. Лечилась у окулиста без эффекта. Через 6 месяцев от момента появления первых симптомов была направлена на консультацию в миастенический центр. Был поставлен диагноз глазной формы миастении. Диагноз был подтвержден прозериновой пробой (полная положительная), данными исследования нервно-мышечной передачи (декремент ответов с круговой мышцы глаза 28%, исходная амплитуда М-ответа снижена, феномен ПТО+, ПТИ+). МРТ средостения патологии не выявила. Назначен калимин в дозе 180 мг в сутки. На фоне приема калимина симптомы полностью исчезали.

Иммуносупрессивная терапия не проводилась. Через 1,5 года после начала лечения произошло прогрессирование заболевания в виде рецидива глазных симптомов, появления дизартрии, трудностей при жевании твердой пищи, слабости мышц ног (падения), общей слабости. Осмотр через 1 месяц после появления вышеперечисленных жалоб показал наличие симптомов генерализованной формы миастении, достигающих 3А класса по шкале MGFA. Проведено исследование AT к АХР - 1,21 нмоль/л. Увеличена доза калимина до 240 мг в сутки, проведен курс плазмафереза и назначена иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами в дозе 0,8 мг/кг веса. Состояние улучшилось до 2А класса по шкале MGFA, доза калимина снижена на 60 мг в сутки. Однако снижение дозы преднизолона на 50% вызвало повторное ухудшение состояния. К лечению был добавлен азатиоприн в дозе 2,3 мг/кг веса. Улучшение состояния в виде отсутствия симптомов миастении на фоне приема 90-120 мг калимина и 100 мг азатиоприна в сутки было достигнуто через 24 месяца проведения иммуносупрессивной терапии. Через 36 месяцев достигнута медикаментозная ремиссия. Длительность заболевания к моменту анализа составила 7 лет.

Формула приобретает вид:

Fp=Logit(P)=6,11-3,39⋅1+0,07⋅28-2,84⋅1=0,95

Таким образом, окончательный вариант формулы вычисления прогноза генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов имеет вид (Формула 1):

[1] Fp=Logit(P)=6,11-3,39⋅х1+0,07⋅х2-2,84⋅х3, где

x1 - пол пациента; х2 - декремент М-ответа в процентах при исследовании нервно-мышечной передачи с круговой мышцы глаза; х3 - резистентность к антихолинэстеразным препаратам. Оценивают показатели в баллах: x1 оценивают как «1 балл», если женский, «2 балла» - мужской; х3 оценивают как «1 балл», если резистентности нет, «2 балла» - есть. При значении Fp, равном 0,8 и более, прогнозируют генерализацию миастении.

В целях клинической проверки разработанной прогностической формулы было проанализированы данные 9 пациентов из базы данных больных миастенией Самарской области, не вошедших в основную субпопуляцию. К моменту вычисления прогностического индекса у всех пациентов был установлен диагноз глазная форма миастении. Длительность присутствия симптомов слабости и утомляемости экстраокулярных мышц составила от 6 до 9 месяцев. Всем пациентам вычислялся прогностический индекс по формуле 1. Получили группу из 5 человек с прогностическим индексом 0,8 и более (высокий риск генерализации). С целью оценки прогностической значимости индекса наблюдали за данными пациентами в течение 1,5 лет. По истечении данного периода констатировали, что из пяти человек с высоким риском генерализации по данным вычисления прогностического индекса (Fp) генерализация процесса произошла у четырех пациентов.

Таким образом, была показана значимость данной прогностической формулы, разработанной на популяции больных миастенией Самарской области, для прогнозирования генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов.

Способ прогнозирования генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов может быть использован в амбулаторно-поликлинических учреждениях, где ведется диагностика миастении и наблюдение за больными миастенией.

Источники информации

1. Способ прогнозирования отдаленных результатов тимэктомии у больных миастенией. Заявители: Гринцевич И.И., Шабанова Л.Ф., Васильев В.Н., Урманчеев А.Ф. Заявка на изобретение №93002373/14 от 13.01.1993. Опубликовано 20.04.1995.

2. Способ прогнозирования криза у больных миастенией. Авторы: Щербакова Н.И., Пирадов М.А., Пирогов В.Н., Павлова Е.М., Рябинкина Ю.В., Касаткина Л.Ф., Рудниченко В.А. Заявка на изобретение №2013111101/14 от 13.03.2013. Опубликовано 10.04.2014.

3. Регистр больных миастенией в Самарской области. Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, Нижний Новгород, 2012, с. 439.

4. Пути оптимизации диагностической и лечебной помощи больным миастенией (анализ опыта работы регионального миастенического центра). Практическая медицина, 2012; 57: 153-157.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования генерализации миастении при дебюте заболевания с глазных симптомов. Определяют пол больного, декремент амплитуды М-ответа при исследовании нервно-мышечной передачи с круговой мышцы глаза, резистентность к антихолинэстеразным препаратам. Оценивают показатели в баллах. Прогнозирование (Fp) проводят по формуле. При значении Fp, равном 0,8 и более, прогнозируют генерализацию миастении. Способ позволяет получить информацию о вероятности генерализации миастении в короткие сроки после постановки диагноза и улучшить прогноз заболевания за счет оценки наиболее значимых показателей. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования генерализации миастении при дебюте с глазных симптомов, отличающийся тем, что у пациента после установления диагноза определяют ряд параметров: пол больного (xl), декремент амплитуды М-ответа (х2, %) при исследовании нервно-мышечной передачи с круговой мышцы глаза, резистентность к антихолинэстеразным препаратам (х3), оценивают показатели в баллах: x1 оценивают как «1 балл», если женский, «2 балла» - мужской; х3 оценивают как «1 балл», если резистентности нет, «2 балла» - есть; прогнозирование проводят по формуле:

Fp=Logit(P)=6,11-3,39⋅х1+0,07⋅х2-2,84⋅х3,

и при значении Fp, равном 0,8 и более, прогнозируют генерализацию миастении.