СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСУКЦИНАТА БЕТУЛИНОЛА Российский патент 2017 года по МПК C07J63/00 C07J75/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дисукцината бетулинола.

Дисукцинат бетулинола - 3β,28-дисукцинатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром янтарной кислоты и бетулинола.

Дисукцинат бетулинола (C₃₈H₅₈O₈) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения дисукцината бетулинола кипячением бетулинола в смеси янтарного ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дисукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дисукцинат бетулинола с выходом 92% и температурой плавления 110-112°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 часов);

- сложный процесс выделения дисукцината бетулинола из реакционной смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дисукцината бетулинола ацилированием бетулинола янтарным ангидридом в присутствии имидазола при кипячении в хлористом метилене в течение 12 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Дисукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы 3%-ной соляной кислотой, последующей экстракцией реакционной массы хлористым метиленом (3 раза по 5 мл), промывкой полученного экстракта 3%-ной соляной кислотой (2 раза по 10 мл), сушкой полученного раствора над сульфатом натрия, выпариванием полученного экстракта, перекристаллизацией полученного продукта из смеси хлороформ-гексан. Выход дисукцината бетулинола составляет 82,5%, температура плавления 116,1-117,8°С.

Недостатком данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (12 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и янтарного ангидрида.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дисукцината бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения дисукцината бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дисукцината бетулинола ацилированием бетулинола согласно изобретению ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°С в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1:3;

- условия ацилирования: температура 185-190°С, продолжительность сплавления 20-25 минут;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дисукцината бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Способ поясняется конкретным примером.

Пример. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром и мешалкой, помещают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, 3,54 г (0,03 моль) янтарной кислоты и нагревают на масляном термостате до получения расплава и перемешивают в течение 20-25 минут при температуре реакционной массы 185-190°С. Затем реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы. Полученный горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3,28-дисукцината бетулинола составил 6,0 г (94,0%). Т_пл 117-118°С.

Структурная формула, состав и чистота дисукцината бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Таким образом предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дисукцината бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дисукцината бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Изобретение относится к способу получения дисукцината бетулинола формулы:

ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты равном 1:3 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: разработан новый способ получения дисукцината бетулинола, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 1 пр.

Способ получения дисукцината бетулинола формулы:

ацилированием бетулинола, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°C в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.