СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЦИННАМАТА БЕТУЛИНА Российский патент 2018 года по МПК C07J63/00 C07J75/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дициннамата бетулина.

Дициннамат бетулина - 3β,2S-дициннаматокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром коричной кислоты и бетулина.

Дициннамат бетулина (С₄₈Н₆₂О₄) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антиперсистентную и антиоксидантную активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры бетулина, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой бетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения 28-О-циннамата бетулина заключающийся в нагревании свежеприготовленного хлорангидрида коричной кислоты с бетулином в 4-диметиламинопиридине или пиридине при температуре 40°С в течение 22 часов. Выход 28-О-циннамата бетулина составляет 21% [Pohjala L., Alakurtti S., Ahola Т., Yli-Kauhaluoma J., Tammela P. Betulin-derived compounds as inhibitors of alphavirus replication // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, N 11. C. 1917-1926]. В работе не показано как происходит обработка реакционной массы и выделение 28-О-циннамата бетулина.

Недостатками данного способа являются:

- ацилирование происходит только по одной гидроксильной группе бетулина;

- длительность процесса ацилирования (22 часов);

- низкий выход циннамата бетулина (всего 21%).

В цитируемой работе также показано, что 28-О-циннамат бетулина может быть получен ацилированием бетулина коричной кислотой в тионилхлориде при температуре 40°С в течение 2 часов с выходом 92%.

Недостатками данного способа являются:

- ацилирование происходит только по одной гидроксильной группе бетулина;

- длительность процесса ацилирования (2 часа);

- используется легколетучий, агрессивный и ядовитый тионилхлорид.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дициннамата бетулина нагреванием бетулина с хлорангидридом коричной кислоты в смеси безводного пиридина и трибутиламина при 60-70°С в течение 4 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дициннамат бетулина выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дициннамат бетулина с выходом 81% и температурой плавления 107-109°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (4 часа);

- сложный процесс выделения дициннамата бетулина из реакционной смеси;

- использование токсичных химикатов - пиридина, бензола и трибутиламина.

Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дициннамата бетулина, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения дициннамата бетулина за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента коричной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления бетулина с коричной кислотой при соотношении реагентов 1:4;

- условия ацилирования: температура 220-230°С, продолжительность сплавления 5-7 минут;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дициннамата бетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Способ поясняется конкретным примером.

Пример. В грушевидную двугорлую колбу объемом 25 мл, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 1,11 г (0,0025 моль) бетулинола, 1,48 г (0,01 моль) коричной кислоты и нагревают на термостате до получения расплава и перемешивают в течение 5-7 минут при температуре реакционной массы 220-230°С.Затем, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 20 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы. Полученный горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3,28-дициннамата бетулина составил 1,57 г (89%). Т_пл 108-109°С.

Структурная формула, состав и чистота дициннамата бетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дициннамата бетулина. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дициннамата бетулина, повышена его экономическая эффективность за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Изобретение относится к способу получения дициннамата бетулина ацилированием бетулина, в котором в качестве ацилирующего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: предложен новый способ получения дициннамата бетулина, в котором сокращена продолжительность процесса и исключено использование дорогих и токсичных реагентов. 1 пр.

Способ получения дициннамата бетулина формулы:

ацилированием бетулина, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют коричную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулина с коричной кислотой при температуре 220-230°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении бетулина и коричной кислоты равном 1:4 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.