КОМПОЗИЦИИ ПРОТИВОВИРУСНОГО И ВИРОЦИДНОГО НАЗАЛЬНОГО СПРЕЯ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/47 A61K31/4402 A61K31/56 A61K36/752 A61K47/10 A61K47/18 A61K47/26 A61K9/00 A61P31/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противовирусным и вироцидным композициям и, более конкретно, к противовирусным и вироцидным аэрозольным композициям для лечения вирусных инфекций, таких как простудные заболевания, грипп A и B, коронавирусы и риновирусы.

Другие родственные заявки

Настоящая заявка РСТ испрашивает приоритет заявки на патент США No. 16/924683, поданной 9 июля 2020 г., в отношении которой принято решение о выдаче патента, которая, в свою очередь, испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США No. 63/015415, поданной 24 апреля 2020 г., включенных в настоящую заявку путём ссылки.

Описание предшествующего уровня техники

Хлорфенирамин проявляет мощную ингибирующую активность в отношении различных штаммов гриппа A и штамма гриппа B и защищает мышей от фатального заражения вирусом птичьего гриппа H7N9. Также было показано, что хлорфенирамин ингибирует вирусные инфекции гриппа, воздействуя на раннюю стадию жизненного цикла вируса, проникновение вируса в клетки-хозяева. Также было показано, что хлорфенирамин превосходит осельтамивир (тамифлю) при лечении гриппа A/B.

Заявителю не известны какие-либо противовирусные и вироцидные композиции назального спрея и связанные с ними способы лечения, обладающие новыми признаками настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, которые можно применять для лечения различных патологических состояний, в частности состояний, вызванных вирусами, включая, например, простудные заболевания, грипп A и B, коронавирусы (включая, без ограничений COVID-19), риновирусы и тому подобное, и/или они могут иным образом оказывать противовирусное действие, вироцидное действие и/или предотвращать вирусное заболевание. Некоторые композиции и способы лечения, раскрытые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения симптомов аллергии, таких как выделения из носа, кашель, чихание, синусит и т.п. В некоторых вариантах осуществления и реализации изобретения может использоваться хлорфенирамин отдельно или в комбинации с ксилитом и/или другими вспомогательными веществами. Фармацевтически приемлемый интраназальный носитель, такой как водные солевые растворы и вода. Раствор, содержащий хлорид натрия в качестве соли. Также могут присутствовать незначительные количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH (например, бикарбонат), эмульгаторы или диспергирующие агенты, буферные агенты, консерванты, смачивающие агенты и гелеобразующие агенты. Наиболее предпочтительно, чтобы назальная композиция являлась изотонической со значением рН более 6,4. Другими фармацевтически приемлемыми назальными вспомогательными веществами, которые будут работать в качестве улучшителей консистенции, являются низкомолекулярные моно- и полиспирты, выбранные из группы, состоящей из моносахаридов, таких как глюкоза (декстроза), фруктоза (левулоза); дисахаридов, таких как сахароза, лактоза, мальтоза, целлобиоза и другие сахара; рибозы, глицерина, сорбита, ксилита, инозитола, пропиленгликоля, галактозы, маннозы, ксилозы, рамнозы, глутарового альдегида, инвертированных сахаров, маннита, полиэтиленгликоля, глицерина и их смесей. Эти соединения обеспечивают повышенную физическую стабильность и снижают или замедляют мукоцилиарный клиренс носового цикла. Эти улучшающие консистенцию добавки присутствуют на уровне от примерно 0,1% до примерно 50% по массе композиции, предпочтительно от примерно 1% до примерно 15%, более предпочтительно от примерно 5% до примерно 12% по массе. Диаметр капель насоса назального спрея превышает 5 микрон, что характерно для интраназальной доставки.

В предпочтительных вариантах осуществления и реализации связанных с композицией способов, композиция может быть получена в форме назального спрея и/или доставляться в носовые ходы и/или придаточные пазухи субъекта. Однако предполагается, что в альтернативных вариантах осуществления и реализации изобретения, композиции могут быть получены в виде суспензий, пастилок, таблеток, капсул, препаратов для местного применения и/или продуктов для приема внутрь, таких как, например, чай или другие напитки, или других жидких препаратов, которые можно вводить в носовые ходы и/или область носоглотки, которые отличаются от спрея, например, в виде капель.

В более конкретном примере способа лечения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, способ может включать в себя способ лечения вирусной инфекции, такой как грипп A и B, коронавирусы, включая, без ограничения COVID-19, риновирусы и любые другие вирусы, путём получения композиции назального спрея, содержащей хлорфенирамина малеат (называемый в настоящем изобретении хлорфенирамином), в некоторых вариантах осуществления и реализациях изобретения в состав композиции входят другие ингредиенты, такие как ксилит или другой негексозный сахарный спирт, экстракт семян грейпфрута (GSE) и/или кортикостероид, такой как флутиказона пропионат.

В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция может содержать хлорфенирамин в концентрации от примерно 0,014% до примерно 10% по массе, в более предпочтительных композициях от примерно 0,4% до примерно 1% по массе, и ксилит в концентрации от примерно 5% до примерно 15% по массе, и GSE в концентрации от 0,1% до 2%. Другие ингредиенты, такие как флутиказона пропионат, могут присутствовать в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1,0% по массе.

Композиция назального спрея затем может быть доставлена в носовые ходы человека для лечения вирусной инфекции и/или предотвращения вирусной инфекции.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция назального спрея может дополнительно содержать, по меньшей мере, один из следующих ингредиентов: хлорид бензалкония и экстракт семян грейпфрута.

В некоторых вариантах осуществления изобретения этап доставки композиции назального спрея может включать в себя доставку 1-2 впрыскиваний композиции в каждую ноздрю каждые шесть, восемь или двенадцать часов.

В примере композиции, такой как композиция назального спрея, которую можно применять для лечения вирусных инфекций, композиция может содержать антигистаминный препарат, такой как хлорфенирамин, который может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,1% и примерно 10%, в более предпочтительных композициях от примерно 0,25% до примерно 4% по массе. Композиция может дополнительно содержать ксилит или другой подходящий негексозный сахарный спирт. Ксилит и/или другой сахарный спирт (спирты) могут присутствовать в композиции в концентрации от примерно 5% до примерно 15% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения ксилит и/или другой сахарный спирт (спирты) могут присутствовать в композиции в концентрации от примерно 10% до примерно 15% по массе. Композиция может дополнительно содержать кортикостероид, такой как флутиказона пропионат, который может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,01% до примерно 3% по массе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения флутиказона пропионат может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1,0% по массе.

В вариантах осуществления изобретения, в которых антигистаминное средство включает в себя хлорфенирамин, хлорфенирамин может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,014% до примерно 10% по массе, в более предпочтительных композициях от примерно 0,4 до примерно 1,0% по массе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция может дополнительно содержать алоэ вера, которое предпочтительно может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,02% до примерно 3,0% по массе. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения алоэ вера может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,05% до примерно 2,0% по массе.

Признаки, структуры, этапы или характеристики, раскрытые здесь в связи с одним вариантом осуществления или реализации изобретения, могут быть объединены любым подходящим образом в одном или нескольких альтернативных вариантах осуществления или реализации изобретения. Также следует понимать, что любая ссылка на элемент, связанный с «вариантом осуществления», может быть включена в «реализацию» и/или использоваться с ней, и наоборот.

Настоящее изобретение представляет собой противовирусный и вироцидный назальный спрей, содержащий хлорфенирамина малеат в концентрации от примерно 0,01% до примерно 10% по массе; ксилит в концентрации от примерно 10% до примерно 15% по массе; и экстракт семян грейпфрута в концентрации от примерно 0,01 до примерно 3% по массе.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения хлорфенирамина малеат присутствует в концентрации от примерно 0,25% до примерно 4% по массе.

Композиция противовирусного и вироцидного назального спрея дополнительно содержит кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из мометазона, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата, триамцинолона ацетонида и/или глюкокортикоида будесонида в концентрации от примерно 0,01 до примерно 3% по массе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения кортикостероид представляет собой флутиказона пропионат в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1,0% по массе.

Композицию противовирусного и вироцидного назального спрея применяют при лечении вирусных инфекций, выбранных из группы, состоящей из простудных заболеваний, гриппа A и B, коронавирусов, в частности COVID-19, и риновирусов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции противовирусного и вироцидного назального спрея применяют для лечения коронавируса, особенно COVID-19.

Способ лечения вирусных инфекций у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя введение субъекту композиции назального спрея путём введения в носовые ходы. Композиция назального спрея содержит хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,01% до 10% по массе, ксилит в концентрации от 5% до 15% по массе и экстракт семян грейпфрута (GSE) в концентрации от 0,01% до 3%.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения хлорфенирамина малеат находится в концентрации от 0,15% до 4% по массе, а в более предпочтительном варианте осуществления изобретения хлорфенирамина малеат находится в концентрации от примерно 0,4% до примерно 1% по массе.

Композиция назального спрея дополнительно содержит флутиказона пропионат в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1,0% по массе.

Композицию назального спрея вводят путём доставки 1-2 впрыскиваний композиции в каждую ноздрю каждые четыре, шесть, восемь или двенадцать часов.

Вирусная инфекция выбрана из группы, состоящей из простудных заболеваний, гриппа A и B, коронавирусов (включая COVID-19), риновирусов и других респираторных вирусов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения вирусная инфекция представляет собой коронавирус.

Способ лечения коронавирусов у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя введение субъекту композиции назального спрея путём доставки в носовые ходы. Композиция назального спрея содержит хлорфенирамина малеат в концентрации от примерно 0,4% до примерно 1% по массе, флутиказона пропионат в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1,0% по массе и экстракт семян грейпфрута в концентрации от примерно 0,01% до примерно 3% по массе.

Композиция назального спрея дополнительно содержит, по меньшей мере, один из следующих компонентов: хлорид бензалкония в концентрации от примерно 0,05% до примерно 0,2% по массе и экстракт семян грейпфрута в концентрации от примерно 0,01 до примерно 3% по массе.

Композиция назального спрея может дополнительно содержать бета-глюкан овса в количестве от 0,10 до 30%; масло чайного дерева в количестве от 0,02 до 10%; эвкалиптовое масло в количестве от 0,02 до 10%; масло орегано в количестве от 0,01 до 10%; масло петрушки в количестве от 0,01 до 10%; и экстракт коры муравьиного дерева Pau D'Arco в количестве от 0,01 до 10%.

Таким образом, одной из основных задач настоящего изобретения является получение противовирусных и вироцидных композиций назального спрея и связанных с ними способов лечения.

Ещё одной задачей настоящего изобретения является получение противовирусных и вироцидных композиций назального спрея и связанных с ними способов лечения, которые содержат хлорфенирамина малеат.

Другой задачей настоящего изобретения является получение противовирусных и вироцидных композиций назального спрея и связанных с ними способов лечения, которые эффективны против COVID-19.

Другие задачи настоящего изобретения будут изложены в следующей части описания, где подробное описание предназначено для полного раскрытия настоящего изобретения без наложения на него ограничений.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к противовирусным и вироцидным назальным спреям и связанным с ними способам лечения. В настоящем изобретении раскрыты различные композиции, которые могут быть получены в виде назальных спреев и/или иным образом доставлены в носовые ходы и/или придаточные пазухи субъекта. Предпочтительные варианты осуществления таких композиций и предпочтительные варианты осуществления связанных с ними способов можно применять для лечения и/или профилактики различных патологических состояний, вызванных вирусами, включая простудные заболевания, грипп, коронавирусы, риновирусы или другие вирусные инфекции. Некоторые варианты осуществления изобретения могут также позволять восстанавливать и/или улучшать естественную флору полости носа, чтобы обеспечить более продолжительное улучшение состояния здоровья. Однако предполагается, что альтернативные варианты осуществления и реализации изобретения могут представлять собой суспензии, леденцы, таблетки, капсулы, составы для местного применения и/или продукты для приема внутрь, такие как, например, чай или другие напитки.

Как показано в приведенном ниже рабочем примере (Пример 1), автор настоящего изобретения продемонстрировал, что in vitro хлорфенирамин с ксилитом является высокоэффективным против COVID-19. Протестированная композиция устранила более 80% вирусной нагрузки в вироцидном анализе, в котором тестировали COVID-19 в США и Ухане, Китай.

Кроме того, для лечения или профилактики вирусных инфекций предпочтительные композиции и способы лечения, раскрытые в настоящем изобретении, могут объединять наиболее желательные агенты и концентрации в одну композицию, предпочтительно в форме назального спрея, и могут включать в себя другие ингредиенты для уменьшения различных побочных эффектов, такие как ксилит или другой негексозный сахарный спирт, который может обеспечить ряд преимуществ, таких как ингибирование роста бактерий, роста грибков, уменьшение чрезмерного пересыхания носа, усиление противовоспалительных свойств, усиление противовирусного действия и/или уменьшение нежелательного остаточного привкуса продукта.

В наиболее предпочтительных композициях и связанных с ними способах лечения предусмотрен антигистаминный препарат, такой как, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, хлорфенирамин. Хлорфенирамин может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,01 до примерно 10% по массе, более предпочтительно, от примерно 0,25 до примерно 4% по массе. В более предпочтительных вариантах осуществления изобретения хлорфенирамин может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 2% до примерно 3% по массе.

В некоторые композиции и связанные с ними способы лечения в композицию включают один или несколько кортикостероидов или других интраназальных стероидов. Например, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения могут быть включены мометазон, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, триамцинолона ацетонид и/или глюкокортикоид будесонид. Кортикостероид может присутствовать в композиции в концентрации от примерно 0,01 до примерно 3% по массе и может включать в себя, например, флутиказона пропионат. В некоторых таких композициях флутиказона пропионат может присутствовать в концентрации от примерно 0,03% до примерно 1% по массе. В более предпочтительных композициях флутиказона пропионат может присутствовать в концентрации примерно 0,05% по массе.

В наиболее предпочтительных композициях в состав композиции может быть включен ксилит или, альтернативно, другой негексозный сахарный спирт, такой как ксилоза, эритрит, рибоза и/или арабиноза. Включение ксилита или другого подобного ингредиента может обеспечить ряд преимуществ и может обеспечить синергетический эффект с другими ингредиентами композиции при лечении и/или предотвращении вирусных инфекций, а также может обеспечить другие улучшения композиции. В частности, было показано, что ксилит чрезвычайно эффективен в уничтожении микробов, таких как бактерии и вирусы, и в увлажнении носовых ходов, пазух и т.п. Не ограничиваясь какой-либо теорией, считается, что это происходит потому, что ксилит может создавать гиперосмотический раствор, который притягивает к себе влагу из окружающих тканей без образования слизи. Таким образом, комбинация ксилита или других подобных композиций, раскрытых в настоящем изобретении, может привести к снижению выработки слизи, потенциально наряду с сопутствующими антибактериальными, противовирусными и другими преимуществами для здоровья, связанными с ксилитом и/или другими подобными агентами.

Ксилит также может улучшать вкус и/или уменьшать проблемы с нежелательным запахом/остаточным привкусом, обычно связанные с композициями предшествующего уровня техники. Кроме того, включение в рецептуру подсластителя, который не содержит сахара и служит в качестве активного агента в композиции, может принести ряд преимуществ. Например, хотя ксилит действует как подсластитель, в отличие от типичных подсластителей, ксилит повышает способность других агентов лечить бактериальные инфекции, активно уничтожая микроорганизмы, вызывающие симптомы, и не является подсластителем, который противодействует активным ингредиентам в назальном спрее или другой лечебной композиции, за счет того, что он является питательным субстратом для микроорганизмов, или подсластителем, который только пассивно борется с микроорганизмами, являясь подсластителем, который не потребляется более распространенными оральными и фарингеальными патогенами. Таким образом, включение ксилита в рецептуру композиции может улучшать способность композиции лечить различные симптомы, которые могут быть вызваны микроорганизмами (наряду с другими симптомами, не вызываемыми микроорганизмами), и, что более важно, может бороться с бактериальными, вирусными и/или другими микроорганизмами, вызывающими эти симптомы.

Предпочтительно, ксилит или, альтернативно, один из других предпочтительно негексозных сахарных спиртов, раскрытых в настоящем изобретении (например, эритрит), присутствует в концентрации от примерно 5 до примерно 15% по массе. В более предпочтительных композициях ксилит может присутствовать в концентрации от примерно 10 до примерно 15% по массе. Хотя ксилит использовался в качестве подсластителя в различных продуктах, следует отметить, что он считается активным ингредиентом в раскрытых здесь предпочтительных композициях настоящего изобретения, благодаря его увлажняющим, противовирусным и/или антибактериальным свойствам.

Более предпочтительные композиции для применения в связи с предпочтительными способами лечения могут содержать другие различные ингредиенты, такие как алоэ вера. Включение алоэ вера, предпочтительно вместе с ксилитом, может усиливать синергетические эффекты, упоминаемые в другом месте настоящего описания. В частности, алоэ вера может обеспечивать успокаивающий, увлажняющий и/или охлаждающий эффект, который может повышать приверженность пациента лечению и/или может излечивать раздражение ткани, например в носовых ходах и/или придаточных пазухах в предпочтительных вариантах осуществления изобретения, которое может быть вызвано, например, многократным вытиранием носа, чиханием, сморканием и тому подобным. В предпочтительных композициях алоэ вера присутствует в концентрации от примерно 0,05 до примерно 3,0% по массе.

Некоторые композиции могут содержать другие ингредиенты, такие как экстракт семян грейпфрута, хлорид бензалкония и/или глицерин, предпочтительно вместе с очищенной водой. Таким образом, в некоторых таких вариантах осуществления изобретения экстракт семян грейпфрута может быть включен в рецептуру композиции в количестве от примерно 0,01 до примерно 3% по массе. Глицерин, если он включен, предпочтительно находится в количестве в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 3% по массе. В вариантах осуществления изобретения, включающих в себя хлорид бензалкония, который может быть подходящим заменителем экстракта семян грейпфрута, хлорид бензалкония может присутствовать в концентрации от примерно 0,05 до примерно 0,2% по массе. Остальная часть композиции может содержать (предпочтительно очищенную) воду. В некоторых составах очищенная вода может присутствовать в количестве от примерно 80 до примерно 98% по массе. В некоторых таких композициях очищенная вода может присутствовать в количестве от примерно 80 до примерно 90% по массе. В более предпочтительной композиции вода может присутствовать в концентрации примерно 87,5%.

Дополнительные более конкретные и, вообще говоря, более предпочтительные варианты осуществления изобретения раскрыты ниже. Хотя эти композиции имеют очень конкретные ингредиенты и концентрации, следует понимать, что концентрации ингредиентов в этих композициях могут отличаться примерно на 5% от концентраций, указанных здесь.

Пример 1

В первом рабочем примере исследования эффективности определенных композиций, раскрытых в настоящем изобретении, получали композицию назального спрея, содержащую хлорфенирамина малеат в концентрации 3,6 мг/мл или 0,4%. Композиция дополнительно содержала ксилит в концентрации примерно 11% по массе, глицерин, GSE 0,2%, бикарбонат натрия и очищенную воду.

Исходный материал вируса SARS-CoV-2 штамма USA-WA1/2020 получали перед тестированием путём выращивания в клетках Vero 76. Культуральной средой для подготовленного исходного материала (тестовая среда) была среда МЕМ с 2% фетальной бычьей сыворотки и 50 мкг/мл гентамицина.

Композицию смешивали непосредственно с раствором вируса в пропорции примерно 90% препарата соединения и 10% раствора вируса. Одну концентрацию тестировали в трёх повторностях. В одну пробирку с приготовленной композицией добавляли тестовую среду без вируса для контроля токсичности. Этанол (70%) тестировали параллельно в качестве положительного контроля, и только воду тестировали в качестве вирусного контроля. Раствор и вирус инкубировали при комнатной температуре (22 ± 2°С) в течение 25 минут. Затем раствор нейтрализовали посредством разведения 1/10 в тестовой среде.

Выживший вирус из каждого образца затем количественно определяли с помощью стандартных анализов конечного разведения. Более конкретно, образцы серийно разбавляли 1/10 в тестовой среде. Затем по 100 мкл каждого разведения высевали в четырех повторностях в лунки 96-луночных планшетов, содержащих 80-90% конфлюэнтных клеток Vero 76. Затем планшеты инкубировали при температуре 37 ± 2°C в атмосфере 5% CO2 в течение шести дней. Затем каждую лунку оценивали на наличие или отсутствие вируса. Значения конечного титра (CCID50) рассчитывали по уравнению Рида-Мюнха (1948), которое известно специалистам в данной области техники. Затем проводили статистический анализ. В частности, тестировали три независимых повтора каждого образца и рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение. Результаты сравнивали с необработанным контролем с помощью однофакторного дисперсионного анализа с критерием множественных сравнений Даннетта в программном обеспечении GraphPad Prism (версия 8).

Вирусные контроли тестировали в воде, и уменьшение количества вирусов в тестовых лунках по сравнению с вирусными контрольными лунками рассчитывали, как логарифмическое значение уменьшения (LRV). Контроль токсичности тестировали со средой, не содержащей вируса, чтобы определить, были ли образцы токсичными для клеток. Были протестированы контроли нейтрализации, чтобы убедиться, что инактивация вируса не продолжается после указанного времени контакта и что любой остаточный образец в планшетах для анализа титра не ингибирует рост и обнаружение выжившего вируса.

Эту процедуру выполняли путём добавления образцов токсичности в планшеты для определения титра, а затем добавления в каждую лунку небольшого количества вируса, который должен вызывать наблюдаемый цитопатогенный эффект в течение периода инкубации.

Воспроизведенная ниже Таблица A иллюстрирует вироцидную эффективность композиции назального спрея, использованной в Примере 1 исследовании, против SARS-CoV-2, после 25-минутной инкубации с вирусом при температуре 22 ± 2°C. В этой таблице показаны титр вируса и значения LRV для SARS-CoV-2 после инкубации с одной концентрацией назальной композиции, использованной в исследовании.

Таблица A Концентрация Инкубация Титр вируса Логарифмическое значение уменьшения Назальный спрей 90% 25 минут 1,7 ± 0,0 2,5*** Этанол 67,5% 25 минут 1,0 ± 0,6 3,2*** Вирусный контроль н.п. 25 минут 4,2 ± 0,4 н.п.

Титр вируса в Таблице A получали с использованием Log10 CCID50/мл, который определяется как 50% инфицирующая доза для клеточной культуры на мл вируса на 0,1 мл и представляет собой среднее значение трех повторов ± стандартное отклонение. Точно так же логарифмическое значение уменьшения в Таблице A представляет собой снижение количества вируса по сравнению с вирусным контролем ***P<0,001, оцененное с помощью однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного критерия Даннетта, по сравнению с необработанным вирусным контролем (вода). Для лунок с неопределяемым вирусом для статистического анализа присваивали значение, равное нижнему пределу обнаружения.

Результаты Примера 1 исследования демонстрируют, что токсичность наблюдалась в верхнем разведении (1/10). Вирус наблюдался ниже этого разведения и, следовательно, не влиял на расчет вирусного титра или LRV. После 25-минутного контакта назальный спрей снизил уровни вируса с 4,2 до 1,7 log10 CCID50 на 0,1 мл, что является статистически значимым снижением на 2,5 log10 CCID50. Контроли нейтрализации показали, что остаточный образец не ингибировал рост и обнаружение вируса в анализе конечного титра. Вирусный контроль и положительный контроль вели себя так, как и ожидалось в исследовании.

Этот рабочий пример демонстрирует сильное вироцидное действие назального спрея, содержащего хлорфенирамин, против SARS-CoV-2. Автор настоящего изобретения считает, что комбинирование тестируемого раствора с хлорохином и/или гидроксихлорохином может дополнительно повысить эффективность.

Пример 2

В другом более конкретном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея или распылителя, и/или связанного с ней способа лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже. Однако, как упоминалось выше, эти концентрации могут варьироваться на 5% в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах. Точно так же в других вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах один или несколько из этих ингредиентов могут быть исключены и/или заменены альтернативным, по существу, аналогичными ингредиентами, доступными специалистам в данной области техники.

Бета-глюкан овса от 0,10 до 30% Масло чайного дерева от 0,02 до 10% Эвкалиптовое масло от 0,02 до 10% Масло орегано от 0,01 до 10% Масло петрушки от 0,01 до 10% Экстракт коры муравьиного дерева Pau D'Arco от 0,01 до 10%

Пример 3

В другом более конкретном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно, в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже. Однако, как упоминалось выше, эти концентрации могут варьироваться на 5% в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах. Точно так же в ещё других вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах один или несколько из этих ингредиентов могут быть исключены и/или заменены альтернативными, по существу, аналогичными ингредиентами.

Хлорфенирамин 0,4% Мометазон 0,05% Ксилит 11% Экстракт семян грейпфрута 0,2% Глицерин 1% Очищенная вода 87,5%

Поскольку это более сильнодействующая композиция по сравнению с композицией из Примера 2, в некоторых вариантах реализации способов лечения с применением этой композиции, композицию можно доставлять в носовую полость субъекта каждые четыре-шесть часов, предпочтительно в виде 1-2 впрыскиваний в каждую ноздрю. Автор настоящего изобретения обнаружил, что это очень эффективно для высыхания слизистой оболочки носа, уменьшения воспаления и/или восстановления естественной носовой флоры. Поэтому эту композицию также можно применять для лечения, например, острого или хронического синусита и связанных с ним патологических состояний, включая выделения из носа, кашель и сухость в носу.

Пример 4

В другом более конкретном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно, в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже. Однако, как упоминалось выше, эти концентрации могут варьироваться на 5% в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах. Точно так же в ещё других вариантах осуществления изобретения и связанных с ними способах один или несколько из этих ингредиентов могут быть исключены и/или заменены альтернативными, по существу, аналогичными ингредиентами.

Хлорфенирамин от 0,014 до 10% (более предпочтительно от 0,4 до 1,0%) Ксилит от 10 до 15% Хлорид бензалкония от 0,02 до 0,05 Глицерин от 1 до 2% Очищенная вода от 80 до 90% Экстракт семян грейпфрута от 0,01 до 3%

Поскольку это более сильнодействующая композиция по сравнению с композицией из Примера 2, в некоторых вариантах реализации способов лечения с применением этой композиции, композицию можно доставлять в носовую полость субъекта каждые четыре-шесть часов, предпочтительно в виде 1-2 впрыскиваний в каждую ноздрю. Автор настоящего изобретения обнаружил, что это очень эффективно для высыхания слизистой оболочки носа, уменьшения воспаления и/или восстановления естественной носовой флоры. Поэтому эту композицию также можно применять для лечения, например, острого или хронического синусита и связанных с ним патологических состояний, включая выделения из носа, кашель и сухость в носу.

Пример 5

В ещё одном ещё более конкретном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже.

Хлорфенирамин от 0,014% до 10% (в более конкретных композициях 0,4%) Флутиказона пропионат от 0,03 до 1% Ксилит от 10 до 15% Экстракт семян грейпфрута (GSE) от 0,01 до 3% Хлорид бензалкония от 0,02 до 0,05% Глицерин от 1 до 2% Очищенная вода от 80 до 90%

Пример 6

В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения в другом примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже.

Хлорфенирамин от 0,014 до 10,0% Флутиказона пропионат от 0,03 до 1% Экстракт семян грейпфрута (GSE) от 0,01 до 3% Хлорид бензалкония от 0,02 до 0,05% Глицерин от 1 до 2% Очищенная вода от 80 до 90%

Пример 7

В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения в ещё одном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже.

Хлорфенирамин от 0,014 до 10,0% Флутиказона пропионат от 0,03 до 1% Экстракт семян грейпфрута (GSE) от 0,01 до 3% Хлорид бензалкония от 0,02 до 0,05% Глицерин от 1 до 2% Очищенная вода от 80 до 90%

Пример 8

В соответствии с другими вариантами осуществления изобретения в ещё одном примере композиции, предпочтительно в форме назального спрея, и/или связанного с ней способа лечения для лечения или предотвращения вирусных инфекций, композиция может содержать следующие ингредиенты, по меньшей мере, приблизительно в концентрациях (по массе), представленных в таблице ниже.

Ингредиент Процентное содержание по массе Хлорфенирамин от 0,014 до 10,0% Экстракт семян грейпфрута (GSE) от 0,01 до 3% Хлорид бензалкония от 0,02 до 0,05% Глицерин от 1 до 2% Бикарбонат натрия от 0,10 до 30% Бета-глюкан овса от 0,10 до 30% Масло чайного дерева от 0,02 до 10% Эвкалиптовое масло от 0,02 до 10% Масло орегано от 0,01 до 10% Масло петрушки от 0,01 до 10% Экстракт коры муравьиного дерева Pau D'Arco от 0,01 до 10%

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в детали вышеописанных вариантов осуществления изобретения могут быть внесены изменения без отхода от основных принципов, представленных здесь. Например, раскрытые в настоящем изобретении композиции можно вводить в виде жидких капель из пипетки, местно (в некоторых случаях с помощью ватного тампона и т.п.), перорально, с помощью аэрозольного генератора или пульверизатора, при помощи распыления и/или любым другим подходящим способом введения. Кроме того, рассматриваются альтернативные композиции и способы лечения, в которых предпочтительные назальные спреи могут быть заменены суспензиями, леденцами, таблетками, капсулами, составами для местного применения и/или продуктами для приема внутрь, такими как, например, чай или другие напитки. Кроме того, предполагается любая подходящая комбинация различных вариантов осуществления изобретения или их признаков.

Любые раскрытые здесь способы могут включать один или несколько этапов или действий для выполнения описанного способа. Этапы способа и/или действия могут быть взаимозаменяемы. Другими словами, если для правильной реализации варианта осуществления изобретения не требуется определенный порядок этапов или действий, то порядок и/или применение конкретных этапов и/или действий можно изменить.

В данном описании любая ссылка на «один вариант осуществления изобретения», «вариант осуществления изобретения» или «конкретный вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с этим вариантом осуществления изобретения, включены, по меньшей мере, в один вариант осуществления изобретения. Таким образом, цитируемые фразы или их варианты, приведенные в этом описании, не обязательно все относятся к одному и тому же варианту осуществления изобретения.

Точно так же следует понимать, что в вышеприведенном описании вариантов осуществления изобретения различные признаки иногда сгруппированы вместе в одном варианте осуществления изобретения, фигуре или их описании с целью рационализации раскрытия. Этот способ раскрытия, однако, не следует интерпретировать как отражающий намерение, согласно которому любой пункт формулы изобретения требует большего количества признаков, чем те, которые прямо указаны в этом пункте формуле изобретения. Скорее, аспекты изобретения заключаются в сочетании меньшего, чем всех, признаков любого из вышеприведенных раскрытых вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в детали вышеописанных вариантов осуществления изобретения могут быть внесены изменения без отхода от основных принципов, изложенных здесь.

Подобным образом выгоды, другие преимущества и решения проблем были описаны выше в отношении различных вариантов осуществления изобретения. Однако выгоды, преимущества, решения проблем и любой элемент(ы), которые могут привести к возникновению или выражению какой-либо выгоды, преимущества или решения, не должны рассматриваться как критические, требуемые или существенные признаки или элементы.

Эффективность вироцидного действия композиции была доказана в исследовании, проведенном в Университете штата Юта. Данное исследование включено в настоящее описание путём ссылки.

Ссылки

G. Ferrer, J. Westover, «In Vitro Virucidal Effect of Intranasally Delivered Chlorpheniramine Maleate Compound Against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)», Utah State University, Institute for Antiviral Research and Ferrer Medical Innovations Nova Southeastern University, May 2020.

Промышленная применимость

Очевидно, что изобретение, такое как противовирусные и вироцидные композиции назального спрея и связанные с ними способы лечения, заявленные в настоящей заявке, является весьма желательным, поскольку оно содержит хлорфенирамина малеат, который эффективен против COVID-19.

Группа изобретений касается противовирусных и вироцидных композиций и способа лечения вирусных инфекций. Предлагается композиция противовирусного и вироцидного назального спрея, содержащая: хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,1 до 1% по массе; ксилит в концентрации от 5 до 15% по массе; и экстракт семян грейпфрута в концентрации от 0,1 до 1% по массе, а также способ лечения вирусных инфекций у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанной выше композиции назального спрея в носовые ходы указанному субъекту. Предлагается также противовирусная и вирулицидная композиция назального спрея, содержащая: хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,4 до 1% по массе; флутиказона пропионат в концентрации от 0,03 до 1,0% по массе; и экстракт семян грейпфрута в концентрации от 0,01 до 3% по массе. Композиции и способ эффективны для лечения или предотвращения вирусных инфекций, таких как грипп A и B, коронавирусы, включая COVID-19, риновирусы. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр.

1. Композиция противовирусного и вироцидного назального спрея, содержащая:

A) хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,1 до 1% по массе;

B) ксилит в концентрации от 5 до 15% по массе; и

C) экстракт семян грейпфрута в концентрации от 0,1 до 1% по массе.

2. Композиция противовирусного и вироцидного назального спрея по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из мометазона, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата, триамцинолона ацетонида и/или глюкокортикоида будесонида, в концентрации от 0,01 до 3% по массе.

3. Композиция противовирусного и вироцидного назального спрея по п. 2, дополнительно отличающаяся тем, что указанный кортикостероид представляет собой флутиказона пропионат в концентрации от 0,03 до 1,0% по массе.

4. Композиция противовирусного и вироцидного назального спрея по п. 1, применяемая для лечения вирусных инфекций, выбранных из группы, состоящей из простудных заболеваний, гриппа A и B, коронавирусов, в частности COVID-19, и риновирусов.

5. Способ лечения вирусных инфекций у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий в себя введение указанному субъекту композиции назального спрея путём доставки в носовые ходы, где указанная композиция назального спрея содержит:

A) хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,1 до 1% по массе;

B) ксилит в концентрации от 5 до 15% по массе; и

C) экстракт семян грейпфрута в концентрации от 0,1 до 1% по массе.

6. Способ по п. 5, дополнительно отличающийся тем, что указанный хлорфенирамина малеат находится в концентрации от 0,4 до 1% по массе.

7. Способ по п. 5, дополнительно отличающийся тем, что указанная композиция назального спрея дополнительно содержит флутиказона пропионат в концентрации от примерно 0,03 до примерно 1,0% по массе.

8. Способ по п. 5, дополнительно отличающийся тем, что указанную композицию в виде назального спрея вводят путём введения 1-2 впрыскиваний композиции в каждую ноздрю каждые шесть, восемь или двенадцать часов.

9. Способ по п. 5, дополнительно отличающийся тем, что указанная вирусная инфекция выбрана из группы, состоящей из простудных заболеваний, гриппа A и B, коронавирусов и риновирусов.

10. Способ по п. 5, дополнительно отличающийся тем, что указанная вирусная инфекция представляет собой коронавирус.

11. Противовирусная и вирулицидная композиция назального спрея, содержащая:

А) хлорфенирамина малеат в концентрации от 0,4 до 1% по массе;

B) флутиказона пропионат в концентрации от 0,03 до 1,0% по массе; и

C) экстракт семян грейпфрута в концентрации от 0,01 до 3% по массе.