СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,4-ДИФТОР-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИНА Российский патент 2017 года по МПК C07D401/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к способу получения производного 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Множество химических препаратов предложено для борьбы с болезнями сельскохозяйственных и садовых культур. Например, патентный документ 1 и патентный документ 2 раскрывают химические препараты, содержащие производное 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина, представленное общей формулой (1):

где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, и эти химические препараты известны как применимые в качестве сельскохозяйственных и садовых микробицидов. Поэтому способ, позволяющий получать соединение, представленное общей формулой (1), в промышленных масштабах, является важным.

Однако, конкретный способ получения указанного производного 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина, представленного общей формулой (1), не описан в вышеупомянутых патентных документах. Когда получают эту группу соединений, эффективный способ содержит дезоксифторирование кетогруппы производного изохинолин-4(3Н)-она, представленного общей формулой (4), которое раскрыто в патентном документе 1:

где R1, R2, X, Y, n и m имеют указанные предварительно значения. Когда трифторид(диэтиламино)серы в качестве типичного реагента дезоксифторирования (см. непатентный документ 1) подвергали взаимодействию с соединением, представленным общей формулой (4), как указано в сравнительных примерах, которые описаны здесь далее, помимо того что реакция протекала медленно, выход был низким около 28,9%. Кроме того, так как трифторид(диэтиламино)серы является высоко реакционно-способным, его недостатком является трудность обращения с ним при массовом производстве.

Согласно предшествующему уровню техники существует острая потребность в разработке продуктивного способа, который давал бы возможность легко синтезировать производные 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина и получать их в промышленных масштабах.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: Международная публикация № WO 2005/70917.

Патентный документ 2: Международная публикация № WO 2011/77514.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Журнал органической химии, том. 40, стр. 574-578 (1975).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, которые должны быть решены изобретением

Цель данного изобретения предоставить простой и эффективный способ получения производного 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина.

Средства для решения проблем

В результате проведения широких исследований для решения указанных проблем было обнаружено, что может быть получено целевое соединение производное 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина после взаимодействия производного 3,4-дигидроизохинолина и агента бромирования для превращения в производное 4,4-дибром-3,4-дигидроизохинолина, путем взаимодействия производного 4,4-дибром-3,4-дигидроизохинолина с фторидом водорода. Этот способ делает возможным поставлять производные 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина и легко, и эффективно, тем самым приводя к завершению данного изобретения.

А именно предметом данного изобретения являются:

[1] способ получения соединения, представленного общей формулой (1):

где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2):

где R1, R2, X, Y, n и m имеют указанные выше значения, с фторидом водорода;

[2] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанной в [1], где соединение, представленное общей формулой (2), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3):

где R1, R2, X, Y, n и m имеют указанные выше в [1] значения, с агентом бромирования;

[3] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанной в [1], где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n=0 и m=0; и

[4] способ получения соединения, представленного общей формулой (1), описанной в [2], где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n=0 и m=0.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно данному изобретению предложен способ массового производства производного 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина. Кроме того, способ по данному изобретению пригоден для промышленного способа производства, так как целевое соединение может быть получено эффективно простой процедурой.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее предоставлено подробное пояснение вариантов осуществления данного изобретения.

Вначале дано пояснение общей формулы (1).

R1 и R2 в общей формуле (1) являются соответственно независимыми и могут быть одинаковыми или различными.

Заместители необязательно замещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, у R1 и R2 в общей формуле (1) относятся к атомам галогена и алкоксигруппам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Атомом галогена являются фтор, хлор, бром или иод. Алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, представляет линейную или разветвленную алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутилоксигруппа, неопентоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 1-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутилоксигруппа, 1,1-диметилбутилоксигруппа, 1,2-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа или 2-этилбутилоксигруппа. Предпочтительна алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительны метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа. Конкретных ограничений по числу заместителей нет, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

Алкильная группа в необязательно замещенной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, у R1 и R2 в общей формуле (1), представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, нeoпентильная группа, 1-этилпропильная группа, гексильная группа, 4-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа или 2-этилбутильная группа. Предпочтительна алкильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода, и более предпочтительны метильная группа или этильная группа.

Заместители необязательно замещенной циклоалкильной группы, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, образованные R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, в общей формуле (1), имеют те же значения, что и заместители необязательно замещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, у R1 и R2 в общей формуле (1). Конкретных ограничений по числу заместителей нет, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

Циклоалкильная группа в необязательно замещенной циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, образованной R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, в общей формуле (1), относится к моноциклической или полициклической циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, такой как циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа или норборнильная группа. Предпочтительны циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклогептильная группа и более предпочтительна циклопентильная группа.

Атом галогена у X в общей формуле (1) относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Необязательно замещенная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, у X в общей формуле (1), имеет те же значения, что и необязательно замещенная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, как R1 и R2 в общей формуле (1).

Заместители необязательно замещенной алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, у X в общей формуле (1), относятся к атому галогена, т.е. фтору, хлору, брому или иоду. Конкретных ограничений по числу заместителей нет, и заместители могут быть одинаковыми или различными.

Алкоксигруппа необязательно замещенной алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, у X в общей формуле (1) относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутилоксигруппа, изобутилоксигруппа, втор-бутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, 2-метилбутилоксигруппа, неопентоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа, 4-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 1-метилпентоксигруппа, 3,3-диметилбутилоксигруппа, 2,2-диметилбутилоксигруппа, 1,1-диметилбутилоксигруппа, 1,2-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа или 2-этилбутилоксигруппа. Предпочтительна алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительны метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.

n в общей формуле (1) означает целое число от 0 до 4.

X может быть одинаковым или различным, когда n в общей формуле (1) равно 2 или более.

Атом галогена у Y в общей формуле (1) имеет те же значения, что и атом галогена у X в общей формуле (1).

Необязательно замещенная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, у Y в общей формуле (1), имеет те же значения, что и необязательно замещенная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, у X в общей формуле (1).

Необязательно замещенная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, у Y в общей формуле (1) имеет те же значения, что и необязательно замещенная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, у X в общей формуле (1).

m в общей формуле (1) означает целое число от 0 до 6.

Y может быть одинаковым или различным, когда m в общей формуле (1) равно 2 или более.

R1, R2, X, Y, n и m в общей формуле (2) имеют те же значения, что и в общей формуле (1).

Далее дано пояснение способа превращения соединения, представленного общей формулой (2), в соединение, представленное общей формулой (1).

Фторидом водорода, используемым в реакции, может быть фторид водорода как таковой или реагент, который стабилизирован водородным связыванием, такой как тригидрофторид триэтиламина, гидрофторид пиридина или 1,3-диметил-2-имидазолидинон гидрофторид. Нет конкретных ограничений по форме реагента при условии, что реагент содержит фторид водорода и обеспечивает возможность протекания целевой реакции.

Хотя и нет конкретных ограничений по количеству используемого фторида водорода при условии, что оно равно более чем 2 эквивалентам на основе соединения, представленного общей формулой (2), предпочтительно это от 2 эквивалентов до 20 эквивалентов, с точки зрения экономии.

Во время реакции может быть использован растворитель. Хотя и нет конкретных ограничений по растворителю при условии, что он делает возможным протекание реакции, примеры растворителей, которые могут быть использованы, включают растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе амида, такие как N-метилпирролидинон, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, растворители на основе мочевины, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, основные растворители, такие как пиридин, коллидин, триэтиламин или трибутиламин, растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или тетрахлорид углерода, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Кроме того, указанные растворители могут быть использованы по отдельности, или два или более типов могут быть смешаны в произвольном соотношении.

Хотя и нет конкретных ограничений по количеству используемого растворителя при условии, что оно делает возможным протекание реакции, оно предпочтительно от 2-кратного до 30-кратного по отношению к массе соединения, представленного общей формулой (2), с точки зрения экономии.

Хотя и нет конкретных ограничений по температуре реакции при условии, что она делает возможным протекание реакции, это выше чем 30°C и ниже чем 120°C, или точка кипения растворителя. Температура реакции может быть соответствующим образом установлена в соответствии с состояниями реакции.

Способ обработки после реакции может содержать смешивание реакционной смеси с водным щелочным раствором, полученным растворением гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия или бикарбоната калия, с последующей процедурой отделения жидкости. В это время при необходимости может быть добавлен несовместимый с водой растворитель, примеры которого включают растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил-трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Кроме того, указанные растворители могут быть использованы по отдельности, или два или более типов могут быть смешаны в произвольном соотношении. Нет конкретных ограничений по числу процедур отделения жидкости, и отделение жидкости может быть проведено в соответствии с целевой чистотой и выходом.

Хотя влага указанной полученной реакционной смеси, содержащей соединение (1), может быть удалена влагопоглотителем, таким как сульфат натрия или сульфат магния, данная процедура не является обязательной.

Указанная полученная реакционная смесь, содержащая соединение (1), может быть подвергнута перегонке при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, при условии, что соединение не разлагается.

Указанная реакционная смесь, содержащая соединение (1), полученная после отгонки растворителя, может быть очищена промыванием, повторным осаждением или перекристаллизацией с подходящим растворителем. Примеры используемых растворителей включают воду, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт, растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. В это время один тип растворителя может быть использован как таковой или могут быть использованы два или более типов, смешанных в произвольном соотношении. Кроме того, реакционная смесь может быть также очищена колоночной хроматографией. Очистку должным образом устанавливают согласно целевой чистоте.

Более того, реакционная смесь, содержащая соединение (1), может быть выделена как соль соединения, представленного общей формулой (1), такая как соединение, представленное общей формулой (4):

где R1, R2, X, Y, n и m имеют такие же значения, как в общей формуле (1), Z представляет кислоту и p равно от 0,5 до 2.

Кислота у Z в общей формуле (4) относится к неорганической кислоте, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органической кислоте, такой как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или янтарная кислота.

Величина p в общей формуле (4) равна от 0,5 до 2.

Соединение, представленное общей формулой (4), может быть получено добавлением подходящего растворителя к смеси, содержащей соединение, представленное общей формулой (1), с последующим добавлением кислоты.

Примеры растворителей, добавляемых при получении соединения, представленного общей формулой (4), включают воду, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт, растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Кроме того, нет конкретных ограничений по композиции, в которой используют растворители, и один тип растворителя может быть использован как таковой или два или более типов могут быть смешаны в произвольном соотношении.

Хотя и нет конкретных ограничений по количеству кислоты, используемой при получении соединения, представленного общей формулой (4), при условии, что количество равно более чем 1 эквиваленту, используемое количество от 1 эквивалента до 15 эквивалентов, с точки зрения экономии.

Величина p полученной соли равна 1 или 2 в случае монокислоты и величина p полученной соли равна 0,5 или 1 в случае дикислоты. Нет конкретных ограничений по композиции, в которой используют соль, и это может быть одна соль как таковая или смесь соли монокислоты с солью дикислоты.

Соединение, представленное общей формулой (4), может быть промыто, повторно осаждено или перекристаллизовано с подходящим растворителем. Примеры используемых растворителей включают воду, растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт, растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Нет конкретных ограничений по этим растворителям, при условии, что целевая процедура может быть проведена, и это может быть один тип растворителя как таковой или смешанный растворитель из двух или более типов растворителей.

Соединение, представленное общей формулой (4), может быть превращено в соединение, представленное общей формулой (1), с помощью вещества основного характера. Вещество основного характера относится к такому веществу, как гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, и это может быть использовано при растворении в воде. Кроме того, когда необходимо, может быть проведена экстракция растворителем, который несовместим с водой, примеры таких растворителей включают растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат или бутилацетат, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Нет конкретных ограничений по числу процедур отделения жидкости, и устанавливают их число, которое может быть подходящим. Полученное соединение, представленное общей формулой (1), может быть очищено промыванием, повторным осаждением, перекристаллизацией или колоночной хроматографией и тому подобным с использованием той же процедуры, как указанный способ обработки после реакции. Способ очистки может быть соответствующим образом установлен согласно целевой чистоте.

Далее дано пояснение способа получения соединения, представленного общей формулой (2).

R1, R2, X, Y, n и m в общей формуле (2) имеют такие же значения, как в общей формуле (1).

Примеры агентов бромирования включают 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и N-бромсукцинимид.

Соединение, представленное общей формулой (3), может быть получено со ссылкой на патентный документ 1.

Когда превращение соединения, представленного общей формулой (3), в соединение, представленное общей формулой (2), осуществляют с агентом бромирования, требуется радикальный инициатор, такой как перкислота или азосоединение, или облучение светом.

Хотя и нет конкретных ограничений по радикальному инициатору при условии, что обеспечена возможность протекания целевого бромирования, предпочтителен радикальный инициатор, имеющий температуру 10-часового периода полураспада или ниже чем 90°C.

Примеры перкислоты в качестве радикальных инициаторов включают диизобутирил пероксид, кумил пероксинеодеканоат, ди-н- пропилпероксидикарбонат, диизопропилпероксидикарбонат, ди-втор-бутилпероксидикарбонат, 1,1,3,3-тетраметилбутилпероксинеодеканоат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, трет-гексилпероксинеодеканоат, трет-бутилпероксинеодеканоат, трет-бутилпероксинеогептаноат, трет-гексилпероксипивалат, трет-бутилпероксипивалат, ди(3,5,5,-триметилгексаноил)пероксид, дилаурилпероксид, 1,1,3,3-тетраметилбутилперокси-2-этилгексаноат, пероксидисукцинат, 2,5-диметил-2,5-ди(2-этилгексаноилперокси)гексан, трет-гексилперокси-2-этилгексаноат, ди(4-метилбензоил)пероксид, трет-бутилперокси-2-этилгексаноат, смеси ди(3-метилбензоил)пероксида, бензоил(3-метилбензоил)пероксида и дибензоилпероксида, дибензоилпероксида, 1,1-ди(трет-бутилперокси)-2-метилциклогексана и 1,1-ди(трет-гексилперокси)-3,3,5-триметилциклогексана.

Примеры азосоединения в качестве радикальных инициаторов включают 2,2'-азобис(изобутиронитрил), 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), диметил-2,2'-азобис(2-метилпропионат), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил) и 1,1'-азобис(циклогексан-1-карбонитрил).

Нет конкретных ограничений по количеству используемого радикального инициатора при условии, что оно обеспечивает возможность протекания целевой реакции. Предпочтительно, используемое количество от 0,001 эквивалента до 0,30 эквивалента с точки зрения экономии.

Нет конкретных ограничений по количеству используемого агента бромирования при условии, что оно обеспечивает возможность протекания целевой реакции, и это более чем 2 эквивалента в расчете на атомы брома. Предпочтительно, используемое количество от 2 эквивалентов до 4 эквивалентов в расчете на атомы брома, с точки зрения экономии.

При проведении реакции может быть использован растворитель. Примеры растворителей включают бензольные растворители на основе хлора, такие как хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе галогена, такие как тетрахлорид углерода, растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан, и растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат.

Хотя и нет конкретных ограничений по количеству растворителя, используемого в реакции, при условии, что оно обеспечивает возможность протекания реакции, предпочтительно оно от 3-кратного по массе до 30-кратного по массе соединения, представленного общей формулой (3).

Температура реакции должна быть установлена согласно типу радикального инициатора, и равна выше чем 30°C и ниже чем 150°C или точка кипения растворителя.

Как и для способа обработки после реакции, удаление побочных продуктов должно быть проведено процедурой фильтрования в том случае, если имело место осаждение побочных продуктов, образовавшихся из агента бромирования, таких как 5,5-диметилгидантоин, в случае 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина.

Реакционная смесь соединения, представленного общей формулой (2), может быть промыта, повторно осаждена или перекристаллизована с подходящим растворителем. Примеры растворителей, используемых при этом, включают растворители на основе бензола, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорбензол или дихлорбензол, растворители на основе сложного эфира, такие как этилацетат, изопропилацетат или бутилацетат, растворители на основе простого эфира, такие как диэтиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир или метил трет-бутиловый простой эфир, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, и растворители на основе углеводорода, такие как гексан, гептан, циклогексан или метилциклогексан. Кроме того, указанные растворители могут быть использованы по отдельности или как смесь двух или более типов в произвольном соотношении. Кроме того, реакционная смесь может быть также очищена колоночной хроматографией. Очистка должна быть проведена соответствующим образом согласно целевой чистоте.

Соединение, представленное общей формулой (2), полученное реакцией соединения, представленного общей формулой (3), с применением агента бромирования, может быть превращено в соединение, представленное общей формулой (1), путем взаимодействия с фторидом водорода.

Как результат, производное 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина может быть эффективно получено.

ПРИМЕРЫ

Хотя далее дано более подробное описание данного изобретения путем указания его примеров, данное изобретение не ограничивается указанными примерами. 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин упоминается как соединение (I), 3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин упоминается как соединение (II), 3-(4,4-дифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин упоминается как соединение (III), 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин упоминается как DBH и жидкостная хроматография высокого разрешения упоминается как ВЭЖХ.

[Сравнительный пример 1] Синтез соединения (III)

Применение 3,3-диметил-1-(хинолин-3-ил)изохинолин-4(3H)-она (упоминаемого как соединение (IV)) в качестве субстрата

20 мл трифторида (диэтиламино)серы добавляли к смеси 4,57 г соединения (IV) и 5 мл метиленхлорида с последующим нагреванием до кипения с обратным холодильником в течение 13 часов. После охлаждения на воздухе реакционную смесь обрабатывали охлажденным льдом насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей экстракцией метиленхлоридом. Полученный слой метиленхлорида промывали насыщенным раствором соли и сушили с помощью сульфата магния с последующей отгонкой растворителя при пониженном давлении и очисткой полученного остатка хроматографией, получая целевое вещество (1,42 г, выход: 28,9%). Одновременно извлекали сырой материал (2,89 г, степень извлечения: 63,2%).

[Пример 1] Синтез соединения (II) с помощью DBH

4,8 г соединения (I) растворяли в 48 мл хлорбензола с последующим повышением температуры до 93°C. 2,64 г DBH и 0,42 г 2,2'-азобис(изобутиронитрила) (AIBN) добавляли и перемешивали в течение 5 минут с последующим повторным добавлением 2,64 г DBH и 0,42 г AIBN и перемешиванием в течение 2 часов. После охлаждения до 15°C смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. После перегонки фильтрата при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, 5 мл смеси этилацетата и гексана (этилацетат:гексан=4:1) добавляли к остатку с последующим перемешиванием при 15°C, добавлением еще 15 мл гексана и перемешиванием в течение 1 часа при той же температуре. Осадок затем отфильтровывали, получая 6,68 г соединения (II) в виде бледно-желтого твердого вещества. Чистота была 94,9%.

Материальные данные соединения (II):

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,21 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,89 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,82-7,78 (1H, м), 7,62 (2H, тд, J=7,7, 4,1 Гц), 7,45-7,41 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=7,3 Гц), 1,79 (6H, ушир.с).

[Пример 2] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

5,0 г соединения (II), полученного в примере 1, и 5,73 г тригидрофторида триэтиламина добавляли к 30 мл ксилола и давали возможность взаимодействовать в течение 4 часов при 90°C. Затем 50 г 18% водного раствора гидроксида калия добавляли по каплям при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре. После разделения жидкостей полученной реакционной смеси органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 13 мл метанола и добавляли полученную в результате смесь по каплям в 50% водный раствор метанола. 26 мл воды дополнительно добавляли с последующим перемешиванием. Полученный осадок отфильтровывали, получая 3,33 г титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход был 88%, демонстрируя тем самым, что данный способ значительно превосходит способ сравнительного примера 1. Кроме того, данные ¹H-ЯМР полученного соединения соответствовали приведенным в патентном документе 1.

[Пример 3] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

1,47 г тригидрофторида триэтиламина добавляли к 7,5 мл ацетонитрила с последующим добавлением 1,21 г соединения (II) и предоставлением возможности взаимодействовать в течение 4 часов при 90°C. Измерение реакционной смеси в это время путем ВЭЖХ показало, что соединение (III) получено с реакционным выходом 90%. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляли к водному раствору гидроксида калия. Затем полученный раствор экстрагировали этилацетатом с последующей сушкой сульфатом магния. После удаления сульфата магния добавляли к остатку водный раствор метанола с последующим перемешиванием и отфильтровыванием осадка, получая 0,67 г соединения (III) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 80%.

[Пример 4] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

0,85 г тригидрофторида триэтиламина добавляли к 4 мл толуола с последующим добавлением 0,70 г соединения (II) и предоставлением возможности взаимодействовать в течение 4 часов при 90°C. Измерение реакционной смеси в это время путем ВЭЖХ показало, что соединение (III) получено с реакционным выходом 96%. После предоставления возможности остыть до комнатной температуры реакционную смесь добавляли к 5% водному раствору гидроксида калия. После разделения жидкостей растворитель отгоняли при пониженном давлении. Водный раствор метанола добавляли к полученному остатку и осадок отфильтровывали, получая 0,43 г соединения (III) в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 84%.

[Пример 5] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

0,80 г тригидрофторида триэтиламина и 1,0 г соединения (II) добавляли к 6 мл гептана и давали возможность взаимодействовать в течение 4 часов при 90°C. Измерение полученной реакционной смеси путем ВЭЖХ показало, что соединение (III) получено с реакционным выходом 93%.

[Пример 6] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

Реакцию проводили таким же образом, как в примере 5, за исключением того, что использовали бутилацетат вместо гептана. Измерение полученной реакционной смеси путем ВЭЖХ показало, что соединение (III) получено с реакционным выходом 78%.

[Пример 7] Синтез соединения (III) с применением тригидрофторида триэтиламина

0,88 г тригидрофторида триэтиламина добавляли к 4 мл триэтиламина с последующим добавлением 0,72 г соединения (II) и предоставлением возможности взаимодействовать в течение 4 часов при 90°C. Измерение указанной реакционной смеси путем ВЭЖХ показало, что соединение (III) получено с реакционным выходом 82%.

[Пример 8] Синтез соединения (III) с применением 70% гидрофторида пиридина

0,43 г 70% гидрофторида пиридина и 263 мг пиридина добавляли к 6 мл толуола с последующей загрузкой 1,01 г соединения (II). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 85°C. Анализ полученной реакционной смеси путем ВЭЖХ показал, что соединение (III) получено с реакционным выходом 87%.

[Пример 9] Синтез соединения (II) посредством N-бромсукцинимида

10 мл хлорбензола с добавлением 1 г соединения (I) нагревали до 93°C. Затем добавляли 1,40 г N-бромсукцинимида и 29 мг AIBN и давали возможность взаимодействовать в течение 2 часов при той же температуре. Измерение реакционной смеси путем ВЭЖХ показало, что соединение (II) получено с реакционным выходом 90%.

[Пример 10] Синтез соединения (III) из соединения (I)

26,0 г DBH и 650,2 мг ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбоната (чистота: 93%) добавляли к 483,87 г раствора хлорбензола, содержащего 21,73 г соединения (I), с последующим нагреванием до 65°C. После перемешивания в течение 2,5 часов при 65°C реакционную смесь охлаждали до 45°C и часть хлорбензола отгоняли при пониженном давлении. 213,7 г полученной реакционной смеси фильтровали, получая 223,4 г фильтрата. Хлорбензол дополнительно отгоняли при пониженном давлении, получая 82,91 г хлорбензольного раствора соединения (II) (37,97% по массе, выход: 93,4%).

5,10 г тригидрофторида триэтиламина добавляли к 82,77 г хлорбензольного раствора соединения (II), полученного указанной реакцией, с последующим нагреванием до 85°C и перемешиванием в течение 6 часов. После охлаждения до 60°C добавляли 170,0 г 20% водного раствора гидроксида калия с последующим охлаждением до комнатной температуры и перемешиванием в течение 15 минут. Затем проводили процедуру отделения жидкости, получая 90,05 г органического слоя. В результате анализа органического слоя путем ВЭЖХ подтверждено, что соединение (III) получено с выходом 93,4%. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении, получая 35,21 г черного раствора. 189,11 г этанола и 12,94 г концентрированной хлористоводородной кислоты добавляли к полученному раствору с последующим нагреванием до 75°C и перемешиванием в течение 30 минут. Раствор затем охлаждали до 2°C и перемешивали в течение 3 часов с последующим отфильтровыванием осадка. 21,85 г полученного бледно-желтого твердого вещества было гидрохлоридным соединением (III). Чистота: 97,4%, Выход: 84%.

Материальные данные гидрохлорида соединения (III):

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,32 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,04 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,31 (2H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 8,06 (1H, дт, J=10,7, 3,9 Гц), 7,93 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,88-7,82 (2H, м), 7,75 (1H, т, J=7,5H), 7,57 (1H, д, J=7,6 Гц), 1,40 (6H, с).

Температура плавления: 188°C-191°C.

Элементарный анализ: C:66,8%, H:5,0%, N:7,8%, Cl:10%, F:11%.

105,0 г метил трет-бутилового простого эфира добавляли к 28,00 г 10% водного раствора гидроксида натрия с последующим добавлением 21,00 г указанного гидрохлорида соединения (III) при перемешивании. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре жидкости разделяли и полученный органический слой промывали 40 г воды. 27,00 г этанола добавляли к полученному органическому слою с последующим нагреванием до 59°C и отгонкой метил-трет-бутилового простого эфира. После охлаждения раствора до 10°C добавляли 84,0 г воды с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество фильтровали и сушили, получая 18,79 г соединения (III) в виде бледно-желтого твердого вещества (чистота: 98,1%).

[Пример 11] Синтез 6-бром-3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина

36,98 г 6-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина растворяли в 740 мл хлорбензола с последующим добавлением 34,74 г DBH и 4,33 г ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбоната (чистота: 93%) и нагреванием до 80°C. После перемешивания в течение 4 часов при 80°C реакционную жидкость охлаждали до 18°C и затем фильтровали. После перегонки фильтрата при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, к остатку добавляли 168 г хлороформа с последующим нагреванием до 60°C и перемешиванием в течение 10 минут при той же температуре. После охлаждения до 20°C реакционной смеси давали возможность отстояться без перемешивания в течение 2 часов при той же температуре. Осадок затем отфильтровывали, получая 36,03 г титульного соединения в виде твердого вещества. Выход: 68%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,13 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,27 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1H, дд, J=7,8, 1,1 Гц), 8,05 (2H, дд, J=3,1, 1,5 Гц), 7,85 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 7,64 (1H, тд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,43 (1H, тд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,6, 0,9 Гц), 1,65 (6H, ушир.с).

[Пример 12] Синтез 6-бром-3-(4,4-дифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина

35,93 г 6-бром-3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидро изохинолин-1-ил)хинолина растворяли в 216 мл толуола с последующим добавлением 36,54 г тригидрофторида триэтиламина, нагреванием до 85°C и перемешиванием в течение 4 часов при той же температуре. После охлаждения до 30°C добавляли 248,0 г 20% водного раствора гидроксида калия с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Органический слой, полученный проведением процедуры разделения жидкости, промывали водой и органический слой сушили с сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая 27,10 г коричневого масла. К полученному коричневому маслу добавляли 62,90 г этанола с последующим нагреванием до 70°C и перемешиванием в течение 10 минут. После охлаждения раствора до 2°C и перемешивания в течение 2 часов осадок отфильтровали. 22,31 г полученного белого твердого вещества было титульным соединением. Выход: 81%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,30 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,05-8,04 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,85 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 7,67 (1H, тд, J=7,5, 1,0 Гц), 7,55 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,30 (1H, дд, J=7,8, 0,8 Гц), 1,46 (6H, с).

[Пример 13] Синтез 7-бром-3-(4,4-дифтор)-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина

55,7 мг 7-бром-3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидро изохинолин-1-ил)хинолина, полученного таким же образом, как в примере 11, за исключением того, что использовали 7-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолин вместо 6-бром-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина, растворяли в 0,33 мл толуола с последующим добавлением 60 мг тригидрофторида триэтиламина. Реакционную смесь нагревали до 95°C и перемешивали в течение 4 часов при той же температуре. После охлаждения до 25°C добавляли 6,0 г 10% водного раствора гидроксида калия с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После добавления 6 мл толуола жидкости разделяли и полученный органический слой промывали 6 г воды с последующей сушкой органического слоя сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. 26,4 мг полученного белого твердого вещества было титульным соединением. Выход: 62%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,14 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,38-8,36 (2H, м), 7,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,76 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,71-7,65 (2H, м), 7,55 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,6, 0,6 Гц), 1,45 (6H, с).

[Пример 14] Синтез 3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-фторхинолина

103,2 мг 3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-фторхинолина растворяли в 2 мл хлорбензола с последующим добавлением 116,3 мг DBH и 7,3 мг ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбоната (чистота: 93%) и нагреванием до 75°C. После перемешивания в течение 3 часов при 75°C реакционную жидкость охлаждали до 25°C и фильтровали. После перегонки фильтрата при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. 109,6 мг полученного твердого вещества было титульным соединением. Выход: 70%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,12 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 7,89 (1H, дд, J=8,9, 6,1 Гц), 7,81 (1H, дд, J=10,1, 2,4 Гц), 7,63 (1H, тд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,45-7,39 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=7,6, 1,2 Гц), 1,68 (6H, ушир.с).

[Пример 15] Синтез 3-(4,4-дифтор-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-фторхинолина

101,0 мг 3-(4,4-дибром-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-7-фторхинолина растворяли в 0,6 мл толуола с последующим добавлением 60 мг тригидрофторида триэтиламина. Смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 4 часов при той же температуре. После охлаждения до 25°C добавляли 6,0 г 10% водного раствора гидроксида калия с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После добавления 6 мл толуола органический слой, полученный проведением процедуры разделения жидкости, промывали 6 г воды и органический слой сушили сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. 57,1 мг полученного бесцветного масла было титульным соединением. Выход: 77%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,91-7,87 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=9,8, 2,4 Гц), 7,67 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=7,6 Гц) 7,41 (1H, тд, J=8,6, 2,7 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 1,46 (6H, с).

[Пример 16] Синтез 3-(4,4-дибром-3-хлорметил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина

651,0 мг 3-(3-хлорметил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина растворяли в 13,35 г хлорбензола с последующим добавлением 696,2 мг DBH и 87,0 мг ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбоната (чистота: 93%) и нагреванием до 65°C. После перемешивания в течение 5 часов при 65°C реакционную жидкость охлаждали до 25°C и затем фильтровали. После перегонки фильтрата, чтобы удалить растворитель, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. 461,4 мг полученного твердого вещества было титульным соединением. Выход: 48%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,16 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,20 (2H, т, J=9,2 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,3, 1,2 Гц), 7,82 (1H, м), 7,66 (1H, тд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,62 (1H, м), 7,47 (1H, тд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,6, 0,9 Гц), 4,42 (2H, ушир.с), 1,43 (3H, ушир.с).

[Пример 17] Синтез 3-(3-хлорметил-4,4-дифтор-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина

461,4 мг 3-(4,4-дибром-3-хлорметил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)хинолина растворяли в 3 мл толуола с последующим добавлением 520 мг тригидрофторида триэтиламина. Смесь затем нагревали до 90°C и перемешивали в течение 6 часов при той же температуре. После охлаждения до 25°C добавляли 7,0 г 20% водного раствора гидроксида калия и перемешивали в течение 30 минут. После добавления этилацетата органический слой, полученный проведением процедуры разделения жидкости, сушили сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. 332,2 мг полученного твердого вещества было титульным соединением. Выход: 97%.

Материальные данные титульного соединения:

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,19 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,90 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,82 (1H, м), 7,69 (1H, тд, J=7,6, 0,9 Гц), 7,6 (1H, м), 7,58 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,47 (1H, дд, J=7,6, 0,9 Гц), 3,99 (2H, с), 1,48 (3H, с).

ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Согласно данному изобретению производное 4,4-дифтор-3,4- дигидроизохинолина может быть предоставлено и легко, и эффективно. Более того, данное изобретение имеет высокую ценность в смысле промышленного применения, так как дает возможность осуществления преимущественно промышленного производства.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1), где R1 и R2 представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, включающему взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), с фторидом водорода. Технический результат: разработан простой и эффективный способ массового производства производного 4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолина формулы (1), полезного в качестве сельскохозяйственных и садовых микробицидов. 3 з.п. ф-лы, 17 пр.

1. Способ получения соединения, представленного общей формулой (1):

где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, включающий взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2):

где R1, R2, X, Y, n и m имеют указанные выше значения, с фторидом водорода.

2. Способ получения соединения, представленного общей формулой (1), по п.1, где соединение, представленное общей формулой (2), получают путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (3):

где R1, R2, X, Y, n и m имеют такие же значения, как в п.1, с агентом бромирования.

3. Способ получения соединения, представленного общей формулой (1), по п.1, где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n=0 и m=0.

4. Способ получения соединения, представленного общей формулой (1), по п.2, где R1 и R2 независимо представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n=0 и m=0.