КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЛЬВАТЫ ГИДРОХЛОРИДА 6-(ПИПЕРИДИН-4-ИЛОКСИ)-2Н-ИЗОХИНОЛИН-1-OHA Российский патент 2017 года по МПК C07D401/12 A61K31/4725 A61P3/10 A61P5/00 A61P9/12 A61P11/06 A61P13/08 A61P13/12 A61P15/06 A61P25/28 A61P35/00 A61P37/02 

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим сольватам гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, к способам их получения и их применению, в частности, для приготовления лекарственных средств.

Соединение 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он известно в качестве фармацевтически активного соединения. 6-(Пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он описан в виде свободного основания в WO 2007/065916. WO2007/012421, WO2008/077550 и WO 2009/080335 описывают синтез 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она и его гидрохлорида, но они не содержат какие-либо данные о контролируемой, воспроизводимой процедуре кристаллизации. Описанное вещество получено только лиофилизацией.

Соль хлористоводородной кислоты (HCl) 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она представляет собой соединение формулы (I)

.

Соединение формулы (I) может также существовать в таутомерной форме как 1-гидроксиизохинолин, и такой таутомер также является вариантом осуществления настоящего изобретения.

Сольваты являются соединениями, образованными в результате сольватации, которая представляет собой комбинацию молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Сольватация представляет собой взаимодействие растворенного вещества с растворителем, которое приводит к стабилизации частиц растворенного вещества в растворе. Сольватация может также относиться к сольватированному состоянию, где ион в растворе образует комплекс с молекулами растворителя. Растворитель производит растворение. Растворителями могут быть газы, жидкости или твердые вещества. Если растворителем является твердое вещество, тогда могут быть растворены газы, жидкости и твердые вещества. Примерами жидкости в твердом веществе являются, например, ртуть в золоте с образованием амальгамы. Сольваты и особенно твердые сольваты могут иметь различные и четко выраженные физические свойства, такие как различные профили растворимости, различная термодинамическая стабильность, различный режим кристаллизации, различная фильтрационная способность, различные температуры плавления и/или различные пики дифракции рентгеновских лучей. Различие в физических свойствах разных сольватов и их полиморфных форм является следствием различной ориентации и межмолекулярных взаимодействий соседних молекул в твердом веществе. Полиморфные формы соединений или сольватов можно различать по дифракции рентгеновских лучей и другими методами, такими как инфракрасная спектроскопия или рамановская спектроскопия, например.

Гидрат является сольватом, содержащим воду. Согласно изобретению термин "гидрат соединения (I)" включает все водные сольваты соединения (I), где вода присутствует в любом соотношении к соединению (I).

Однако, как признают специалисты в данной области, нельзя предугадать присутствие новых твердых сольватов известного химического соединения. Нельзя предусмотреть существование кристаллических фаз (гидраты или сольваты). Кроме того, нельзя определить условия, при которых имеет место кристаллизация для достижения конкретной формы и характеристики полиморфных форм и сольватов. Поскольку свойства, такие как растворимость и стабильность, и следовательно, пригодность к использованию и хранению каждого полиморфа и сольвата, могут изменяться, наличие существования полиморфов является важным для обеспечения фармацевтических препаратов с повышенной стабильностью при хранении или прогнозируемыми профилями растворимости.

Задача настоящего изобретения состояла в предоставлении новых твердых форм гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (соединение (I)). В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I). В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I), которые имеют благоприятный профиль характеристик или являются пригодными для получения соединения. В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I), имеющих такие благоприятные свойства, которые делают применение соединения (I) в качестве фармацевтически активного соединения более выгодным.

В частности, задача изобретения состояла в предоставлении новых кристаллических твердых форм соединения (I), имеющих благоприятные свойства относительно стабильности, растворимости, технологических свойств, гигроскопичности, текучести, фильтрационной способности или скорости кристаллизации.

Задачи изобретения были решены посредством следующих вариантов осуществления изобретения.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гидратом является дигидрат. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она и полиморфу 2 и любой их смеси. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к сольвату соединения (I) с органическим растворителем, особенно сольвату, выбранному из сольвата с метилацетатом, сольвата с 1,4-диоксаном или сольвата с ацетонитрилом.

В контексте настоящего изобретения, полиморф, полиморфная форма, сольват и т.д. всегда относится к полиморфу, полиморфной форме или сольвату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (I). Термины "полиморф", "форма" и "фаза" могут быть использованы в данном описании взаимозаменяемо. Безводные и свободные от растворителя формы, а также гидраты и сольваты с органическими растворителями настоящего изобретения были получены, как изложено в Примерах, представленных ниже.

Описание фигур

На фиг.1 представлена картина дифракции рентгеновских лучей дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого высокого отражения]).

На фиг.2 представлена TGA термограмма дигидрата соединения (I).

На фиг.3 представлены DVS фазовые переходы и содержание воды как функция относительной влажности (25-40°C) дигидрата, который в течение периода сушки на начальной стадии до начала первого цикла сорбции превращался в фазу 2.

На фиг.4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полиморфа 2 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.5 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полиморфа 1 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.6 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полиморфа 3 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.7 представлены фазовые переходы и содержание воды как функция относительной влажности при 25°C, начиная с фазы 3 (как определено из DVS и XRPD с разрешением по влажности).

На фиг.8 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полиморфа 4 соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.9 представлена картина дифракции рентгеновских лучей сольвата соединения (I) с 1,4-диоксаном, полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей сольвата соединения (I) с ацетонитрилом, полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.11 представлена картина дифракции рентгеновских лучей сольвата соединения (I) с метилацетатом, полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% самого интенсивного отражения]).

На фиг.12 представлена картина дифракции рентгеновских лучей аморфной формы соединения (I), полученная в трансмиссионном режиме с CuKα₁-излучением при комнатной температуре (ось x: дифракционный угол 2 тета (2θ) [°]; ось y: относительная интенсивность [% максимальной интенсивности аморфного кольца]).

На фиг.13 представлена DVS сорбция паров воды как функция относительной влажности дигидрата при 25°C.

На фиг.14 представлена DVS сорбция паров воды как функция относительной влажности аморфной формы соединения (I) при 25°C для сравнения с дигидратом.

Гидрат

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллический гидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (I). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является кристаллический гидрат соединения (I), где гидрат содержит приблизительно 10,5-12,5% воды (масс./масс). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат, где гидрат содержит 1,85-2,2 молекул воды на молекулу гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (I). Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат, где гидрат содержит 2 молекулы воды на молекулу гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она (I).

Кристаллический гидрат, содержащий 1,85-2,2 молекул воды на молекулу, в данном описании называют "дигидрат", и он является вариантом осуществления настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является гидрат, содержание воды которого составляет 10,5-11,4% воды (масс./масс.). В другом варианте осуществления гидрат содержит приблизительно 1,85-2,0 молекулы воды. В другом варианте осуществления содержание воды в гидрате составляет 11,4% (масс./масс.). В другом варианте осуществления гидрат содержит 2,0 молекулы воды на молекулу (I). Хотя гидратная фаза обычно содержит приблизительно 10-12,5% воды, она может также включать более низкое содержание воды. Кристаллическая структура гидрата остается, даже если дигидрат сушат, и содержание оставшейся воды снижается до приблизительно 3%. Поглощение воды является обратимым процессом, если влажность в окружающей среде вновь увеличивается. Содержание воды в выделенном продукте зависит от условий сушки, используемых в течение обработки гидрата после кристаллизации.

В одном варианте осуществления изобретения дигидрат имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристическое отражение рентгеновского излучения, фиксированное на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7±0,2 градусах 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения дигидрат имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновского излучения, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7 (сильное), 15,2 (сильное) и 16,8 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения дигидрат имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновского излучения, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7 (сильное), 15,2 (сильное), 16,8 (среднее), 22,4 (сильное), 25,0 (сильное) и 26,6 (сильное) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения дигидрат имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновского излучения, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7 (сильное), 15,2 (сильное), 16,8 (среднее), 18,4 (среднее), 20,4 (среднее), 22,4 (сильное), 25,0 (сильное), 26,6 (сильное) и 30,3 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения дигидрат может также характеризоваться картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу такой картиной, которая представлена на фиг.1, которая была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, показанные на фигуре, а также интенсивности отражений, указанные выше, не заданы заранее, а могут изменяться.

Дигидрат также может характеризоваться параметрами кристаллов, которые были определены посредством анализа монокристаллической структуры.

Было обнаружено, что дигидрат кристаллизуется в пространственной группе P-1, Z=2 с одной молекулой (I) и двумя молекулами воды в асимметричной единице. Данные измерений элементарной ячейки представлены в таблице 1.

Таблица 1
Параметры элементарной ячейки дигидрата соединения (I) при комнатной температуре Фаза Дигидрат Кристаллическая система Триклинная Пространственная группа
Суммарная формула P-1 ; Z=2
C₁₄H₂₁ClN₂O₄ Размеры ячейки a=6,904 Å b=9,907 Å c=12,256 Å α=107,60° β=96,70° γ=102,73° Объем ячейки V (1) 764 ų Плотность ρ (1) 1,377 мг/м³ (1) рассчитанный

Молекулы воды в кристалле расположены в каналах, параллельных кристаллографической оси, и молекулы воды образуют водородные связи с анионом хлора, а также с катионом молекулы.

Дигидрат также может характеризоваться TGA-диаграммой, представленной на фиг.2. При нагревании дигидрата в сухой среде, значительная потеря массы начинается уже при слегка повышенной температуре и заканчивается при температуре приблизительно 110°C. В данном примере диаграмма показывает потерю массы 0,57 мг воды, соответствующую 10,8% масс. воды, которая означает, что данный образец потерял приблизительно 1,9 молей воды на моль соединения (I) при нагревании.

Содержание воды в дигидрате также можно определить другими способами, известными в данной области, такими как титрование по методу Карла Фишера.

Кроме того, дигидрат также может характеризоваться DVS (динамическая сорбция паров) изотермами сорбции и десорбции паров воды, измеренными при 25°C, как показано на фиг.3. До начала цикла сорбции образец дигидрата обрабатывают сухим газообразным азотом, что приводит к переходу в фазу 2, как показано посредством XRPD с разрешением по влажности. Как показано на фиг.3, изотермы сорбции и десорбции являются почти одинаковыми. В сорбционном цикле, содержание воды в образце быстро увеличивается, когда фазу 2 выдерживают в среде с относительными влажностями, составляющими значения между 1 и 20%, и содержание воды остается почти постоянным, составляющим значения между 20 и 95%. В десорбционном цикле содержание воды остается почти постоянным, когда дигидрат выдерживают в среде с относительной влажностью между 95% и 20%. Потеря массы начинается при значении относительной влажности, составляющем ниже 20%, и становится существенной при значении ниже 10%, особенно ниже 5%. Изменение массы при низкой относительной влажности полностью обращается, и, когда влажность увеличивается вновь, регидратация происходит быстро с небольшими образцами. Однако для объемных образцов регидратация сверхсухих образцов может происходить значительно дольше, и регидратация может потребовать нескольких дней. Почти идентичные изотермы сорбции и десорбции воды наблюдают при 40°C.

В зависимости от условий окружающей среды и хранения дигидрата, особенно если влажность составляет ниже приблизительно 10%, особенно ниже приблизительно 5%, дигидрат может частично или полностью трансформироваться в полиморф 2. Степень превращения зависит от влажности, размера образца и продолжительности воздействия сухой среды. Таким образом, в другом варианте, изобретение относится к дигидрату, содержащему количество полиморфа 2, составляющее диапазон от 1% до 99%, особенно диапазон от 1 до 10%. В контексте данного определения, любое количество другого полиморфа рассчитывают относительно количества дигидрата.

Анализ XRPD во влажной камере обнаруживает, что при достаточно низкой относительной влажности (2%), и когда образец почти полностью дегидратирован, происходит переход в фазу 2. Для измерения относительную влажность (r.h.) в камере вначале линейно снижают от 50% до 2% в течение 6 часов, поддерживают на уровне 2% в течение 6 часов, затем повторяют цикл дважды между 2% и 95% влажности в течение 6 часов (выдерживание образца при 95% и 2% влажности в течение 6 часов), и, наконец, повышают влажность до 50% в течение 7 часов. Обратимый переход для гидрата в фазу 2 наблюдают при 2% r.h., переход обратно в дигидрат протекает в промежутке между 8 и 10% r.h. Когда регулируемую по влажности XRPD осуществляют при 25 и 40°C, получают идентичные в значительной степени результаты.

С другой стороны, XRPD с разрешением по температуре показывает, что указанная потеря воды сопровождается или за ней следует переход к фазе 3, причем начало перехода наблюдается при приблизительно 90°C.

На основании полученных данных следует, что дигидрат является стабильным при температуре ниже 90°C и, следовательно, при комнатной температуре. Поэтому, по сравнению с другими описанными безводными полиморфами, дигидрат, в частности, является наиболее подходящим, когда желательна высокая стабильность. Он является единственным дигидратом, который может храниться при относительных влажностях, составляющих диапазон между 20 и 95% при различных температурах окружающей среды ниже 90°C, которые являются обычными условиями хранения, без риска перехода в другую описанную кристаллическую фазу. Даже если его подвергают воздействию очень сухой среды, возможная потеря воды является обратимой, и потерянная вода набирается обратно, как только соединение вновь находится в среде с обычными условиями влажности. Поэтому дигидрат является подходящим, в частности, для приготовления лекарственных средств и фармацевтических композиций с улучшенной стабильностью.

Кроме того, соответствующий аморфный материал является гигроскопичным, и содержание воды изменяется намного значительнее в зависимости от относительной влажности по сравнению с дигидратом. Это поглощение воды и вариабельность в содержании воды затрудняет точную дозировку в процессе получения лекарственного продукта. В противоположность, было доказано, что дигидрат является стабильным в течение более чем двух лет при обычных условиях хранения (не обнаруживаемое разложение при 25°C/65% относительной влажности). Таким образом, кристаллический дигидрат является предпочтительной твердой формой для получения лекарственного продукта.

Кроме того, дигидрат также может быть охарактеризован посредством его DVS (динамическая сорбция паров) изотерм сорбции и десорбции водяных паров, полученных при 25°C, как показано на фиг.13. Подобным образом, является возможным сравнение с характеристикой аморфного соединения (I) посредством его DVS (динамическая сорбция паров) изотерм сорбции и десорбции водяных паров, полученных при 25°C, показанных на фиг.14. Оказалось поразительным и неожиданным, что дигидрат принадлежит к редкому классу стехиометрических гидратов, т.е. дигидрат сохраняет довольно постоянное содержание воды, когда его подвергают воздействию относительных влажностей в широком диапазоне. Это свойство является благоприятным, например, когда активный фармацевтический ингредиент сушат после кристаллизации или взвешивают в процессе получения лекарственной формы, а также в течение хранения твердой лекарственной формы.

Как уже упоминали, аморфный материал является гигроскопичным, и содержание воды в нем доводится до относительной влажности окружающей среды (фиг.13). Стабильная (молекулярная) масса этого материала достигается только тогда, когда по стечению обстоятельств содержание воды соответствует равновесному содержанию воды при относительной влажности окружающей среды, в которой выдерживают образец. Кроме того, многие ключевые свойства аморфного материала изменяются с содержанием в нем воды, такие как подвижность молекул, скорость растворения и тенденция к переходу в другие твердые фазы. Таким образом, гигроскопичный аморфный материал следует рассматривать как неблагоприятный для пероральных твердых лекарственных форм. Неожиданным оказалось, что близкородственный дигидрат является подходящим в качестве твердого вещества для получения лекарственного продукта из-за его благоприятных свойств и стабильности.

Полиморф 2

Другой аспект настоящего изобретения относится к полиморфу 2 соединения (I), который имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при

8,1 (среднее),

15,8 (сильное) и

16,5 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте полиморф 2 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 8,1 (среднее), 15,8 (сильное), 16,5 (среднее), 17,7 (среднее), 19,6 (среднее), 20,8 (среднее), 22,2 (среднее), 25,0 (среднее), 26,6 (среднее) и 30,5 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения полиморф 2 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой картиной, как представленная на фиг.4. Картина была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Полиморф 2 может также характеризоваться DVS сорбцией водяных паров, где он переходит в дигидрат, и изотермами десорбции, где он переходит обратно в форму 2. Для дальнейших деталей см. описание дигидрата и фиг.3.

Полиморф 2 не получается прямо при кристаллизации из раствора. Обычно он образуется при температуре окружающей среды или при 40°C в условиях воздействия на дигидрат достаточно низкой относительной влажности (предпочтительно менее чем 5%, более предпочтительно менее чем 2%), и превращается обратно в дигидрат, когда полиморф 2 подвергают воздействию увеличивающейся влажности, предпочтительно при относительной влажности выше приблизительно 10%. Соответственно, полиморф 2 является особенно пригодным в случае необходимости получения дигидрата.

В зависимости от условий окружающей среды и хранения полиморфа 2, особенно если влажность повышается выше приблизительно 10%, полиморф 2 частично или полностью превращается в дигидрат, и, таким образом, образец может содержать дигидрат в диапазоне от 0,1% до 100%.

В следующем аспекте изобретение относится к полиморфам 1, 3 и 4 соединения (I), которые отличаются от полиморфа 2, могут быть получены прямо из соединения (I), и которые затем могут быть превращены в дигидрат.

В одном аспекте три безводных полиморфа характеризуются проявлением по меньшей мере характеристических отражений, фиксированных на рентгеновской порошковой дифрактограмме с использованием CuKα₁-излучения, при

1) 15,4 градусах 2 тета и в любом из диапазонов, выбранных из

2) 16,6-16,8 и

3) 21,5-21,7 градусов 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

Полиморф 1

Другой аспект настоящего изобретения относится к полиморфу 1 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, который имеет по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD) при использовании CuKα₁-излучения, при

4,5 (среднее),

15,4 (сильное),

16,8 (сильное),

21,7 (среднее) и

24,7 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте полиморф 1 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 4,5 (среднее), 15,4 (сильное), 16,8 (сильное), 19,8 (слабое), 21,7 (среднее), 22,5 (сильное), 22,8 (сильное), 24,7 (среднее) и 27,3 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения полиморф 1 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, такой как картина, представленная на фиг.5. Картина была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Полиморф 1 может также характеризоваться параметрами плавления, такими как температура плавления, определенная посредством DSC. При нагревании фаза 1 начинает плавиться приблизительно при 300°C с предшествующим и сопровождающим химическим разложением. Никакого превращения в другую кристаллическую фазу не наблюдают до плавления.

Выдерживание в условиях повышенной влажности вызывает превращение в дигидрат, определенное посредством XRPD с регулируемой влажностью среды, выполненной при 25°C. Относительную влажность в камере вначале поддерживают при 2% в течение 6 часов, затем линейно повышают до 95% в течение 19 часов, поддерживают при 95% в течение 6 часов, линейно уменьшают до 2% в течение 19 часов и поддерживают при 2% в течение дополнительных 10 часов. Фаза 1 превращается в дигидрат после приблизительно 15 мин при 95%, который, в свою очередь, превращается в фазу 2 после приблизительно 40 мин при 2% r.h. Кроме того, хранение фазы 1 при 20°C и 75% относительной влажности приводит к полному превращению в дигидрат в течение 3 недель. Скорость превращения коррелирует с относительной влажностью.

Эксперименты по созреванию кристаллов с суспензиями, исходя из смеси фаз (см. эксперименты по созреванию), указывают на то, что в диапазоне температур от 0 до 40°C фаза 1 представляет собой только метастабильный полиморф.

Таким образом, полиморф 1 может быть использован в получении дигидрата и также в получении полиморфа 2.

Полиморф 3

Другой аспект настоящего изобретения относится к полиморфу 3 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, который имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при

4,5 (среднее),

15,4 (сильное),

16,7 (сильное),

21,7 (сильное) и

25,5 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте полиморф 3 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 4,5 (среднее), 15,4 (сильное), 16,7 (сильное), 21,7 (сильное), 22,0 (среднее), 22,3 (среднее) и 25,5 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

Полиморф 3 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, будучи по существу такой, как картина, представленная на фиг.6. Картина была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться, и представляют собой другой вариант осуществления изобретения.

Полиморф 3 может также характеризоваться параметрами плавления, такими как температура плавления, определенная посредством DSC. При нагревании фаза 3 начинает плавиться приблизительно при 300°C с предшествующим и сопровождающим химическим разложением. Никакого превращения в другую кристаллическую фазу не наблюдают при низкой влажности до плавления.

Выдерживание в условиях повышенной влажности вызывает превращение в дигидрат, определенное посредством XRPD с регулируемой влажностью среды, выполненной при 25°C. Относительную влажность (r.h.) в камере вначале линейно снижают от 50% до 2% за 6 часов, поддерживают на уровне при 2% в течение 6 часов, затем линейно повышают до 95% в течение 12 часов, поддерживают при 95% в течение 6 часов, линейно уменьшают до 2% за 12 часов и поддерживают при 2% в течение дополнительных 6 часов. В результате фаза 3 превращается в гидрат после приблизительно 30 мин при 95%, который, в свою очередь, превращается в фазу 2 после приблизительно 30 мин при 2% r.h.

Кроме того, фаза 3 может также характеризоваться DVS (динамическая сорбция паров) изотермами сорбции и десорбции водяных паров, полученными при 25°C. (Фиг.7). На фигуре показано в соответствии XRPD с регулируемой влажностью, описанной выше, что фаза 3 сохраняется при увеличивающейся влажности и превращается в дигидрат при выше приблизительно 80% относительной влажности (цикл 1, сорбция). При уменьшающейся влажности дигидрат превращается обратно при низкой влажности (ниже приблизительно 10% r.h.) в фазу 2 (цикл 1, десорбция). Затем фаза 2 превращается в дигидрат при увеличивающейся влажности, и приблизительно с такой же изотермой он превращается обратно при уменьшающейся влажности в полиморф 2 (цикл 2, см. также фиг.3).

Соответствующие фигуры, показывающие DVS, характеризующие превращения фазы 1 и фазы 4 в дигидрат, который затем превращается обратно в фазу 2, являются похожими.

Кроме того, хранение фазы 3 при 20°C и 75% относительной влажности приводит к полному превращению в дигидрат в течение 3 недель. Скорость превращения коррелирует с относительной влажностью. При суспендировании в воде, полное превращение в дигидрат наблюдают почти немедленно (<10 мин).

Кроме того, эксперименты по созреванию с суспензиями, исходя из смеси фаз в сухих органических растворителях (см. Примеры), указывают на то, что в диапазоне температур от 0 до 40°C, фаза 3 является самой стабильной безводной фазой. Полученные данные показывают, что полиморф 3 при комнатной температуре или при примерно комнатной температуре является самой стабильной фазой при низкой относительной влажности (менее чем приблизительно 10% относительной влажности).

Полиморф 3 можно легко получить кристаллизацией из различных свободных от воды растворителей при повышенных температурах, и он является, таким образом, подходящим для выделения и очистки сырого соединения (I).

Полиморф 4

Настоящее изобретение также относится к полиморфу 4 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, который имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при

15,4 (среднее),

16,7 (среднее),

21,5 (сильное) и

30,7 (слабое) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте полиморф 4 имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 15,4 (среднее), 16,7 (среднее), 16,9 (среднее), 21,5 (сильное), 21,9 (слабое), 22,4 (среднее), 23,2 (слабое), 27,6 (слабое) и 30,7 (слабое) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения полиморф 4 может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, такой как картина, представленная на фиг.8. Дифрактограмма была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Полиморф 4 может также характеризоваться параметрами плавления, такими как температура плавления, определенная посредством DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия). При нагревании фаза 4 начинает расплавляться при приблизительно 300°C с предшествующим и сопровождающим химическим разложением. Никакого превращения в другую кристаллическую фазу 1, 2 или 3 не наблюдают до плавления.

Выдерживание в условиях повышенной влажности вызывает превращение в дигидрат, определенное посредством XRPD с регулированием влажности. Вначале влажность линейно снижают от 50% до 2% за 6 часов, поддерживают при 2% в течение 6 часов, затем линейно повышают до 95% в течение 12 часов, поддерживают при 95% в течение 6 часов, линейно уменьшают до 2% за 12 часов и поддерживают при 2% в течение дополнительных 6 часов. В результате фаза 4 превращается в дигидрат после приблизительно 15 мин при 95%, который, в свою очередь, превращается в фазу 2 после приблизительно 20 мин при 2% r.h.

Полиморф 4 может также характеризоваться DVS (динамическая сорбция паров) изотермами сорбции и десорбции водяных паров. Характер сорбции/десорбции полиморфа 4 подобен характеру, изображенному на фиг.7 для полиморфа 3.

Кроме того, хранение фазы 4 при 20°C и 75% относительной влажности вызывает полное превращение в дигидрат в течение 3 недель. Скорость превращения явно коррелирует с относительной влажностью.

Эксперименты по созреванию с суспензиями, исходя из смеси фаз в сухих органических растворителях, указывают на то, что в диапазоне температур от 0 до 40°C фаза 4 является только метастабильной фазой.

Сольваты

Кроме того, настоящее изобретение относится к сольвату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она с 1,4-диоксаном, сольвату с метилацетатом и сольвату с ацетонитрилом.

Сольват с 1,4-диоксаном согласно изобретению демонстрирует характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 15,1 (сильное) и 22,5 (сильное) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте сольват с 1,4-диоксаном имеет по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 15,1 (сильное), 19,7 (среднее), 20,3 (среднее), 21,6 (среднее), 22,5 (сильное), 23,8 (среднее), 24,9 (среднее) и 30,2 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения сольват с 1,4-диоксаном может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, такой, как картина, представленная на фиг.9. Картина была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Согласно порошковой дифракции рентгеновских лучей с разрешением по температуре, DSC и TGA, сольват с 1,4-диоксаном обнаруживает потерю массы, составляющую 16,6%, при термогравиметрическом анализе, главным образом, в диапазоне температур от 80 до 120°C, по сравнению с ожидаемой потерей массы 16,6% для полусольвата и 23,9% для одного молярного эквивалента диоксана. В указанном диапазоне температур, наблюдают превращение в фазу 3, определенное посредством XRPD. Таким образом, сольват является относительно стабильным.

Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к применению сольвата с 1,4-диоксаном для получения полиморфа 3 путем сушки сольвата с 1,4-диоксаном при высокой температуре, например, в диапазоне температур приблизительно от 80 до 120°C.

В другом аспекте дигидрат может быть получен путем сушки сольвата с 1,4-диоксаном и выдерживания свободного от растворителя продукта во влажной атмосфере при приблизительно от 0 до 40°C с получением дигидрата.

Молярное отношение 1,4-диоксана и соединения (I) в сольвате с 1,4-диоксаном может варьировать. В одном варианте осуществления изобретения содержание 1,4-диоксана колеблется от приблизительно 1,1 до приблизительно 0,1, в другом варианте осуществления колеблется от приблизительно 1,1 до приблизительно 0,3, в другом варианте осуществления колеблется от приблизительно 1 до приблизительно 0,3, в другом варианте осуществления колеблется от приблизительно 0,7 до приблизительно 0,3, в другом варианте осуществления составляет приблизительно 0,5 молярных эквивалентов 1,4-диоксана, где содержание 1,4-диоксана в последнем случае соответствует потере массы образцов сольвата с диоксаном, определенной посредством TGA. Конкретной целью является, таким образом, сольват гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она × 0,5 1,4-диоксана.

Сольват с ацетонитрилом является другой задачей настоящего изобретения. Этот сольват демонстрирует по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 6,8 (среднее), 11,3 (среднее) и 27,7 (сильное) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте сольват с ацетонитрилом имеет свойство проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 6,8 (среднее), 11,3 (среднее), 15,3 (сильное), 20,9 (среднее), 23,9 (сильное), 24,0 (среднее), 27,4 (среднее) и 27,7 (сильное) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения сольват с ацетонитрилом может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой, как картина, представленная на фиг.10, которая была получена в суспензии при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Сольват с ацетонитрилом может быть использован в очистке соединения (I) путем перекристаллизации его в виде этого сольвата, исходя из соединения (I).

Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к использованию сольвата соединения (I) с ацетонитрилом для очистки соединения (I).

Сольват с метилацетатом согласно изобретению демонстрирует по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме, полученной в суспензии (капиллярная) при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, при 15,0 (сильное) и 23,7 (сильное) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом аспекте сольват с метилацетатом имеет способность проявлять по меньшей мере характеристические отражения рентгеновских лучей, фиксированные на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 6,9 (среднее), 15,0 (сильное), 20,8 (среднее), 22,8 (среднее), 23,7 (сильное), 24,0 (среднее), 25,1 (среднее) и 28,0 (среднее) градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

В другом варианте осуществления изобретения сольват с метилацетатом может также характеризоваться картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой, как картина, представленная на фиг.11, которая была получена при использовании CuKα₁-излучения в трансмиссионном режиме, где интенсивности отражений, изображенные на фигуре, а также интенсивности отражений, установленные выше, не являются необходимым предварительным условием, а могут изменяться.

Вне маточной жидкости сольват с метилацетатом является лишь умеренно стабильным и во влажной атмосфере начинает превращаться в гидрат. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к применению сольвата соединения (I) с метилацетатом для получения гидрата, например, при условиях, таких как повышенная температура и/или влажность, которые облегчают потерю метилацетата и впитанной воды.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию полиморфной формы или смеси полиморфных форм и гидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она согласно настоящему изобретению в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению полиморфной формы, выбранной из полиморфных форм 1, 2, 3, 4, и гидрата, или смеси этих форм, содержащих по меньшей мере одну из полиморфных форм 1, 2, 3, 4 и гидрат, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну полиморфную форму или сольват гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она согласно настоящему изобретению, особенно форму, выбранную из полиморфных форм 1, 2, 3, 4, и гидрата, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, т.е. неактивных веществ, таких как разбавители и другие вспомогательные средства. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит одну из полиморфных форм 1, 2, 3 или 4, особенно полиморф 2, и, во-вторых, гидрат в любом соотношении. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит гидрат.

Твердые фармацевтические композиции, которые могут быть использованы в случаях применения соединения (I) в качестве лекарственного средства для человека и в ветеринарии, обычно содержат полиморф или полиморфы соединения (I) или гидрат в процентном отношении от приблизительно 0,01% до приблизительно 90% масс., в частности, от приблизительно 0,1% до приблизительно 20% масс., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% масс., и с количеством от приблизительно 0,2 мг до приблизительно 100 мг, в частности, от приблизительно 1 мг до приблизительно 20 мг, на однократную дозу. Все упомянутые величины рассчитаны на основе свободного основания 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она с молекулярной массой 244,12.

Однако в зависимости от типа фармацевтической композиции и других особенностей конкретного случая, процент и количество могут отклоняться от указанных величин.

В основном, подходящие наполнители известны специалистам в данной области. Разбавитель, или вещество-носитель, представляет собой любое соединение, которое является фармацевтически приемлемым и подходящим для увеличения общего объема твердой фармацевтической композиции, так что конечный продукт имеет соответствующую форму и объем для введения и дозирования пациентом или врачом. Примерами разбавителей являются растительные жиры и масла, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, карбонат кальция, фосфат кальция, каолин, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и т.д. и их комбинации. Примерами других вспомогательных средств, которые могут присутствовать в фармацевтической композиции для достижения требуемого профиля свойств и/или обеспечения ее получения, являются антиадгезивы, связующие вещества (например, аравийская камедь, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинат натрия, крахмал, сахароза, полиэтиленгликоль и т.д.), буферные соли, средства для покрытий (например, целлюлоза, синтетические полимеры, шеллак, полисахариды и т.д.), дезинтегрирующие средства (например, крахмал, целлюлоза, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, натрия крахмалгликолят, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, камеди, такие как агар, гуаровая камедь и т.д.), вкусо-ароматические добавки и красители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие средства (например, тальк, диоксид кремния, стеарат магния и т.д.), консерванты (например, антиоксиданты, такие как витамин А, витамин Е, витамин С, ретинилпальмитат и селен, метионин, цистеин, лимонная кислота, цитрат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), сорбенты, подсластители, увлажняющие средства и другие вещества, включающие желатин, казеин, лецитин, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, бензалкония хлорид, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, цетостеариловый спирт, сложные эфиры сорбитана, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, производные полиоксиэтилен касторового масла, полиоксиэтиленовый эфир сорбитана и жирной кислоты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленстеарат, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальция карбоксиметилцеллюлозу, производные целлюлозы, силикат магния алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д., а также любую их комбинацию.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут иметь любую форму, подходящую для дозирования и введения при целевом применении соединения (I), и, например, представлять собой суспензию, таблетку, пилюлю, твердую или мягкую капсулу, пастилку и тому подобное. Фармацевтические композиции могут быть введены, например, перорально, буккально, ректально, парентерально, подкожно, назально, местно, посредством ингаляции или офтальмологическими или трансдермальными способами, особенно перорально, предпочтительное введение зависит от конкретного случая. Дозировка, которую используют при лечении субъекта, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, соединением (I) в виде одного или более полиморфов или гидрата согласно изобретению, и которая является эффективной для получения требуемого терапевтического или профилактического эффекта, варьирует и определяется врачом, исходя из особенностей конкретного случая. Как показано в данной области, дозировка зависит от ряда факторов, таких как, например, тяжесть состояния, подвергаемого лечению, общее здоровье, способ введения, масса тела, пол, питание, время и способ введения, желаемая продолжительность лечения, скорость всасывания и выведения, комбинация с другими лекарственными средствами и другие факторы. Общая суточная доза кристаллической фазы или смеси кристаллических фаз (безводные и/или гидратированные) соединения (I) согласно изобретению может быть введена пациенту в однократной дозе или раздельных дозах.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению полиморфной формы или смеси полиморфных форм и гидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она согласно настоящему изобретению в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства в комбинации с одним или более другими фармакологически активными ингредиентами, которые оказывают, например, благоприятные воздействия на нарушения метаболизма или расстройства, часто ассоциированные с ними. Примерами таких лекарственных средств являются:

1. лекарственные средства, которые снижают уровень глюкозы в крови, антидиабетические средства, 2. активные ингредиенты для лечения и/или предотвращения осложнений, вызванных диабетом или ассоциированных с диабетом, 3. активные ингредиенты для лечения дислипидемии, 4. антиатеросклеротические лекарственные средства, 5. средства против ожирения, 6. противовоспалительные активные ингредиенты, 7. антитромботические активные ингредиенты, 8. активные ингредиенты для лечения высокого кровяного давления, 9. активные ингредиенты для лечения сердечной недостаточности.

Они могут быть комбинированы с соединениями формулы (I) согласно изобретению, в частности, для улучшения синергического эффекта. Введение комбинации активных ингредиентов может происходить либо путем раздельного введения активных ингредиентов пациенту, либо в виде комбинированных продуктов, где множество активных ингредиентов присутствует в одном фармацевтическом препарате.

Другими подходящими активными ингредиентами для комбинированных продуктов, в частности, являются: все антидиабетические средства, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 12; все антигипертензивные средства, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 17; все средства для похудения/подавления аппетита, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 19; все блокаторы бета-рецепторов, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 27, например, амлодипин; все средства для похудения/подавления аппетита, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 1; все средства, снижающие содержание липидов, которые указаны в справочнике Rote Liste 2011, Chapter 58. В одном варианте осуществления изобретения они могут быть комбинированы с ингибиторами ACE (ангиотензинпревращающий фермент), такими как беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл или зофеноприл.

В одном варианте осуществления изобретения они могут быть комбинированы с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил, галлопамил, фендилин, дилтиазем, нитрендипин, фелодипин, амлодипин, нифедипин, лерканидипин, нимодипин, никардипин, лацидипин, исрадипин, нисолдипин, нилвадипин или манидипин.

Они могут быть комбинированы с соединением формулы (I) согласно изобретению особенно для улучшения синергического действия. Комбинация активных ингредиентов может быть введена либо путем раздельной подачи активных ингредиентов пациенту, либо в виде комбинированных препаратов, где множество активных ингредиентов присутствует в фармацевтическом составе. Большинство активных ингредиентов, представленных ниже, описаны в справочнике наименований лекарственных средств Фармакопеи США, официально присвоенных соответствующей организацией, и справочнике международных непатентованных названий препаратов, Фармакопея США, Rockville 2006.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения безводную фазу или смесь безводных фаз соединения (I) и/или гидрата согласно изобретению, или фармацевтическую композицию, их содержащую, используют в лечении, включая терапию и/или профилактику/предотвращение, заболеваний, ассоциированных с Rho-киназой и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легких цепей миозина, в частности, для лечения и/или предотвращения гипертензии, легочной гипертензии, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, поражения органа-мишени, включая ишемическую органную недостаточность, пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии (включая вызванные гипертензией, не вызванные гипертензией и диабетические нефропатии), почечной недостаточности, фиброза почки, гломерулосклероза почки, органной гипертрофии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослого, тромботических нарушений, удара, спазма сосудов головного мозга, церебральной ишемии, боли, например, невропатической боли; нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, остеопатии, такой как остеопороз, бактериальной инфекции пищеварительного тракта, сепсиса, развития и прогрессирования рака, например, рака молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичника, головного мозга и легкого и их метастазов.

Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к применению полиморфной формы или смеси полиморфных форм и/или гидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она согласно изобретению для получения лекарственного средства, особенно лекарственного средства для лечения, включая терапию и/или профилактику/предотвращение, гипертензии, легочной гипертензии, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, поражения органа-мишени, включая ишемическую органную недостаточность, пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая вызванные гипертензией, не вызванные гипертензией и диабетические нефропатии, почечной недостаточности, фиброза почки, гломерулосклероза почки, органной гипертрофии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослого, тромботических нарушений, удара, спазма сосудов головного мозга, церебральной ишемии, боли, например, невропатической боли; нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, бактериальной инфекции пищеварительного тракта, сепсиса, развития и прогрессирования рака, например, рака молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичника, головного мозга и легкого и их метастазов.

Согласно одному варианту осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит полиморф 1 соединения (I). Согласно другому варианту осуществления она содержит полиморф 1 соединения (I) в комбинации с полиморфом 2 соединения (I), и/или полиморфом 3 соединения (I), и/или полиморфом 4 соединения (I), например, полиморф 1 соединения (I) в комбинации с полиморфом 3 соединения (I) или полиморф 1 соединения (I) в комбинации с полиморфом 4 соединения (I). Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит полиморф 3 соединения (I). Согласно другому варианту осуществления она содержит полиморф 3 соединения (I) в комбинации с полиморфом 1 соединения (I), и/или полиморфом 2 соединения (I), и/или полиморфом 4 соединения (I), например, полиморф 3 соединения (I) в комбинации с полиморфом 4.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит полиморф 4 соединения (I). Согласно другому варианту осуществления она содержит полиморф 4 соединения (I) в комбинации с полиморфом 1 соединения (I), и/или полиморфом 2 соединения (I), и/или полиморфом 3 соединения (I), например, полиморф 4 соединения (I) в комбинации с полиморфом 2.

Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция содержит гидрат соединения (I). Согласно другому варианту осуществления фармацевтическая композиция содержит гидрат соединения (I) в комбинации с полиморфом 1 соединения (I), и/или полиморфом 2 соединения (I), и/или полиморфом 4 соединения (I), например, гидрат соединения (I) в комбинации с полиморфом 2. В варианте осуществления настоящего гидрат используют сам по себе, т.е. его используют по существу свободным от других полиморфов, в фармацевтической композиции. "По существу свободный" означает, что он содержит менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, более предпочтительно менее чем 1% одного или более из других полиморфов, особенно полиморф 2.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способам получения полиморфных форм и сольватов согласно изобретению. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу очистки гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, включающему стадию кристаллизации, где получают полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, полиморф 4 или гидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, описанные выше. Указанный способ включает предпочтительно получение полиморфа 1, полиморфа 2, полиморфа 3, полиморфа 4 или дигидрата, как изложено ниже. В другом варианте способа очистки гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она может быть получен и использован сольват соединения с метилацетатом, сольват с 1,4 диоксаном или сольват с ацетонитрилом.

В общем, полиморфные формы и сольваты согласно изобретению могут быть получены путем кристаллизации или перекристаллизации соединения (I), исходя из раствора соединения (I), или из суспензии соединения (I), или из твердого соединения (I). Раствор соединения (I) или суспензия соединения (I) могут быть получены в конце химического синтеза соединения (I), или они могут быть получены путем растворения или суспендирования ранее синтезированного сырого соединения (I). Термин "сырое соединение (I)" включает любую форму соединения (I), например, материал, непосредственно полученный химическим синтезом, определенную полиморфную форму или сольват или смесь полиморфных форм и/или сольватов, которые не могут быть охарактеризованы в отношении их кристаллических свойств и которые должны быть превращены в определенную полиморфную форму или сольват или в другую определенную полиморфную форму или сольват.

Конкретнее, полиморфные формы 1, 3 и 4 и сольваты согласно изобретению могут быть получены путем

(a) получения раствора или суспензии соединения (I), например, при растворении или суспендировании сырого соединения (I) в подходящем растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол, изопропанол; кетон, например, ацетон или метилэтилкетон; простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан; или в других растворителях, таких как ацетонитрил или метилацетат, где раствор соединения (I) обычно является прозрачным раствором и может необязательно быть отфильтрован,

(b) поддержания, нагревания, охлаждения и/или концентрирования раствора или суспензии и/или добавления одного или более других растворителей, с или без перемешивания, такого как перемешивание, способствующее образованию кристаллов целевого определенного полиморфа или сольвата или делающее возможным образование целевого определенного полиморфа или сольвата, и

(c) выделения определенного полиморфа или сольвата.

Способы получения полиморфных форм и сольватов соединения (I) могут быть осуществлены при использовании обычного оборудования и в соответствии со стандартными процедурами. Например, концентрирование раствора или суспензии на стадии (b) может быть выполнено путем отгонки растворителя частично или полностью при атмосферном давлении или при пониженном давлении. Выделение полиморфа или сольвата на стадии (c) может быть выполнено любым обычным способом, таким как фильтрация, или вакуум-фильтрация, или центрифугирование. Выделение также может включать сушку, например, при использовании повышенных температур и/или пониженного давления, например, при умеренно пониженном давлении приблизительно при комнатной температуре, т.е. температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 25°C, например, приблизительно 20°C, или при приблизительно 40°C.

В предпочтительном варианте осуществления в раствор или суспензию можно добавлять затравку на стадии (a) или стадии (b), чтобы стимулировать кристаллизацию или полиморфное превращение. Затравка предпочтительно представляет собой небольшое количество целевого полиморфа или сольвата, например, полиморфа 1, полиморфа 3 или полиморфа 4.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, способу, включающему стадии:

(a) растворения гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она в подходящем растворителе, содержащем воду, или только в воде при температуре, подходящей для получения раствора,

(b) концентрирования раствора путем упаривания растворителя частично, достаточного, чтобы сделать возможным образование кристаллов дигидрата, или

охлаждения раствора и поддержания его в течение периода времени, достаточного, чтобы сделать возможным образование кристаллов дигидрата, и

(c) выделения дигидрата.

Подходящий растворитель или смесь растворителей для растворения и кристаллизации 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она может быть выбран из смеси ацетон/вода, метилэтилкетон/вода, метанол/вода, этанол/вода, изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода, ацетонитрил/вода или воды.

Температура, подходящая для получения раствора, составляет от приблизительно 55°C до приблизительно 70°C, предпочтительно при приблизительно 65°C.

Период времени, достаточный для того, чтобы допустить образование осадка кристаллов дигидрата при концентрировании, составляет приблизительно от 1 часа до 10 дней, такой как приблизительно 2 дня. Охлаждение раствора может быть выполнено, например, путем оставления его при комнатной температуре и/или при активном охлаждении в течение от приблизительно 1 минуты до приблизительно 30 минут, и может изменяться в зависимости от размера образца. Температура, достигнутая при охлаждении, составляет приблизительно 0°C.

Содержание воды в смесях растворителей, описанных выше, может варьировать в зависимости от используемых растворителей, но может варьировать в широком диапазоне для органического растворителя и воды. Содержание воды может составлять диапазон приблизительно 4:1-1:4 (об./об.) для смесей растворителей, таких как этанол/вода, 2-пропанол/вода или ацетон/вода, но воды может быть больше, и также может быть использована чистая вода. В одном варианте осуществления используется смесь растворитель/вода, составляющая отношение 4:1. В другом варианте осуществления используется смесь ацетон/вода. В одном варианте осуществления используется отношение 3:1 (об./об.), в другом варианте, отношение 3:2 (об./об.) ацетон/вода. Согласно предпочтительному варианту осуществления раствор может быть затравлен кристаллами дигидрата, предпочтительно в течение стадии (b).

Сушка полученного дигидрата может быть осуществлена, например, потоком азота, содержащим определенное количество влаги (более чем приблизительно 30% воды) для того, чтобы избежать пересушивания дигидрата и потери воды из кристалла.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 2 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, способу, включающему стадии:

(a) выдерживания дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 40°C в условиях довольно низкой влажности, предпочтительно газа, такого как азот или воздух, с менее чем 2% относительной влажности;

(b) поддержания дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для образования полиморфа 2 соединения (I), например, в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 50 дней, такого как приблизительно 28 дней; и

(c) выделения полиморфа 2.

Период времени выдерживания в потоке воздуха может изменяться в зависимости от размера образца и может также составлять менее одного дня для небольших образцов.

Один аспект настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 1 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, способу, включающему стадии:

a) растворения гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она или его дигидрата в смеси растворителей метанола и изопропанола, предпочтительно в отношении приблизительно 2 к 1, с получением раствора, предпочтительно путем нагревания при температуре от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C;

(b) охлаждения, например, до температуры приблизительно 0°C, в течение периода времени, достаточного для образования кристаллов полиморфа 1, например, в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 4 часов; и

(c) выделения полиморфа 1.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 3 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, способу, включающему стадии:

(a) растворения гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она или его дигидрата в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением раствора, например, приблизительно при комнатной температуре или при температуре от приблизительно 55°C до приблизительно 65°C;

(b) охлаждения, например, до температуры приблизительно 0°C, в течение периода времени, достаточного для образования кристаллов полиморфа 3, например, в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 4 часов; и

(c) выделения полиморфа 3;

или

(a') суспендирования дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и ацетона, с получением суспензии;

(b') поддерживание суспензии при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 45°C, предпочтительно от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C, более предпочтительно при приблизительно 20°C, в течение периода времени, достаточного для образования кристаллов полиморфа 3, например, в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 50 дней, такого периода времени, как в течение приблизительно 35 дней; и

(c') выделения полиморфа 3.

В зависимости от условий кристаллизации, в этом способе полиморф 3 может быть получен вместе с другим полиморфом, например, полиморфом 1 или 4. Согласно предпочтительному варианту осуществления в раствор может быть добавлена затравка кристаллов полиморфа 3, предпочтительно в течение стадии (b).

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения полиморфа 4 гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, способу, включающему стадии:

(a) суспендирования дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в 2-бутаноле с получением суспензии;

(b) поддерживания суспензии при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 45°C, предпочтительно от приблизительно 15°C до приблизительно 25°C, более предпочтительно при приблизительно 20°C, в течение периода времени, достаточного для образования кристаллов полиморфа 4, например, в течение от 1 дня до приблизительно 50 дней, такого периода времени, как в течение приблизительно 35 дней;

(c) выделения полиморфа 4.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в раствор может быть добавлена затравка кристаллов полиморфа 4, предпочтительно в течение стадии (b).

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу получения сольвата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она с метилацетатом, способу, включающему стадии:

(a) суспендирования дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в метилацетате с получением суспензии;

(b) поддерживания суспензии приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для образования сольвата с метилацетатом, например, в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 50 дней, такого периода, как в течение приблизительно 35 дней;

(c) выделения сольвата с метилацетатом.

В зависимости от условий выделения сольват может быть частично превращен в другие полиморфы, такие как дигидрат, формы 1 или 3.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения сольвата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она с 1,4-диоксаном, способу, включающему стадии:

(a) суспендирования дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в 1,4-диоксане с получением суспензии;

(b) поддерживания суспензии приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для образования сольвата с 1,4-диоксаном, например, в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 50 дней, такого периода, как в течение приблизительно 28 дней;

(c) выделения осадка сольвата с 1,4-диоксаном.

В зависимости от условий выделения могут быть получены сольват с диоксаном и дополнительно дигидрат.

В следующем аспекте изобретение относится к способу получения сольвата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она с ацетонитрилом, способу, включающему стадии:

(a) суспендирования дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она приблизительно при комнатной температуре в ацетонитриле с получением суспензии;

(b) поддерживания суспензии приблизительно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для образования сольвата с ацетонитрилом, например, в течение от приблизительно 1 дня до приблизительно 50 дней, такого периода, как в течение приблизительно 35 дней;

(c) выделения осадка сольвата с ацетонитрилом.

В зависимости от условий выделения могут быть получены сольват с ацетонитрилом, кроме того, дигидрат, а также дополнительно формы 1 и 3.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют образование полиморфов и сольватов согласно настоящему изобретению в качестве примера. Соединение (I) в качестве исходного материала для получения полиморфов и сольватов может быть получено, как описано в WO 2007/012421. Это указано в случае, где используют или получают дигидрат. Гидрохлорид 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-он имеет сокращенное название "соединение (I)".

Если не указано иное, сушку осуществляли во всех экспериментах, касающихся образования и созревания кристаллов, описанных ниже, в течение ночи при пониженном давлении (приблизительно <50 мбар) при 40°C. Полиморфы, гидрат и сольваты были идентифицированы и охарактеризованы посредством картины XRPD (дифракционная картина рассеяния рентгеновских лучей).

1) Образование дигидрата (C₁₄H₂₁ClN₂O₄, MW=316,78)

a) В 25 мл воды при 70°C растворяли 10 г сырого гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она. Раствор охлаждали до 55°C и добавляли 75 мл ацетона. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 3 часов и оставляли в течение двух дней для кристаллизации. После охлаждения (4°C) в течение 6 часов, продукт выделяли посредством фильтрования, промывали смесью ацетон/вода (3:1) и сушили в вакууме. Получали 7,9 г (чистота 97,1%) дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она.

Содержание воды (Карл Фишер): 10,52%

b) В 21,5 мл воды при 65°C растворяли 8,5 г сырого гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она. Температуру снижали до 50°C в течение 1 ч, и добавляли 32,3 мл ацетона в течение 30 мин. Температуру снижали до 40°C, и смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Кристаллический материал собирали, промывали смесью вода/ацетон (1/3) и сушили с получением 4,54 г (чистота >99,9%) дигидрата гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она.

Содержание воды (Карл Фишер) 10,6%

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) δ 1,85-1,95 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 3,04-3,14 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 2H), 4,79-4,86 (м, 1H), 6,44 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=7,2, 6,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,97-9,13 (шир.с, 2H) 11,09 (шир.д, J=5 Гц, 1H).

c) 0,205 г Соединения (I) (дигидрат) растворяли в 20 мл этанола и 3 мл воды при приблизительно 65°C. Растворитель оставляли испаряться из перемешиваемого раствора при той же температуре в течение ночи.

d) 0,200 г Соединения (I) (дигидрат) растворяли в 20 мл этанола и 4 мл воды при 65°C. Раствор быстро охлаждали до 0°C. Через 45 минут продукт выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили.

Таким же способом получали дигидрат, если этанол заменяли тетрагидрофураном или метилэтилкетоном в примерах c) и d).

e) 0,204 г Соединения (I) (дигидрат) растворяли в 3 мл воды при 65°C. Раствор быстро охлаждали до 0°C. Через 30 минут продукт выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили.

2) Образование полиморфа 1 (C₁₄H₁₇N₂O₂Cl, MW=280,76)

В изопропаноле суспендировали 1,2 г гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она и перемешивали в течение 6 ч. Твердый материал (1,14 г) выделяли фильтрованием. В смеси 0,352 мл изопропанола и 0,647 мл метанола суспендировали 60,7 мг материала. Смесь нагревали до получения прозрачного раствора. При охлаждении получали кристаллический продукт, который выделяли фильтрованием.

3) Образование полиморфа 2 (C₁₄H₁₇N₂O₂Cl, MW=280,76)

Приблизительно 3 мг соединения (I) (дигидрат) выдерживали при 25°C в атмосфере сухого азота (поток азота) в течение по меньшей мере 6 часов. После этой обработки картина дифракции рентгеновских лучей соответствовала фазе 2.

4) Образование полиморфа 3 (C₁₄H₁₇N₂O₂Cl, MW=280,76)

a) В 20 мл ацетонитрила и 3 мл воды при 65°C растворяли 0,201 г соединения (I) (дигидрат). Растворитель оставляли испаряться из перемешиваемого раствора при той же температуре в течение ночи. Получали полиморф 3 и следовые количества дигидрата.

b) В 10 мл метанола при 65°C растворяли 0,208 г соединения (I) (дигидрат). Перемешиваемый раствор быстро охлаждали до 0°C. Через 30 минут продукт выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили.

c) В 1,2 мл метанола при 20°C суспендировали 0,203 г соединения (I) (дигидрат) и перемешивали в течение 35 дней. Продукт выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили.

Такой же продукт (полиморф 3) получали, если дигидрат соединения (I) суспендировали в этаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле.

5) Образование полиморфа 4 (C₁₄H₁₇N₂O₂Cl, MW=280,76)

a) В 2,0 мл 2-бутанола при 20°C суспендировали 0,202 г соединения (I) (дигидрат) и перемешивали в течение 35 дней. Продукт выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили.

6) Образование сольвата с метилацетатом

a) В 2,5 мл метилацетата суспендировали 0,208 г соединения (I) (дигидрат). Раствор перемешивали в закрытом сосуде при комнатной температуре в течение 35 дней. Твердым веществом, присутствующим в суспензии, был сольват с метилацетатом, как было установлено XRPD в суспензии.

После вакуум-фильтрации и сушки получали дигидрат, содержащий формы 1 и 3.

7) Образование сольвата с 1,4-диоксаном

a) В 2,5 мл 1,4-диоксана при 20°C в течение 35 дней при непрерывном перемешивании растворяли 0,204 г соединения (I) (дигидрат). Твердое вещество, присутствующее в суспензии, представляло собой сольват с метилацетатом, как установлено XRPD в суспензии.

После вакуум-фильтрации и сушки был получен сольват, содержащий дигидрат.

8) Образование сольвата с ацетонитрилом

a) В 2,5 мл ацетонитрила суспендировали 0,206 г соединения (I) (дигидрат). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 35 дней. Твердое вещество, присутствующее в суспензии, представляло собой сольват с ацетонитрилом, как установлено XRPD в суспензии. Твердое вещество, присутствующее в суспензии, выделяли посредством вакуум-фильтрации и сушили в течение ночи при пониженном давлении при комнатной температуре.

После вакуум-фильтрации и сушки был получен дигидрат, содержащий формы 1 и 3.

9) Примеры созревания кристаллов

Посредством экспериментов, касающихся созревания (превращение суспензии) при заданной температуре, исследовали относительную стабильность полиморфов соединения (I) и гидрата.

Следующие эксперименты, касающиеся созревания, осуществляли путем перемешивания суспензии при определенных условиях, исходя из дигидрата. Образцы исследовали посредством XRPD в суспензии, после вакуум-фильтрации, а также после сушки в течение ночи при 40°C в вакууме (<50 мбар). Выделенный материал также исследовали посредством DSC и TGA.

a) Созревание 0,210 г дигидрата соединения (I) в 0,4 мл воды при 20°C в течение 35 дней. Аналогично, созревание дигидрата осуществляли в смеси вода/метанол (об./об. 1:1) и в смеси вода/этанол (об./об. 1:1). Во всех экспериментах, относящихся к созреванию, дигидрат оставался твердым веществом.

Следующие эксперименты, относящиеся к созреванию, осуществляли путем перемешивания суспензии в определенных условиях и выделения твердого вещества вакуум-фильтрацией, исходя из дигидрата соединения (I). Образец исследовали XRPD в суспензии после вакуум-фильтрации, а также после сушки. Выделенный материал также исследовали посредством DSC и TGA.

(b) Созревание 0,203 г дигидрата соединения (I) в 1,2 мл метанола при 20°C в течение 35 дней.

(c) Созревание осуществляли также, как в пункте (b), при использовании этанола, 1-пропанола или 2-пропанола.

Во всех экспериментах (b) и (c) получали полиморф 3.

d) Созревание 0,202 г дигидрата соединения (I) в 2,0 мл 2-бутанола при 20°C в течение 35 дней. Полиморф 4 получали после сушки.

Следующие эксперименты, относящиеся к созреванию, осуществляли, используя суспензии смеси фаз дигидрата соединения (I) и фаз, состоящих из полиморфов 1, 3 и 4, при 0, 20 и 40°C. Продукт выделяли вакуум-фильтрацией и анализировали после сушки.

e) Созревание смеси 0,3 мг фазы 1, 23,9 мг фазы 3, 29,9 мг фазы 4 и 27,9 мг дигидрата в 0,7 мл 2-пропанола при 0°C в течение 2 недель.

f) Созревание смеси 0,3 мг фазы 1, 27,2 мг фазы 3, 18,1 мг фазы 4 и 29,6 мг дигидрата в 2,0 мл 2-бутанола при 0°C в течение 2 недель.

g) Аналогичные эксперименты, как в пунктах e) и f), осуществляли с соответствующей смесью фазы 1, фазы 3, фазы 4 и дигидрата в 2-пропаноле и 2-бутаноле при 20°C и при 40°C, соответственно.

Во всех экспериментах e), f) и g) полиморф 3 получали после фильтрации и сушки.

Проведенные эксперименты, относящиеся к созреванию, свидетельствуют о том, что среди обнаруженных полиморфов, фаза 3 является термодинамически наиболее стабильной безводной формой в исследованном диапазоне температур.

10) Образование аморфного соединения (I)

В 40 мл воды растворяли 80 мг гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, и раствор подвергали лиофилизации: раствор замораживали в жидком азоте и подвергали действию высокого вакуума в течение приблизительно 16 часов. Затем полученный лиофилизат анализировали посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии, которая показала, что полученный образец является аморфным, как определено посредством рентгеновского анализа (фиг.12).

Изобретение также относится к новым кристаллическим сольватам гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она, у которых один или более некислый атом(-ы) водорода заменен на дейтерий, способам их получения и их применения, в частности, для приготовления лекарственных средств. Способы их получения могут быть аналогичными способам, описанным выше, при использовании соответствующих дейтерированных соединений.

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И УСЛОВИЯ ПРОЦЕДУРЫ

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)

Все определения дифракции рентгеновских лучей осуществляли посредством дифрактометров Stoe Stadi-P в трансмиссионном режиме, используя CuKα₁-излучение (лямбда составляет 1,54060 Ангстрем). Для порошковой дифракции при комнатной температуре использовали линейные позиционно-чувствительные детекторы, в то время как для XRPD с разрешением по температуре использовали позиционно-чувствительные детекторы с рентгенографической пластиной (IP-PSDs). Если не указано иное, рентгеновскую порошковую дифрактометрию осуществляли при комнатной температуре. Сухие образцы использовали, исходя из плоского препарата, в то время как суспензии исследовали в капиллярах из кварцевого стекла. Данные измерений оценивали и строили график с использованием программы WinXPOW V2.12.

На фигурах представлены полученные рентгеновские порошковые дифрактограммы фаз 1, 2, 3 и 4, дигидрата, а также сольвата с метилацетатом, сольвата с 1,4-диоксаном и сольвата с ацетонитрилом соединения (I). Картины порошковых рентгеновских дифрактограмм, представленные на фигурах, отражают картины с вычтенным фоновым уровнем.

Углы 2θ (2 тета) определены в ° (градус). Определенные 2θ (2 тета) углы в ° (градус) были обоснованы с потенциальной дисперсией (отклонением) ± 0,6 градуса 2 тета.

Относительные интенсивности характеристических отражений рентгеновских лучей определены как следующие. Относительная интенсивность отражения обозначена как "сильная", если она составляет более чем 75% интенсивности от самого сильного отражения, или она составляет самое сильное отражение само по себе, и как "средняя", если она составляет между 20% и 75% интенсивности самого сильного отражения. Интенсивность ниже 20% обозначена как "слабая".

Рентгеновские порошковые дифрактограммы с разрешением по температуре показывают, что фазы 1, 2, 3 и 4 соединения (I) плавятся без предварительных переходов твердое вещество-твердое вещество (твердофазный переход).

Термогравиметрический анализ (TGA)

Термогравиметрические анализы осуществляли с использованием прибора METTLER TGA851e (модуль TGA/SDTA851e/SF1100/042). Использовали 100 мкл Al тигли, закрытые крышками. Устройством для смены образцов пробивали отверстия в крышке непосредственно до начала измерения. Нагревательную камеру продували потоком газообразного азота со скоростью приблизительно 50 мл/мин. Обычно, измерения начинали со времени выдержки приблизительно 25 мин при 25°C с последующим нагреванием образца со скоростью 10°/мин.

Используя ссылочный образец гидрата оксалата кальция, контролировали температуру и потерю массы.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Все измерения DSC осуществляли с использованием прибора Mettler DSC822e (модуль DSC822e/700/109/414935/0025). Если не указано иное, 40 мкл Al тигли с закрытой крышкой и отверстием использовали. Все измерения выполняли в потоке газообразного азота со скоростью потока 50 мл/минуту. Скорость нагревания составляла 10°C/минуту, если не указано иное. Температуру и тепловой поток калибровали с использованием пика плавления ссылочного индия.

Полученные данные оценивали посредством программы STARe V6.1.

Динамическая сорбция паров (DVS)

Изотермы сорбции/десорбции влаги регистрировали на приборе DVS-1 от Surface Measurement Systems. При 25°C выполняли два цикла, в которых вначале образец обрабатывали сухим газообразным азотом, и затем относительную влажность ступенчато повышали от 0 до 95% и впоследствии уменьшали обратно до 0%, и измеряли массу образца. Обычно общее время измерения для обоих циклов составляло 20-30 часов.

Полученные данные оценивали посредством программы DVSWin V. 2.15.

Структуры кристаллов

Кристаллическую структуру дигидрата соединения (I) определяли посредством рентгеновского анализа монокристаллической структуры. Данные дифракции рентгеновских лучей монокристалла собирали при комнатной температуре на трехкружном дифрактометре Bruker/AXS, снабженным двумерным детектором SMART APEX и рентгеновским излучателем Kα с молибденовым вращающимся анодом, действующим при 50 кВ/120 мА и установленным до точной фокусировки 0,5×5 мм².

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе. Технический результат: получен кристаллический дигидрат гидрохлорида формулы (I), обладающий лучшей стабильностью и гигроскопичностью, что предпочтительнее при получении лекарственного продукта на его основе. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 ил., 1 табл.

1. Кристаллический дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она, имеющий формулу

где дигидрат содержит от 1,85 до 2,2 молекул воды на молекулу (I).

2. Дигидрат по п.1, где дигидрат содержит 2,0 молекулы воды на молекулу (I).

3. Дигидрат по п.1, где дигидрат содержит 10,5-12,5% (масс./масс.) воды.

4. Кристаллический дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она, имеющий формулу

характеризующийся отражением рентгеновского излучения, фиксированным на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7±0,2 градусах 2 тета.

5. Дигидрат по п.4, характеризующийся отражением рентгеновского излучения, фиксированным на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7, 15,2 и 16,8 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

6. Дигидрат по п.4, характеризующийся отражением рентгеновского излучения, фиксированным на рентгеновской порошковой дифрактограмме при использовании CuKα₁-излучения, при 7,7, 15,2, 16,8, 22,4, 25,0 и 26,6 градусах 2 тета ± 0,2 градуса 2 тета.

7. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по любому из пп.1-6, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с Rho-киназой.

8. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по любому из пп.1-6, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения гипертензии, легочной гипертензии, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, поражения органа-мишени, пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, фиброза почки, гломерулосклероза почки, органной гипертрофии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослого, тромботических нарушений, удара, спазма сосудов головного мозга, церебральной ишемии, боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, остеопатии, бактериальной инфекции пищеварительного тракта, сепсиса или развития и прогрессирования рака.

9. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по п.1, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения нефропатии.

10. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по п.8, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения нефропатии.

11. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по п.9, где нефропатией является диабетическая нефропатия.

12. Дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по п.10, где нефропатией является диабетическая нефропатия.

13. Твердая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний, ассоциированных с Rho-киназой, содержащая кристаллический дигидрат гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2Н-изохинолин-1-она по любому из пп.1-6 и один или более фармацевтически приемлемые наполнители.

14. Композиция по п.13, предназначенная для лечения и/или предотвращения гипертензии, легочной гипертензии, внутриглазной гипертензии, ретинопатии, глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзионной болезни периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, поражения органа-мишени, пневмофиброза, фиброза печени, печеночной недостаточности, нефропатии, почечной недостаточности, фиброза почки, гломерулосклероза почки, органной гипертрофии, астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослого, тромботических нарушений, удара, спазма сосудов головного мозга, церебральной ишемии, боли, нейрональной дегенерации, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии предстательной железы, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления, аутоиммунных заболеваний, остеопатии, бактериальной инфекции пищеварительного тракта, сепсиса или развития и прогрессирования рака.

15. Композиция по п.13 или 14, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения нефропатии.

16. Композиция по п.15, где нефропатией является диабетическая нефропатия.