СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК Российский патент 2024 года по МПК A61K31/12 A61K31/13 A61P13/12 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии и может быть использовано в клинической нефрологии. Использование способа позволяет пролонгировать беременность до 38 недели у пациенток с хроническими заболеваниями почек 4 стадии и сохранять их функцию и выживаемость, родить доношенного зрелого ребенка, не нуждающегося в выхаживании и реанимационных мероприятиях.

Беременность у женщин с заболеваниями почек даже при сохранной их функции (ХБП I стадии) сопровождается повышенной по сравнению с показателем в общей популяции частотой акушерских и перинатальных осложнений, в том числе преждевременных родов, зачастую обусловливающих увеличение числа случаев родоразрешения путем кесарева сечения и потребности новорожденных в интенсивной терапии [1]. С ухудшением функции почек растет частота этих осложнений, т.е. стадия ХБП является фактором риска неблагоприятного исхода для матери и новорожденного [2]. Следует отметить, что еще в середине XX века беременность у пациенток со сниженной функцией почек была практически бесперспективной. С течением времени исходы беременности у женщин с ХБП и ХПН улучшались.

Такие данные согласуются с действующим Приказом №736 от 03.12.2007 г. Министерства здравоохранения и социального развития России «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности», согласно которому основанием для прерывания беременности служит ХПН любой этиологии с уровнем креатинина в крови до беременности более 200 мкмоль/л или с прогрессирующим нарастанием уровня креатинина в крови до этого показателя в любой срок беременности [3].

При ухудшении функции почек значимой проблемой у больных с ХБП является более высокая по сравнению со здоровыми женщинами частота присоединения преэклампсии, характеризующейся чаще всего появлением/нарастанием АГ, протеинурией, отеками. Чем выше уровень креатинина, тем чаще присоединяется преэклампсия.

В этих условиях важную роль приобретает профилактика преэклампсии у беременных с ХПН. Тяжелая преэклампсия способна быстро приводить к развитию таких угрожающих жизни осложнений, как эклампсия, острая почечная недостаточность, инсульт, полиорганная недостаточность, которые являются одной из основных причин материнской смертности. Патогенез этого осложнения в настоящее время остается не совсем ясным, однако известно, что недостаточная инвазия трофобласта в ранние сроки беременности приводит к неполноценной гестационной перестройке сосудов миометрия и ишемии плаценты. Развиваются массивное поражение эндотелия, АГ, поражение почек, фетоплацентарная недостаточность, в тяжелых случаях - полиорганная недостаточность [4].

Основные положения рекомендаций во время беременности на фоне ХБП заключаются в назначении пациенту только антитромбоцитарных препаратов. В большинстве стран мира назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) в качестве профилактики преэклампсии, основываясь на выявлении групп высокого риска. Так, согласно российским клиническим рекомендациям в родах и послеродовом периоде назначается АСК в дозировке 75-162 мг беременным, имеющим один из факторов высокого риска или более одного фактора умеренного риска. [5]. Данные рекомендаций взяты нами за прототип.

Недостатками рекомендаций является то, что в них недооценена роль эндотоксикоза азотистыми основаниями, являющимися триггером системного воспаления; недооценена роль прогрессирующей белково-энергетической недостаточности у беременной и у плода в условиях метаболических нарушений и недостаточного поступления белка с пищей. Одних антитромбоцитарных препаратов недостаточно для профилактики преэклампсии у беременных с ХБП глубокой стадии и сохранения беременности до физиологического срока ее завершения, так как в таком случае не уделяется достаточное внимание вопросу поддержания белково-энергетического обмена, профилактике нарастания азотемии, сохранению долгосрочной функции почек, их выживаемости. Так, при ХБП 4 стадии у беременной значительно снижен аппетит, наблюдается потеря массы тела, нарастает уровень азотистых оснований, прогрессирует анемия и другие осложнения, связанные с метаболическими нарушениями, что в свою очередь запускает активацию цитокинов и риск развития преэклампсии существенно увеличивается. Со стороны плода наблюдается задержка роста и морфофункционального развития.

Нет рекомендаций по коррекции белково-энергетической недостаточности в условиях недостаточного поступления белка с пищей. В состоянии уремии пациентки сами отказываются от приема белковой пищи, испытывая к ней отвращение.

Целью изобретения является создание способа лечения беременных с ХБП 4 стадии для коррекции белково-энергетической недостаточости, профилактики осложнений беременности и пролонгирования беременности до физиологического срока с рождением доношенного зрелого ребенка.

Эта цель достигается тем, что дополнительно, начиная с 12 недели, беременной назначают препарат кетоновых аналогов аминокислот (Кетостерил) в дозе 6 таблеток в 3 приема с пищей и ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки в утреннее время однократно, под контролем артериального давления (ежедневно) и уровня протеинурии (дважды в месяц); ежемесячно пациентке выполняют анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI, если по результатам данных анализов наблюдается отсутствие прироста креатинина, мочевины и калия, отсутствие снижения клубочковой фильтрации, по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то схему лечения оставляют без изменений еще на 1 месяц; если через 1 месяц не наблюдают стабилизацию параметров азотистых шлаков, отмечают снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то схему терапии считают неэффективной и прогнозируют неблагоприятный прогноз беременности, прогрессирующее ухудшение функции почек и влияние на перинатальные исходы. При прогрессировании ухудшения функции почек и развитии преэклампсии показано родоразрешение. Данная схема лечения позволяет пролонгировать беременность до 38 недели с рождением доношенного и зрелого ребенка, не нуждающегося в выхаживании и реанимационных мероприятиях.

Предложенный способ использовали на базе перинатального центра ГБУЗ СОКБ имени В.Д. Середавина. В основу работы положены результаты 3 летней работы. Под наблюдением находились 3 беременных с ХБП 4 стадии с разными нозогическими формами заболеваний почек. Пациенткам проведено динамическое комплексное клинико-параклиническое обследование и лечение. Наблюдение происходило на основе длительного клинико-функционального мониторинга, тесного взаимодействии с амбулаторным этапом наблюдения за пациентами.

Пациентки получали лечение и оценку его эффективности по заявленному способу.

При проведении лечения по общепринятой схеме, только антитромбоцитарными препаратами (по данным историй болезни предыдущих лет и по данным литературы), у большинства беременных с ХБП 4 стадии развивалась преэклампсия или наблюдалось нарастание азотистых шлаков, что приводило к завершению беременности чаще на 22-24-26 неделях гестации. При использовании нашего способа у 3 беременных, - беременности завершились в физиологический срок рождением доношенного зрелого ребенка.

В целом, нами отмечено, что при использовании данного способа лечения и оценке его эффективности у беременных с ХБП 4 стадии, со стороны матери - сохранялась выживаемость почек и уровень креатинина возвращался к исходному после родов; со стороны плода - рождение доношенного зрелого ребенка, не нуждающегося в выхаживании и реанимационных мероприятиях. На момент оформления патента одному из детей исполнился 1 год, ребенок самостоятельно ходит, говорит более 15 слов, активный, состояние здоровья удовлетворительное.

Препарат кетоновых аналогов аминокислот (Кетостерил) нами добавлен в схему лечения вместе с антитромбоцитарным препаратом (АСК) для нормализации показателей белково-энергетического обмена, уменьшения образования креатинина и мочевины в организме в условиях почечной недостаточности. Препарат кетоновых аналогов аминокислот (Кетостерил) действует на два главных фактора прогрессии хронической болезни почек: корригирует белково-энергетическую недостаточность восполняя дефицит аминокислот, уменьшая процесс катаболизма в организме и блокируя потенциально негативные эффекты эндотоксикоза, в том числе снижая воспаление в тканях и оказывает нефропротективный эффект. Применение антитромбоцитарного препарата вместе с кетоновыми аналогами повысило эффективность терапии глубокой стадии ХБП у беременных и позволило доносить беременность до 38 недели с рождением доношенного зрелого ребенка.

Доза Кетостерила 6 таблеток выбрана потому что, она в ряде случаев является достаточной для улучшения параметров белково-энергетического обмена в организме. Период первоначального контроля эффективности лечения в 1 месяц выбран, потому что в этот период достигается возможный самый ранний метаболический и нефропротективный эффекты. Препарат кетоновых аналогов можно применять длительное время, он хорошо сочетается с одновременным применением других препаратов. Его даже называют неиммунным супрессором, поскольку, восполняя дефицит аминокислот, минуя образование азотистых оснований, снижается активность эндотоксикоза, таким образом подавляет образование цитокинов, фактора некроза опухоли и препятствуют процессу фиброгенеза, тем самым блокируя, либо замедляя нефросклероз и потерю функции почек.

При сохранении сниженной СКФ, отсутствии положительной динамики заявленных методов исследования через 1 месяц от начала лечения нефропротекцию возможно усилить приемом дипиридамола до 75 мг в сутки.

Способ реализуется следующим образом. Беременной с 12 недели, назначают препарат кетоновых аналогов аминокислот в дозе 6 таблеток в 3 приема с пищей и ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки в утреннее время однократно, под контролем артериального давления (ежедневно) и уровня протеинурии (дважды в месяц); до начала лечения и через 1 месяц пациентке выполняют анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI, если по результатам данных анализов наблюдается отсутствие прироста креатинина, мочевины и калия, отсутствие снижения клубочковой фильтрации, по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то схему лечения оставляют без изменений еще на 1 месяц; если через 1 месяц не наблюдают стабилизацию параметров азотистых шлаков, отмечают снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то в схему терапии включают дипиридамол до 75 мг в сутки и вновь оценивают показатели, в случае отсутствия повышения креатинина, мочевины, калия и отсутствия понижения СКФ через 1 месяц, схему лечения считают эффективной и оставляют до 37 недели беременности, после 37 недели беременности сохраняем прием препарата кетоновых аналогов аминокислот; если продолжает нарастать креатинин, мочевина, калий и продолжает понижаться СКФ, тогда схему лечения считают неэффективной и прогнозируют неблагоприятный исход беременности, прогрессирующее ухудшение функции почек и неблагоприятное влияние на перинатальные исходы. При развитии преэклампсии и прогрессировании снижения СКФ выполняется родоразрешение путем Кесарева сечения.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

Пример 1. Больная Н., 22 года, поступила в отделение патологии беременны ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина на обследование и определение тактики ведения беменности по причины повышенного уровня креатинина в сыворотке крови. Беременность первая. Из анамнеза известно, что в 6 месяцев жизни перенесла ожоговую болезнь III А 5 степени 20% поверхности тела. Ребенок сирота. Впервые анализ крови на креатинин был сделан при постановке на учет в женскую консультацию и составлял 196 мкмоль/л, затем назначен был контроль анализа крови, в котором регистрировалось еще большее повышение уровня креатинина до 333 мкмоль/л, мочевины 12,6 ммоль/л, калия 5,07 ммоль/л, в анализе крови регистрировались признаки анемии за счет снижения количества эритроцитов и гемоглобина, легкой степени тяжести, с наступлением беременности стало повышаться артериальное давление до 140/90 мм.рт.ст., рассчитана СКФ по формуле CKD-EPI - 17 мл/мин/1,73м2. Пациентка практически не употребляла белковую пищу. Назначили по нашей схеме Кетостерил по 6 таблеток в сутки, АСК 150 мг в сутки в утренние часы однократно.

Через 1 месяц пациентке выполнили анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI и зарегистрировали понижение уровня азотистых оснований (креатинин 220 мкмоль/л, мочевина 6,8 ммоль/л), калия 3,75ммоль/л и повышение СКФ до 27 мл/мин/1,73м2. Весь период беременности беременная находилась под наблюдением нефролога и акушера-гинеколога, биохимические показатели крови контролировали 1 раз в месяц, анализ мочи - 2 раза в месяц, до срока 37 недели результаты исследований не показали отрицательной динамики, напротив беременная отмечала улучшение самочувствия, повышение толерантности к физической нагрузке, увеличение активности. Со стороны плода не было выявлено нарушения внутриутробного развития. После 37 недели стал повышаться уровень креатинина, мочевины и было принято решение к оперативному родоразрешению. Операция Кесарево сечение выполнена на 38,5 неделе, женщина в заместительной почечной терапии не нуждалась. Родился доношенный, зрелый мальчик не нуждающийся в интенсивной терапии и выхаживании. На момент оформления материала ребенку исполнился 1 год, он развивается в соответствии с возрастом, самостоятельно ходит и говорит более 15 слов, мама отмечает опережение развития ребенка по сравнению с его сверстниками. Мама продолжает наблюдаться у нефролога, в настоящее время в заместительной почечной терапии не нуждается.

Пример 2. Больная И., 39 лет, пришла на прием к нефрологу перинатального корпуса ГБУЗ СОКБ им. В.Д. Середавина с жалобами на утомляемость. Беременность четвертая, рождены две девочки и 1 мальчик. Из анамнеза известно, что женщина страдает поликистозной болезнью почек, с 2016 года стал повышаться уровень креатинина. На момент осмотра регистрировалось повышение уровня креатинина до 258 мкмоль/л, мочевины 7,7 ммоль/л, калий был в норме (3,9 ммоль/л), в анализе крови регистрировались признаки анемии за счет снижения количества эритроцитов и гемоглобина, тяжелой степени, артериальное давление 120/80 мм.рт.ст., рассчитана СКФ по формуле CKD-EPI - 18 мл/мин/1,73м2. Пациентка отказывалась от белковой пищи несколько лет из-за ощущения отвращения. Назначили по нашей схеме Кетостерил по 6 таблеток в сутки, АСК 150 мг в сутки в утренние часы однократно.

Через 1 месяц пациентке выполнили анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI и зарегистрировали понижение уровня креатинина до 209 мкмоль/л, уровень мочевины вырос до 10 ммоль/л, уровень калия оставался в норме, повышение СКФ до 25 мл/мин/1,73м2. Весь период беременности женщина находилась под наблюдением нефролога и акушера-гинеколога, биохимические показатели крови контролировали 1 раз в месяц, анализ мочи - 2 раза в месяц, во время беременности уровень креатинина не повышался более 220 мкмоль/л, были откоррегированы гематологические показатели (гемоглобин 115 г/л, эритроциты 3,2⋅1012/л) беременность завершилась плановой операцией Кесарево сечение на сроке 39 недель, после родов результаты исследований не показали отрицательной динамики, женщина в заместительной почечной терапии не нуждается. Со стороны плода не было выявлено нарушения внутриутробного развития. Родился доношенный, зрелый мальчик не нуждающийся в интенсивной терапии и выхаживании.

Предлагаемый способ позволяет оптимизировать лечение беременных с ХБП 4 стадии, сохранить выживаемость почек во время беременности, доносить беременность до 38 недели и родить доношенного и зрелого ребенка, не отстающего в физическом и нервно-психическом развитии на первом году жизни. Способ может широко применяться в акушерских, терапевтических, нефрологических отделениях.

ИСТОЧНИКИ НИФОРМАЦИИ:

1. Никольская И.Г., Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Новикова С.В., Микаелян А.В., Будникова Н.Е., Гурьева В.М., Будыкина Т.С., Бочарова И.И., Крупская М.С. Тактика ведения беременности при хронической почечной недостаточности: осложнения и исходы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(3):60-70.

2. Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В., Демьянова К.А., Енгибарян М.М., Микуляк М.С., Беспалова А.В., Бондаренко Т.В. Особенности ведения беременности у пациентки с хронической болезнью почек 4 стадии. Нефрология. 2019;23(2):109-116. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-2-109-116

3. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 03.12.2007 N 736 (ред. от 27.12.2011) "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности" (Зарегистрировано в Минюсте РФ 25.12.2007 N 10807)

4. Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. Поражение почек при преэклампсии: взгляд нефролога (обзор литературы). Нефрология. 2018;22(2):30-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

5. Клинические рекомендации. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. 2021.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, может быть использовано в клинической нефрологии и касается способа лечения беременных с хронической болезнью почек 4 стадии. Дополнительно, начиная с 12 недели, применяют препараты кетоновых аналогов аминокислот в дозе 6 таблеток в 3 приема с пищей и ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки в утреннее время однократно, под ежедневным контролем артериального давления и уровня протеинурии дважды в месяц. Ежемесячно пациентке выполняют анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI. При этом, если по результатам ежемесячных анализов наблюдают отсутствие прироста креатинина, мочевины и калия, отсутствие снижения скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то схему лечения продлевают, оставляя без изменений еще на 1 месяц. Если по результатам ежемесячных анализов не наблюдают стабилизацию параметров азотистых шлаков и отмечают снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то в схему терапии включают дипиридамол до 75 мг в сутки. Лечение по указанным схемам производят до 37 недели беременности, а после 37 недели беременности оставляют прием препарата кетоновых аналогов аминокислот. Использование способа позволяет пролонгировать беременность до 38 недели у пациенток с хроническими заболеваниями почек 4 стадии и сохранять их функцию и выживаемость, родить доношенного зрелого ребенка, не нуждающегося в выхаживании и реанимационных мероприятиях. 2 пр.

Способ лечения беременных с хронической болезнью почек 4 стадии, включающий использование этиологического лечения нефропатии, отличающийся тем, что дополнительно, начиная с 12 недели, применяют препараты кетоновых аналогов аминокислот в дозе 6 таблеток в 3 приема с пищей и ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки в утреннее время однократно, под ежедневным контролем артериального давления и уровня протеинурии дважды в месяц;

ежемесячно пациентке выполняют анализ крови на креатинин, мочевину, калий с оценкой скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI;

при этом, если по результатам ежемесячных анализов наблюдают отсутствие прироста креатинина, мочевины и калия, отсутствие снижения скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то схему лечения продлевают, оставляя без изменений еще на 1 месяц;

если по результатам ежемесячных анализов не наблюдают стабилизацию параметров азотистых шлаков и отмечают снижение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с данными, полученными до начала лечения, то в схему терапии включают дипиридамол до 75 мг в сутки;

лечение по указанным схемам производят до 37 недели беременности, а после 37 недели беременности оставляют прием препарата кетоновых аналогов аминокислот.