ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СВЕРТЫВАЕМОСТИ КРОВИ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ФВ Российский патент 2017 года по МПК A61K38/36 A61K38/37 A61P7/04 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Нарушения свертываемости крови такие, как болезнь Виллебранда (БВ) и гемофилия, обычно возникают из-за нарушений в системе свертывания. "Болезнь Виллебранда" относится к группе заболеваний, вызываемых дефицитом фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда способствует накоплению и прикреплению тромбоцитов к стенкам кровеносных сосудов, что необходимо для нормального свертывания крови. Гемофилия A обусловлена недостаточной активностью фактора VIII, в то время как гемофилия B обусловлена дефицитом фактора IX. Современное лечение данных коагулопатий включает заместительную терапию с применением фармацевтических препаратов, содержащих нормальный фактор свертывания крови.

[0002] Заместительная терапия у больных БВ и гемофилией включает многократное введение препаратов, которые содержат нормальные факторы свертывания крови, путем внутривенной инфузии, что может оказаться большой нагрузкой для жизни этих больных, в особенности, когда доступ к венам затруднен. Было бы желательно, чтобы частоту инфузий можно было уменьшить. Одной из потенциально осуществимых методик является стабилизация фактора VIII путем его ассоциации со второй молекулой такой, как фактор Виллебранда (ФВ), в результате чего увеличивается время полужизни фактора VIII в плазме крови.

[0003] ФВ является гликопротеином, циркулирующим в плазме крови в виде групп мультимеров, имеющих размеры от 500 до 20000 кДа. Была клонирована полноразмерная кДНК ФВ; полипептид соответствует аминокислотным остаткам в количестве от 23-х до 764-х полноразмерного пре-про-ФВ (Eikenboom et al (1995) Haemophilia 1, 77 90). Мультимерные формы ФВ состоят из полипептидных субъединиц размером 250 кДа, соединенных между собой дисульфидными связями. ФВ опосредует первичную адгезию тромбоцитов к субэндотелию стенки поврежденного сосуда, при этом большие мультимеры проявляют усиленную гемостатическую активность. Мультимеризированный ФВ связывает гликопротеин Gplbα с тромбоцитарной поверхностью через взаимодействие в A1 домене ФВ, обеспечивая адгезию тромбоцитов. Другие сайты ФВ опосредуют прикрепление к стенке кровеносного сосуда. Таким образом, ФВ формирует мост между тромбоцитом и стенкой сосуда, что является существенным для тромбоцитарной адгезии и первичного гемостазиса в условиях сильного гемодинамического удара. Обычно эндотелиальные клетки секретируют крупные полимерные формы ФВ, а формы ФВ, имеющие более низкий молекулярный вес, возникают при протеолитическом расщеплении. Мультимеры с исключительно высокими молекулярными массами накапливаются в тельцах Вейбеля-Палада эндотелиальных клеток и высвобождаются при стимуляции агонистами такими, как тромбин и гистамин.

[0004] То, что фармакокинетика ФVIII является функцией уровней ФВ, подтверждается несколькими предыдущими наблюдениями. Снижение связывающей активности ФVIII при болезни Виллебранда (БВ) вследствие как пониженного уровня протеинов ФВ, так и пониженной связывающей способности ФVIII, приводит к снижению уровня стационарных состояний эндогенного ФVIII (кратко изложено в Castaman et al., Disorders of Hemostasis 88(1):94-108 (2003)), а увеличение продолжительности существования ФВ было предложено в качестве практически осуществимой стратегии по увеличению стабильности ФVIII (Denis et al., Thromb Haemost. 2008 Feb; 99(2):271-8; Turecek et al., Blood, 2006, 108(11): Abstract 1002). Корреляция между доинфузионным уровнем ФВ и временем полужизни инфузионного ФVIII у тяжелых больных гемофилией A была продемонстрирована Финвандраатом и коллегами (Fijnvandraat, et al., Br J Haematol. 1995 Oct; 91(2):474-6). В этом исследовании у пациентов с уровнем ФВ, который составлял 200-300% от обычного, наблюдали 15-29-часовое время полужизни ФVIII по сравнению со средним временем в 12,5 часов у пациентов с нормальным уровнем ФВ. В другом исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с 1-й группой крови уровень ФВ значительно ниже, а времена полужизни ФVIII короче (15,3 часов) по сравнению с теми, кто имеет II-ю группу крови (19,7 часов) (Vlot, et al. Thromb Haemost. 2000 Jan; 83(1):65-9). Было показано, что химически модифицированный ФВ продлевает время существования рФVIII (Turecek et al., J. Thromb. Haemost. 2007 Jul 9; 5(2) abstract available at: http/www.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). В таком случае, совместное введение рФВ и рФVIII является практически осуществимой стратегией при лечении нарушений свертываемости крови таких, как болезнь Виллебранда и гемофилия А.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Соответственно, в настоящем изобретении предложены способы и комбинации для лечения нарушений свертываемости крови путем введения нуждающемуся в лечении пациенту рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) как отдельно, так и в сочетании с рекомбинантным фактором VIII (рФVIII), что приводит in-vivo к возрастанию времени полужизни фактора VIII.

[0006] В одном из вариантов осуществления, в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Виллебранда и гемофилии A у нуждающегося в лечении пациента, и этот способ включает: введение испытуемому рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) таким образом, что время полужизни фактора VIII продлевается по сравнению с испытуемым, которому вводили фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови, при этом рФВ является композицией из высокомолекулярных мультимеров рФВ, которая содержит как минимум 20% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков, и рФВ обладает более высокой специфической активностью, чем полученный из плазмы крови фактор Виллебранда.

[0007] В дополнительных осуществлениях изобретения и согласно предыдущему пункту, способы изобретения включают совместное введение рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) и рекомбинантного фактора VIII (pФVIII).

[0008] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ и pФVIII вводятся совместно в одном составе.

[0009] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 1.0 МЕ/кг ФВ:РКо до 150 МЕ/кг ФВ:РКо на дозу.

[0010] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 2 МЕ/кг ФВ:РКо до 50 МЕ/кг ФВ:РКо на дозу.

[0011] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 5 МЕ/кг ФВ:РКо до 40 МЕ/кг ФВ:РКо на дозу.

[0012] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 10 МЕ/кг ФВ:РКо до 20 МЕ/кг ФВ:РКо на дозу.

[0013] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ, который применяют в описанных в изобретении способах, созревает in vitro при обработке фурином.

[0014] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ образуется путем экспрессии в яичниках китайского хомячка (клеточная культура СНО).

[0015] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, pФVIII и рФВ образуются путем экспрессии в одной клеточной культуре.

[0016] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем раз в два дня.

[0017] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем дважды в неделю.

[0018] В других вариантах осуществления и согласно любому из предыдущих пунктов, в композиции из высокомолекулярных мультимеров ФВ сохраняется как минимум 20% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков на протяжении, по крайней мере, 3-х часов после введения.

[0019] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 5 часов.

[0020] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 12 часов.

[0021] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 24 часа.

[0022] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 36 часов.

[0023] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 48 часов.

[0024] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни фактора VIII продлевается как минимум на 72 часа.

[0025] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности ФVIII (ME ФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 2:1 до 1:4.

[0026] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности ФVIII (ME ФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 3:2 до 1:3.

[0027] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности ФVIII (ME ФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 1:1 до 1:2.

[0028] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, 23 отношение прокоагулирующей активности ФVIII (ME ФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет примерно 3:4.

[0029] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ обладает специфической активностью приблизительно в 20-150 мЕ/мкг.

[0030] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, композиция из высокомолекулярных мультимеров ФВ содержит как минимум 30% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0031] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, композиция из высокомолекулярных мультимеров ФВ содержит как минимум 40% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0032] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, композиция из высокомолекулярных мультимеров ФВ содержит как минимум 50% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0033] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, композиция из высокомолекулярных мультимеров ФВ содержит как минимум 60% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0034] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, композиция из высокомолекулярных мультимеров ФВ содержит как минимум 70% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0035] В дополнительных вариантах осуществления и согласно любому из предыдущих пунктов, в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Виллебранда и гемофилии A у нуждающегося в лечении пациента, и этот способ включает: введение испытуемому рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) таким образом, что время полужизни фактора VIII продлевается по сравнению с испытуемым, которому вводили фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови, при этом: (а) рФВ обладает более высокой специфической активностью, чем полученный из плазмы крови фактор Виллебранда, а специфическая активность рФВ составляет приблизительно 20-150 мЕ/мкг; и (б) время полужизни ФVIII как минимум в 1.5 раз выше, чем время полужизни ФVIII у испытуемого, которому вводили фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови.

[0036] В дополнительных вариантах осуществления и согласно любому из предыдущих пунктов, в настоящем изобретении предложен способ лечения болезни Виллебранда и гемофилии A у нуждающегося в лечении пациента, и этот способ включает: введение испытуемому рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) таким образом, что время полужизни фактора VIII продлевается по сравнению с испытуемым, которому вводили фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови, при этом: (а) рФВ является композицией из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 20% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков, (б) рФВ обладает более высокой специфической активностью, чем полученный из плазмы крови фактор Виллебранда, а специфическая активность рФВ составляет как минимум 20-150 мЕ/мкг; и (в) время полужизни ФVIII как минимум в 1.5 раз выше, чем время полужизни ФVIII у испытуемого, которому вводили фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови.

[0037] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 24 часа после введения рФВ составляет как минимум 90% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0038] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 24 часа после введения составляет как минимум 100% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0039] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 36 часов после введения составляет как минимум 80% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0040] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 48 часов после введения составляет как минимум 50% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0041] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 6 часов после введения.

[0042] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 12 часов после введения.

[0043] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 18 часов после введения.

[0044] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 24 часов после введения.

[0045] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 36 часов после введения.

[0046] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 48 часов после введения.

[0047] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны на протяжении как минимум 72 часов после введения.

[0048] В дополнительных вариантах осуществления и согласно любому из предыдущих пунктов, в настоящем изобретении предложен способ лечения гемофилии A или болезни Виллебранда у нуждающегося в лечении пациента, и этот способ включает: введение испытуемому рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ).

[0049] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, заявленный способ включают совместное введение испытуемому рекомбинантного фактора VIII (pФVIII) и рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ).

[0050] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, pФVIII и рФВ вводят совместно в одном составе.

[0051] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности pФVIII (ME pФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 2:1 до 1:4.

[0052] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности pФVIII (ME pФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 3:2 до 1:3.

[0053] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности pФVIII (ME pФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет от 1:1 до 1:2.

[0054] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, отношение прокоагулирующей активности pФVIII (ME pФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), который вводят испытуемому, составляет примерно 3:4.

[0055] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ созревает in vitro при обработке фурином.

[0056] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ экспрессируется в клеточной культуре млекопитающего.

[0057] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, pФVIII экспрессируется в клеточной культуре млекопитающего.

[0058] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, культура млекопитающего содержит клетки СНО.

[0059] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФVIII и рФВ экспрессируются совместно в одной культуре.

[0060] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФVIII и рФВ очищают совместно.

[0061] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФVIII и рФВ очищают раздельно.

[0062] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, комплекс рФVIII/рФВ перерастворяют перед введением.

[0063] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ обрабатывают фурином перед перерастворением комплекса рФVIII/рФВ.

[0064] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, перерастворенный комплекс рФVIII/рФВ обрабатывают фурином.

[0065] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, фурин является рекомбинантным фурином.

[0066] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем один раз в день.

[0067] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем раз в два дня.

[0068] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем раз в три дня.

[0069] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, рФВ вводят испытуемому не чаще, чем раз в четыре дня.

[0070] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 1.5 МЕ/кг ФVIII:К до 150 МЕ/кг ФVIII:К на дозу.

[0071] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 10 МЕ/кг ФVIII:К до 100 МЕ/кг ФVIII:К на дозу.

[0072] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 25 МЕ/кг ФVIII:К до 75 МЕ/кг ФVIII:К на дозу.

[0073] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, испытуемому вводят от 40 МЕ/кг ФVIII:К до 60 МЕ/кг ФVIII:К на дозу.

[0074] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:К) в плазме крови испытуемого через 24 часа после введения составляет как минимум 90% от уровня активности ФVIII:К, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0075] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:К) в плазме крови испытуемого через 24 часа после введения составляет как минимум 100% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0076] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 36 часов после введения составляет как минимум 80% от уровня активности ФVIII:К, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0077] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) в плазме крови испытуемого через 48 часов после введения составляет как минимум 50% от уровня активности ФVIII:K, который присутствует в плазме крови через 1 час после введения.

[0078] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, вводимый испытуемому рФВ содержит композицию из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 10% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0079] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, вводимый испытуемому рФВ содержит композицию из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 20% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0080] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, вводимый испытуемому рФВ содержит композицию из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 30% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0081] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, вводимый испытуемому рФВ содержит композицию из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 40% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0082] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, вводимый испытуемому рФВ содержит композицию из высокомолекулярных мультимеров ФВ, которая содержит как минимум 50% декамеров ФВ либо мультимеров высших порядков.

[0083] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 3 часов после введения.

[0084] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 6 часов после введения.

[0085] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, при этом мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 12 часов после введения.

[0086] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, при этом мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 18 часов после введения.

[0087] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 24 часов после введения.

[0088] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 36 часов после введения.

[0089] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, при этом мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 48 часов после введения.

[0090] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, мультимеры рФВ высших порядков стабильны in vitro на протяжении как минимум 72 часов после введения.

[0091] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, эндогенная активность ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 12 часов.

[0092] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, эндогенная активность ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 24 часов.

[0093] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, эндогенная активность ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 36 часов.

[0094] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, эндогенная активность ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 48 часов.

[0095] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, эндогенная активность ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 72 часов.

[0096] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно рФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 12 часов.

[0097] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно рФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 24 часов.

[0098] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно pФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 36 часов.

[0099] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно pФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 48 часов.

[00100] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно pФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 72 часов.

[00101] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, активность вводимого совместно pФVIII стабилизируется путем продления времени полужизни pФVIII in vivo.

[00102] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, время полужизни ФVIII продлевается приблизительно на пять часов по сравнению с пациентами, которым вводили пФVIII.

[00103] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 36 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

[00104] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 48 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

[00105] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 72 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

[00106] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 90 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

[00107] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 120 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

[00108] В дополнительных осуществлениях и согласно любому из предыдущих пунктов, по крайней мере, 1% активности совместно вводимого pФVIII сохраняется на протяжении как минимум 168 часов у пациента, которому вводили указанный pФVIII.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[00109] Фигура 1. Схематическое изображение дизайна клинического исследования, в котором оценивается переносимость и безопасность после введения единичной дозы рФВ:рФVIII.

[00110] Фигура 2. Фармакокинетические данные. На (А) приведены ФК данные по рФВ/рФVIII и пФВ/пФVIII. На (Б) приведены данные по прогрессирующей потере высокомолекулярного рФВ при воздействии металлопротеиназы ADAMTS13.

[00111] Фигура 3. Фармакокинетические данные, иллюстрирующие ФК ФVIII для рФВ/рФVIII и пФВ/пФVIII.

[00112] Фигура 4. Обобщающая таблица персональных данных пациентов данного исследования.

[00113] Фигура 5. Фармакокинетические данные терапии рФВ/рФVIII и пФВ/пФVIII по группе 4А.

[00114] Фигура 6. Данные ДСН-ПААГ-электрофореза по расщеплению мультимеров ФВ металлопротеиназой ADAMTS13.

[00115] Фигура 7. Фармакокинетические данные терапии рФВ/рФVIII и пФВ/пФVIII по группе 4А.

[00116] Фигура 8. Обобщенные данные по побочным эффектам в данном исследовании.

[00117] Фигура 9. Данные по ФК параметрам рФВ в данном исследовании.

[00118] Фигура 10. Данные по ФК рФВ Пациента 1.

[00119] Фигура 11. Данные по ФК рФВ Пациента 2.

[00120] Фигура 12. Данные по ФК рФВ Пациента 3.

[00121] Фигура 13. Сравнение ФК рФВ Пациентов 1, 2 и 3 - сравнение параметров рФВ и активности ФVIII.

[00122] Фигура 14. Активность ФVIII среди всех групп данного исследования.

[00123] Фигура 15. ФК рФВ пациентов группы 2 - сравнение параметров ФВ и активности ФVIII.

[00124] Фигура 16. Обобщенные результаты фармакокинетических параметров прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:К) у пациентов группы 2.

[00125] Фигура 17. ФК рФВ всех пациентов группы 3 - сравнение параметров плазмы крови для ФВ и ФVIII.

[00126] Фигура 18. Обобщенные результаты фармакокинетических параметров прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) у пациентов группы 3.

[00127] Фигура 19. Данные по пациентам группы 4.

[00128] Фигура 20. Обобщенные результаты фармакокинетических

параметров прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:K) у пациентов группы 4А.

[00129] Фигура 21. Фармакокинетические данные по ФVIII:К, в которых сравниваются совместно применяемые рФВ и рФVIII по отношению к Advate Pivotal.

[00130] Фигура 22. Обобщенные результаты по наличию антител у испытуемого, который получал совместно пФВ/пФVIII или рФВ/рФVIII.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обзор

[00131] В настоящем изобретении предложены составы и способы для лечения нарушений свертываемости крови у пациента путем введения рекомбинантного фактора Виллебранда (рФВ) как отдельно, так и в сочетании с фактором VIII (который может быть рекомбинантным или полученным из плазмы крови). В некоторых вариантах осуществления составы и способы настоящего изобретения применяют для лечения нарушений свертываемости крови, таких как болезнь Виллебранда (БВ) или гемофилия А.

[00132] Согласно одному варианту осуществления, вводимый испытуемому рФВ обеспечивает повышенную стабильность активности in vivo фактора VIII (ФVIII) по сравнению со стабильностью ФVIII, обусловленной полученным из плазмы крови ФВ, что позволяет применять более низкие дозы и/или периодичность лечения, чем при традиционном лечении нарушений свертываемости крови. Повышенная стабильность активности ФVIII и уровней ФVIII могут быть определены с помощью известных в данной области техники и описанных здесь методов, которые включают стандартную аналитику такую, как одностадийный анализ коагулирующей активности, хромогенный анализ и иммуноанализ (смотрите, например, статьи Lippi et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3 и Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39, каждая из которых в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов анализа уровня и активности ФVIII). Как показано на Фиг. 20, среднее время полужизни ФVIII было увеличено с помощью рФВ на 5.2 часа по сравнению со временем полужизни у пациентов, которые получали пФВ. Фиг. 2 и 7 также иллюстрируют возрастание активности ФVIII у пациентов, которым вводили рФВ по сравнению с теми, которым вводили пФВ. Фиг. 2 иллюстрирует, что среднее время полужизни ФVIII у пациентов, которым вводили рФВ, было увеличено на 4.7 часа по сравнению пациентами, которым вводили пФВ, а данные по Группе 4А на Фиг. 7 показывают возрастание времени полужизни ФVIII на 5.3 часа у пациентов, которым вводили рФВ, по сравнению пациентами, которым вводили пФВ. Вдобавок, как показано на Фиг. 21, время полужизни плазменного ФVIII у больных БВ, которые получали рФВ в комбинации с рФVIII, возрастает на 12.27 часов по сравнению с пациентами, которые получали только ФVIII (то есть Advate).

[00133] В дополнительном варианте осуществления, введение рФВ стабилизирует эндогенную активность и/или активность совместно вводимого ФVIII, что приводит в возрастанию in vivo времени полужизни и/или активности ФVIII. В тех осуществлениях изобретения, в которых рФВ и ФVIII вводили совместно, рФВ и ФVIII можно вводить испытуемому в одном составе. В дополнительных осуществлениях, ни рФВ, ни ФVIII не являются модифицированными с помощью водорастворимого полимера. В других осуществлениях, либо рФВ, либо ФVIII, либо оба являются модифицированными с помощью водорастворимого полимера. Следует принимать во внимание, что в осуществлениях, в которых рФВ вводили совместно с ФVIII, ФVIII может быть рекомбинантным или полученным из плазмы.

[00134] В дополнительных вариантах осуществления и согласно с предыдущими пунктами, вводимый испытуемому рФВ является составом из высокомолекулярных мультимеров, который содержит декам еры либо высшие мультимеры рФВ. Как обсуждалось выше, применение заявленных в изобретении составов рФВ обеспечивает вариативность терапевтической дозировки (или повторной дозировки) с или без ФVIII (рекомбинантным либо полученным из плазмы крови). В дополнительных осуществлениях изобретения вводимый испытуемому рФВ является составом из высокомолекулярных мультимеров ФВ, который содержит как минимум 20% декамеров либо высших мультимеров ФВ. В отдельных осуществлениях вводимый испытуемому рФВ не модифицирован с помощью водорастворимого полимера.

[00135] В других дополнительных вариантах осуществления вводимый испытуемому рФВ обладает более высокой специфической активностью, чем пФВ.

[00136] В других дополнительных вариантах осуществления рФВ как в отдельности, так и в комбинации с пФVIII или рФVIII, вводят испытуемому не чаще, чем дважды в неделю.

[00137] В других дополнительных вариантах осуществления перед введением испытуемому рФВ обрабатывают фурином. В отдельных осуществлениях рФВ обрабатывают рекомбинантным фурином.

[00138] В дополнительных вариантах осуществления применяемый в настоящем изобретении рФВ получен в соответствии со способами, известными в данной области техники и описанным, например, в US 2012/0035110, зарегистрированном 8 июля 2011 г., и US Patent No. 8,173,597, опубликованном 8 мая 2012 г., каждый из которых в полном объеме включен в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается рФВ-составов и способов получения данных составов.

[00139] Согласно любому из предыдущих пунктов рФВ как в отдельности, так и в комбинации с ФVIII, применяют для лечения нарушений свертываемости крови, таких как болезнь БВ или гемофилия А. У больных БВ существует определенный уровень ФVIII, но стабильность ФVIII в общем случае снижена, так как у этих пациентов наблюдается недостаток ФВ. Лечение больных БВ в некоторых осуществлениях включает предварительную терапию рФВ и рФVIII, за которой следует повторное введение только рФВ. В других осуществлениях предварительная терапия может осуществляться с помощью одного рФВ, в то время как последующие повторные введения включают рФВ и рФVIII, либо и предварительное и последующие повторные введения могут включать рФВ и рФVIII. Аналогично, больные гемофилией А (страдающие недостатком ФVIII) могут проходить предварительную терапию рФВ и рФVIII, а последующее повторное лечение может включать введение только pФVIII или только рФВ. В других осуществлениях предварительная терапия может осуществляться с помощью одного рФVIII, в то время как последующее повторное лечение включает совместное введение рФВ и рФVIII.

Определения

[00140] Используемый здесь термин "рФВ" обозначает рекомбинантный ФВ.

[00141] Используемый здесь термин "рФVIII" обозначает рекомбинантный ФVIII.

[00142] Термин "рекомбинантный" при применении к чему-либо, например, к клетке или нуклеиновой кислоте, протеину или вектору, указывает на то, что клетка, нуклеиновая кислота, протеин или вектор были модифицированы путем введения гетерологичной нуклеиновой кислоты либо протеина, или путем изменения нативной нуклеиновой кислоты либо протеина, или на то, что клетки получены из клеток, модифицированных подобным образом. Таким образом, к примеру, рекомбинантные клетки экспрессируют гены, которых нет у нативной (нерекомбинантной) формы клеток, или экспрессируют нативные гены, которые в иных случаях экспрессируются чрезмерно, экспрессируются мало или вообще не экспрессируются.

[00143] Используемый здесь термин "рекомбинантный ФВ" включает в себя ФВ, полученный путем рекомбинантной ДНК-технологии. В отдельных осуществлениях протеины ФВ, заявленные в данном изобретении, могут содержать компонент, например, приготовленный как в WO 1986/06096, опубликованном 23 октября 1986 г. и U.S. patent application Ser. No. 07/559,509, зарегистрированном 23 июля 1990 г. на имя Ginsburg et al., которые включены в настоящую заявку посредством ссылок относительно способов получения рекомбинантного ФВ. Заявленный в настоящем изобретении ФВ может содержать все возможные формы, включая мономерные и мультимерные формы. Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает разные формы ФВ для применения их в комбинации. Например, заявленный в настоящем изобретении ФВ может содержать различные мультимеры, различные производные и, как биологически активные, так и не являющиеся биологически активными производные.

[00144] В контексте настоящего изобретения термин рекомбинантный ФВ объединяет любые ФВ, полученные, например, от млекопитающих, таких как приматы, человек, обезьяны, кролики, свиньи, грызуны, мыши, крысы, хомяки, песчанки, собачьи, кошачьи, а также их биологически активные производные. Включены также мутантные и вариантные протеины, обладающие активностью, такие, какими являются функциональные фрагменты и гибридные белки протеинов ФВ. Более того, в контексте настоящего изобретения ФВ может дополнительно содержать маркеры, которые способствуют очищению, детекции либо и тому и другому. Описанный здесь ФВ может быть дополнительно модифицирован с помощью терапевтического препарата или подходящего радиоактивного препарата in vitro или in vivo.

[00145] Используемый здесь термин "полученный из плазмы крови ФВ (пФВ)" включает все протеиновые формы, которые могут быть обнаружены в крови, включая зрелый ФВ, полученный из крови млекопитающего и обладающий свойством стабилизации in vivo, то есть связывания, как минимум одной молекулы ФVIII.

[00146] Термин "высокомультимерный ФВ" или "высокомолекулярный ФВ" обозначает ФВ, который содержит как минимум 10 субъединиц или 12, 14 или 16 субъединиц, и до 20, 22, 24 или 26 единиц и более. Термин "субъединица" обозначает мономерный ФВ. Как известно в данной области техники, в общем случае происходит полимеризация димеров ФВ и образование мультимеров высших порядков, (смотрите Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 2010, 36(5): 510-521, которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается мультимерного анализа ФВ).

[00147] Используемый здесь термин "фактор VIII" или "ФVIII" обозначает любую из форм молекулы фактора VIII, обладающую типичными характеристиками фактора свертывания крови VIII, как являющуюся эндогенной для пациента, так и полученную из плазмы крови или путем применения рекомбинантной ДНК-технологии, и включающую все модифицированные формы фактора VIII. Фактор VIII (ФVIII) в естественных условиях и в терапевтических препаратах существует в виде гетерогенного распределения полипептидов, которые происходят от одного генного продукта {смотрите, например, Andersson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83:2979-2983 (1986)). Примеры серийно выпускаемых терапевтических препаратов, содержащих фактор VIII, включают те, которые продаются под торговыми наименованиями HEMOFIL М, ADVATE и RECOMBINATE (и предоставляются Baxter Healthcare Corporation, Дирфилд, Иллинойс, США).

[00148] Используемые здесь термины "плазменная активность ФVIII" и "активность ФVIII in vivo" являются взаимозаменяемыми. Измеренная с применением стандартной аналитики активность ФVIII in vivo может быть эндогенной активностью ФVIII, активностью терапевтически применяемого ФVIII (рекомбинантного или полученного из плазмы крови), либо одновременно эндогенной активностью и активностью применяемого ФVIII. Аналогично, "плазменный OVIH" обозначает эндогенный ФVIII либо применяемый рекомбинантный или полученный из плазмы крови ФVIII.

[00149] Используемый здесь термин "болезнь Виллебранда" обозначает группу заболеваний, вызванных дефицитом фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда способствует накоплению и прикреплению тромбоцитов к стенкам кровеносных сосудов, что необходимо для нормального свертывания крови. Как будет далее детально описано, существует несколько типов болезни Виллебранда.

[00150] Используемый здесь термин "гемофилия" обозначает группу заболеваний, которая в широком смысле характеризуется сниженным свертыванием крови или сниженной коагуляцией. Гемофилия может относиться к типу A, типу B или типу C, либо к комбинации всех трех типов болезни. Гемофилия типа A (гемофилия A) обусловлена снижением либо утратой активности фактора VIII (ФVIII) и является наиболее известным из подтипов гемофилии. Гемофилия типа B (гемофилия B) вызвана снижением либо утратой функции свертывания фактора IX (OIX. Гемофилия типа C (гемофилия С) является последствием снижения либо утраты свертывающей активности фактора XI (ФXI). Гемофилия A и B являются Х-сцепленными заболеваниями, в то время как гемофилия C аутосомна. Обычные способы лечения гемофилии включают как профилактическое введение, так и введение по необходимости свертывающих факторов таких, как ФVIII, ФXI, включая Бебулин®-VH, и ФXI, а также ФЕЙБА-VH, десмопрессин и вливание плазмы крови.

[00151] Термины "изолированный", "очищенный" или "биологически чистый" обозначают материал, который практически или фактически не содержит компонентов, которые обычно присутствуют вместе с ним в его естественном состоянии. Чистота и гомогенность обычно определяются с помощью методов аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или жидкостная хроматография высокого разрешения. ФВ является преобладающей компонентой, которая присутствует в практически очищенном препарате. Термин "очищенный" в некоторых осуществлениях изобретения указывает на то, что нуклеиновая кислота либо протеин имеет одну окрашенную полосу в электрофорезном геле. В других осуществлениях это означает, что нуклеиновая кислота либо протеин являются чистыми как минимум на 50%, предпочтительно на 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или еще более чистыми. В других осуществлениях термины "очищать" или "очистка" означают удаление как минимум одного постороннего вещества из подлежащего очистке состава. В этом смысле очистка не подразумевает того, что очищенное вещество должно быть гомогенным, то есть чистым на 100%.

[00152] Используемый здесь термин "введение" (и все его грамматические эквиваленты) включает внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, пероральное введение, введение в качестве суппозитория, местное введение, внутрибрюшинное, внутриочаговое или интраназальное введение, либо вживление испытуемому устройства замедленного действия, такого как осмотический мини-насос. Введение осуществляется любым путем, включая парентеральный и трансмукозальный (например, пероральный, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, интравентрикулярное и внутричерепное. Другие методы доставки включают (но не ограничиваются этим) использование липосомальных технологий, внутривенных инфузий, трансдермального пластыря и т.д.

[00153] Термины "терапевтически эффективная дозировка или доза" либо "терапевтически достаточная дозировка или доза", либо "эффективная или достаточная дозировка или доза" обозначают такую дозировку, которая оказывает терапевтический эффект, для достижения которого она вводилась. Например, терапевтически эффективная доза лекарства для лечения гемофилии может соответствовать дозировке, которая способна предотвратить или снять один или более симптомов, связанных с гемофилией. Точная доза будет зависеть от цели лечения, и будет определяться специалистом в данной области техники с применением известных методов (смотрите, например, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

[00154] Используемые здесь термины "пациент" и "испытуемый" являются взаимозаменяемыми и обозначают млекопитающее (обычно человека), у которого присутствует данное заболевание или существует риск заражения.

[00155] Используемый здесь термин "приблизительно" указывает на приблизительный диапазон некоторой величины плюс-минус 10%. К примеру, фраза "приблизительно 20%" охватывает диапазон в 18-22%).

[00156] Используемый здесь термин "время полужизни" обозначает период времени, за который количество вещества, которое разрушается (или выводится из образца или организма пациента) уменьшается наполовину.

Составы, которые применяются в изобретении

[00157] В настоящем изобретении применяются составы, содержащие рекомбинантный фактор Виллебранда (рФВ) для лечения нарушений свертываемости крови, таких как БВ и гемофилия А. В некоторых осуществлениях настоящего изобретения рФР применяется в комбинации с фактором VIII (ФVIII). Вводимый совместно ФVIII может быть как рекомбинантным (pФVIII), так и полученным из плазмы крови (пФVIII). В предпочтительном варианте осуществления составы настоящего изобретения стабилизируют in vivo активность фактора VIII (которая также именуется здесь активностью плазменного фактора VIII) таким образом, что время полужизни фактора VIII in vivo продлевается по сравнению с соответствующим временем у испытуемого, которому не вводили рФВ или вводили пФВ. Определение степени стабилизации рФВ активности ФVIII (включая увеличение времени полужизни ФVIII) может проводится путем применения методов, известных в данной области техники. Уровень активности ФVIII может быть определен с помощью, например, одностадийного анализа коагулирующей активности, хромогенного анализа и иммуноанализа (смотрите, например, статьи Lippi et al., Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1): 1-3, European Pharmacopoeia (Ph. Eur., 3.sup.rd Ed. 1997: 2.7.4) и Chandler et al., Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39, каждая из которых в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов анализа уровня и активности ФVIII).

[00158] В отдельных осуществлениях протеины ФВ, заявленные в данном изобретении, могут содержать компонент, например, приготовленный как в WO 1986/06096, опубликованном 23 октября 1986 г. и U.S. patent application Ser. No. 07/559,509, зарегистрированном 23 июля 1990 г. на имя Ginsburg et al., которые включены в настоящую заявку посредством ссылок относительно способов получения рекомбинантного ФВ. Заявленный в настоящем изобретении ФВ содержит все возможные формы, включая мономерные и мультимерные формы. Одной из особенно используемых форм ФВ являются гомо-мультимеры, состоящие как минимум из двух ФВ. Протеины ФВ также могут являться биологически активными производными или, при применении исключительно в качестве стабилизатора для ФVIII, ФВ может присутствовать в форме, не являющейся биологически активной. Также следует понимать, что настоящее изобретение включает разные формы ФВ для применения в комбинации. Например, состав, заявленный в настоящем изобретении, может содержать различные мультимеры, различные производные и, как биологически активные, так и не являющиеся биологически активными производные.

[00159] При первичном гемостазе ФВ служит мостиком между тромбоцитами и специфическими компонентами внеклеточного матрикса, такими как коллаген. Биологическая активность ФВ при этом процессе может быть измерена с помощью различных in vitro аналитических методов (Turecek et al., Semin. Thromb. Hemost. 28: 149-160, 2002). Ристоцетин-кофакторный метод анализа основан на агглютинации зафиксированных в формалине тромбоцитов, индуцированной антибиотическим ристоцитином в присутствии ФВ. Степень агглютинации тромбоцитов зависит от концентрации ФВ и может быть определена с помощью турбидиметрического метода, то есть при применении агрегометра (Weiss et al., J. Clin. Invest. 52: 2708-2716, 1973; Macfarlane et al., Thromb. Diath. Haemorrh. 34: 306-308, 1975). Второй метод - это анализ связывания коллагена, основанный на технологии ИФА (Brown et Bosak, Thromb. Res. 43: 303-311, 1986; Favaloro, Thromb. Haemost. 83: 127-135, 2000). На титрационный микропланшет наносится коллаген типа I или III. Далее ФВ связывается с поверхностью коллагена и впоследствии распознается меченым ферментом поликлональным антителом. Последний шаг - реакция субстрата, которая может отслеживаться фотометрически с помощью ИФА ридера. Специфическая ристоцетин-кофакторная активность ФВ (ФВ:РКо), которая приводится в настоящем изобретении, при измерении с помощью аналитических in vitro методов в общем случае описывается в единицах мЕ/мкг ФВ.

[00160] Преимуществом ФВ-составов, заявленных в настоящем изобретении, перед пФВ является то, что рФВ проявляет более высокую специфическую активность, чем пФВ. В некоторых осуществлениях заявленный в настоящем изобретении рФВ обладает специфической активностью в, как минимум, 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 40, 42.5, 45, 47.5, 50, 52.5, 55, 57.5, 60, 62.5, 65, 67.5, 70, 72.5, 75, 77.5, 80, 82.5, 85, 87.5, 90, 92.5, 95, 97.5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 мЕ/мкг и более. В одном из осуществлений рФВ, который применяли согласно способам, описанным в настоящем изобретении, обладает специфической активностью от 20 мЕ/мкг до 150 мЕ/мкг. В другом осуществлении ФВ обладает специфической активностью от 30 мЕ/мкг до 120 мЕ/мкг. В другом осуществлении рФВ обладает специфической активностью от 40 мЕ/мкг до 90 мЕ/мкг. В еще одном осуществлении рФВ обладает специфической активностью, соответствующей вариантам от 1 до 133, перечисленным в Таблице 1.

Таблица 1 Примеры осуществлений изобретения для специфической активности рФВ, который находится в составах и применяется согласно способам, описанным в настоящем изобретении. (мЕ/мкг) (мЕ/мкг) (мЕ/мкг) (мЕ/мкг) 20 Вар. 1 110 Вар. 35 40-150 Вар. 68 70-120 Вар. 101 22.5 Вар. 2 115 Вар. 36 40-140 Вар. 69 70-110 Вар. 102 25 Вар. 3 120 Вар. 37 40-130 Вар. 70 70-100 Вар. 103 27.5 Вар. 4 125 Вар. 38 40-120 Вар. 71 70-90 Вар. 104 30 Вар. 5 130 Вар. 39 40-110 Вар. 72 70-80 Вар. 105 32.5 Вар. 6 135 Вар. 40 40-100 Вар. 73 80-150 Вар. 106 35 Вар. 7 140 Вар. 41 40-90 Вар. 74 80-140 Вар. 107 37.5 Вар. 8 145 Вар. 42 40-80 Вар. 75 80-130 Вар. 108 40 Вар. 9 150 Вар. 43 40-70 Вар. 76 80-120 Вар. 109 42.5 Вар. 10 20-150 Вар. 44 40-60 Вар. 77 80-110 Вар. 110 45 Вар. 11 20-140 Вар. 45 40-50 Вар. 78 80-100 Вар. 111 47.5 Вар. 12 20-130 Вар. 46 50-150 Вар. 79 80-90 Вар. 112 50 Вар. 13 20-120 Вар. 47 50-140 Вар. 80 90-150 Вар. 113 52.5 Вар. 14 20-110 Вар. 48 50-130 Вар. 81 90-140 Вар. 114 55 Вар. 15 20-100 Вар. 49 50-120 Вар. 82 90-130 Вар. 115 57.5 Вар. 16 20-90 Вар. 50 50-110 Вар. 83 90-120 Вар. 116 60 Вар. 17 20-80 Вар. 51 50-100 Вар. 84 90-110 Вар. 117 62.5 Вар. 18 20-70 Вар. 52 50-90 Вар. 85 90-100 Вар. 118 65 Вар. 19 20-60 Вар. 53 50-80 Вар. 86 100-150 Вар. 119 67.5 Вар. 20 20-50 Вар. 54 50-70 Вар. 87 100-140 Вар. 120 70 Вар. 21 20-40 Вар. 55 50-60 Вар. 88 100-130 Вар. 121 72.5 Вар. 22 30-150 Вар. 56 60-150 Вар. 89 100-120 Вар. 122 75 Вар. 23 30-140 Вар. 57 60-140 Вар. 90 100-110 Вар. 123 77.5 Вар. 24 30-130 Вар. 58 60-130 Вар. 91 110-150 Вар. 124 80 Вар. 25 30-120 Вар. 59 60-120 Вар. 92 110-140 Вар. 125 82.5 Вар. 26 30-110 Вар. 60 60-110 Вар. 93 110-130 Вар. 126 85 Вар. 27 30-100 Вар. 61 60-100 Вар. 94 110-120 Вар. 127 87.5 Вар. 28 30-90 Вар. 62 60-90 Вар. 95 120-150 Вар. 128 90 Вар. 29 30-80 Вар. 63 60-80 Вар. 96 120-140 Вар. 129 92.5 Вар. 30 30-70 Вар. 64 60-70 Вар. 97 120-130 Вар. 130 95 Вар. 31 30-60 Вар. 65 70-150 Вар. 98 130-150 Вар. 131 97.5 Вар. 32 30-50 Вар. 66 70-140 Вар. 99 130-140 Вар. 132 100 Вар. 33 30-40 Вар. 67 70-130 Вар. 100 140-150 Вар. 133 105 Вар. 34 Вар. = Вариант

[00161] Заявленный в настоящем изобретении рФВ является высокомультимерным и содержит приблизительно от 10 до 40 субъединиц. В дополнительных осуществлениях изобретения мультимерный рФВ, получаемый согласно описанным в данном изобретении способам, содержит приблизительно 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 субъединиц. В дополнительных осуществлениях присутствующий в мультимерах рФВ варьируется по размеру от димеров до мультимеров из более чем 40 субъединиц (>10 миллионов Дальтонов). Наибольшие мультимеры обеспечивают множественные центры связывания, которые могут взаимодействовать как с рецепторами тромбоцитов, так и с субэндотелиальными матриксными сайтами повреждения, и являются наиболее гемостатически активной формой ФВ. Как показано в анализе мультимеров, приведенном на Фиг. 2 (нижняя панель), применение металлопротеиназы ADAMTS13 со временем расщепляет мультимеры, но заявленные в настоящем изобретении рФВ-составы при получении (в общем случае путем экспрессии в клеточной культуре) не подвергаются действию ADAMTS13 и сохраняют высокомультимерную структуру.

[00162] В одном из осуществлений рФВ-состав, применяемый согласно способам, описанным в настоящем изобретении, характеризуется таким распределением олигомеров рФВ, в котором 95% олигомеров содержат от 6 до 20 субъединиц. В других осуществлениях рФВ-состав характеризуется таким распределением олигомеров рФВ, в котором 95% олигомеров содержат такой интервал количества субъединиц, который соответствует вариантам от 458 до 641, перечисленным в Таблице 2.

Таблица 2 Примеры осуществлений изобретения для распределения олигомеров рФВ, который находится в составах и применяется согласно способам, описанным в настоящем изобретении Субъединицы Субъединицы Субъединицы Субъединицы 2-40 Вар. 458 6-16 Вар. 504 12-20 Вар. 550 20-28 Вар. 596 2-38 Вар. 459 6-14 Вар. 505 12-18 Вар. 551 20-26 Вар. 597 2-36 Вар. 460 6-12 Вар. 506 12-16 Вар. 552 20-24 Вар. 598 2-34 Вар. 461 6-10 Вар. 507 12-14 Вар. 553 20-22 Вар. 599 2-32 Вар. 462 6-8 Вар. 508 14-40 Вар. 554 22-40 Вар. 600 2-30 Вар. 463 8-40 Вар. 509 14-38 Вар. 555 22-38 Вар. 601 2-28 Вар. 464 8-38 Вар. 510 14-36 Вар. 556 22-36 Вар. 602 2-26 Вар. 465 8-36 Вар. 511 14-34 Вар. 557 22-34 Вар. 603 2-24 Вар. 466 8-34 Вар. 512 14-32 Вар. 558 22-32 Вар. 604 2-22 Вар. 467 8-32 Вар. 513 14-30 Вар. 559 22-30 Вар. 605 2-20 Вар. 468 8-30 Вар. 514 14-28 Вар. 560 22-28 Вар. 606 2-18 Вар. 469 8-28 Вар. 515 14-26 Вар. 561 22-26 Вар. 607 2-16 Вар. 470 8-26 Вар. 516 14-24 Вар. 562 22-24 Вар. 608 2-14 Вар. 471 8-24 Вар. 517 14-22 Вар. 563 24-40 Вар. 609 2-12 Вар. 472 8-22 Вар. 518 14-20 Вар. 564 24-38 Вар. 610 2-10 Вар. 473 8-20 Вар. 519 14-18 Вар. 565 24-36 Вар. 611 2-8 Вар. 474 8-18 Вар. 520 14-16 Вар. 566 24-34 Вар. 612

4-40 Вар. 475 8-16 Вар. 521 16-40 Вар. 567 24-32 Вар. 613 4-38 Вар. 476 8-14 Вар. 522 16-38 Вар. 568 24-30 Вар. 614 4-36 Вар. 477 8-12 Вар. 523 16-36 Вар. 569 24-28 Вар. 615 4-34 Вар. 478 8-10 Вар. 524 16-34 Вар. 570 24-26 Вар. 616 4-32 Вар. 479 10-40 Вар. 525 16-32 Вар. 571 26-40 Вар. 617 4-30 Вар. 480 10-38 Вар. 526 16-30 Вар. 572 26-38 Вар. 618 4-28 Вар. 481 10-36 Вар. 527 16-28 Вар. 573 26-36 Вар. 619 4-26 Вар. 482 10-34 Вар. 528 16-26 Вар. 574 26-34 Вар. 620 4-24 Вар. 483 10-32 Вар. 529 16-24 Вар. 575 26-32 Вар. 621 4-22 Вар. 484 10-30 Вар. 530 16-22 Вар. 576 26-30 Вар. 622 4-20 Вар. 485 10-28 Вар. 531 16-20 Вар. 577 26-28 Вар. 623 4-18 Вар. 486 10-26 Вар. 532 16-18 Вар. 578 28-40 Вар. 624 4-16 Вар. 487 10-24 Вар. 533 18-40 Вар. 579 28-38 Вар. 625 4-14 Вар. 488 10-22 Вар. 534 18-38 Вар. 580 28-36 Вар. 626 4-12 Вар. 489 10-20 Вар. 535 18-36 Вар. 581 28-34 Вар. 627 4-10 Вар. 490 10-18 Вар. 536 18-34 Вар. 582 28-32 Вар. 628 4-8 Вар. 491 10-16 Вар. 537 18-32 Вар. 583 28-30 Вар. 629 6-40 Вар. 492 10-14 Вар. 538 18-30 Вар. 584 30-40 Вар. 630 6-38 Вар. 493 10-12 Вар. 539 18-28 Вар. 585 30-38 Вар. 631 6-36 Вар. 494 12-40 Вар. 540 18-26 Вар. 586 30-36 Вар. 632 6-34 Вар. 495 12-38 Вар. 541 18-24 Вар. 587 30-34 Вар. 633 6-32 Вар. 496 12-36 Вар. 542 18-22 Вар. 588 30-32 Вар. 634 6-30 Вар. 497 12-34 Вар. 543 18-20 Вар. 589 32-40 Вар. 635 6-28 Вар. 498 12-32 Вар. 544 20-40 Вар. 590 32-38 Вар. 636 6-26 Вар. 499 12-30 Вар. 545 20-38 Вар. 591 32-36 Вар. 637 6-24 Вар. 500 12-28 Вар. 546 20-36 Вар. 592 32-34 Вар. 638 6-22 Вар. 501 12-26 Вар. 547 20-34 Вар. 593 34-40 Вар. 639 6-20 Вар. 502 12-24 Вар. 548 20-32 Вар. 594 36-38 Вар. 640 6-18 Вар. 503 12-22 Вар. 549 20-30 Вар. 595 38-40 Вар. 641 Вар. = Вариант

[00163] В одном из осуществлений рФВ-состав может быть охарактеризован в соответствии с процентным содержанием молекул рФВ, которые входят в состав отдельных мультимеров ФВ высших порядков или больших мультимеров. Например, в одном из осуществлений как минимум 20% молекул рФВ в рФВ-составе, который применяется согласно способам, описанным в настоящем изобретении, входят в состав комплекса олигомеров из, как минимум, 10 субъединиц. В другом осуществлении как минимум 20% молекул рФВ в рФВ-составе, который применяется согласно способам, описанным в настоящем изобретении, входят в состав комплекса олигомеров из, как минимум, 12 субъединиц. В других осуществлениях рФВ-состав, который применяется согласно способам, заявленным в настоящем изобретении, характеризуется минимальным процентным содержанием (например, минимум X%) молекул рФВ, входящих в состав отдельного мультимера высшего порядка или большего мультимера (например, мультимера из как минимум Y субъединиц), соответствующим любому из вариантов от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5.

Таблица 3 Примеры осуществлений изобретения для процентного содержания молекул рФВ, которые входят в состав отдельного мультимера рФВ высшего порядка или большего мультимера, находящихся в составах и применяющихся согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Минимальное количество субъединиц в рФВ-мультимере 6 8 10 12 14 16 Минимальное процентное содержание молекул рФВ 10% Вар. 134 Вар. 152 Вар. 170 Вар. 188 Вар. 206 Вар. 224 15% Вар. 135 Вар. 153 Вар. 171 Вар. 189 Вар. 207 Вар. 225 20% Вар. 136 Вар. 154 Вар. 172 Вар. 190 Вар. 208 Вар. 226 25% Вар. 137 Вар. 155 Вар. 173 Вар. 191 Вар. 209 Вар. 227 30% Вар. 138 Вар. 156 Вар. 174 Вар. 192 Вар. 210 Вар. 228 35% Вар. 139 Вар. 157 Вар. 175 Вар. 193 Вар. 211 Вар. 229 40% Вар. 140 Вар. 158 Вар. 176 Вар. 194 Вар. 212 Вар. 230 45% Вар. 141 Вар. 159 Вар. 177 Вар. 195 Вар. 213 Вар. 231 50% Вар. 142 Вар. 160 Вар. 178 Вар. 196 Вар. 214 Вар. 232 55% Вар. 143 Вар. 161 Вар. 179 Вар. 197 Вар. 215 Вар. 233 60% Вар. 144 Вар. 162 Вар. 180 Вар. 198 Вар. 216 Вар. 234 65% Вар. 145 Вар. 163 Вар. 181 Вар. 199 Вар. 217 Вар. 235 70% Вар. 146 Вар. 164 Вар. 182 Вар. 200 Вар. 218 Вар. 236 75% Вар. 147 Вар. 165 Вар. 183 Вар. 201 Вар. 219 Вар. 237 80% Вар. 148 Вар. 166 Вар. 184 Вар. 202 Вар. 220 Вар. 238 85% Вар. 149 Вар. 167 Вар. 185 Вар. 203 Вар. 221 Вар. 239 90% Вар. 150 Вар. 168 Вар. 186 Вар. 204 Вар. 222 Вар. 240 95% Вар. 151 Вар. 169 Вар. 187 Вар. 205 Вар. 223 Вар. 241 Вар. = Вариант Таблица 4 Примеры осуществлений изобретения для процентного содержания молекул рФВ, которые входят в состав отдельного мультимера рФВ высшего порядка или большего мультимера, находящихся в составах и применяющихся согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Минимальное количество субъединиц в рФВ-мультимере 18 20 22 24 26 28 Минимальное процентное содержание 10% Вар. 242 Вар. 260 Вар. 278 Вар. 296 Вар. 314 Вар. 332 15% Вар. 243 Вар. 261 Вар. 279 Вар. 297 Вар. 315 Вар. 333 20% Вар. 244 Вар. 262 Вар. 280 Вар. 298 Вар. 316 Вар. 334 25% Вар. 245 Вар. 263 Вар. 281 Вар. 299 Вар. 317 Вар. 335 30% Вар. 246 Вар. 264 Вар. 282 Вар. 300 Вар. 318 Вар. 336 35% Вар. 247 Вар. 265 Вар. 283 Вар. 301 Вар. 319 Вар. 337 40% Вар. 248 Вар. 266 Вар. 284 Вар. 302 Вар. 320 Вар. 338 45% Вар. 249 Вар. 267 Вар. 285 Вар. 303 Вар. 321 Вар. 339 50% Вар. 250 Вар. 268 Вар. 286 Вар. 304 Вар. 322 Вар. 340 55% Вар. 251 Вар. 269 Вар. 287 Вар. 305 Вар. 323 Вар. 341

60% Вар. 252 Вар. 270 Вар. 288 Вар. 306 Вар. 324 Вар. 342 65% Вар. 253 Вар. 271 Вар. 289 Вар. 307 Вар. 325 Вар. 343 70% Вар. 254 Вар. 272 Вар. 290 Вар. 308 Вар. 326 Вар. 344 75% Вар. 255 Вар. 273 Вар. 291 Вар. 309 Вар. 327 Вар. 345 80% Вар. 256 Вар. 274 Вар. 292 Вар. 310 Вар. 328 Вар. 346 85% Вар. 257 Вар. 275 Вар. 293 Вар. 311 Вар. 329 Вар. 347 90% Вар. 258 Вар. 276 Вар. 294 Вар. 312 Вар. 330 Вар. 348 95% Вар. 259 Вар. 277 Вар. 295 Вар. 313 Вар. 331 Вар. 349 Вар. = Вариант Таблица 5 Примеры осуществлений изобретения для процентного содержания молекул рФВ, которые входят в состав отдельного мультимера рФВ высшего порядка или большего мультимера, находящихся в составах и применяющихся согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Минимальное количество субъединиц в рФВ-мультимере 30 32 34 36 38 40 Минимальное процентное содержание молекул рФВ 10% Вар. 350 Вар. 368 Вар. 386 Вар. 404 Вар. 422 Вар. 440 15% Вар. 351 Вар. 369 Вар. 387 Вар. 405 Вар. 423 Вар. 441 20% Вар. 352 Вар. 370 Вар. 388 Вар. 406 Вар. 424 Вар. 442 25% Вар. 353 Вар. 371 Вар. 389 Вар. 407 Вар. 425 Вар. 443 30% Вар. 354 Вар. 372 Вар. 390 Вар. 408 Вар. 426 Вар. 444 35% Вар. 355 Вар. 373 Вар. 391 Вар. 409 Вар. 427 Вар. 445 40% Вар. 356 Вар. 374 Вар. 392 Вар. 410 Вар. 428 Вар. 446 45% Вар. 357 Вар. 375 Вар. 393 Вар. 411 Вар. 429 Вар. 447 50% Вар. 358 Вар. 376 Вар. 394 Вар. 412 Вар. 430 Вар. 448 55% Вар. 359 Вар. 377 Вар. 395 Вар. 413 Вар. 431 Вар. 449 60% Вар. 360 Вар. 378 Вар. 396 Вар. 414 Вар. 432 Вар. 450 65% Вар. 361 Вар. 379 Вар. 397 Вар. 415 Вар. 433 Вар. 451 70% Вар. 362 Вар. 380 Вар. 398 Вар. 416 Вар. 434 Вар. 452 75% Вар. 363 Вар. 381 Вар. 399 Вар. 417 Вар. 435 Вар. 453 80% Вар. 364 Вар. 382 Вар. 400 Вар. 418 Вар. 436 Вар. 454 85% Вар. 365 Вар. 383 Вар. 401 Вар. 419 Вар. 437 Вар. 455 90% Вар. 366 Вар. 384 Вар. 402 Вар. 420 Вар. 438 Вар. 456 95% Вар. 367 Вар. 385 Вар. 403 Вар. 421 Вар. 439 Вар. 457 Вар. = Вариант

[00164] В соответствии с вышесказанным, рФВ-состав, который вводят испытуемому (с или без ФVIII) в общем случае характеризуется значительным процентным содержанием высокомолекулярных (ВМ) мультимеров рФВ. В других осуществлениях ВМ составы мультимеров рФВ содержат как минимум 10%-80% декамеров рФВ или мультимеров высших порядков. В дополнительных осуществлениях составы содержат приблизительно 10-95%, 20-90%, 30-85%, 40-80%, 50-75%, 60-70% декамеров рФВ или мультимеров высших порядков. В дополнительных осуществлениях ВМ состав мультимеров рФВ содержит как минимум 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% декамеров рФВ или мультимеров высших порядков.

[00165] Оценка количества и процентного содержания мультимеров рФВ может проводиться с применением методов, известных в данной области техники, включая, в частности, методы, использующие электрофорез и эксклюзионную хроматографию для сортировки мультимеров по размеру, например, так, как это обсуждается в статье Cumming et al, (J Clin Pathol. 1993 May; 46(5): 470-473, которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов оценки мультимеров ФВ). Подобные методы могут дополнительно включать методы иммуноблоттинга (такие, как вестерн-блоттинг), в которых иммуноблоттинг геля проводится с использованием радиоактивно меченого антитела к ФВ с последующей хемолюминисцентной детекцией (смотрите, например, Wen et al., (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323, которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов оценки мультимеров ФВ). Дополнительные методы, применяемые для ФВ, включают анализ ФВ:антиген (ФВ:Аг), ФВ:ристоцетин-кофактор (ФВ:РКоф) и ФВ:коллаген-связывающей активности (ФВ:КСА), которые часто применяются для диагностики и классификации болезни Виллебранда. (смотрите, например, Favaloro et al., Pathology, 1997, 29(4): 341-456, которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов анализа ФВ).

[00166] В дополнительных осуществлениях, заявленные в изобретении мультимеры рФВ высших порядков являются стабильными на протяжении от 1 до 90 часов после введения. В других дополнительных осуществлениях мультимеры рФВ высших порядков являются стабильными на протяжении 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 30-35 часов после введения. В других дополнительных осуществлениях мультимеры рФВ высших порядков являются стабильными на протяжении как минимум 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 часов после введения. В определенных осуществлениях стабильность мультимеров рФВ оценивали in vitro.

[00167] В одном из осуществлений мультимеры рФВ высших порядков, которые применяются в составах и согласно способам, описанным в настоящем изобретении, характеризуются временем полужизни в, как минимум, 12 часов после введения. В другом осуществлении мультимеры рФВ высших порядков характеризуются временем полужизни в, как минимум, 24 часа после применения. В других дополнительных осуществлениях мультимеры рФВ высших порядков характеризуются временем полужизни, которое соответствует вариантам от 642 до 1045, перечисленным в Таблице 6.

Таблица 6 Примеры осуществлений изобретения для времен полужизни мультимеров рФВ высших порядков, которые находятся в составах и применяются согласно способам, описанным в настоящем изобретении. Часы Часы Часы Часы минимум 1 Вар. 642 4-22 Вар. 743 14-78 Вар. 844 24-30 Вар. 945 минимум 2 Вар. 643 4-20 Вар. 744 14-72 Вар. 845 24-27 Вар. 946 минимум 3 Вар. 644 4-18 Вар. 745 14-66 Вар. 846 27-90 Вар. 947 минимум 4 Вар. 645 4-16 Вар. 746 14-60 Вар. 847 27-84 Вар. 948 минимум 5 Вар. 646 4-14 Вар. 747 14-54 Вар. 848 27-78 Вар. 949 минимум 6 Вар. 647 4-12 Вар. 748 14-48 Вар. 849 27-72 Вар. 950 минимум 7 Вар. 648 4-10 Вар. 749 14-45 Вар. 850 27-66 Вар. 951 минимум 8 Вар. 649 4-8 Вар. 750 14-42 Вар. 851 27-60 Вар. 952 минимум 9 Вар. 650 4-6 Вар. 751 14-39 Вар. 852 27-54 Вар. 953 минимум 10 Вар. 651 6-90 Вар. 752 14-36 Вар. 853 27-48 Вар. 954 минимум 11 Вар. 652 6-84 Вар. 753 14-33 Вар. 854 30-90 Вар. 955 минимум 12 Вар. 653 6-78 Вар. 754 14-30 Вар. 855 30-84 Вар. 956 минимум 14 Вар. 654 6-72 Вар. 755 14-27 Вар. 856 30-78 Вар. 957 минимум 16 Вар. 655 6-66 Вар. 756 14-24 Вар. 857 30-72 Вар. 958 минимум 18 Вар. 656 6-60 Вар. 757 14-22 Вар. 858 30-66 Вар. 959 минимум 20 Вар. 657 6-54 Вар. 758 14-20 Вар. 859 30-60 Вар. 960 минимум 22 Вар. 658 6-48 Вар. 759 14-18 Вар. 860 30-54 Вар. 961 минимум 24 Вар. 659 6-45 Вар. 760 14-16 Вар. 861 30-48 Вар. 962 минимум 27 Вар. 660 6-42 Вар. 761 16-90 Вар. 862 30-45 Вар. 963 минимум 30 Вар. 661 6-39 Вар. 762 16-84 Вар. 863 30-42 Вар. 964 минимум 33 Вар. 662 6-36 Вар. 763 16-78 Вар. 864 30-39 Вар. 965 минимум 36 Вар. 663 6-33 Вар. 764 16-72 Вар. 865 30-36 Вар. 966 минимум 39 Вар. 664 6-30 Вар. 765 16-66 Вар. 866 30-33 Вар. 967 минимум 42 Вар. 665 6-27 Вар. 766 16-60 Вар. 867 33-90 Вар. 968 минимум 45 Вар. 666 6-24 Вар. 767 16-54 Вар. 868 33-84 Вар. 969 минимум 48 Вар. 667 6-22 Вар. 768 16-48 Вар. 869 33-78 Вар. 970 минимум 54 Вар. 668 6-20 Вар. 769 16-45 Вар. 870 33-72 Вар. 971 минимум 60 Вар. 669 6-18 Вар. 770 16-42 Вар. 871 33-66 Вар. 972 минимум 66 Вар. 670 6-16 Вар. 771 16-39 Вар. 872 33-60 Вар. 973 минимум 72 Вар. 671 6-14 Вар. 772 16-36 Вар. 873 33-54 Вар. 974 минимум 78 Вар. 672 6-12 Вар. 773 16-33 Вар. 874 33-48 Вар. 975 минимум 84 Вар. 673 6-10 Вар. 774 16-30 Вар. 875 33-45 Вар. 976 минимум 90 Вар. 674 6-8 Вар. 775 16-27 Вар. 876 33-42 Вар. 977 2-90 Вар. 675 8-90 Вар. 776 16-24 Вар. 877 33-29 Вар. 978 2-84 Вар. 676 8-84 Вар. 777 16-22 Вар. 878 33-36 Вар. 979 2-78 Вар. 677 8-78 Вар. 778 16-20 Вар. 879 36-90 Вар. 980 2-72 Вар. 678 8-72 Вар. 779 16-18 Вар. 880 36-84 Вар. 981 2-66 Вар. 679 8-66 Вар. 780 18-90 Вар. 881 36-78 Вар. 982 2-60 Вар. 680 8-60 Вар. 781 18-84 Вар. 882 36-72 Вар. 983 2-54 Вар. 681 8-54 Вар. 782 18-78 Вар. 883 36-66 Вар. 984 2-48 Вар. 682 8-48 Вар. 783 18-72 Вар. 884 36-60 Вар. 985 2-45 Вар. 683 8-45 Вар. 784 18-66 Вар. 885 36-54 Вар. 986 2-42 Вар. 684 8-42 Вар. 785 18-60 Вар. 886 36-48 Вар. 987

2-39 Вар. 685 8-39 Вар. 786 18-54 Вар. 88 36-45 Bар. 988 2-36 Вар. 686 8-36 Вар. 787 18-48 Вар. 888 36-42 Вар. 989 2-33 Вар. 687 8-33 Вар. 788 18-45 Вар. 889 36-39 Вар. 990 2-30 Вар. 688 8-30 Вар. 789 18-42 Вар. 890 39-90 Вар. 991 2-27 Вар. 689 8-27 Вар. 790 18-39 Вар. 891 39-84 Вар. 992 2-24 Вар. 690 8-24 Вар. 791 18-36 Вар. 892 39-78 Вар. 993 2-22 Вар. 691 8-22 Вар. 792 18-33 Вар. 893 39-72 Вар. 994 2-20 Вар. 692 8-20 Вар. 793 18-30 Вар. 894 39-66 Вар. 995 2-18 Вар. 693 8-18 Вар. 794 18-27 Вар. 895 39-60 Вар. 996 2-16 Вар. 694 8-16 Вар. 795 18-24 Вар. 896 39-54 Вар. 997 2-14 Вар. 695 8-14 Вар. 796 18-22 Вар. 897 39-48 Вар. 998 2-12 Вар. 696 8-12 Вар. 797 18-20 Вар. 898 39-45 Вар. 999 2-10 Вар. 697 8-10 Вар. 798 20-90 Вар. 899 39-42 Вар. 1000 2-8 Вар. 698 10-90 Вар. 799 20-84 Вар. 900 42-90 Вар. 1001 2-6 Вар. 699 10-84 Вар. 800 20-78 Вар. 901 42-84 Вар. 1002 2-4 Вар. 700 10-78 Вар. 801 20-72 Вар. 902 42-78 Вар. 1003 3-90 Вар. 701 10-72 Вар. 802 20-66 Вар. 903 42-72 Вар. 1004 3-84 Вар. 702 10-66 Вар. 803 20-60 Вар. 904 42-66 Вар. 1005 3-78 Вар. 703 10-60 Вар. 804 20-54 Вар. 905 42-60 Вар. 1006 3-72 Вар. 704 10-54 Вар. 805 20-48 Вар. 906 42-54 Вар. 1007 3-66 Вар. 705 10-48 Вар. 806 20-45 Вар. 907 42-48 Вар. 1008 3-60 Вар. 706 10-45 Вар. 807 20-42 Вар. 908 42-45 Вар. 1009 3-54 Вар. 707 10-42 Вар. 808 20-39 Вар. 909 45-90 Вар. 1010 3-48 Вар. 708 10-39 Вар. 809 20-36 Вар. 910 45-84 Вар. 1011 3-45 Вар. 709 10-36 Вар. 810 20-33 Вар. 911 45-78 Вар. 1012 3-42 Вар. 710 10-33 Вар. 811 20-30 Вар. 912 45-72 Вар. 1013 3-39 Вар. 711 10-30 Вар. 812 20-27 Вар. 913 45-66 Вар. 1014 3-36 Вар. 712 10-27 Вар. 813 20-24 Вар. 914 45-60 Вар. 1015 3-33 Вар. 713 10-24 Вар. 814 20-22 Вар. 915 45-54 Вар. 1016 3-30 Вар. 714 10-22 Вар. 815 22-90 Вар. 916 45-48 Вар. 1017 3-27 Вар. 715 10-20 Вар. 816 22-84 Вар. 917 48-90 Вар. 1018 3-24 Вар. 716 10-18 Вар. 817 22-78 Вар. 918 48-84 Вар. 1019 3-22 Вар. 717 10-16 Вар. 818 22-72 Вар. 919 48-78 Вар. 1020 3-20 Вар. 718 10-14 Вар. 819 22-66 Вар. 920 48-72 Вар. 1021 3-18 Вар. 719 10-12 Вар. 820 22-60 Вар. 921 48-66 Вар. 1022 3-16 Вар. 720 12-90 Вар. 821 22-54 Вар. 922 48-60 Вар. 1023 3-14 Вар. 721 12-84 Вар. 822 22-48 Вар. 923 48-54 Вар. 1024 3-12 Вар. 722 12-78 Вар. 823 22-45 Вар. 924 54-90 Вар. 1025 3-10 Вар. 723 12-72 Вар. 824 22-42 Вар. 925 54-84 Вар. 1026 3-8 Вар. 724 12-66 Вар. 825 22-39 Вар. 926 54-78 Вар. 1027 3-6 Вар. 725 12-60 Вар. 826 22-36 Вар. 927 54-72 Вар. 1028 3-4 Вар. 726 12-54 Вар. 827 22-33 Вар. 928 54-66 Вар. 1029 4-90 Вар. 727 12-48 Вар. 828 22-30 Вар. 929 54-60 Вар. 1030 4-84 Вар. 728 12-45 Вар. 829 22-27 Вар. 930 60-90 Вар. 1031 4-78 Вар. 729 12-42 Вар. 830 22-24 Вар. 931 60-84 Вар. 1032 4-72 Вар. 730 12-39 Вар. 831 24-90 Вар. 932 60-78 Вар. 1033 4-66 Вар. 731 12-36 Вар. 832 24-84 Вар. 933 60-72 Вар. 1034 4-60 Вар. 732 12-33 Вар. 833 24-78 Вар. 934 60-66 Вар. 1035 4-54 Вар. 733 12-30 Вар. 834 24-72 Вар. 935 66-90 Вар. 1036

4-48 Вар. 734 12-27 Вар. 835 24-66 Вар. 936 66-84 Вар. 1037 4-45 Вар. 735 12-24 Вар. 836 24-60 Вар. 937 66-78 Вар. 1038 4-42 Вар. 736 12-22 Вар. 837 24-54 Вар. 938 66-72 Вар. 1039 4-39 Вар. 737 12-20 Вар. 838 24-48 Вар. 939 72-90 Вар. 1040 4-36 Вар. 738 12-18 Вар. 839 24-45 Вар. 940 72-84 Вар. 1041 4-33 Вар. 739 12-16 Вар. 840 24-42 Вар. 941 72-78 Вар. 1042 4-30 Вар. 740 12-14 Вар. 841 24-39 Вар. 942 78-90 Вар. 1043 4-27 Вар. 741 14-90 Вар. 842 24-36 Вар. 943 78-84 Вар. 1044 4-24 Вар. 742 14-84 Вар. 843 24-33 Вар. 944 84-90 Вар. 1045 Вар. = Вариант

[00168] В дополнительных вариантах осуществления рФВ, заявленный в настоящем изобретении, повышает стабильность плазменного ФVIII, который, как следует принимать во внимание, может содержать пФVIII или рФVIII, введенные пациенту, либо может содержать эндогенный для пациента ФVIII, либо любую их комбинацию. Например, как показано на Фиг. 22, время полужизни плазменного ФVIII у больных БВ, которые получают рФВ в комбинации в рФVIII, увеличено по сравнению с теми пациентами, которые получают только ФVIII (то есть Advate). В дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает время полужизни ФVIII приблизительно в 1.5-5 раз по сравнению со временем полужизни, которое наблюдается у пациентов, получающих только ФVIII. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает время полужизни ФVIII приблизительно в 1.0-4.5, 1.5-4.0, 2.0-3.5, 2.5-3.0 раза. В одном из осуществлений введение рФВ увеличивает стабильность плазменного ФVIII по сравнению с введением ФВ, полученного из плазмы крови, кратно величинам, соответствующим вариантам от 1046 до 1089, перечисленным в Таблице 7. В отдельном осуществлении введение комплекса рФВ/ФVIII увеличивает стабильность плазменного ФVIII по сравнению с введением ФВ, полученного из плазмы крови, кратно величинам, соответствующим вариантам от 1046 до 1089, перечисленным в Таблице 7.

Таблица 7 Примеры осуществлений изобретения для возрастания времени полужизни плазменного ФVIII после введения рФВ или комплексов рФВ/ФVIII по сравнению со временем полужизни после введения ФВ, полученного из плазмы крови, и комплексов пФВ/ФVIII, полученных из плазмы крови. Увеличение времени полужизни плазменного ФVIII Увеличение времени полужизни плазменного ФVIII Увеличение времени полужизни плазменного ФVIII Увеличение времени полужизни плазменного ФVIII минимум 1.5-кратное Вар. 1046 3.0-кратное Вар. 1057 1.5-2.0 кратное Вар. 1068 2.5-3.0 кратное Вар. 1079 минимум 2.0-кратное Вар. 1047 3.5-кратное Вар. 1058 2-5.0 кратное Вар. 1069 3-5.0 кратное Вар. 1080 минимум 2.5-кратное Вар. 1048 4.0-кратное Вар. 1059 2-4.5 кратное Вар. 1070 3-4.5 кратное Вар. 1081

минимум 3.0-кратное Вар. 1049 4.5-кратное Вар. 1060 2-4.0 кратное Вар. 1071 3-4.0 кратное Вар. 1082 минимум 3.5-кратное Вар. 1050 5.0-кратное Вар. 1061 2-3.5 кратное Вар. 1072 3-3.5 кратное Вар. 1083 минимум 4.0-кратное Вар. 1051 1.5-5.0 кратное Вар. 1062 2-3.0 кратное Вар. 1073 3.5-5.0 кратное Вар. 1084 минимум 4.5 кратное Вар. 1052 1.5-4.5 кратное Вар. 1063 2-2.5 кратное Вар. 1074 3.5-4.5 кратное Вар. 1085 минимум 5.0-кратное Вар. 1053 1.5-4.0 кратное Вар. 1064 2.5-5.0 кратное Вар. 1075 3.5-4.0 кратное Вар. 1086 1.5-кратное Вар. 1054 1.5-3.5 кратное Вар. 1065 2.5-4.5 кратное Вар. 1076 4-5.0 кратное Вар. 1087 2.0-кратное Вар. 1055 1.5-3.0 кратное Вар. 1066 2.5-4.0 кратное Вар. 1077 4-4.5 кратное Вар. 1088 2.5-кратное Вар. 1056 1.5-2.5 кратное Вар. 1067 2.5-3.5 кратное Вар. 1078 4.5-5.0 кратное Вар. 1089 Вар. = Вариант

[00169] В других дополнительных осуществлениях увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В других дополнительных осуществлениях увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ.

[00170] В одном из осуществлений увеличение среднего времени удержания (СВУ) плазменного ФVIII сохраняется после введения рФВ на протяжении времени, соответствующего вариантам от 1090 до 1299, перечисленным в Таблице 8. В отдельном осуществлении увеличение времени полужизни плазменного ФVIII сохраняется после введения комплекса рФВ/ФVIII на протяжении времени, соответствующего вариантам от 1090 до 1299, перечисленным в Таблице 8.

Таблица 8 Примеры осуществлений изобретения для времени сохранения стабильности плазменного ФVIII после введения рФВ или комплекса pФB/ФVIII. Часы Часы Часы Часы минимум 6 Вар. 1090 12-36 Вар. 1143 36-114 Вар. 1196 60-102 Вар. 1248 минимум 12 Вар. 1091 12-30 Вар. 1144 36-108 Вар. 1197 60-96 Вар. 1249 минимум 18 Вар. 1092 12-24 Вар. 1145 36-102 Вар. 1198 60-90 Вар. 1250 минимум 24 Вар. 1093 12-18 Вар. 1146 36-96 Вар. 1199 60-84 Вар. 1251 минимум 30 Вар. 1094 18-120 Вар. 1147 36-90 Вар. 1200 60-78 Вар. 1252 минимум 36 Вар. 1095 18-114 Вар. 1148 36-84 Вар. 1201 60-72 Вар. 1253 минимум 42 Вар. 1096 18-108 Вар. 1149 36-78 Вар. 1202 60-66 Вар. 1254 минимум 48 Вар. 1097 18-102 Вар. 1150 36-72 Вар. 1203 66-120 Вар. 1255 минимум 54 Вар. 1098 18-96 Вар. 1151 36-66 Вар. 1204 66-114 Вар. 1256 минимум 60 Вар. 1099 18-90 Вар. 1152 36-60 Вар. 1205 66-108 Вар. 1257 минимум 66 Вар. 1100 18-84 Вар. 1153 36-54 Вар. 1206 66-102 Вар. 1258 минимум 72 Вар. 1101 18-78 Вар. 1154 36-48 Вар. 1207 66-96 Вар. 1259 минимум 78 Вар. 1102 18-72 Вар. 1155 36-42 Вар. 1208 66-90 Вар. 1260 минимум 84 Вар. 1103 18-66 Вар. 1156 42-120 Вар. 1209 66-84 Вар. 1261 минимум 90 Вар. 1104 18-60 Вар. 1157 42-114 Вар. 1210 66-78 Вар. 1262

минимум 96 Вар. 1105 18-54 Вар. 1158 42-108 Вар. 1211 66-72 Вар. 1263 минимум 102 Вар. 1106 18-48 Вар. 1159 42-102 Вар. 1212 72-120 Вар. 1264 минимум 108 Вар. 1107 18-42 Вар. 1160 42-96 Вар. 1213 72-114 Вар. 1265 минимум 114 Вар. 1108 18-36 Вар. 1161 42-90 Вар. 1214 72-108 Вар. 1266 минимум 120 Вар. 1109 18-30 Вар. 1162 42-84 Вар. 1215 72-102 Вар. 1267 6-120 Вар. 1110 18-24 Вар. 1163 42-78 Вар. 1216 72-96 Вар. 1268 6-114 Вар. 1111 24-120 Вар. 1164 42-72 Вар. 1217 72-90 Вар. 1269 6-108 Вар. 1112 24-114 Вар. 1165 42-66 Вар. 1218 72-84 Вар. 1270 6-102 Вар. 1113 24-108 Вар. 1166 42-60 Вар. 1219 72-78 Вар. 1271 6-96 Вар. 1114 24-102 Вар. 1167 42-54 Вар. 1220 78-120 Вар. 1272 6-90 Вар. 1115 24-96 Вар. 1168 42-48 Вар. 1221 78-114 Вар. 1273 6-84 Вар. 1116 24-90 Вар. 1169 48-120 Вар. 1222 78-108 Вар. 1274 6-78 Вар. 1117 24-84 Вар. 1170 48-114 Вар. 1223 78-102 Вар. 1275 6-72 Вар. 1118 24-78 Вар. 1171 48-108 Вар. 1224 78-96 Вар. 1276 6-66 Вар. 1119 24-72 Вар. 1172 48-102 Вар. 1225 78-90 Вар. 1277 6-60 Вар. 1120 24-66 Вар. 1173 48-96 Вар. 1226 78-84 Вар. 1278 6-54 Вар. 1121 24-60 Вар. 1174 48-90 Вар. 1227 84-120 Вар. 1279 6-48 Вар. 1122 24-54 Вар. 1175 48-84 Вар. 1228 84-114 Вар. 1280 6-42 Вар. 1123 24-48 Вар. 1176 48-78 Вар. 1229 84-108 Вар. 1281 6-36 Вар. 1124 24-42 Вар. 1177 48-72 Вар. 1230 84-102 Вар. 1282 6-30 Вар. 1125 24-36 Вар. 1178 48-66 Вар. 1231 84-96 Вар. 1283 6-24 Вар. 1126 24-30 Вар. 1179 48-60 Вар. 1232 84-90 Вар. 1284 6-18 Вар. 1127 30-120 Вар. 1180 48-54 Вар. 1233 90-120 Вар. 1285 6-12 Вар. 1128 30-114 Вар. 1181 54-120 Вар. 1234 90-114 Вар. 1286 12-120 Вар. 1129 30-108 Вар. 1182 54-114 Вар. 1235 90-108 Вар. 1287 12-114 Вар. 1130 30-102 Вар. 1183 54-108 Вар. 1236 90-102 Вар. 1288 12-108 Вар. 1131 30-96 Вар. 1184 54-102 Вар. 1237 90-96 Вар. 1289 12-102 Вар. 1132 30-90 Вар. 1185 54-96 Вар. 1238 96-120 Вар. 1290 12-96 Вар. 1133 30-84 Вар. 1186 54-90 Вар. 1239 96-114 Вар. 1291 12-90 Вар. 1134 30-78 Вар. 1187 54-84 Вар. 1240 96-108 Вар. 1292 12-84 Вар. 1135 30-72 Вар. 1188 54-78 Вар. 1241 96-102 Вар. 1293 12-78 Вар. 1136 30-66 Вар. 1189 54-72 Вар. 1242 102-120 Вар. 1294 12-72 Вар. 1137 30-60 Вар. 1190 54-66 Вар. 1243 102-114 Вар. 1295 12-66 Вар. 1138 30-54 Вар. 1191 54-60 Вар. 1244 102-108 Вар. 1296 12-60 Вар. 1139 30-48 Вар. 1192 60-120 Вар. 1245 108-120 Вар. 1297 12-54 Вар. 1140 30-42 Вар. 1193 60-114 Вар. 1246 108-114 Вар. 1298 12-48 Вар. 1141 30-36 Вар. 1194 60-108 Вар. 1247 114-120 Вар. 1299 12-42 Вар. 1142 36-120 Вар. 1195 Вар. = Вариант

[00171] В дополнительных вариантах осуществления рФВ, заявленный в настоящем изобретении, оказывает усиленное действие на стабильность ФVIII по сравнению с действием пФВ. Например, как показано на Фиг. 20, среднее время полужизни ФVIII было увеличено рФВ на 5.2 часа по сравнению со временем полужизни у пациентов, получавших пФВ. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает среднее время полужизни ФVIII приблизительно на 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6-10, 5-9, 6-8 часов. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает время полужизни ФVIII приблизительно на 10%-75% по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает время полужизни ФVIII приблизительно на 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45% по сравнению с пФВ. В определенных осуществлениях введение рФВ увеличивает время полужизни ФVIII на величину, соответствующую вариантам от 1300 до 1643, перечисленным в Таблице 9, по сравнению с введением ФВ, полученного из плазмы крови. В других дополнительных осуществлениях среднее или процентное увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В других дополнительных осуществлениях увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ.

Таблица 9 Примеры осуществлений изобретения для возрастания времени полужизни ФVIII после введения рФВ или комплексов рФВ/ФVIII. Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни минимум 1 ч Вар. 1300 5-8 ч Вар. 1387 10-95% Вар. 1474 35-60% Вар. 1561 минимум 2 ч Вар. 1301 5-7 ч Вар. 1388 10-90% Вар. 1475 35-55% Вар. 1562 минимум 3 ч Вар. 1302 5-6 ч Вар. 1389 10-85% Вар. 1476 35-50% Вар. 1563 минимум 4 ч Вар. 1303 6-15 ч Вар. 1390 10-80% Вар. 1477 35-45% Вар. 1564 минимум 5 ч Вар. 1304 6-14 ч Вар. 1391 10-75% Вар. 1478 35-40% Вар. 1565 минимум 6 ч Вар. 1305 6-13 ч Вар. 1392 10-70% Вар. 1479 40-100% Вар. 1566 минимум 7 ч Вар. 1306 6-12 ч Вар. 1393 10-65% Вар. 1480 40-95% Вар. 1567 минимум 8 ч Вар. 1307 6-11 ч Вар. 1394 10-60% Вар. 1481 40-90% Вар. 1568 минимум 9 ч Вар. 1308 6-10 ч Вар. 1395 10-55% Вар. 1482 40-85% Вар. 1569 минимум 10 ч Вар. 1309 6-9 ч Вар. 1396 10-50% Вар. 1483 40-80% Вар. 1570 минимум 11 ч Вар. 1310 6-8 ч Вар. 1397 10-45% Вар. 1484 40-75% Вар. 1571 минимум 12 ч Вар. 1311 6-7 ч Вар. 1398 10-40% Вар. 1485 40-70% Вар. 1572 минимум 13 ч Вар. 1312 7-15 ч Вар. 1399 10-35% Вар. 1486 40-65% Вар. 1573 минимум 14 ч Вар. 1313 7-14 ч Вар. 1400 10-30% Вар. 1487 40-60% Вар. 1574 минимум 15 ч Вар. 1314 7-13 ч Вар. 1401 10-25% Вар. 1488 40-55% Вар. 1575 1 ч Вар. 1315 7-12 ч Вар. 1402 10-20% Вар. 1489 40-50% Вар. 1576 2 ч Вар. 1316 7-11 ч Вар. 1403 10-15% Вар. 1490 40-45% Вар. 1577 3 ч Вар. 1317 7-10 ч Вар. 1404 15-100% Вар. 1491 45-100% Вар. 1578 4 ч Вар. 1318 7-9 ч Вар. 1405 15-95% Вар. 1492 45-95% Вар. 1579 5 ч Вар. 1319 7-8 ч Вар. 1406 15-90% Вар. 1493 45-90% Вар. 1580 6 ч Вар. 1320 8-15 ч Вар. 1407 15-85% Вар. 1494 45-85% Вар. 1581 7 ч Вар. 1321 8-14 ч Вар. 1408 15-80% Вар. 1495 45-80% Вар. 1582 8 ч Вар. 1322 8-13 ч Вар. 1409 15-75% Вар. 1496 45-75% Вар. 1583 9 ч Вар. 1323 8-12 ч Вар. 1410 15-70% Вар. 1497 45-70% Вар. 1584 10 ч Вар. 1324 8-11 ч Вар. 1411 15-65% Вар. 1498 45-65% Вар. 1585 11 ч Вар. 1325 8-10 ч Вар. 1412 15-60% Вар. 1499 45-60% Вар. 1586 12 ч Вар. 1326 8-9 ч Вар. 1413 15-55% Вар. 1500 45-55% Вар. 1587 13 ч Вар. 1327 9-15 ч Вар. 1414 15-50% Вар. 1501 45-50% Вар. 1588

14 ч Вар. 1328 9-14 ч Вар. 1415 15-45% Вар. 1502 50-100% Вар. 1589 15 ч Вар. 1329 9-13 ч Вар. 1416 15-40% Вар. 1503 50-95% Вар. 1590 1-15 ч Вар. 1330 9-12 ч Вар. 1417 15-35% Вар. 1504 50-90% Вар. 1591 1-14 ч Вар. 1331 9-11 ч Вар. 1418 15-30% Вар. 1505 50-85% Вар. 1592 1-13 ч Вар. 1332 9-10 ч Вар. 1419 15-25% Вар. 1506 50-80% Вар. 1593 1-12 ч Вар. 1333 10-15 ч Вар. 1420 15-20% Вар. 1507 50-75% Вар. 1594 1-11 ч Вар. 1334 10-14 ч Вар. 1421 20-100% Вар. 1508 50-70% Вар. 1595 1-10 ч Вар. 1335 10-13 ч Вар. 1422 20-95% Вар. 1509 50-65% Вар. 1596 1-9 ч Вар. 1336 10-12 ч Вар. 1423 20-90% Вар. 1510 50-60% Вар. 1597 1-8 ч Вар. 1337 10-11 ч Вар. 1424 20-85% Вар. 1511 50-55% Вар. 1598 1-7 ч Вар. 1338 11-15 ч Вар. 1425 20-80% Вар. 1512 55-100% Вар. 1599 1-6 ч Вар. 1339 11-14 ч Вар. 1426 20-75% Вар. 1513 55-95% Вар. 1600 1-5 ч Вар. 1340 11-13 ч Вар. 1427 20-70% Вар. 1514 55-90% Вар. 1601 1-4 ч Вар. 1341 11-12 ч Вар. 1428 20-65% Вар. 1515 55-85% Вар. 1602 1-3 ч Вар. 1342 12-15 ч Вар. 1429 20-60% Вар. 1516 55-80% Вар. 1603 1-2 ч Вар. 1343 12-14 ч Вар. 1430 20-55% Вар. 1517 55-75% Вар. 1604 2-15 ч Вар. 1344 12-13 ч Вар. 1431 20-50% Вар. 1518 55-70% Вар. 1605 2-14 ч Вар. 1345 13-15 ч Вар. 1432 20-45% Вар. 1519 55-65% Вар. 1606 2-13 ч Вар. 1346 13-14 ч Вар. 1433 20-40% Вар. 1520 55-60% Вар. 1607 2-12 ч Вар. 1347 14-15 ч Вар. 1434 20-35% Вар. 1521 60-100% Вар. 1608 2-11 ч Вар. 1348 минимум 10% Вар. 1435 20-30% Вар. 1522 60-95% Вар. 1609 2-10 ч Вар. 1349 минимум 15% Вар. 1436 20-25% Вар. 1523 60-90% Вар. 1610 2-9 ч Вар. 1350 минимум 20% Вар. 1437 25-100% Вар. 1524 60-85% Вар. 1611 2-8 ч Вар. 1351 минимум 25% Вар. 1438 25-95% Вар. 1525 60-80% Вар. 1612 2-7 ч Вар. 1352 минимум 30% Вар. 1439 25-90% Вар. 1526 60-75% Вар. 1613 2-6 ч Вар. 1353 минимум 35% Вар. 1440 25-85% Вар. 1527 60-70% Вар. 1614 2-5 ч Вар. 1354 минимум 40% Вар. 1441 25-80% Вар. 1528 60-65% Вар. 1615 2-4 ч Вар. 1355 минимум 45% Вар. 1442 25-75% Вар. 1529 65-100% Вар. 1616 2-3 ч Вар. 1356 минимум 50% Вар. 1443 25-70% Вар. 1530 65-95% Вар. 1617 3-15 ч Вар. 1357 минимум 55% Вар. 1444 25-65% Вар. 1531 65-90% Вар. 1618 3-14 ч Вар. 1358 минимум 60% Вар. 1445 25-60% Вар. 1532 65-85% Вар. 1619 3-13 ч Вар. 1359 минимум 65% Вар. 1446 25-55% Вар. 1533 65-80% Вар. 1620 3-12 ч Вар. 1360 минимум 70% Вар. 1447 25-50% Вар. 1534 65-75% Вар. 1621 3-11 ч Вар. 1361 минимум 75% Вар. 1448 25-45% Вар. 1535 65-70% Вар. 1622 3-10 ч Вар. 1362 минимум 80% Вар. 1449 25-40% Вар. 1536 70-100% Вар. 1623 3-9 ч Вар. 1363 минимум 85% Вар. 1450 25-35% Вар. 1537 70-95% Вар. 1624 3-8 ч Вар. 1364 минимум 90% Вар. 1451 25-30% Вар. 1538 70-90% Вар. 1625 3-7 ч Вар. 1365 минимум 95% Вар. 1452 30-100% Вар. 1539 70-85% Вар. 1626 3-6 ч Вар. 1366 минимум 100% Вар. 1453 30-95% Вар. 1540 70-80% Вар. 1627 3-5 ч Вар. 1367 10% Вар. 1454 30-90% Вар. 1541 70-75% Вар. 1628 3-4 ч Вар. 1368 15% Вар. 1455 30-85% Вар. 1542 75-100% Вар. 1629 4-15 ч Вар. 1369 20% Вар. 1456 30-80% Вар. 1543 75-95% Вар. 1630 4-14 ч Вар. 1370 25% Вар. 1457 30-75% Вар. 1544 75-90% Вар. 1631 4-13 ч Вар. 1371 30% Вар. 1458 30-70% Вар. 1545 75-85% Вар. 1632 4-12 ч Вар. 1372 35% Вар. 1459 30-65% Вар. 1546 75-80% Вар. 1633 4-11 ч Вар. 1373 40% Вар. 1460 30-60% Вар. 1547 80-100% Вар. 1634 4-10 ч Вар. 1374 45% Вар. 1461 30-55% Вар. 1548 80-95% Вар. 1635 4-9 ч Вар. 1375 50% Вар. 1462 30-50% Вар. 1549 80-90% Вар. 1636 4-8 ч Вар. 1376 55% Вар. 1463 30-45% Вар. 1550 80-85% Вар. 1637

4-7 ч Вар. 1377 60% Вар. 1464 30-40% Вар. 1551 85-100% Вар. 1638 4-6 ч Вар. 1378 65% Вар. 1465 30-35% Вар. 1552 85-95% Вар. 1639 4-5 ч Вар. 1379 70% Вар. 1466 35-100% Вар. 1553 85-90% Вар. 1640 5-15 ч Вар. 1380 75% Вар. 1467 35-95% Вар. 1554 90-100% Вар. 1641 5-14 ч Вар. 1381 80% Вар. 1468 35-90% Вар. 1555 90-95% Вар. 1642 5-13 ч Вар. 1382 85% Вар. 1469 35-85% Вар. 1556 95%-100% Вар. 1643 5-12 ч Вар. 1383 90% Вар. 1470 35-80% Вар. 1557 5-11 ч Вар. 1384 95% Вар. 1471 35-75% Вар. 1558 5-10 ч Вар. 1385 100% Вар. 1472 35-70% Вар. 1559 5-9 ч Вар. 1386 10-100% Вар. 1473 35-65% Вар. 1560 Вар. = Вариант

[00172] В других дополнительных вариантах осуществления и в соответствии с вышесказанным стабилизация активности ФVIII с помощью рФВ по сравнению с пФВ может быть оценена по показателям, дополнительным ко времени полужизни ФVIII, и включающим среднее время удержания (СВУ) и площадь под кривой (ППК). В примерах осуществлений рФВ увеличивает СВУ приблизительно на 1-15 часов по сравнению с пФВ. В дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает СВУ приблизительно на 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 часов по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает СВУ ФVIII приблизительно на 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%), 30-50%, 35-45% по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях среднее или процентное увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В определенных осуществлениях введение рФВ увеличивает СВУ ФVIII на величину, соответствующую вариантам от 1644 до 1987, перечисленным в Таблице 10, по сравнению с введением ФВ, полученного из плазмы крови.

[00173] В других дополнительных осуществлениях увеличение СВУ сохраняется на протяжении как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ. В определенных осуществлениях увеличение СВУ, вызванное введением рФВ, сохраняется на протяжении времени, соответствующего вариантам от 1090 до 1299, перечисленным в Таблице 8.

Таблица 10 Примеры осуществлений изобретения для возрастания среднего времени удержания ФVIII после введения рФВ и комплексов рФВ/ФVIII по сравнению со временем после введения ФВ и комплексов рФВ/ФVIII, полученных из плазмы крови. Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни Увеличение времени полужизни минимум 1 ч Вар. 1644 5-9 ч Вар. 1730 100% Вар. 1816 35-75% Вар. 1902 минимум 2 ч Вар. 1645 5-8 ч Вар. 1731 10-100% Вар. 1817 35-70% Вар. 1903 минимум 3 ч Вар. 1646 5-7 ч Вар. 1732 10-95% Вар. 1818 35-65% Вар. 1904 минимум 4 ч Вар. 1647 5-6 ч Вар. 1733 10-90% Вар. 1819 35-60% Вар. 1905

минимум 5 ч Вар. 1648 6-15 ч Вар. 1734 10-85% Вар. 1820 35-55% Вар. 1906 минимум 6 ч Вар. 1649 6-14 ч Вар. 1735 10-80% Вар. 1821 35-50% Вар. 1907 минимум 7 ч Вар. 1650 6-13 ч Вар. 1736 10-75% Вар. 1822 35-45% Вар. 1908 минимум 8 ч Вар. 1651 6-12 ч Вар. 1737 10-70% Вар. 1823 35-40% Вар. 1909 минимум 9 ч Вар. 1652 6-11 ч Вар. 1738 10-65% Вар. 1824 40-100% Вар. 1910 минимум 10 ч Вар. 1653 6-10 ч Вар. 1739 10-60% Вар. 1825 40-95% Вар. 1911 минимум 11 ч Вар. 1654 6-9 ч Вар. 1740 10-55% Вар. 1826 40-90% Вар. 1912 минимум 12 ч Вар. 1655 6-8 ч Вар. 1741 10-50% Вар. 1827 40-85% Вар. 1913 минимум 13 ч Вар. 1656 6-7 ч Вар. 1742 10-45% Вар. 1828 40-80% Вар. 1914 минимум 14 ч Вар. 1657 7-15 ч Вар. 1743 10-40% Вар. 1829 40-75% Вар. 1915 минимум 15 ч Вар. 1658 7-14 ч Вар. 1744 10-35% Вар. 1830 40-70% Вар. 1916 1 ч Вар. 1659 7-13 ч Вар. 1745 10-30% Вар. 1831 40-65% Вар. 1917 2 ч Вар. 1660 7-12 ч Вар. 1746 10-25% Вар. 1832 40-60% Вар. 1918 3 ч Вар. 1661 7-11 ч Вар. 1747 10-20% Вар. 1833 40-55% Вар. 1919 4 ч Вар. 1662 7-10 ч Вар. 1748 10-15% Вар. 1834 40-50% Вар. 1920 5 ч Вар. 1663 7-9 ч Вар. 1749 15-100% Вар. 1835 40-45% Вар. 1921 6 ч Вар. 1664 7-8 ч Вар. 1750 15-95% Вар. 1836 45-100% Вар. 1922 7 ч Вар. 1665 8-15 ч Вар. 1751 15-90% Вар. 1837 45-95% Вар. 1923 8 ч Вар. 1666 8-14 ч Вар. 1752 15-85% Вар. 1838 45-90% Вар. 1924 9 ч Вар. 1667 8-13 ч Вар. 1753 15-80% Вар. 1839 45-85% Вар. 1925 10 ч Вар. 1668 8-12 ч Вар. 1754 15-75% Вар. 1840 45-80% Вар. 1926 11 ч Вар. 1669 8-11 ч Вар. 1755 15-70% Вар. 1841 45-75% Вар. 1927 12 ч Вар. 1670 8-10 ч Вар. 1756 15-65% Вар. 1842 45-70% Вар. 1928 13 ч Вар. 1671 8-9 ч Вар. 1757 15-60% Вар. 1843 45-65% Вар. 1929 14 ч Вар. 1672 9-15 ч Вар. 1758 15-55% Вар. 1844 45-60% Вар. 1930 15 ч Вар. 1673 9-14 ч Вар. 1759 15-50% Вар. 1845 45-55% Вар. 1931 1-15 ч Вар. 1674 9-13 ч Вар. 1760 15-45% Вар. 1846 45-50% Вар. 1932 1-14 ч Вар. 1675 9-12 ч Вар. 1761 15-40% Вар. 1847 50-100%) Вар. 1933 1-13 ч Вар. 1676 9-11 ч Вар. 1762 15-35% Вар. 1848 50-95% Вар. 1934 1-12 ч Вар. 1677 9-10 ч Вар. 1763 15-30% Вар. 1849 50-90% Вар. 1935 1-11 ч Вар. 1678 10-15 ч Вар. 1764 15-25% Вар. 1850 50-85% Вар. 1936 1-10 ч Вар. 1679 10-14 ч Вар. 1765 15-20% Вар. 1851 50-80% Вар. 1937 1-9 ч Вар. 1680 10-13 ч Вар. 1766 20-100% Вар. 1852 50-75% Вар. 1938 1-8 ч Вар. 1681 10-12 ч Вар. 1767 20-95% Вар. 1853 50-70% Вар. 1939 1-7 ч Вар. 1682 10-11 ч Вар. 1768 20-90% Вар. 1854 50-65% Вар. 1940 1-6 ч Вар. 1683 11-15 ч Вар. 1769 20-85% Вар. 1855 50-60% Вар. 1941 1-5 ч Вар. 1684 11-14 ч Вар. 1770 20-80% Вар. 1856 50-55% Вар. 1942 1-4 ч Вар. 1685 11-13 ч Вар. 1771 20-75% Вар. 1857 55-100% Вар. 1943 1-3 ч Вар. 1686 11-12 ч Вар. 1772 20-70% Вар. 1858 55-95% Вар. 1944 1-2 ч Вар. 1687 12-15 ч Вар. 1773 20-65% Вар. 1859 55-90% Вар. 1945 2-15 ч Вар. 1688 12-14 ч Вар. 1774 20-60% Вар. 1860 55-85% Вар. 1946 2-14 ч Вар. 1689 12-13 ч Вар. 1775 20-55% Вар. 1861 55-80% Вар. 1947 2-13 ч Вар. 1690 13-15 ч Вар. 1776 20-50% Вар. 1862 55-75% Вар. 1948 2-12 ч Вар. 1691 13-14 ч Вар. 1777 20-45% Вар. 1863 55-70% Вар. 1949 2-11 ч Вар. 1692 14-15 ч Вар. 1778 20-40% Вар. 1864 55-65% Вар. 1950 2-10 ч Вар. 1693 минимум 10% Вар. 1779 20-35% Вар. 1865 55-60% Вар. 1951 2-9 ч Вар. 1694 минимум 15% Вар. 1780 20-30% Вар. 1866 60-100% Вар. 1952 2-8 ч Вар. 1695 минимум 20% Вар. 1781 20-25% Вар. 1867 60-95% Вар. 1953 2-7 ч Вар. 1696 минимум 25% Вар. 1782 25-100% Вар. 1868 60-90% Вар. 1954

2-6 ч Вар. 1697 минимум 30% Вар. 1783 25-95% Вар. 1869 60-85% Вар. 1955 2-5 ч Вар. 1698 минимум 35% Вар. 1784 25-90% Вар. 1870 60-80% Вар. 1956 2-4 ч Вар. 1699 минимум 40% Вар. 1785 25-85% Вар. 1871 60-75% Вар. 1957 2-3 ч Вар. 1700 минимум 45% Вар. 1786 25-80% Вар. 1872 60-70% Вар. 1958 3-15 ч Вар. 1701 минимум 50% Вар. 1787 25-75% Вар. 1873 60-65% Вар. 1959 3-14 ч Вар. 1702 минимум 55% Вар. 1788 25-70% Вар. 1874 65-100% Вар. 1960 3-13 ч Вар. 1703 минимум 60% Вар. 1789 25-65% Вар. 1875 65-95% Вар. 1961 3-12 ч Вар. 1704 минимум 65% Вар. 1790 25-60% Вар. 1876 65-90% Вар. 1962 3-11 ч Вар. 1705 минимум 70% Вар. 1791 25-55% Вар. 1877 65-85% Вар. 1963 3-10 ч Вар. 1706 минимум 75% Вар. 1792 25-50% Вар. 1878 65-80% Вар. 1964 3-9 ч Вар. 1707 минимум 80% Вар. 1793 25-45% Вар. 1879 65-75% Вар. 1965 3-8 ч Вар. 1708 минимум 85% Вар. 1794 25-40% Вар. 1880 65-70% Вар. 1966 3-7 ч Вар. 1709 минимум 90% Вар. 1795 25-35% Вар. 1881 70-100% Вар. 1967 3-6 ч Вар. 1710 минимум 95% Вар. 1796 25-30% Вар. 1882 70-95% Вар. 1968 3-5 ч Вар. 1711 минимум 100% Вар. 1797 30-100% Вар. 1883 70-90% Вар. 1969 3-4 ч Вар. 1712 10% Вар. 1798 30-95% Вар. 1884 70-85% Вар. 1970 4-15 ч Вар. 1713 15% Вар. 1799 30-90% Вар. 1885 70-80% Вар. 1971 4-14 ч Вар. 1714 20% Вар. 1800 30-85% Вар. 1886 70-75% Вар. 1972 4-13 ч Вар. 1715 25% Вар. 1801 30-80% Вар. 1887 75-100% Вар. 1973 4-12 ч Вар. 1716 30% Вар. 1802 30-75% Вар. 1888 75-95% Вар. 1974 4-11 ч Вар. 1717 35% Вар. 1803 30-70% Вар. 1889 75-90% Вар. 1975 4-10 ч Вар. 1718 40% Вар. 1804 30-65% Вар. 1890 75-85% Вар. 1976 4-9 ч Вар. 1719 45% Вар. 1805 30-60% Вар. 1891 75-80% Вар. 1977 4-8 ч Вар. 1720 50% Вар. 1806 30-55% Вар. 1892 80-100% Вар. 1978 4-7 ч Вар. 1721 55% Вар. 1807 30-50% Вар. 1893 80-95% Вар. 1979 4-6 ч Вар. 1722 60% Вар. 1808 30-45% Вар. 1894 80-90% Вар. 1980 4-5 ч Вар. 1723 65% Вар. 1809 30-40% Вар. 1895 80-85% Вар. 1981 5-15 ч Вар. 1724 70% Вар. 1810 30-35% Вар. 1896 85-100% Вар. 1982 5-14 ч Вар. 1725 75% Вар. 1811 35-100% Вар. 1897 85-95% Вар. 1983 5-13 ч Вар. 1726 80% Вар. 1812 35-95% Вар. 1898 85-90% Вар. 1984 5-12 ч Вар. 1727 85% Вар. 1813 35-90% Вар. 1899 90-100% Вар. 1985 5-11 ч Вар. 1728 90% Вар. 1814 35-85% Вар. 1900 90-95% Вар. 1986 5-10 ч Вар. 1729 95% Вар. 1815 35-80% Вар. 1901 95%-100% Вар. 1987 Вар. = Вариант

[00174] Дополнительные примеры различий между пФВ и рФВ приведены в следующей таблице:

пФВ рФВ - Синтезирован в клетках эндотелия и мегакариоцитах - Экспрессирован в клетках СНО - Посттрансляционная модификация выведения пропептида происходит внутриклеточно: во время переноса протеина к аппарату Гольджи и последующим компартментам - Выведение пропептида опосредовано in vitro воздействием на про-ФВ рекомбинантным фурином - Гликозилирование / гликаны групп крови АВО присутствуют - Полностью гликозилированные гликаны / гликаны групп крови АВО отсутствуют

- Состоит из субъединиц ФВ, которые были подвержены действию плазменной металлопротеиназы ADAMTS13 - Не был подвержен действию плазменной металлопротеиназы ADAMTS13 → Отсутствуют ультра-большие мультимеры ФВ → Неповрежденные субъединицы ФВ → Расщеплена субъединичная связь TYR,605-MET1606 → Присутствуют ультра-большие мультимеры ФВ → Расщепление субъединиц происходит при воздействии ADAMTS13 - Полученный из плазмы крови концентрат ФВ содержит другие протеины, включая ADAMTS13, гемагглютинины - Более высокая специфическая активность, чем у пФВ

[00175] В некоторых осуществлениях отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) составляет от 3:1 до 1:5. В дополнительных осуществлениях данное отношение составляет от 2:1 до 1:4. В других дополнительных осуществлениях данное отношение составляет от 5:2 до 1:4. В дополнительных осуществлениях данное отношение составляет от 3:2 до 1:3. В других дополнительных осуществлениях данное отношение составляет приблизительно 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2.Т, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, или 3:5. В других дополнительных осуществлениях данное отношение составляет 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, или 2:1. В определенных осуществлениях отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе, который применяется в описанном настоящим изобретением способе, составляет величину соответствующую вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11,

Таблица 11 Примеры осуществлений изобретения для отношения прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо), которые находятся в составах и применяются в описанных настоящим изобретением способах. (ME рФVIII:К) к (ME рФВ:РКо) (ME pФVIII:K) к (ME рФВ:РКо) (ME рФVIII:К) к (ME рФВ:РКо) (ME рФVIII:К) к (ME рФВ:РКо) 4:1 Вар. 1988 3:1-3:5 Вар. 2027 4:3-1:4 Вар. 2065 4:5-2:3 Вар. 2103 3:1 Вар. 1989 3:1-2:3 Вар. 2028 4:3-1:3 Вар. 2066 4:5-3:4 Вар. 2104 2:1 Вар. 1990 3:1-3:4 Вар. 2029 4:3-2:5 Вар. 2067 3:4-1:6 Вар. 2105 3:2 Вар. 1991 3:1-4:5 Вар. 2030 4:3-1:2 Вар. 2068 3:4-1:5 Вар. 2106 4:3 Вар. 1992 3:1-5:6 Вар. 2031 4:3-3:5 Вар. 2069 3:4-1:4 Baр. 2107 1:1 Вар. 1993 3:1-1:1 Вар. 2032 4:3-2:3 Вар. 2070 3:4-1:3 Вар. 2108

5:6 Вар. 1994 3:1-4:3 Вар. 2033 4:3-3:4 Вар. 2071 3:4-2:5 Вар. 2109 4:5 Вар. 1995 3:1-3:2 Вар. 2034 4:3-4:5 Вар. 2072 3:4-1:2 Вар. 2110 3:4 Вар. 1996 3:1-2:1 Вар. 2035 4:3-5:6 Вар. 2073 3:4-3:5 Вар. 2111 2:3 Вар. 1997 2:1-1:6 Вар. 2036 4:3-1:1 Вар. 2074 3:4-2:3 Вар. 2112 3:5 Вар. 1998 2:1-1:5 Вар. 2037 1:1-1:6 Вар. 2075 2:3-1:6 Вар. 2113 1:2 Вар. 1999 2:1-1:4 Вар. 2038 1:1-1:5 Вар. 2076 2:3-1:5 Вар. 2114 2:5 Вар. 2000 2:1-1:3 Вар. 2039 1:1-1:4 Вар. 2077 2:3-1:4 Вар. 2115 1:3 Вар. 2001 2:1-2:5 Вар. 2040 1:1-1:3 Вар. 2078 2:3-1:3 Вар. 2116 1:4 Вар. 2002 2:1-1:2 Вар. 2041 1:1-2:5 Вар. 2079 2:3-2:5 Вар. 2117 1:5 Вар. 2003 2:1-3:5 Вар. 2042 1:1-1:2 Вар. 2080 2:3-1:2 Вар. 2118 1:6 Вар. 2004 2:1-2:3 Вар. 2043 1:1-3:5 Вар. 2081 2:3-3:5 Вар. 2119 4:1-1:6 Вар. 2005 2:1-3:4 Вар. 2044 1:1-2:3 Вар. 2082 3:5-1:6 Вар. 2120 4:1-1:5 Вар. 2006 2:1-4:5 Вар. 2045 1:1-3:4 Вар. 2083 3:5-1:5 Вар. 2121 4:1-1:4 Вар. 2007 2:1-5:6 Вар. 2046 1:1-4:5 Вар. 2084 3:5-1:4 Вар. 2122 4:1-1:3 Вар. 2008 2:1-1:1 Вар. 2047 1:1-5:6 Вар. 2085 3:5-1:3 Вар. 2123 4:1-2:5 Вар. 2009 2:1-4:3 Вар. 2048 5:6-1:6 Вар. 2086 3:5-2:5 Вар. 2124 4:1-1:2 Вар. 2010 2:1-3:2 Вар. 2049 5:6-1:5 Вар. 2087 3:5-1:2 Вар. 2125 4:1-3:5 Вар. 2011 3:2-1:6 Вар. 2050 5:6-1:4 Вар. 2088 1:2-1:6 Вар. 2126 4:1-2:3 Вар. 2012 3:2-1:5 Вар. 2051 5:6-1:3 Вар. 2089 1:2-1:5 Вар. 2127 4:1-3:4 Вар. 2013 3:2-1:4 Вар. 2052 5:6-2:5 Вар. 2090 1:2-1:4 Вар. 2128 4:1-4:5 Вар. 2014 3:2-1:3 Вар. 2053 5:6-1:2 Вар. 2091 1:2-1:3 Вар. 2129 4:1-5:6 Вар. 2015 3:2-2:5 Вар. 2054 5:6-3:5 Вар. 2092 1:2-2:5 Вар. 2130 4:1-1:1 Вар. 2016 3:2-1:2 Вар. 2055 5:6-2:3 Вар. 2093 2:5-1:6 Вар. 2131 4:1-4:3 Вар. 2017 3:2-3:5 Вар. 2056 5:6-3:4 Вар. 2094 2:5-1:5 Вар. 2132 4:1-3:2 Вар. 2018 3:2-2:3 Вар. 2057 5:6-4:5 Вар. 2095 2:5-1:4 Вар. 2133 4:1-2:1 Вар. 2019 3:2-3:4 Вар. 2058 4:5-1:6 Вар. 2096 2:5-1:3 Вар. 2134 4:1-3:1 Вар. 2020 3:2-4:5 Вар. 2059 4:5-1:5 Вар. 2097 1:3-1:6 Вар. 2135 3:1-1:6 Вар. 2021 3:2-5:6 Вар. 2060 4:5-1:4 Вар. 2098 1:3-1:5 Вар. 2136 3:1-1:5 Вар. 2022 3:2-1:1 Вар. 2061 4:5-1:3 Вар. 2099 1:3-1:4 Вар. 2137 3:1-1:4 Вар. 2023 3:2-4:3 Вар. 2062 4:5-2:5 Вар. 2100 1:4-1:6 Вар. 2138 3:1-1:3 Вар. 2024 4:3-1:6 Вар. 2063 4:5-1:2 Вар. 2101 1:4-1:5 Вар. 2139 3:1-2:5 Вар. 2025 4:3-1:5 Вар. 2064 4:5-3:5 Вар. 2102 1:5-1:6 Вар. 2140 3:1-1:2 Вар. 2026 Вар. = Вариант

[00176] В определенных вариантах осуществления рФВ и/или ФVIII (рекомбинантный или полученный из плазмы крови), применяемые в соответствии с настоящим изобретением, не являются модифицированными какими-либо сопряжениями, посттрансляционными или ковалентными модификациями. В определенных осуществлениях рФВ и/или ФVIII, заявленные в настоящем изобретении, не являются модифицированными водорастворимым полимером, включая, в частности, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксиэтил углеводы, полиуглеводные и тому подобные вещества.

[00177] В других вариантах осуществления рФВ и/или ФVIII (рекомбинантный или полученный из плазмы крови), применяемые в соответствии с настоящим изобретением, являются модифицированными путем сопряжения, посттрансляционной модификации или ковалентной модификации, включая модификации N- или C-терминальных остатков, а также модификации некоторых боковых цепей, например, свободных сульфгидрильных групп, первичных аминов и гидроксильных групп. В одном из осуществлений водорастворимый полимер связан с протеином (прямо или через линкер) через лизиновую группу или другой первичный амин. В одном из осуществлений протеины заявленных в настоящем изобретении рФВ и/или ФVIII могут быть модифицированы путем сопряжения с водорастворимым полимером, включая, в частности, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль, полиоксиалкилен, полисиаловую кислоту, гидроксиэтил углеводы, полиуглеводные и тому подобные вещества.

[00178] Водорастворимые полимеры, которые могут быть применены для модификации рФВ и/или ФVIII, включают нормальные и разветвленные структуры. Сопряженные полимеры могут быть присоединены прямо к коагулирующим протеинам, заявленным в данном изобретении, или, наоборот, могут быть присоединены через связывающее вещество. Неограничивающие примеры сопряжения протеина с водорастворимыми полимерами можно найти в U.S. Patent Nos. 4,640,835; 4,496,689; 4,301,144; 4,670,417; 4,791,192 и 4,179,337, а также в Abuchowski and Davis "Enzymes as Drugs," Holcenberg and Roberts, Eds., pp.367 383, John Wiley and Sons, New York (1981), and Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008.

[00179] Сопряжение протеина может быть осуществлено многочисленными методами, известными в данной области техники, например, смотрите Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008. Примеры включают соединение через пептидную связь между карбоксильной группой либо коагулирующего протеина, либо фрагмента водорастворимого полимера и аминогруппой противоположной молекулы или эфирную связь между карбоксильной группой одной молекулы и гидроксильной группой другой. Еще одна связь, с помощью которой коагулирующий протеин, заявленный в настоящем изобретении, может быть сопряжен с молекулой водорастворимого полимера, осуществляется через основание Шиффа; это связь между свободной аминогруппой фрагмента полимера, с которой реагирует альдегидная группа нередуцирующего окончания полимера, которая образуется при окислении периодатом (Jennings and Lugowski, J. Immunol. 1981; 127: 1011-8; Femandes and Gregonradis, Biochim Biophys Acta. 1997; 1341; 26-34). Образовавшееся основание Шиффа может быть стабилизировано путем специфического восстановления с NaCNBH3 с образованием вторичного амина. Альтернативный подход включает генерацию бестерминальных аминогрупп полимера путем восстановительного аминирования с NaCNBH₃ после первичного окисления. Для связывания двух амино- или двух гидроксильных групп могут применяться бифункциональные реагенты. Например, полимер, содержащий аминогруппу, может быть привязан к аминогруппе коагулирующего протеина с помощью реагентов типа БСЗ (Бис(сульфосукцинимидил)суберат/Pierce, Рокфорд, Иллинойс). Помимо этого, гетеробифункциональные перекрестносвязывающие реагенты такие, как Сульфо-EMCS (N-ε-малеимидкапролокси) сульфосукцинимидин эфир/Pierce), могут, к примеру, применяться, чтобы связать амино- и тиоловую группы. В других осуществлениях альдегидная функциональная группа, такая как ПЭГ алкоксид плюс диэтил ацеталь бромацетальдегид; ПЭГ плюс диметилсульфоксид и ангидрид уксусной кислоты и ПЭГ хлорид плюс фенолят 4-гидроксибензальдегида, сукцинимидил активные эфиры, активированный дитиокарбонат ПЭГ, 2,4,5-трихлорфенилхлорформат и активированный Р-нитрофенилхлорформатом ПЭГ могут применяться в сопряжении коагулирующего протеина.

[00180] В некоторых вариантах осуществления рФВ, применяемый согласно способам, заявленным в настоящем изобретении, созревал in vitro в присутствии фурина. В дополнительных осуществлениях фурин является рекомбинантным фурином.

[00181] В дополнительных вариантах осуществления рФВ и/или рФVIII, применяемые согласно способам, заявленным в настоящем изобретении, получали путем экспрессии в клеточной культуре млекопитающего с применением способов, известных в данной области техники. В отдельных осуществлениях клеточная культура млекопитающего содержит клетки СНО. В дополнительных осуществлениях рФВ и рФVIII экспрессируются совместно в одной клеточной культуре. В таких осуществлениях рФВ и рФVIII очищают совместно или раздельно с применением способов, известных в данной области техники. В других осуществлениях рФВ и рФVIII экспрессируются в разных культурах.

[00182] В примере осуществления заявленный в изобретении рФВ содержит протеин рФВ, который изолирован от клеточной экспрессирующей системы СНО. В дополнительном осуществлении выведение пропептида опосредовано in vitro воздействием на про-ФВ рекомбинантного фурина - в другом дополнительном осуществлении фурин, который применяется для выведения пропептида, является рекомбинантным фурином. В другом дополнительном осуществлении отсутствуют полностью гликозилированные гликаны/гликаны групп крови АВО.

[00183] В других дополнительных осуществлениях рФВ, применяемый согласно способам и составам, заявленным в настоящем изобретении, получали путем экспрессии в подходящей эукариотической системе- хозяине. Примеры эукариотических клеток включают, в частности, клетки млекопитающих такие, как СНО, COS, НЕК 293, ВНК, SK-Нер и HepG2; клетки насекомых, например, клетки SF9, клетки SF21, клетки S2 и клетки High Five; а также дрожжевые клетки, например, клетки Saccharomyces или Schizosaccharomycess. В одном из осуществлений ФВ может экспрессироваться в дрожжевых клетках, клетках насекомых, клетках птиц, клетках млекопитающих и т.д. Например, в клеточной линии человека, клеточной линии хомяка или клеточной линии мыши. В одном отдельном осуществлении клеточная линия является клеточной линией СНО, ВНК или НЕК. Как правило, для экспрессии ФВ, заявленного в настоящем изобретении, могут использоваться клетки млекопитающих, например, клетки СНО из стабильной клеточной линии.

[00184] В определенных осуществлениях последовательность нуклеиновых кислот, которая содержит последовательность, кодирующую ФВ, может быть вектором. Вектор может доставляться вирусом или являться плазмидой. Последовательность нуклеиновых кислот, кодирующая протеин, может являться специфическим геном или его функциональной частью. В одном из осуществлений этот протеин является как минимум биологически активной частью ФВ.

[00185] Для экспрессии ФВ может использоваться широкий спектр векторов, принадлежащих к эукариотическим экспрессионным векторам. Примеры векторов эукариотической экспрессии включают: (i) для экспрессии в дрожжах такие векторы, как pAO, pPIC, pYES, рМЕТ, использующие такие промоторы, как АОX1, GAP, GAL1, AUG1 и т.д.; (ii) для экспрессии в клетках насекомых такие векторы, как рМТ, рАс5, pIB, pMIB, рВАС и т.д., использующие такие промоторы, как РН, p10, МТ, Ас5, OpIE2, gp64, polh и т.д., и (iii) для экспрессии в клетках млекопитающих такие векторы, как pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV и т.д. и векторы, полученные из вирусных систем таких, как вирус осповакцины, адено-ассоциированные вирусы, вирусы герпеса, ретровирусы и т.д. использующие такие промоторы, как CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, и β-актин.

[00186] В некоторых осуществлениях настоящего изобретения последовательность нуклеиновых кислот дополнительно содержит другие последовательности, подходящие для контролируемой экспрессии протеина, такие, как последовательность промотера, энхансеры, ТАТА-боксы, сайты инициации транскрипции, полилинкеры, сайты рестрикции, поли-А последовательности, последовательности процессирования протеина, маркеры отбора и тому подобные, которые в целом известны специалисту в данной области техники.

[00187] В определенных осуществлениях способы клеточного культивирования, применяемые в настоящем изобретении, могут включать использование микроносителя. В некоторых осуществлениях клеточное культивирование согласно этим осуществлениям может производиться в большом биореакторе при условиях, которые обеспечивают высокий удельный объем площади поверхности клеточной культуры для достижения высокой клеточной плотности и экспрессии протеина. Одним из способов обеспечения таких условий роста является применение в биореакторах с механическим перемешиванием микроносителей для клеточного культивирования. Схема выращивания клеток на микроносителях впервые была описана ван Везелем (van Wezel, A.L., Nature 216: 64-5 (1967)) и включает присоединение клеток к поверхности небольших твердых частиц, распределенных в питательной среде. Такие методы обеспечивают высокое отношение площади поверхности к объему и, таким образом, создают возможность эффективного использования питательных веществ. Более того, при экспрессии секретируемых протеинов в эукариотической клеточной линии повышенное отношение площади поверхности к объему создает возможность для более высоких уровней секреции и, таким образом, для большего выхода протеина в надосадочную жидкость клеточной культуры. Наконец, эти методы дают возможность легко увеличить эукариотеческие экспрессируемые культуры.

[00188] Клетки, которые экспрессируют ФВ, во время роста клеточной культуры могут быть связаны со сферическим или пористым микроносителем. Микроноситель может принадлежать группе микроносителей на основе декстрана, коллагена, пластика, желатина, целлюлозы и других веществ, описанных в Butler (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Cell Biotechnology 3: 283-303). Также возможно вырастить клетки до биомассы на сферических микроносителях и пересеять эти клетки на пористый микроноситель, когда они достигнут конечной биомассы ферментера и перед образованием экспрессируемого протеина либо наоборот. Подходящие сферические микроносители могут включать микроносители с гладкой поверхностью такие, как Цитодекс™ 1, Цитодекс™ 2, and Цитодекс™ 3 (GE Healthcare) и макропористые микроносители такие, как Цитопор™ 1, Цитопор™ 2, Цитолайн™ 1 и Цитолайн™ 2 (GE Healthcare).

[00189] В отдельных осуществлениях рФВ экспрессируется в клетках, которые были культивированы в питательных средах для выращивания культур клеток и которые вырабатывают выкомолекулярный рФВ. Термины "раствор для культивирования клеток", "среда для культивирования клеток" и "надосадочная жидкость клеточной культуры" относятся к аспектам процесса культивирования клеток, которые в целом хорошо известны в данной области техники. В контексте настоящего изобретения раствор для культивирования клеток может включать в себя среду для культивирования клеток и надосадочную жидкость клеточных культур. Среды для культивирования клеток добавляются извне в раствор для культивирования клеток, в некоторых случаях совместно с добавками, чтобы обеспечить наличие питательных веществ и других компонент для культивирования клеток, экспрессирующих ФВ. Надосадочная жидкость клеточной культуры обозначает раствор для культивирования клеток, который содержит питательные вещества и другие компоненты среды для культивирования клеток, а также продукты вырабатываемые, метаболизируемые и/или выделяемые из клеток в процессе культивирования. В дополнительных осуществлениях эти среды могут быть животными безбелковыми и химически определенными. Способы приготовления животных безбелковых и химически определенных сред для культивирования известны в данной области техники и приведены, например, в US 2008/0009040 и US 2007/0212770, которые в полном объеме включены в настоящую заявку посредством ссылок для всестороннего изучения, в особенности того, что касается сред для культивирования клеток. "Безбелковый" и связанные с ним термины относятся к протеину, который является экзогенным или отличным от клеток в культуре, которые в норме выделяют протеины во время роста. В другом осуществлении среда для культивирования является свободной от полипептидов. В другом осуществлении среда для культивирования является бессывороточной. В другом осуществлении среда для культивирования является свободной от животных протеинов. В другом осуществлении среда для культивирования является свободной от животных компонент. В другом осуществлении среда для культивирования содержит протеин, например, животный протеин из сыворотки, такой как фетальная телячья сыворотка. В другом осуществлении культура содержит рекомбинантные протеины, которые были добавлены экзогенно. В другом осуществлении протеины взяты от сертифицированного беспатогенного животного. Термин "химически определенный", при использовании в настоящем описании, обозначает, что среда не содержит никаких неопределенных добавок, таких как, например, экстракты животных компонент, органов, желез, растений или дрожжей. Соответственно, каждая компонента химически определенной среды точно определена. В предпочтительном варианте осуществления среды не содержат животных компонент и протеинов.

[00190] В отдельных осуществлениях культура клеток, которые экспрессируют ФВ, может сохраняться как минимум около 7 дней или как минимум около 14 дней, 21 дня, 28 дней, или как минимум около 5 недель, 6 недель, 7 недель, или как минимум около 2 месяцев, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 месяцев и дольше. Клеточная плотность, при которой клеточная культура поддерживается и продуцирует рекомбинантный протеин ФВ, зависит от условий культивирования и среды, используемой для экспрессии протеина. Специалист в данной области техники сможет определить оптимальную клеточную плотность для клеточной культуры, продуцирующей ФВ. В одном из осуществлений культура поддерживается при значении клеточной плотности приблизительно в 0.5×10⁶ и 4×10⁷ клеток/мл на протяжении длительного периода времени. В другом осуществлении клеточная плотность поддерживается при концентрации приблизительно от 1.0×10⁶ и до 1.0×10⁷ клеток/мл на протяжении длительного периода времени. В других осуществлениях клеточная плотность поддерживается при концентрации приблизительно от 1.0×10⁶ и до 4.0×10⁶ клеток/мл на протяжении длительного периода времени. В других осуществлениях клеточная плотность поддерживается при концентрации приблизительно от 1.0×10⁶ и до 4.0×10⁶ клеток/мл на протяжении длительного периода времени. В других осуществлениях клеточная плотность может поддерживается при концентрации приблизительно от 2.0×10⁶ и до 4.0×10⁶, или от 1.0×10⁶ и до 2.5×10⁶, или от 1.5×10⁶ и до 3.5×10⁶, или в любом другом схожем диапазоне на протяжении длительного периода времени. После установленного времени нахождения в клеточной культуре рФВ может быть удален из экспрессирующей системы способами, известными в данной области техники.

[00191] В одном отдельном осуществлении клеточная плотность непрерывной клеточной культуры для продуцирования рФВ поддерживается при концентрации не большей, чем 2.5×10⁶ клеток/мЛ на протяжении длительного периода. В другом отдельном осуществлении поддерживается клеточная плотность не большая, чем 2.0×10⁶ клеток/мЛ, 1.5×10⁶ клеток/мЛ, 1.0×10⁶ клеток/мЛ, 0.5×10⁶ клеток/мЛ или меньше. В одном из осуществлений клеточная плотность поддерживается в диапазоне от 1.5×10⁶ клеток/мЛ до 2.5×10⁶ клеток/мЛ.

[00192] В одном отдельном осуществлении вышеописанного выращивания клеточных культур раствор для культивирования клеток содержит среду с добавками, которая содержит медь. Подобные растворы для культивирования клеток описаны, например, в US 2012/0035110, зарегистрированном 8 июля 2011 г., который в полном объеме включен в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается методов культивирования клеток и составов для продуцирования рекомбинантного ФВ.

[00193] В дополнительных осуществлениях после очистки (отдельно либо совместно) от клеточной культуры млекопитающего комплекс рФVIII/рФВ перерастворяли перед введением. В других дополнительных осуществлениях рФВ обрабатывали фурином до или после перерастворения комплекса рФVIII/рФВ. В дополнительных осуществлениях фурин является рекомбинантным фурином.

[00194] В других дополнительных осуществлениях рФВ, заявленный в настоящем изобретении, не подвергается воздействию металлопротеиназы ADAMTS13, что приводит к наличию ультра-больших частиц (то есть содержащих 10 или более субъединиц) в рФВ составах, заявленных в изобретении.

[00195] В определенных вариантах осуществления рФВ и/или рФVIII, применяемые в способах, заявленных в настоящем изобретении, находятся в составах, содержащих буфер, сахар и/или сахарные спирты (включая, в частности, трегалозу и маннитол), стабилизатор (такой, как глицин) и поверхностно-активное соединение (такое, как полисорбат 80). В дополнительных осуществлениях составы, содержащие рФVIII, могут также содержать натрий, гистидин, кальций и глутатион.

[00196] В одном из вариантов осуществления составы, содержащие рФВ и/или рФVIII лиофилизируют перед введением. Лиофилизация проводится с помощью методов, известных в данной области техники, и должна оптимизироваться для разрабатываемых составов [Tang et al., Pharm Res. 21: 191-200, (2004) and Chang et al., Pharm Res. 13: 243-9 (1996)].

[00197] Способы приготовления фармацевтических составов могут включать одно или более из следующих действий: добавление стабилизирующего вещества, как описано в настоящей заявке, в указанную смесь перед лиофилизированием, добавление как минимум одного вещества из ряда объемообразующих веществ, вещества, регулирующего осмолярность и поверхностно-активного соединения, как описано в настоящей заявке, в указанную смесь перед лиофилизированием. Лиофилизированный состав в одном варианте осуществления состоит из одного или более следующих веществ: буфера, объемообразующего вещества и стабилизатора. В этом варианте осуществления оценивается польза поверхностно-активного соединения, и оно применяется в случаях, когда агрегация во время лиофилизации или перерастворения становится проблематичной. Чтобы поддерживать состав в границах стабильных значений pH во время лиофилизации добавляют соответствующее буферное вещество.

[00198] Стандартная практика перерастворения лиофилизированного вещества состоит в восполнении объема чистой водой или стерильной водой для инъекций (ВДИ) (обычно в количестве, эквивалентном объему, который был удален во время лиофилизации), хотя слабые растворы антибактериальных веществ иногда используются при получении фармацевтических препаратов для парентерального введения [Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18: 1311-1354 (1992)]. Соответственно, предлагаются способы приготовления перерастворенных композиций рекомбинантного ФВ (с или без рекомбинантного фактора VIII), которые включают этап добавления растворителя в лифофилизированную композицию рекомбинантного ФВ, заявленного в настоящем изобретении.

[00199] Лиофилизированное вещество может быть перерастворено в виде водного раствора. Существует множество водных носителей, например, стерильная вода для инъекций, вода с антисептиками для многоразового использования или вода с необходимым количеством поверхностно-активных соединений (например, водная суспензия, которая содержит активное соединение с добавлением вспомогательных веществ, подходящих для изготовления водных суспензий). В разных вариантах осуществления такими вспомогательными веществами являются суспендирующие вещества, например и в частности, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагант и сенегальская камедь; диспергирующими или смачивающими веществами являются природные фосфатиды, например и в частности, лецитин, или продукты конденсации окиси алкилена с жирными кислотами, например и в частности, стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации окиси этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например и в частности, гептадекаэтил-энеоксицетанол, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и гекситов, таких как сорбит моноолеат полиоксиэтилена, или продукты конденсации окиси этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексит ангидридов, например и в частности, сорбитан моноолеат полиоксиэтилена. В различных вариантах осуществления водные суспензии также содержат один или более антисептиков, например и в частности, этил или п-пропил, р-гидроксибензоат.

[00200] В отдельных осуществлениях составы, заявленные в настоящем изобретении, являются жидкими составами для введения с помощью шприца или другой емкости для хранения. В дополнительных осуществлениях данные жидкие составы получают из лиофилизированного вещества, описанного в настоящем изобретении и перерастворенного в виде водного раствора.

[00201] В другом варианте осуществления составы, заявленные в настоящем изобретении, добавочно содержат один или более фармацевтически приемлемых носителей. Выражения "фармацевтически" или "фармакологически" приемлемый относятся к молекулярным частицам или составам, которые являются стабильными, препятствуют разрушению протеина, такому как процессы агрегации и расщепления, и в дополнение не вызывают аллергических или других нежелательных реакций при введении способами, хорошо известными в данной области техники и описанными ниже. "Фармацевтически приемлимые носители" включают любые клинически применяемые растворители, диспергирующие среды, оболочки, антибактериальные и антигрибковые вещества, изотонические и замедляющие абсорбцию вещества и т.п., включая вещества, упомянутые выше.

Применение заявленных в изобретении составов в способах лечения болезни

[00202] Одним из преимуществ введения пациентам рФВ для лечения нарушений свертываемости крови является то, что более высокая специфическая активность рФВ по сравнению с пФВ позволяет варьировать количество вводимого рФВ и количество повторных введений рФВ (с или без совместно вводимого ФVIII). К тому же, рФВ-составы обеспечивают дальнейшую вариативность повторных введений одного лишь рФВ после первого совместного применения рФВ и ФVIII без потребности добавочного введения ФVIII. Следует принимать во внимание, и как дополнительно и детально описано в настоящей заявке, совместно вводимый ФVIII может быть как рекомбинантным, так и полученным из плазмы крови.

[00203] В одном варианте осуществления введение рФВ согласно настоящему изобретению приводит к повышенному уровню плазменного ФVIII и/или его активности у испытуемого, чем те, что наблюдаются у испытуемых, которым вводили пФВ. Как обсуждалось выше, увеличение уровней ФVIII и его активности может быть измерено с использованием методов, являющихся стандартными в данной области техники, и, таким образом, становится возможным определение необходимых дозировок рФВ с или без ФVIII.

[00204] Уровень дозировки и график приема при разовом или многоразовом введении рФВ (с или без ФVIII) назначается лечащим врачом. При профилактике или лечении заболевания необходимая дозировка зависит от типа болезни, которая лечится (например, болезнь Виллебранда), тяжести и течения болезни, от того, применяется лекарство в профилактических или терапевтических целях, предварительного лечения, истории болезни пациента и его реакции на лекарство, и выбора штатного врача.

[00205] В дополнительных осуществлениях изобретения и согласно вышесказанному, лечение нарушений свертываемости крови, таких как БВ или гемофилия A, может включать первичную терапию либо одним рФВ, либо в комбинации с ФVIII, за которой следует одно или более повторных введений только рФВ, рФВ совместно с ФVIII или только ФVIII. Выбор первичного, а затем и повторных введений, будет частично зависеть от болезни, которая лечится. Например, у пациентов с БВ существует определенный уровень ФVIII, но стабильность этого ФVIII в общем случае нарушена, так как у этих пациентов наблюдается недостаточность ФВ. Таким образом, лечение пациентов с БВ в некоторых осуществлениях изобретения может включать первичную терапию рФВ и pФVIII, за которой следуют повторные введения только рФВ. В других осуществлениях первичная терапия может проводиться одним рФВ, а последующие повторные введения включать как рФВ, так и pФVIII. В других осуществлениях первичное и последующие повторные введения могут включать совместное введение рФВ и pФVIII. Аналогично, больные гемофилией A (у которых наблюдается недостаточность ФVIII) могут проходить первичную терапию рФВ и pФVIII, а последующее повторное лечение может включать введение только pФVIII или только рФВ. В других осуществлениях первичная терапия может проводиться одним pФVIII, а последующее повторное лечение включать совместное введение рФВ и pФVIII.

[00206] В дополнительных вариантах осуществления рФВ вводят испытуемым в диапазоне дозировок 0.5 МЕ/кг-200 МЕ/кг. В некоторых осуществлениях рФВ вводят в диапазоне дозировок 1-190, 5-180, 10-170, 15-160, 20-150, 25-140, 30-130, 35-120, 40-110, 45-100, 50-90, 55-80, или 60-70 МЕ/кг. В других осуществлениях и согласно вышесказанному рФВ (с или без ФVIII) вводят испытуемым в дозировках в приблизительном диапазоне от 1 МЕ/кг до 150 МЕ/кг рФВ. В других осуществлениях рФВ и pФVIII вводят в дозировках в приблизительном диапазоне от 1.5 МЕ/кг до 150 МЕ/кг, от 2 МЕ/кг до 50 МЕ/кг, от 5 МЕ/кг до 40 МЕ/кг, от 10 МЕ/кг до 20 МЕ/кг, от 10 МЕ/кг до 100 МЕ/кг, от 25 МЕ/кг до 75 МЕ/кг и от 40 МЕ/кг до 75 МЕ/кг. В других осуществлениях рФВ вводят в дозировках 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 МЕ/кг. Следует принимать во внимание, и как дополнительно описано в настоящей заявке, что необходимые дозировки рФВ (или рФВ совместно с ФVIII) могут быть уточнены с помощью аналитических методов определения уровней крови в сочетании с соответствующими показателями доза-ответ. В одном из осуществлений рФВ вводят испытуемым в дозировках, соответствующим вариантам от 2141 до 2338, перечисленным в Таблице 12.

Таблица 12 Примеры осуществлений изобретения для дозировок, которые вводят испытуемым согласно способам, заявленным в настоящем изобретении. МЕ/кг МЕ/кг МЕ/кг МЕ/кг Около 0.5 Вар. 2141 0.5-75 Вар. 2191 5-40 Вар. 2241 20-50 Вар. 2290 Около 1 Вар. 2142 0.5-50 Вар. 2192 5-30 Вар. 2242 20-40 Вар. 2291 Около 2 Вар. 2143 0.5-40 Вар. 2193 5-25 Вар. 2243 20-30 Вар. 2292

Около 3 Вар. 2144 0.5-30 Вар. 2194 5-20 Вар. 2244 20-25 Вар. 2293 Около 4 Вар. 2145 0.5-25 Вар. 2195 5-15 Вар. 2245 25-200 Вар. 2294 Около 5 Вар. 2146 0.5-20 Вар. 2196 5-10 Вар. 2246 25-175 Вар. 2295 Около 10 Вар. 2147 0.5-15 Вар. 2197 5-7.5 Вар. 2247 25-150 Вар. 2296 Около 15 Вар. 2148 0.5-10 Вар. 2198 7.5-200 Вар. 2248 25-125 Вар. 2297 Около 20 Вар. 2149 0.5-7.5 Вар. 2199 7.5-175 Вар. 2249 25-100 Вар. 2298 Около 25 Вар. 2150 0.5-5 Вар. 2200 7.5-150 Вар. 2250 25-75 Вар. 2299 Около 30 Вар. 2151 0.5-2.5 Вар. 2201 7.5-125 Вар. 2251 25-50 Вар. 2300 Около 35 Вар. 2152 0.5-1 Вар. 2202 7.5-100 Вар. 2252 25-40 Вар. 2301 Около 40 Вар. 2153 1-200 Вар. 2203 7.5-75 Вар. 2253 25-30 Вар. 2302 Около 45 Вар. 2154 1-175 Вар. 2204 7.5-50 Вар. 2254 30-200 Вар. 2303 Около 50 Вар. 2155 1-150 Вар. 2205 7.5-40 Вар. 2255 30-175 Вар. 2304 Около 55 Вар. 2156 1-125 Вар. 2206 7.5-30 Вар. 2256 30-150 Вар. 2305 Около 60 Вар. 2157 1-100 Вар. 2207 7.5-25 Вар. 2257 30-125 Вар. 2306 Около 65 Вар. 2158 1-75 Вар. 2208 7.5-20 Вар. 2258 30-100 Вар. 2307 Около 70 Вар. 2159 1-50 Вар. 2209 7.5-15 Вар. 2259 30-75 Вар. 2308 Около 75 Вар. 2160 1-40 Вар. 2210 7.5-10 Вар. 2260 30-50 Вар. 2309 Около 80 Вар. 2161 1-30 Вар. 2211 10-200 Вар. 2261 30-40 Вар. 2310 Около 85 Вар. 2162 1-25 Вар. 2212 10-175 Вар. 2262 40-200 Вар. 2311 Около 90 Вар. 2163 1-20 Вар. 2213 10-150 Вар. 2263 40-175 Вар. 2312 Около 95 Вар. 2164 1-15 Вар. 2214 10-125 Вар. 2264 40-150 Вар. 2313 Около 100 Вар. 2165 1-10 Вар. 2215 10-100 Вар. 2265 40-125 Вар. 2314 Около 105 Вар. 2166 1-7.5 Вар. 2216 10-75 Вар. 2266 40-100 Вар. 2315 Около 110 Вар. 2167 1-5 Вар. 2217 10-50 Вар. 2267 40-75 Вар. 2316 Около 115 Вар. 2168 1-2.5 Вар. 2218 10-40 Вар. 2268 40-50 Вар. 2317 Около 120 Вар. 2169 2.5-200 Вар. 2219 10-30 Вар. 2269 50-200 Вар. 2318 Около 125 Вар. 2170 2.5-175 Вар. 2220 10-25 Вар. 2270 50-175 Вар. 2319 Около 130 Вар. 2171 2.5-150 Вар. 2221 10-20 Вар. 2271 50-150 Вар. 2320 Около 135 Вар. 2172 2.5-125 Вар. 2222 10-15 Вар. 2272 50-125 Вар. 2321 Около 140 Вар. 2173 2.5-100 Вар. 2223 15-200 Вар. 2273 50-100 Вар. 2322 Около 145 Вар. 2174 2.5-75 Вар. 2224 15-175 Вар. 2274 50-75 Вар. 2323 Около 150 Вар. 2175 2.5-50 Вар. 2225 15-150 Вар. 2275 75-200 Вар. 2324 Около 155 Вар. 2176 2.5-40 Вар. 2226 15-125 Вар. 2276 75-175 Вар. 2325 Около 160 Вар. 2177 2.5-30 Вар. 2227 15-100 Вар. 2277 75-150 Вар. 2326 Около 165 Вар. 2178 2.5-25 Вар. 2228 15-75 Вар. 2278 75-125 Вар. 2327 Около 170 Вар. 2179 2.5-20 Вар. 2229 15-50 Вар. 2279 75-100 Вар. 2328 Около 175 Вар. 2180 2.5-15 Вар. 2230 15-40 Вар. 2280 100-200 Вар. 2329 Около 180 Вар. 2181 2.5-10 Вар. 2231 15-30 Вар. 2281 100-175 Вар. 2330 Около 185 Вар. 2182 2.5-7.5 Вар. 2232 15-25 Вар. 2282 100-150 Вар. 2331 Около 190 Вар. 2183 2.5-5 Вар. 2233 15-20 Вар. 2283 100-125 Вар. 2332 Около 195 Вар. 2184 5-200 Вар. 2234 20-200 Вар. 2284 125-200 Вар. 2333 Около 200 Вар. 2185 5-175 Вар. 2235 20-175 Вар. 2285 125-175 Вар. 2334 0.5-200 Вар. 2186 5-150 Вар. 2236 20-150 Вар. 2286 125-150 Вар. 2335 0.5-175 Вар. 2187 5-125 Вар. 2237 20-125 Вар. 2287 150-200 Вар. 2336 0.5-150 Вар. 2188 5-100 Вар. 2238 20-100 Вар. 2288 150-200 Вар. 2337 0.5-125 Вар. 2189 5-75 Вар. 2239 20-75 Вар. 2289 175-200 Вар. 2338 0.5-100 Вар. 2190 5-50 Вар. 2240 Вар. = Вариант

[00207] В других дополнительных осуществлениях рФВ вводят в таких дозировках, которые приводят к увеличению времени полужизни плазменного ФVIII приблизительно в 1.0-4.5, 1.5-4.0, 2.0-3.5, 2.5-3.0 раз. В других дополнительных осуществлениях дозировка и/или частота введения рФВ является такой, что увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В других дополнительных осуществлениях дозировка и/или частота введения рФВ является такой, что увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ. В одном из осуществлений рФВ вводят в таких дозировках, которые приводят к увеличению времени полужизни плазменного ФVIII в количество раз, соответствующее вариантам от 1046 до 1089, перечисленным в Таблице 7.

[00208] Как обсуждалось выше, заявленный в настоящем изобретении рФВ оказывает усиленное действие на стабильность ФVIII по сравнению с действием пФВ. В определенных вариантах осуществления рФВ вводят в таких дозировках и/или с такой частотой, которые приводят к увеличению среднего времени полужизни ФVIII приблизительно на 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6-10, 5-9, 6-8 часов. В других дополнительных осуществлениях рФВ вводят в таких дозировках и/или с такой частотой, которые приводят к увеличению времени полужизни ФVIII приблизительно на 10%-75% по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает время полужизни ФVIII приблизительно на 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45% по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях среднее или процентное увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В других дополнительных осуществлениях увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ. Следует принимать во внимание, что увеличение стабильности ФVIII, его времени полужизни и/или активности может быть достигнуто способами, известными в данной области техники, включая, в частности, анализ коагулирующей активности. В других осуществлениях введение рФВ увеличивает время полужизни ФVIII на величину, соответствующую вариантам от 1300 до 1643, перечисленным в Таблице 9, по сравнению с ФВ, полученным из плазмы крови.

[00209] Как обсуждается в настоящей заявке, стабилизация активности ФVIII рФВ по сравнению с пФВ может быть оценена по показателям, дополнительным ко времени полужизни ФVIII, и включающим среднее время удержания (СВУ) и площадь под кривой (ППК). В примерах осуществлений изобретения рФВ вводят в таких дозировках и/или с такой частотой, которые приводят к увеличению СВУ на 1-15 часов по сравнению с пФВ. В дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает СВУ приблизительно на 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 часов по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях рФВ увеличивает СВУ ФVIII приблизительно на 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45% по сравнению с пФВ. В других дополнительных осуществлениях среднее или процентное увеличение времени полужизни ФVIII сохраняется на протяжении как минимум 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 часов после введения рФВ. В других дополнительных осуществлениях увеличение СВУ сохраняется как минимум 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 часов после введения рФВ. В других осуществлениях введение рФВ увеличивает СВУ ФVIII на величину, соответствующую вариантам от 1300 до 1643, перечисленным в Таблице 9, по сравнению с введением ФВ, полученным из плазмы крови.

[00210] В дополнительных вариантах осуществления вводимые пациентам дозы рФВ сопоставимы с дозами, которые применяют при введении пФВ/пФVIII.

[00211] рФВ-составы с или без ФVIII могут содержаться в фармацевтических препаратах, как описано в настоящей заявке. Подобные препараты могут вводиться перорально, местно, трансдермально, парентерально, с помощью спрея для ингаляций, вагинально, ректально или с помощью внутричерепной инъекции. Используемый в настоящей заявке термин парентеральный включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрацистернальные инъекции или инфузионные методы. Рассматривается также введение путем внутривенных, внутрикожных, внутримышечных, интрамаммарных, внутрибрюшинных, интратекальных, ретробульбарных, внутрилегочных инъекций или хирургической имплантации в отдельном месте. В общем случае составы не содержат пирогенные вещества, так же, как и другие примеси, которые могут быть вредными для реципиента.

[00212] В одном из вариантов осуществления препараты, заявленные в настоящем изобретении, применяют в виде первичного болюсного введения, за которым следует непрерывная инфузия для поддержания терапевтического уровня циркулирующего в крови лекарственного препарата. В другом примере заявленное вещество вводят в виде одноразовой дозы. Специалисты в данной области техники легко смогут оптимизировать эффективные дозировки и график применения в соответствии со своей врачебной практикой и клиническим состоянием отдельно взятого пациента. Способ применения может, не ограничиваясь этим, заключаться во внутривенном, внутрибрюшинном, подкожном или внутримышечном введении. Частота применения зависит от фармакокинетических параметров веществ и способа применения. Оптимальный фармацевтический состав определяется специалистом в данной области техники в зависимости от способа применения и желаемой дозировки. Смотрите, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 pages 1435-1712, раскрытие которой в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки для всестороннего изучения, в особенности того, что касается приготовления составов, способов применения и дозировок фармацевтических препаратов. Подобные препараты влияют на физическое состояние, стабильность, степень выделения in vivo и степень расщепления in vivo вводимых веществ. В зависимости от способа применения рассчитывается необходимая доза в соответствии с массой тела, площадью поверхности тела или размерами органов. Необходимые дозировки могут быть уточнены с помощью общепринятых аналитических методов определения уровней крови в сочетании с соответствующими показателями доза-ответ. Окончательная схема приема лекарственного средства определяется штатным врачом и учитывает различные факторы, которые изменяют действие препарата, например, специфическую активность препарата, степень повреждения и ответную реакцию пациента, возраст, состояние, массу тела, пол и образ питания пациента, опасность инфекции, время применения и другие клинические факторы. В качестве примера можно привести стандартную дозу рекомбинантного ФВ, заявленного в настоящем изобретении, которая составляет приблизительно 50 Е/кг, что эквивалентно 500 мкг/кг. Так как исследования продолжаются, будет появляться дополнительная информация относительно необходимых уровней дозировок и продолжительности лечения различных заболеваний и состояний.

[00213] В некоторых осуществлениях испытуемым вводят только рФВ. В некоторых осуществлениях рФВ вводят испытуемым в комбинации с одним или более факторами свертывания крови. В дополнительных осуществлениях фактором свертывания крови, который вводят совместно с рФВ, является ФVIII. В других дополнительных осуществлениях рФВ вводят перед, после либо одновременно с таким фактором свертывания крови, как ФVIII. В определенных осуществлениях рФВ и ФVIII вводят совместно в одном составе. Следует принимать во внимание, что ФVIII, который вводят совместно с рФВ, может быть как рекомбинантным, так и полученным из плазмы крови.

[00214] В дополнительных осуществлениях рФВ (с или без ФVIII) вводят испытуемым не чаще, чем раз в день. В дополнительных осуществлениях рФВ (с или без ФVIII) вводят испытуемым: не чаще, чем через день, не чаще, чем раз в три дня, не чаще, чем раз в четыре дня, не чаще, чем раз в пять дней, не чаще, чем раз в неделю, не чаще, чем раз в месяц. В других дополнительных осуществлениях рФВ (с или без ФVIII) вводят испытуемым не чаще, чем дважды в день.

[00215] В дополнительных осуществлениях рФВ и ФVIII вводят испытуемым совместно в качестве первичной дозы, а далее последующее повторное применение проводят с одним только рФВ. В других осуществлениях повторное применение проводят с рФВ и ФVIII.

[00216] В других дополнительных осуществлениях рФВ (с или без ФVIII) вводят в такой дозировке, при которой активность плазменного ФVIII стабилизируется на приблизительный период от 10 до 90 часов. В дополнительных осуществлениях активность плазменного ФVIII стабилизируется как минимум на 12, 24, 36, 48 или 72 часа. Следует принимать во внимание, что стабилизированная активность плазменного ФVIII может являться активностью эндогенного ФVIII, совместно вводимого ФVIII (полученного из плазмы крови или рекомбинантного) или комбинацией эндогенного и совместно вводимого ФVIII.

[00217] В некоторых осуществлениях рФВ и ФVIII вводят совместно в такой дозировке, при которой продление in vivo активности плазменного ФVIII стабилизируется на протяжении как минимум 12, 24, 36, 48 или 72 часов. В дополнительных осуществлениях активность плазменного ФVIII стабилизируется приблизительно на период от 10 до 90 часов. В других дополнительных осуществлениях увеличение времени полужизни плазменного ФVIII у пациентов сохраняется на протяжении как минимум 24, 36, 48, 72, 90, 120 или 168 часов. Совместно вводимый ФVIII может являться как рФVIII, так и пФVIII. В некоторых осуществлениях активность плазменного ФVIII после совместного введения рФВ и ФVIII стабилизируется на период времени, соответствующий вариантам от 1090 до 1299, перечисленным в Таблице 8.

[00218] В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения предложены способы лечения нарушений свертываемости крови, включающих гемофилию и болезнь Виллебранда (БВ).

[00219] Используемый здесь термин "гемофилия" обозначает группу заболеваний, которая в широком смысле характеризуется сниженным свертыванием крови или сниженной коагуляцией. Гемофилия может относиться к типу A, типу B или типу C, либо к комбинации всех трех типов болезни. Гемофилия типа A (гемофилия А) обусловлена снижением либо утратой активности фактора VIII (ФVIII) и является наиболее известной из подтипов гемофилии. Гемофилия типа B (гемофилия B) вызвана снижением либо утратой функции свертывания фактора XI (ФХI). Гемофилия типа C (гемофилия C) является последствием снижения либо утраты свертывающей активности фактора XI (ФХI). Гемофилии A и B являются Х-сцепленными заболеваниями, в то время как гемофилия C аутосомна. Обычные способы лечения гемофилии включают как профилактическое введение, так и введение по необходимости свертывающих факторов таких, как ФVIII, ФXI, включая Бебулин®-УН, и ФXI, а также ОЕЙБА-VH, десмопрессин и вливание плазмы крови.

[00220] Используемый здесь термин "болезнь Виллебранда" обозначает группу заболеваний, вызванных дефицитом фактора Виллебранда. Фактор Виллебранда способствует накоплению и прикреплению тромбоцитов к стенкам кровеносных сосудов, что необходимо для нормального свертывания крови. Существуют несколько типов болезни Виллебранда. В следующей таблице кратко изложены характеристики различных типов БВ:

Тип Характеристики Количественные формы БВ Тип 1 - Частичный количественный дефицит ФВ - Уровни ФВ в плазме крови составляют от 5% до 30% от нормы - Приблизительно от 60% до 80% пациентов Тип 3 - Практически полный дефицит ФВ - Приблизительно от 1% до 5% пациентов Качественные формы БВ Тип 2 Приблизительно от 10% до 30% пациентов Тип 2A - Сниженная ФВ-зависимая адгезия тромбоцитов - Избирательный дефицит ВМ ФВ-мультимеров - Ухудшение функций связывания тромбоцитов ФВ Тип 2B - Мутации, при которых повышается связывание тромбоцитов ФВ - Снижение количества ВМ ФВ-мультимеров в плазме крови, но не в тромбоцитах - Снижение количества ФВ и тромбоцитов вследствие расщепления Тип 2M - Повышенная ФВ-зависимая адгезия тромбоцитов в отсутствие избирательного дефицита ВМ ФВ-мультимеров Тип 2N - Заметное снижение связывающей активности по отношению к фактору VIII Взято из Sadler, J Thromb Haemost 2006; 4, 2103

[00221] Способы лечения нарушений свертываемости крови включают введение рФВ или комбинации рФВ и pФVIII нуждающимся в лечении пациентам в соответствии с любыми способами введения, описанными в настоящем изобретении и известными в данной области техники. Такие пациенты могут страдать любыми нарушениями свертываемости крови, включая, в частности, болезнь Виллебранда и гемофилию. Следует принимать во внимание, что любой тип болезни Виллебранда, включая любой из описанных в предыдущей таблице типов, может лечиться в согласно способов и с применением составов, описанных в настоящем изобретении.

[00222] В некоторых осуществлениях рФВ (с или без ФVIII) вводят испытуемым таким образом, что уровень прокоагулирующей активности фактора VIII (ФVIII:К) в плазме крови испытуемого через 24, 36, 48 или более часов после введения составляет как минимум 90% от уровня активности ФVIII:К, которая наблюдалась в плазме крови через 1 час после введения. В дополнительных осуществлениях уровень ФVIII:К в плазме крови испытуемого через 24, 36, 48 или более часов после введения составляет как минимум от 50% до 100% от уровня активности ФVIII:К, которая наблюдалась в плазме крови через 1 час после введения. В других дополнительных осуществлениях уровень ФVIII:K в плазме крови испытуемого через 24, 36, 48 или более часов после введения составляет как минимум 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100% от уровня активности ФVIII:K, которая наблюдалась в плазме крови через 1 час после введения.

Применение рФВ

[00223] В одном из вариантов в раскрытии сущности настоящего изобретения предлагаются способы лечения болезни Виллебранда (БВ) или гемофилии A у нуждающихся в лечении пациентов, которые включают введение состава, содержащего рекомбинантный фактор Виллебранда (рФВ), таким образом, что повышается стабильность фактора VIII (ФVIII) по сравнению со временем полужизни ФVIII у испытуемых, которым вводили составы, содержащие фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови (пФВ). В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00224] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 10%, 20%, 30%, 2 ч, 4 ч, 6 ч или на величину, соответствующую вариантам от 1300 до 1643, перечисленным в Таблице 9, по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00225] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 10% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00226] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 20% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00227] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 30% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00228] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при чем комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

Таблица 13 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) мин. 1 ч мин. 2 ч мин. 3 ч мин. 4 ч мин. 5 ч мин. 6 ч мин. 7 ч мин. 8 ч (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 2339 Вар. 2385 Вар. 2431 Вар. 2477 Вар. 2523 Вар. 2569 Вар. 2615 Вар. 2661 мин. 30 Вар. 2340 Вар. 2386 Вар. 2432 Вар. 2478 Вар. 2524 Вар. 2570 Вар. 2616 Вар. 2662 мин. 40 Вар. 2341 Вар. 2387 Вар. 2433 Вар. 2479 Вар. 2525 Вар. 2571 Вар. 2617 Вар. 2663

мин. 50 Вар. 2342 Вар. 2388 Вар. 2434 Вар. 2480 Вар. 2526 Вар. 2572 Вар. 2618 Вар. 2664 мин. 60 Вар. 2343 Вар. 2389 Вар. 2435 Вар. 2481 Вар. 2527 Вар. 2573 Вар. 2619 Вар. 2665 мин. 70 Вар. 2344 Вар. 2390 Вар. 2436 Вар. 2482 Вар. 2528 Вар. 2574 Вар. 2620 Вар. 2666 мин. 80 Вар. 2345 Вар. 2391 Вар. 2437 Вар. 2483 Вар. 2529 Вар. 2575 Вар. 2621 Вар. 2667 мин. 90 Вар. 2346 Вар. 2392 Вар. 2438 Вар. 2484 Вар. 2530 Вар. 2576 Вар. 2622 Вар. 2668 мин. 100 Вар. 2347 Вар. 2393 Вар. 2439 Вар. 2485 Вар. 2531 Вар. 2577 Вар. 2623 Вар. 2669 мин. 125 Вар. 2348 Вар. 2394 Вар. 2440 Вар. 2486 Вар. 2532 Вар. 2578 Вар. 2624 Вар. 2670 мин. 150 Вар. 2349 Вар. 2395 Вар. 2441 Вар. 2487 Вар. 2533 Вар. 2579 Вар. 2625 Вар. 2671 20-150 Вар. 2350 Вар. 2396 Вар. 2442 Вар. 2488 Вар. 2534 Вар. 2580 Вар. 2626 Вар. 2672 20-125 Вар. 2351 Вар. 2397 Вар. 2443 Вар. 2489 Вар. 2535 Вар. 2581 Вар. 2627 Вар. 2673 20-100 Вар. 2352 Вар. 2398 Вар. 2444 Вар. 2490 Вар. 2536 Вар. 2582 Вар. 2628 Вар. 2674 20-90 Вар. 2353 Вар. 2399 Вар. 2445 Вар. 2491 Вар. 2537 Вар. 2583 Вар. 2629 Вар. 2675 20-80 Вар. 2354 Вар. 2400 Вар. 2446 Вар. 2492 Вар. 2538 Вар. 2584 Вар. 2630 Вар. 2676 20-70 Вар. 2355 Вар. 2401 Вар. 2447 Вар. 2493 Вар. 2539 Вар. 2585 Вар. 2631 Вар. 2677 20-60 Вар. 2356 Вар. 2402 Вар. 2448 Вар. 2494 Вар. 2540 Вар. 2586 Вар. 2632 Вар. 2678 20-50 Вар. 2357 Вар. 2403 Вар. 2449 Вар. 2495 Вар. 2541 Вар. 2587 Вар. 2633 Вар. 2679 20-40 Вар. 2358 Вар. 2404 Вар. 2450 Вар. 2496 Вар. 2542 Вар. 2588 Вар. 2634 Вар. 2680 40-150 Вар. 2359 Вар. 2405 Вар. 2451 Вар. 2497 Вар. 2543 Вар. 2589 Вар. 2635 Вар. 2681 40-125 Вар. 2360 Вар. 2406 Вар. 2452 Вар. 2498 Вар. 2544 Вар. 2590 Вар. 2636 Вар. 2682 40-100 Вар. 2361 Вар. 2407 Вар. 2453 Вар. 2499 Вар. 2545 Вар. 2591 Вар. 2637 Вар. 2683 40-90 Вар. 2362 Вар. 2408 Вар. 2454 Вар. 2500 Вар. 2546 Вар. 2592 Вар. 2638 Вар. 2684 40-80 Вар. 2363 Вар. 2409 Вар. 2455 Вар. 2501 Вар. 2547 Вар. 2593 Вар. 2639 Вар. 2685 40-70 Вар. 2364 Вар. 2410 Вар. 2456 Вар. 2502 Вар. 2548 Вар. 2594 Вар. 2640 Вар. 2686 40-60 Вар. 2365 Вар. 2411 Вар. 2457 Вар. 2503 Вар. 2549 Вар. 2595 Вар. 2641 Вар. 2687 40-50 Вар. 2366 Вар. 2412 Вар. 2458 Вар. 2504 Вар. 2550 Вар. 2596 Вар. 2642 Вар. 2688 60-150 Вар. 2367 Вар. 2413 Вар. 2459 Вар. 2505 Вар. 2551 Вар. 2597 Вар. 2643 Вар. 2689 60-125 Вар. 2368 Вар. 2414 Вар. 2460 Вар. 2506 Вар. 2552 Вар. 2598 Вар. 2644 Вар. 2690 60-100 Вар. 2369 Вар. 2415 Вар. 2461 Вар. 2507 Вар. 2553 Вар. 2599 Вар. 2645 Вар. 2691 60-90 Вар. 2370 Вар. 2416 Вар. 2462 Вар. 2508 Вар. 2554 Вар. 2600 Вар. 2646 Вар. 2692 60-80 Вар. 2371 Вар. 2417 Вар. 2463 Вар. 2509 Вар. 2555 Вар. 2601 Вар. 2647 Вар. 2693 60-70 Вар. 2372 Вар. 2418 Вар. 2464 Вар. 2510 Вар. 2556 Вар. 2602 Вар. 2648 Вар. 2694 70-150 Вар. 2373 Вар. 2419 Вар. 2465 Вар. 2511 Вар. 2557 Вар. 2603 Вар. 2649 Вар. 2695 70-125 Вар. 2374 Вар. 2420 Вар. 2466 Вар. 2512 Вар. 2558 Вар. 2604 Вар. 2650 Вар. 2696 70-100 Вар. 2375 Вар. 2421 Вар. 2467 Вар. 2513 Вар. 2559 Вар. 2605 Вар. 2651 Вар. 2697 70-90 Вар. 2376 Вар. 2422 Вар. 2468 Вар. 2514 Вар. 2560 Вар. 2606 Вар. 2652 Вар. 2698 70-80 Вар. 2377 Вар. 2423 Вар. 2469 Вар. 2515 Вар. 2561 Вар. 2607 Вар. 2653 Вар. 2699 80-150 Вар. 2378 Вар. 2424 Вар. 2470 Вар. 2516 Вар. 2562 Вар. 2608 Вар. 2654 Вар. 2700 80-125 Вар. 2379 Вар. 2425 Вар. 2471 Вар. 2517 Вар. 2563 Вар. 2609 Вар. 2655 Вар. 2701 80-100 Вар. 2380 Вар. 2426 Вар. 2472 Вар. 2518 Вар. 2564 Вар. 2610 Вар. 2656 Вар. 2702 80-90 Вар. 2381 Вар. 2427 Вар. 2473 Вар. 2519 Вар. 2565 Вар. 2611 Вар. 2657 Вар. 2703 90-150 Вар. 2382 Вар. 2428 Вар. 2474 Вар. 2520 Вар. 2566 Вар. 2612 Вар. 2658 Вар. 2704 90-125 Вар. 2383 Вар. 2429 Вар. 2475 Вар. 2521 Вар. 2567 Вар. 2613 Вар. 2659 Вар. 2705 90-100 Вар. 2384 Вар. 2430 Вар. 2476 Вар. 2522 Вар. 2568 Вар. 2614 Вар. 2660 Вар. 2706 Вар. = Вариант, мин .= минимум

Таблица 14 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 1-8 ч 1-7 ч 1-6 ч 1-5 ч 1-4 ч 1-3 ч 1-2 ч 2-8 ч (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 2707 Вар. 2753 Вар. 2799 Вар. 2845 Вар. 2891 Вар. 2937 Вар. 2983 Вар. 3029 мин. 30 Вар. 2708 Вар. 2754 Вар. 2800 Вар. 2846 Вар. 2892 Вар. 2938 Вар. 2984 Вар. 3030 мин. 40 Вар. 2709 Вар. 2755 Вар. 2801 Вар. 2847 Вар. 2893 Вар. 2939 Вар. 2985 Вар. 3031 мин. 50 Вар. 2710 Вар. 2756 Вар. 2802 Вар. 2848 Вар. 2894 Вар. 2940 Вар. 2986 Вар. 3032 мин. 60 Вар. 2711 Вар. 2757 Вар. 2803 Вар. 2849 Вар. 2895 Вар. 2941 Вар. 2987 Вар. 3033 мин. 70 Вар. 2712 Вар. 2758 Вар. 2804 Вар. 2850 Вар. 2896 Вар. 2942 Вар. 2988 Вар. 3034 мин. 80 Вар. 2713 Вар. 2759 Вар. 2805 Вар. 2851 Вар. 2897 Вар. 2943 Вар. 2989 Вар. 3035 мин. 90 Вар. 2714 Вар. 2760 Вар. 2806 Вар. 2852 Вар. 2898 Вар. 2944 Вар. 2990 Вар. 3036 мин. 100 Вар. 2715 Вар. 2761 Вар. 2807 Вар. 2853 Вар. 2899 Вар. 2945 Вар. 2991 Вар. 3037 мин. 125 Вар. 2716 Вар. 2762 Вар. 2808 Вар. 2854 Вар. 2900 Вар. 2946 Вар. 2992 Вар. 3038 мин. 150 Вар. 2717 Вар. 2763 Вар. 2809 Вар. 2855 Вар. 2901 Вар. 2947 Вар. 2993 Вар. 3039 20-150 Вар. 2718 Вар. 2764 Вар. 2810 Вар. 2856 Вар. 2902 Вар. 2948 Вар. 2994 Вар. 3040 20-125 Вар. 2719 Вар. 2765 Вар. 2811 Вар. 2857 Вар. 2903 Вар. 2949 Вар. 2995 Вар. 3041 20-100 Вар. 2720 Вар. 2766 Вар. 2812 Вар. 2858 Вар. 2904 Вар. 2950 Вар. 2996 Вар. 3042 20-90 Вар. 2721 Вар. 2767 Вар. 2813 Вар. 2859 Вар. 2905 Вар. 2951 Вар. 2997 Вар. 3043 20-80 Вар. 2722 Вар. 2768 Вар. 2814 Вар. 2860 Вар. 2906 Вар. 2952 Вар. 2998 Вар. 3044 20-70 Вар. 2723 Вар. 2769 Вар. 2815 Вар. 2861 Вар. 2907 Вар. 2953 Вар. 2999 Вар. 3045 20-60 Вар. 2724 Вар. 2770 Вар. 2816 Вар. 2862 Вар. 2908 Вар. 2954 Вар. 3000 Вар. 3046 20-50 Вар. 2725 Вар. 2771 Вар. 2817 Вар. 2863 Вар. 2909 Вар. 2955 Вар. 3001 Вар. 3047 20-40 Вар. 2726 Вар. 2772 Вар. 2818 Вар. 2864 Вар. 2910 Вар. 2956 Вар. 3002 Вар. 3048 40-150 Вар. 2727 Вар. 2773 Вар. 2819 Вар. 2865 Вар. 2911 Вар. 2957 Вар. 3003 Вар. 3049 40-125 Вар. 2728 Вар. 2774 Вар. 2820 Вар. 2866 Вар. 2912 Вар. 2958 Вар. 3004 Вар. 3050 40-100 Вар. 2729 Вар. 2775 Вар. 2821 Вар. 2867 Вар. 2913 Вар. 2959 Вар. 3005 Вар. 3051 40-90 Вар. 2730 Вар. 2776 Вар. 2822 Вар. 2868 Вар. 2914 Вар. 2960 Вар. 3006 Вар. 3052 40-80 Вар. 2731 Вар. 2777 Вар. 2823 Вар. 2869 Вар. 2915 Вар. 2961 Вар. 3007 Вар. 3053 40-70 Вар. 2732 Вар. 2778 Вар. 2824 Вар. 2870 Вар. 2916 Вар. 2962 Вар. 3008 Вар. 3054 40-60 Вар. 2733 Вар. 2779 Вар. 2825 Вар. 2871 Вар. 2917 Вар. 2963 Вар. 3009 Вар. 3055 40-50 Вар. 2734 Вар. 2780 Вар. 2826 Вар. 2872 Вар. 2918 Вар. 2964 Вар. ЗОЮ Вар. 3056 60-150 Вар. 2735 Вар. 2781 Вар. 2827 Вар. 2873 Вар. 2919 Вар. 2965 Вар. 3011 Вар. 3057 60-125 Вар. 2736 Вар. 2782 Вар. 2828 Вар. 2874 Вар. 2920 Вар. 2966 Вар. 3012 Вар. 3058 60-100 Вар. 2737 Вар. 2783 Вар. 2829 Вар. 2875 Вар. 2921 Вар. 2967 Вар. 3013 Вар. 3059 60-90 Вар. 2738 Вар. 2784 Вар. 2830 Вар. 2876 Вар. 2922 Вар. 2968 Вар. 3014 Вар. 3060 60-80 Вар. 2739 Вар. 2785 Вар. 2831 Вар. 2877 Вар. 2923 Вар. 2969 Вар. 3015 Вар. 3061 60-70 Вар. 2740 Вар. 2786 Вар. 2832 Вар. 2878 Вар. 2924 Вар. 2970 Вар. 3016 Вар. 3062 70-150 Вар. 2741 Вар. 2787 Вар. 2833 Вар. 2879 Вар. 2925 Вар. 2971 Вар. 3017 Вар. 3063 70-125 Вар. 2742 Вар. 2788 Вар. 2834 Вар. 2880 Вар. 2926 Вар. 2972 Вар. 3018 Вар. 3064 70-100 Вар. 2743 Вар. 2789 Вар. 2835 Вар. 2881 Вар. 2927 Вар. 2973 Вар. 3019 Вар. 3065 70-90 Вар. 2744 Вар. 2790 Вар. 2836 Вар. 2882 Вар. 2928 Вар. 2974 Вар. 3020 Вар. 3066 70-80 Вар. 2745 Вар. 2791 Вар. 2837 Вар. 2883 Вар. 2929 Вар. 2975 Вар. 3021 Вар. 3067 80-150 Вар. 2746 Вар. 2792 Вар. 2838 Вар. 2884 Вар. 2930 Вар. 2976 Вар. 3022 Вар. 3068 80-125 Вар. 2747 Вар. 2793 Вар. 2839 Вар. 2885 Вар. 2931 Вар. 2977 Вар .3023 Вар. 3069 80-100 Вар. 2748 Вар. 2794 Вар. 2840 Вар. 2886 Вар. 2932 Вар. 2978 Вар. 3024 Вар. 3070 80-90 Вар. 2749 Вар. 2795 Вар. 2841 Вар. 2887 Вар. 2933 Вар. 2979 Вар. 3025 Вар. 3071 90-150 Вар. 2750 Вар. 2796 Вар. 2842 Вар. 2888 Вар. 2934 Вар. 2980 Вар. 3026 Вар. 3072

90-125 Вар. 2751 Вар. 2797 Вар. 2843 Вар. 2889 Вар. 2935 Вар. 2981 Вар. 3027 Вар. 3073 90-100 Вар. 2752 Вар. 2798 Вар. 2844 Вар. 2890 Вар. 2936 Вар. 2982 Вар. 3028 Вар. 3074 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 15 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 2-7 ч 2-6 ч 2-5 ч 2-4 ч 2-3 ч 3-8 ч 3-7 ч 3-6 ч (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 3075 Вар. 3121 Вар. 3167 Вар. 3213 Вар. 3259 Вар. 3305 Вар. 3351 Вар. 3397 мин. 30 Вар. 3076 Вар. 3122 Вар. 3168 Вар. 3214 Вар. 3260 Вар. 3306 Вар. 3352 Вар. 3398 мин. 40 Вар. 3077 Вар. 3123 Вар. 3169 Вар. 3215 Вар. 3261 Вар. 3307 Вар. 3353 Вар. 3399 мин. 50 Вар. 3078 Вар. 3124 Вар. 3170 Вар. 3216 Вар. 3262 Вар. 3308 Вар. 3354 Вар. 3400 мин. 60 Вар. 3079 Вар. 3125 Вар. 3171 Вар. 3217 Вар. 3263 Вар. 3309 Вар. 3355 Вар. 3401 мин. 70 Вар. 3080 Вар. 3126 Вар. 3172 Вар. 3218 Вар. 3264 Вар. 3310 Вар. 3356 Вар. 3402 мин. 80 Вар. 3081 Вар. 3127 Вар. 3173 Вар. 3219 Вар. 3265 Вар. 3311 Вар. 3357 Вар. 3403 мин. 90 Вар. 3082 Вар. 3128 Вар. 3174 Вар. 3220 Вар. 3266 Вар. 3312 Вар. 3358 Вар. 3404 мин. 100 Вар. 3083 Вар. 3129 Вар. 3175 Вар. 3221 Вар. 3267 Вар. 3313 Вар. 3359 Вар. 3405 мин. 125 Вар. 3084 Вар. 3130 Вар. 3176 Вар. 3222 Вар. 3268 Вар. 3314 Вар. 3360 Вар. 3406 мин. 150 Вар. 3085 Вар. 3131 Вар. 3177 Вар. 3223 Вар. 3269 Вар. 3315 Вар. 3361 Вар. 3407 20-150 Вар. 3086 Вар. 3132 Вар. 3178 Вар. 3224 Вар. 3270 Вар. 3316 Вар. 3362 Вар. 3408 20-125 Вар. 3087 Вар. 3133 Вар. 3179 Вар. 3225 Вар. 3271 Вар. 3317 Вар. 3363 Вар. 3409 20-100 Вар. 3088 Вар. 3134 Вар. 3180 Вар. 3226 Вар. 3272 Вар. 3318 Вар. 3364 Вар. 3410 20-90 Вар. 3089 Вар. 3135 Вар. 3181 Вар. 3227 Вар. 3273 Вар. 3319 Вар. 3365 Вар. 3411 20-80 Вар. 3090 Вар. 3136 Вар. 3182 Вар. 3228 Вар. 3274 Вар. 3320 Вар. 3366 Вар. 3412 20-70 Вар. 3091 Вар. 3137 Вар. 3183 Вар. 3229 Вар. 3275 Вар. 3321 Вар. 3367 Вар. 3413 20-60 Вар. 3092 Вар. 3138 Вар. 3184 Вар. 3230 Вар. 3276 Вар. 3322 Вар. 3368 Вар. 3414 20-50 Вар. 3093 Вар. 3139 Вар. 3185 Вар. 3231 Вар. 3277 Вар. 3323 Вар. 3369 Вар. 3415 20-40 Вар. 3094 Вар. 3140 Вар. 3186 Вар. 3232 Вар. 3278 Вар. 3324 Вар. 3370 Вар. 3416 40-150 Вар. 3095 Вар. 3141 Вар. 3187 Вар. 3233 Вар. 3279 Вар. 3325 Вар. 3371 Вар. 3417 40-125 Вар. 3096 Вар. 3142 Вар. 3188 Вар. 3234 Вар. 3280 Вар. 3326 Вар. 3372 Вар. 3418 40-100 Вар. 3097 Вар. 3143 Вар. 3189 Вар. 3235 Вар. 3281 Вар. 3327 Вар. 3373 Вар. 3419 40-90 Вар. 3098 Вар. 3144 Вар. 3190 Вар. 3236 Вар. 3282 Вар. 3328 Вар. 3374 Вар. 3420 40-80 Вар. 3099 Вар. 3145 Вар. 3191 Вар. 3237 Вар. 3283 Вар. 3329 Вар. 3375 Вар. 3421 40-70 Вар. 3100 Вар. 3146 Вар. 3192 Вар. 3238 Вар. 3284 Вар. 3330 Вар. 3376 Вар. 3422 40-60 Вар. 3101 Вар. 3147 Вар. 3193 Вар. 3239 Вар. 3285 Вар. 3331 Вар. 3377 Вар. 3423 40-50 Вар. 3102 Вар. 3148 Вар. 3194 Вар. 3240 Вар. 3286 Вар. 3332 Вар. 3378 Вар. 3424 60-150 Вар. 3103 Вар. 3149 Вар. 3195 Вар. 3241 Вар. 3287 Вар. 3333 Вар. 3379 Вар. 3425 60-125 Вар. 3104 Вар. 3150 Вар. 3196 Вар. 3242 Вар. 3288 Вар. 3334 Вар. 3380 Вар. 3426 60-100 Вар. 3105 Вар. 3151 Вар. 3197 Вар. 3243 Вар. 3289 Вар. 3335 Вар. 3381 Вар. 3427 60-90 Вар. 3106 Вар. 3152 Вар. 3198 Вар. 3244 Вар. 3290 Вар. 3336 Вар. 3382 Вар. 3428 60-80 Вар. 3107 Вар. 3153 Вар. 3199 Вар. 3245 Вар. 3291 Вар. 3337 Вар. 3383 Вар. 3429 60-70 Вар. 3108 Вар. 3154 Вар. 3200 Вар. 3246 Вар. 3292 Вар. 3338 Вар. 3384 Вар. 3430 70-150 Вар. 3109 Вар. 3155 Вар. 3201 Вар. 3247 Вар. 3293 Вар. 3339 Вар. 3385 Вар. 3431

70-125 Вар. 3110 Вар. 3156 Вар. 3202 Вар. 3248 Вар. 3294 Вар. 3340 Вар. 3386 Вар. 3432 70-100 Вар. 3111 Вар. 3157 Вар. 3203 Вар. 3249 Вар. 3295 Вар. 3341 Вар. 3387 Вар. 3433 70-90 Вар. 3112 Вар. 3158 Вар. 3204 Вар. 3250 Вар. 3296 Вар. 3342 Вар. 3388 Вар. 3434 70-80 Вар. 3113 Вар. 3159 Вар. 3205 Вар. 3251 Вар. 3297 Вар. 3343 Вар. 3389 Вар. 3435 80-150 Вар. 3114 Вар. 3160 Вар. 3206 Вар. 3252 Вар. 3298 Вар. 3344 Вар. 3390 Вар. 3436 80-125 Вар. 3115 Вар. 3161 Вар. 3207 Вар. 3253 Вар. 3299 Вар. 3345 Вар. 3391 Вар. 3437 80-100 Вар. 3116 Вар. 3162 Вар. 3208 Вар. 3254 Вар. 3300 Вар. 3346 Вар. 3392 Вар. 3438 80-90 Вар. 3117 Вар. 3163 Вар. 3209 Вар. 3255 Вар. 3301 Вар. 3347 Вар. 3393 Вар. 3439 90-150 Вар. 3118 Вар. 3164 Вар. 3210 Вар. 3256 Вар. 3302 Вар. 3348 Вар. 3394 Вар. 3440 90-125 Вар. 3119 Вар. 3165 Вар. 3211 Вар. 3257 Вар. 3303 Вар. 3349 Вар. 3395 Вар. 3441 90-100 Вар. 3120 Вар. 3166 Вар. 3212 Вар. 3258 Вар. 3304 Вар. 3350 Вар. 3396 Вар. 3442 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 16 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 3-5 ч 3-4 ч 4-8 ч 4-7 ч 4-6 ч 4-5 ч 5-8 ч 5-7 ч (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 3443 Вар. 3489 Вар. 3535 Вар. 3581 Вар. 3627 Вар. 3673 Вар. 3719 Вар. 3765 мин. 30 Вар. 3444 Вар. 3490 Вар. 3536 Вар. 3582 Вар. 3628 Вар. 3674 Вар. 3720 Вар. 3766 мин. 40 Вар. 3445 Вар. 3491 Вар. 3537 Вар. 3583 Вар. 3629 Вар. 3675 Вар. 3721 Вар. 3767 мин. 50 Вар. 3446 Вар. 3492 Вар. 3538 Вар. 3584 Вар. 3630 Вар. 3676 Вар. 3722 Вар. 3768 мин. 60 Вар. 3447 Вар. 3493 Вар. 3539 Вар. 3585 Вар. 3631 Вар. 3677 Вар. 3723 Вар. 3769 мин. 70 Вар. 3448 Вар. 3494 Вар. 3540 Вар. 3586 Вар. 3632 Вар. 3678 Вар. 3724 Вар. 3770 мин. 80 Вар. 3449 Вар. 3495 Вар. 3541 Вар. 3587 Вар. 3633 Вар. 3679 Вар. 3725 Вар. 3771 мин. 90 Вар. 3450 Вар. 3496 Вар. 3542 Вар. 3588 Вар. 3634 Вар. 3680 Вар. 3726 Вар. 3772 мин. 100 Вар. 3451 Вар. 3497 Вар. 3543 Вар. 3589 Вар. 3635 Вар. 3681 Вар. 3727 Вар. 3773 мин. 125 Вар. 3452 Вар. 3498 Вар. 3544 Вар. 3590 Вар. 3636 Вар. 3682 Вар. 3728 Вар. 3774 мин. 150 Вар. 3453 Вар. 3499 Вар. 3545 Вар. 3591 Вар. 3637 Вар. 3683 Вар. 3729 Вар. 3775 20-150 Вар. 3454 Вар. 3500 Вар. 3546 Вар. 3592 Вар. 3638 Вар. 3684 Вар. 3730 Вар. 3776 20-125 Вар. 3455 Вар. 3501 Вар. 3547 Вар. 3593 Вар. 3639 Вар. 3685 Вар. 3731 Вар. 3777 20-100 Вар. 3456 Вар. 3502 Вар. 3548 Вар. 3594 Вар. 3640 Вар. 3686 Вар. 3732 Вар. 3778 20-90 Вар. 3457 Вар. 3503 Вар. 3549 Вар. 3595 Вар. 3641 Вар. 3687 Вар. 3733 Вар. 3779 20-80 Вар. 3458 Вар. 3504 Вар. 3550 Вар. 3596 Вар. 3642 Вар. 3688 Вар. 3734 Вар. 3780 20-70 Вар. 3459 Вар. 3505 Вар. 3551 Вар. 3597 Вар. 3643 Вар. 3689 Вар. 3735 Вар. 3781 20-60 Вар. 3460 Вар. 3506 Вар. 3552 Вар. 3598 Вар. 3644 Вар. 3690 Вар. 3736 Вар. 3782 20-50 Вар. 3461 Вар. 3507 Вар. 3553 Вар. 3599 Вар. 3645 Вар. 3691 Вар. 3737 Вар. 3783 20-40 Вар. 3462 Вар. 3508 Вар. 3554 Вар. 3600 Вар. 3646 Вар. 3692 Вар. 3738 Вар. 3784 40-150 Вар. 3463 Вар. 3509 Вар. 3555 Вар. 3601 Вар. 3647 Вар. 3693 Вар. 3739 Вар. 3785 40-125 Вар. 3464 Вар. 3510 Вар. 3556 Вар. 3602 Вар. 3648 Вар. 3694 Вар. 3740 Вар. 3786 40-100 Вар. 3465 Вар. 3511 Вар. 3557 Вар. 3603 Вар. 3649 Вар. 3695 Вар. 3741 Вар. 3787 40-90 Вар. 3466 Вар. 3512 Вар. 3558 Вар. 3604 Вар. 3650 Вар. 3696 Вар. 3742 Вар. 3788 40-80 Вар. 3467 Вар. 3513 Вар. 3559 Вар. 3605 Вар. 3651 Вар. 3697 Вар. 3743 Вар. 3789 40-70 Вар. 3468 Вар. 3514 Вар. 3560 Вар. 3606 Вар. 3652 Вар. 3698 Вар. 3744 Вар. 3790 40-60 Вар. 3469 Вар. 3515 Вар. 3561 Вар. 3607 Вар. 3653 Вар. 3699 Вар. 3745 Вар. 3791 40-50 Вар. 3470 Вар. 3516 Вар. 3562 Вар. 3608 Вар. 3654 Вар. 3700 Вар. 3746 Вар. 3792

60-150 Вар. 3471 Вар. 3517 Вар. 3563 Вар. 3609 Вар. 3655 Вар. 3701 Вар. 3747 Вар. 3793 60-125 Вар. 3472 Вар. 3518 Вар. 3564 Вар. 3610 Вар. 3656 Вар. 3702 Вар. 3748 Вар. 3794 60-100 Вар. 3473 Вар. 3519 Вар. 3565 Вар. 3611 Вар. 3657 Вар. 3703 Вар. 3749 Вар. 3795 60-90 Вар. 3474 Вар. 3520 Вар. 3566 Вар. 3612 Вар. 3658 Вар. 3704 Вар. 3750 Вар. 3796 60-80 Вар. 3475 Вар. 3521 Вар. 3567 Вар. 3613 Вар. 3659 Вар. 3705 Вар. 3751 Вар. 3797 60-70 Вар. 3476 Вар. 3522 Вар. 3568 Вар. 3614 Вар. 3660 Вар. 3706 Вар. 3752 Вар. 3798 70-150 Вар. 3477 Вар. 3523 Вар. 3569 Вар. 3615 Вар. 3661 Вар. 3707 Вар. 3753 Вар. 3799 70-125 Вар. 3478 Вар. 3524 Вар. 3570 Вар. 3616 Вар. 3662 Вар. 3708 Вар. 3754 Вар. 3800 70-100 Вар. 3479 Вар. 3525 Вар. 3571 Вар. 3617 Вар. 3663 Вар. 3709 Вар. 3755 Вар. 3801 70-90 Вар. 3480 Вар. 3526 Вар. 3572 Вар. 3618 Вар. 3664 Вар. 3710 Вар. 3756 Вар. 3802 70-80 Вар. 3481 Вар. 3527 Вар. 3573 Вар. 3619 Вар. 3665 Вар. 3711 Вар. 3757 Вар. 3803 80-150 Вар. 3482 Вар. 3528 Вар. 3574 Вар. 3620 Вар. 3666 Вар. 3712 Вар. 3758 Вар. 3804 80-125 Вар. 3483 Вар. 3529 Вар. 3575 Вар. 3621 Вар. 3667 Вар. 3713 Вар. 3759 Вар. 3805 80-100 Вар. 3484 Вар. 3530 Вар. 3576 Вар. 3622 Вар. 3668 Вар. 3714 Вар. 3760 Вар. 3806 80-90 Вар. 3485 Вар. 3531 Вар. 3577 Вар. 3623 Вар. 3669 Вар. 3715 Вар. 3761 Вар. 3807 90-150 Вар. 3486 Вар. 3532 Вар. 3578 Вар. 3624 Вар. 3670 Вар. 3716 Вар. 3762 Вар. 3808 90-125 Вар. 3487 Вар. 3533 Вар. 3579 Вар. 3625 Вар. 3671 Вар. 3717 Вар. 3763 Вар. 3809 90-100 Вар. 3488 Вар. 3534 Вар. 3580 Вар. 3626 Вар. 3672 Вар. 3718 Вар. 3764 Вар. 3810 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 17 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) Увеличение стабильности (Проценты) 5-6 ч 6-8 ч 6-7 ч 7-8 ч мин. 10% мин. 20% мин. 30% мин. 40% (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 3811 Вар. 3857 Вар. 3903 Вар. 3949 Вар. 3995 Вар. 4041 Вар. 4087 Вар. 4133 мин. 30 Вар. 3812 Вар. 3858 Вар. 3904 Вар. 3950 Вар. 3996 Вар. 4042 Вар. 4088 Вар. 4134 мин. 40 Вар. 3813 Вар. 3859 Вар. 3905 Вар. 3951 Вар. 3997 Вар. 4043 Вар. 4089 Вар. 4135 мин. 50 Вар. 3814 Вар. 3860 Вар. 3906 Вар. 3952 Вар. 3998 Вар. 4044 Вар. 4090 Вар. 4136 мин. 60 Вар. 3815 Вар. 3861 Вар. 3907 Вар. 3953 Вар. 3999 Вар. 4045 Вар. 4091 Вар. 4137 мин. 70 Вар. 3816 Вар. 3862 Вар. 3908 Вар. 3954 Вар. 4000 Вар. 4046 Вар. 4092 Вар. 4138 мин. 80 Вар. 3817 Вар. 3863 Вар. 3909 Вар. 3955 Вар. 4001 Вар. 4047 Вар. 4093 Вар. 4139 мин. 90 Вар. 3818 Вар. 3864 Вар. 3910 Вар. 3956 Вар. 4002 Вар. 4048 Вар. 4094 Вар. 4140 мин. 100 Вар. 3819 Вар. 3865 Вар. 3911 Вар. 3957 Вар. 4003 Вар. 4049 Вар. 4095 Вар. 4141 мин. 125 Вар. 3820 Вар. 3866 Вар. 3912 Вар. 3958 Вар. 4004 Вар. 4050 Вар. 4096 Вар. 4142 мин. 150 Вар. 3821 Вар. 3867 Вар. 3913 Вар. 3959 Вар. 4005 Вар. 4051 Вар. 4097 Вар. 4143 20-150 Вар. 3822 Вар. 3868 Вар. 3914 Вар. 3960 Вар. 4006 Вар. 4052 Вар. 4098 Вар. 4144 20-125 Вар. 3823 Вар. 3869 Вар. 3915 Вар. 3961 Вар. 4007 Вар. 4053 Вар. 4099 Вар. 4145 20-100 Вар. 3824 Вар. 3870 Вар. 3916 Вар. 3962 Вар. 4008 Вар. 4054 Вар. 4100 Вар. 4146 20-90 Вар. 3825 Вар. 3871 Вар. 3917 Вар. 3963 Вар. 4009 Вар. 4055 Вар. 4101 Вар. 4147 20-80 Вар. 3826 Вар. 3872 Вар. 3918 Вар. 3964 Вар. 4010 Вар. 4056 Вар. 4102 Вар. 4148 20-70 Вар. 3827 Вар. 3873 Вар. 3919 Вар. 3965 Вар. 4011 Вар. 4057 Вар. 4103 Вар. 4149 20-60 Вар. 3828 Вар. 3874 Вар. 3920 Вар. 3966 Вар. 4012 Вар. 4058 Вар. 4104 Вар. 4150 20-50 Вар. 3829 Вар. 3875 Вар. 3921 Вар. 3967 Вар. 4013 Вар. 4059 Вар. 4105 Вар. 4151 20-40 Вар. 3830 Вар. 3876 Вар. 3922 Вар. 3968 Вар. 4014 Вар. 4060 Вар. 4106 Вар. 4152 40-150 Вар. 3831 Вар. 3877 Вар. 3923 Вар. 3969 Вар. 4015 Вар. 4061 Вар. 4107 Вар. 4153

40-125 Вар. 3832 Вар. 3878 Вар. 3924 Вар. 3970 Вар. 4016 Вар. 4062 Вар. 4108 Вар. 4154 40-100 Вар. 3833 Вар. 3879 Вар. 3925 Вар. 3971 Вар. 4017 Вар. 4063 Вар. 4109 Вар. 4155 40-90 Вар. 3834 Вар. 3880 Вар. 3926 Вар. 3972 Вар. 4018 Вар. 4064 Вар. 4110 Вар. 4156 40-80 Вар. 3835 Вар. 3881 Вар. 3927 Вар. 3973 Вар. 4019 Вар. 4065 Вар .4111 Вар. 4157 40-70 Вар. 3836 Вар. 3882 Вар. 3928 Вар. 3974 Вар. 4020 Вар. 4066 Вар. 4112 Вар. 4158 40-60 Вар. 3837 Вар. 3883 Вар. 3929 Вар. 3975 Вар. 4021 Вар. 4067 Вар. 4113 Вар. 4159 40-50 Вар. 3838 Вар. 3884 Вар. 3930 Вар. 3976 Вар. 4022 Вар. 4068 Вар. 4114 Вар. 4160 60-150 Вар. 3839 Вар. 3885 Вар. 3931 Вар. 3977 Вар. 4023 Вар. 4069 Вар. 4115 Вар. 4161 60-125 Вар. 3840 Вар. 3886 Вар. 3932 Вар. 3978 Вар. 4024 Вар. 4070 Вар. 4116 Вар. 4162 60-100 Вар. 3841 Вар. 3887 Вар. 3933 Вар. 3979 Вар. 4025 Вар. 4071 Вар. 4117 Вар. 4163 60-90 Вар. 3842 Вар. 3888 Вар. 3934 Вар. 3980 Вар. 4026 Вар. 4072 Вар. 4118 Вар. 4164 60-80 Вар. 3843 Вар. 3889 Вар. 3935 Вар. 3981 Вар. 4027 Вар. 4073 Вар. 4119 Вар. 4165 60-70 Вар. 3844 Вар. 3890 Вар. 3936 Вар. 3982 Вар. 4028 Вар. 4074 Вар. 4120 Вар. 4166 70-150 Вар. 3845 Вар. 3891 Вар. 3937 Вар. 3983 Вар. 4029 Вар. 4075 Вар. 4121 Вар. 4167 70-125 Вар. 3846 Вар. 3892 Вар. 3938 Вар. 3984 Вар. 4030 Вар. 4076 Вар. 4122 Вар. 4168 70-100 Вар. 3847 Вар. 3893 Вар. 3939 Вар. 3985 Вар. 4031 Вар. 4077 Вар. 4123 Вар. 4169 70-90 Вар. 3848 Вар. 3894 Вар. 3940 Вар. 3986 Вар. 4032 Вар. 4078 Вар. 4124 Вар. 4170 70-80 Вар. 3849 Вар. 3895 Вар. 3941 Вар. 3987 Вар. 4033 Вар. 4079 Вар. 4125 Вар. 4171 80-150 Вар. 3850 Вар. 3896 Вар. 3942 Вар. 3988 Вар. 4034 Вар. 4080 Вар. 4126 Вар. 4172 80-125 Вар. 3851 Вар. 3897 Вар. 3943 Вар. 3989 Вар. 4035 Вар. 4081 Вар. 4127 Вар. 4173 80-100 Вар. 3852 Вар. 3898 Вар. 3944 Вар. 3990 Вар. 4036 Вар. 4082 Вар. 4128 Вар. 4174 80-90 Вар. 3853 Вар. 3899 Вар. 3945 Вар. 3991 Вар. 4037 Вар. 4083 Вар. 4129 Вар. 4175 90-150 Вар. 3854 Вар. 3900 Вар. 3946 Вар. 3992 Вар. 4038 Вар. 4084 Вар. 4130 Вар. 4176 90-125 Вар. 3855 Вар. 3901 Вар. 3947 Вар. 3993 Вар. 4039 Вар. 4085 Вар. 4131 Вар. 4177 90-100 Вар. 3856 Вар. 3902 Вар. 3948 Вар. 3994 Вар. 4040 Вар. 4086 Вар. 4132 Вар. 4178 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 18 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Проценты) мин. 50% 10-50% 10-40% 10-30% 10-20% 15-50% 15-40% 15-30% (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 4179 Вар. 4225 Вар. 4271 Вар. 4317 Вар. 4363 Вар. 4409 Вар. 4455 Вар. 4501 мин. 30 Вар. 4180 Вар. 4226 Вар. 4272 Вар. 4318 Вар. 4364 Вар. 4410 Вар. 4456 Вар. 4502 мин. 40 Вар. 4181 Вар. 4227 Вар. 4273 Вар. 4319 Вар. 4365 Вар. 4411 Вар. 4457 Вар. 4503 мин. 50 Вар. 4182 Вар. 4228 Вар. 4274 Вар. 4320 Вар. 4366 Вар. 4412 Вар. 4458 Вар. 4504 мин. 60 Вар. 4183 Вар. 4229 Вар. 4275 Вар. 4321 Вар. 4367 Вар. 4413 Вар. 4459 Вар. 4505 мин. 70 Вар. 4184 Вар. 4230 Вар. 4276 Вар. 4322 Вар. 4368 Вар. 4414 Вар. 4460 Вар. 4506 мин. 80 Вар. 4185 Вар. 4231 Вар. 4277 Вар. 4323 Вар. 4369 Вар. 4415 Вар. 4461 Вар. 4507 мин. 90 Вар. 4186 Вар. 4232 Вар. 4278 Вар. 4324 Вар. 4370 Вар. 4416 Вар. 4462 Вар. 4508 мин. 100 Вар. 4187 Вар. 4233 Вар. 4279 Вар. 4325 Вар. 4371 Вар. 4417 Вар. 4463 Вар. 4509 мин. 125 Вар. 4188 Вар. 4234 Вар. 4280 Вар. 4326 Вар. 4372 Вар. 4418 Вар. 4464 Вар. 4510 мин. 150 Вар. 4189 Вар. 4235 Вар. 4281 Вар. 4327 Вар. 4373 Вар. 4419 Вар. 4465 Вар. 4511 20-150 Вар. 4190 Вар. 4236 Вар. 4282 Вар. 4328 Вар. 4374 Вар. 4420 Вар. 4466 Вар. 4512 20-125 Вар. 4191 Вар. 4237 Вар. 4283 Вар. 4329 Вар. 4375 Вар. 4421 Вар. 4467 Вар. 4513 20-100 Вар. 4192 Вар. 4238 Вар. 4284 Вар. 4330 Вар. 4376 Вар. 4422 Вар. 4468 Вар. 4514

20-90 Вар. 4193 Вар. 4239 Вар. 4285 Вар. 4331 Вар. 4377 Вар. 4423 Вар. 4469 Вар. 4515 20-80 Вар. 4194 Вар. 4240 Вар. 4286 Вар. 4332 Вар. 4378 Вар. 4424 Вар. 4470 Вар. 4516 20-70 Вар. 4195 Вар. 4241 Вар. 4287 Вар. 4333 Вар. 4379 Вар. 4425 Вар. 4471 Вар. 4517 20-60 Вар. 4196 Вар. 4242 Вар. 4288 Вар. 4334 Вар. 4380 Вар. 4426 Вар. 4472 Вар. 4518 20-50 Вар. 4197 Вар. 4243 Вар. 4289 Вар. 4335 Вар. 4381 Вар. 4427 Вар. 4473 Вар. 4519 20-40 Вар. 4198 Вар. 4244 Вар. 4290 Вар. 4336 Вар. 4382 Вар. 4428 Вар. 4474 Вар. 4520 40-150 Вар. 4199 Вар. 4245 Вар. 4291 Вар. 4337 Вар. 4383 Вар. 4429 Вар. 4475 Вар. 4521 40-125 Вар. 4200 Вар. 4246 Вар. 4292 Вар. 4338 Вар. 4384 Вар. 4430 Вар. 4476 Вар. 4522 40-100 Вар. 4201 Вар. 4247 Вар. 4293 Вар. 4339 Вар. 4385 Вар. 4431 Вар. 4477 Вар. 4523 40-90 Вар. 4202 Вар. 4248 Вар. 4294 Вар. 4340 Вар. 4386 Вар. 4432 Вар. 4478 Вар. 4524 40-80 Вар. 4203 Вар. 4249 Вар. 4295 Вар. 4341 Вар. 4387 Вар. 4433 Вар. 4479 Вар. 4525 40-70 Вар. 4204 Вар. 4250 Вар. 4296 Вар. 4342 Вар. 4388 Вар. 4434 Вар. 4480 Вар. 4526 40-60 Вар. 4205 Вар. 4251 Вар. 4297 Вар. 4343 Вар. 4389 Вар. 4435 Вар. 4481 Вар. 4527 40-50 Вар. 4206 Вар. 4252 Вар. 4298 Вар. 4344 Вар. 4390 Вар. 4436 Вар. 4482 Вар. 4528 60-150 Вар. 4207 Вар. 4253 Вар. 4299 Вар. 4345 Вар. 4391 Вар. 4437 Вар. 4483 Вар. 4529 60-125 Вар. 4208 Вар. 4254 Вар. 4300 Вар. 4346 Вар. 4392 Вар. 4438 Вар. 4484 Вар. 4530 60-100 Вар. 4209 Вар. 4255 Вар. 4301 Вар. 4347 Вар. 4393 Вар. 4439 Вар. 4485 Вар. 4531 60-90 Вар. 4210 Вар. 4256 Вар. 4302 Вар. 4348 Вар. 4394 Вар. 4440 Вар. 4486 Вар. 4532 60-80 Вар. 4211 Вар. 4257 Вар. 4303 Вар. 4349 Вар. 4395 Вар. 4441 Вар. 4487 Вар. 4533 60-70 Вар. 4212 Вар. 4258 Вар. 4304 Вар. 4350 Вар. 4396 Вар. 4442 Вар. 4488 Вар. 4534 70-150 Вар. 4213 Вар. 4259 Вар. 4305 Вар. 4351 Вар. 4397 Вар. 4443 Вар. 4489 Вар. 4535 70-125 Вар. 4214 Вар. 4260 Вар. 4306 Вар. 4352 Вар. 4398 Вар. 4444 Вар. 4490 Вар. 4536 70-100 Вар. 4215 Вар. 4261 Вар. 4307 Вар. 4353 Вар. 4399 Вар. 4445 Вар. 4491 Вар. 4537 70-90 Вар. 4216 Вар. 4262 Вар. 4308 Вар. 4354 Вар. 4400 Вар. 4446 Вар. 4492 Вар. 4538 70-80 Вар. 4217 Вар. 4263 Вар. 4309 Вар. 4355 Вар. 4401 Вар. 4447 Вар. 4493 Вар. 4539 80-150 Вар. 4218 Вар. 4264 Вар. 4310 Вар. 4356 Вар. 4402 Вар. 4448 Вар. 4494 Вар. 4540 80-125 Вар. 4219 Вар. 4265 Вар. 4311 Вар. 4357 Вар. 4403 Вар. 4449 Вар. 4495 Вар. 4541 80-100 Вар. 4220 Вар. 4266 Вар. 4312 Вар. 4358 Вар. 4404 Вар. 4450 Вар. 4496 Вар. 4542 80-90 Вар. 4221 Вар. 4267 Вар. 4313 Вар. 4359 Вар. 4405 Вар. 4451 Вар. 4497 Вар. 4543 90-150 Вар. 4222 Вар. 4268 Вар. 4314 Вар. 4360 Вар. 4406 Вар. 4452 Вар. 4498 Вар. 4544 90-125 Вар. 4223 Вар. 4269 Вар. 4315 Вар. 4361 Вар. 4407 Вар. 4453 Вар. 4499 Вар. 4545 90-100 Вар. 4224 Вар. 4270 Вар. 4316 Вар. 4362 Вар. 4408 Вар. 4454 Вар. 4500 Вар. 4546 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 19 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций специфической активности рФВ в заявленном составе и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ Увеличение стабильности (Проценты) 15-20% 20-50% 20-40% 20-30% 30-50% 30-40% 40-50% (мЕ/мкг) мин. 20 Вар. 4547 Вар. 4593 Вар. 4639 Вар. 4685 Вар. 4731 Вар. 4777 Вар. 4823 мин. 30 Вар. 4548 Вар. 4594 Вар. 4640 Вар. 4686 Вар. 4732 Вар. 4778 Вар. 4824 мин. 40 Вар. 4549 Вар. 4595 Вар. 4641 Вар. 4687 Вар. 4733 Вар. 4779 Вар. 4825 мин. 50 Вар. 4550 Вар. 4596 Вар. 4642 Вар. 4688 Вар. 4734 Вар. 4780 Вар. 4826 мин. 60 Вар. 4551 Вар. 4597 Вар. 4643 Вар. 4689 Вар. 4735 Вар. 4781 Вар. 4827 мин. 70 Вар. 4552 Вар. 4598 Вар. 4644 Вар. 4690 Вар. 4736 Вар. 4782 Вар. 4828 мин. 80 Вар. 4553 Вар. 4599 Вар. 4645 Вар. 4691 Вар. 4737 Вар. 4783 Вар. 4829

мин. 90 Вар. 4554 Вар. 4600 Вар. 4646 Вар. 4692 Вар. 4738 Вар. 4784 Вар. 4830 мин. 100 Вар. 4555 Вар. 4601 Вар. 4647 Вар. 4693 Вар. 4739 Вар. 4785 Вар. 4831 мин. 125 Вар. 4556 Вар. 4602 Вар. 4648 Вар. 4694 Вар. 4740 Вар. 4786 Вар. 4832 мин. 150 Вар. 4557 Вар. 4603 Вар. 4649 Вар. 4695 Вар. 4741 Вар. 4787 Вар. 4833 20-150 Вар. 4558 Вар. 4604 Вар. 4650 Вар. 4696 Вар. 4742 Вар. 4788 Вар. 4834 20-125 Вар. 4559 Вар. 4605 Вар. 4651 Вар. 4697 Вар. 4743 Вар. 4789 Вар. 4835 20-100 Вар. 4560 Вар. 4606 Вар. 4652 Вар. 4698 Вар. 4744 Вар. 4790 Вар. 4836 20-90 Вар. 4561 Вар. 4607 Вар. 4653 Вар. 4699 Вар. 4745 Вар. 4791 Вар. 4837 20-80 Вар. 4562 Вар. 4608 Вар. 4654 Вар. 4700 Вар. 4746 Вар. 4792 Вар. 4838 20-70 Вар. 4563 Вар. 4609 Вар. 4655 Вар. 4701 Вар. 4747 Вар. 4793 Вар. 4839 20-60 Вар. 4564 Вар. 4610 Вар. 4656 Вар. 4702 Вар. 4748 Вар. 4794 Вар. 4840 20-50 Вар. 4565 Вар. 4611 Вар. 4657 Вар. 4703 Вар. 4749 Вар. 4795 Вар. 4841 20-40 Вар. 4566 Вар. 4612 Вар. 4658 Вар. 4704 Вар. 4750 Вар. 4796 Вар. 4842 40-150 Вар. 4567 Вар. 4613 Вар. 4659 Вар. 4705 Вар. 4751 Вар. 4797 Вар. 4843 40-125 Вар. 4568 Вар. 4614 Вар. 4660 Вар. 4706 Вар. 4752 Вар. 4798 Вар. 4844 40-100 Вар. 4569 Вар. 4615 Вар. 4661 Вар. 4707 Вар. 4753 Вар. 4799 Вар. 4845 40-90 Вар. 4570 Вар. 4616 Вар. 4662 Вар. 4708 Вар. 4754 Вар. 4800 Вар. 4846 40-80 Вар. 4571 Вар. 4617 Вар. 4663 Вар. 4709 Вар. 4755 Вар. 4801 Вар. 4847 40-70 Вар. 4572 Вар. 4618 Вар. 4664 Вар. 4710 Вар. 4756 Вар. 4802 Вар. 4848 40-60 Вар. 4573 Вар. 4619 Вар. 4665 Вар. 4711 Вар. 4757 Вар. 4803 Вар. 4849 40-50 Вар. 4574 Вар. 4620 Вар. 4666 Вар. 4712 Вар. 4758 Вар. 4804 Вар. 4850 60-150 Вар. 4575 Вар. 4621 Вар. 4667 Вар. 4713 Вар. 4759 Вар. 4805 Вар. 4851 60-125 Вар. 4576 Вар. 4622 Вар. 4668 Вар. 4714 Вар. 4760 Вар. 4806 Вар. 4852 60-100 Вар. 4577 Вар. 4623 Вар. 4669 Вар. 4715 Вар. 4761 Вар. 4807 Вар. 4853 60-90 Вар. 4578 Вар. 4624 Вар. 4670 Вар. 4716 Вар. 4762 Вар. 4808 Вар. 4854 60-80 Вар. 4579 Вар. 4625 Вар. 4671 Вар. 4717 Вар. 4763 Вар. 4809 Вар. 4855 60-70 Вар. 4580 Вар. 4626 Вар. 4672 Вар. 4718 Вар. 4764 Вар. 4810 Вар. 4856 70-150 Вар. 4581 Вар. 4627 Вар. 4673 Вар. 4719 Вар. 4765 Вар. 4811 Вар. 4857 70-125 Вар. 4582 Вар. 4628 Вар. 4674 Вар. 4720 Вар. 4766 Вар. 4812 Вар. 4858 70-100 Вар. 4583 Вар. 4629 Вар. 4675 Вар. 4721 Вар. 4767 Вар. 4813 Вар. 4859 70-90 Вар. 4584 Вар. 4630 Вар. 4676 Вар. 4722 Вар. 4768 Вар. 4814 Вар. 4860 70-80 Вар. 4585 Вар. 4631 Вар. 4677 Вар. 4723 Вар. 4769 Вар. 4815 Вар. 4861 80-150 Вар. 4586 Вар. 4632 Вар. 4678 Вар. 4724 Вар. 4770 Вар. 4816 Вар. 4862 80-125 Вар. 4587 Вар. 4633 Вар. 4679 Вар. 4725 Вар. 4771 Вар. 4817 Вар. 4863 80-100 Вар. 4588 Вар. 4634 Вар. 4680 Вар. 4726 Вар. 4772 Вар. 4818 Вар. 4864 80-90 Вар. 4589 Вар. 4635 Вар. 4681 Вар. 4727 Вар. 4773 Вар. 4819 Вар. 4865 90-150 Вар. 4590 Вар. 4636 Вар. 4682 Вар. 4728 Вар. 4774 Вар. 4820 Вар. 4866 90-125 Вар. 4591 Вар. 4637 Вар. 4683 Вар. 4729 Вар. 4775 Вар. 4821 Вар. 4867 90-100 Вар. 4592 Вар. 4638 Вар. 4684 Вар. 4730 Вар. 4776 Вар. 4822 Вар. 4868 Вар. = Вариант, мин. = минимум

[00229] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00230] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00231] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00232] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00233] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ-состава, который содержит от 10 МЕ/кг до 40 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 20 МЕ/кг до 30 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00234] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ-состава, который содержит от 25 МЕ/кг до 75 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 40 МЕ/кг до 60 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00235] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ-состава, который содержит от 75 МЕ/кг до 125 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 75 МЕ/кг до 100 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00236] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором испытуемым вводят дозу рФВ, соответствующую вариантам от 2141 до 2338, перечисленным в Таблице 12, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00237] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3

Таблица 20 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) мин. 1 ч мин. 2 ч мин. 3 ч мин. 4 ч мин. 5 ч мин. 6 ч мин. 7 ч Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 4869 Вар. 4926 Вар. 4983 Вар. 5040 Вар. 5097 Вар. 5154 Вар. 5211 0.5-150 Вар. 4870 Вар. 4927 Вар. 4984 Вар. 5041 Вар. 5098 Вар. 5155 Вар. 5212 0.5-100 Вар. 4871 Вар. 4928 Вар. 4985 Вар. 5042 Вар. 5099 Вар. 5156 Вар. 5213 0.5-75 Вар. 4872 Вар. 4929 Вар. 4986 Вар. 5043 Вар. 5100 Вар. 5157 Вар. 5214 0.5-50 Вар. 4873 Вар. 4930 Вар. 4987 Вар. 5044 Вар. 5101 Вар. 5158 Вар. 5215 0.5-25 Вар. 4874 Вар. 4931 Вар. 4988 Вар. 5045 Вар. 5102 Вар. 5159 Вар. 5216 0.5-10 Вар. 4875 Вар. 4932 Вар. 4989 Вар. 5046 Вар. 5103 Вар. 5160 Вар. 5217 0.5-5 Вар. 4876 Вар. 4933 Вар. 4990 Вар. 5047 Вар. 5104 Вар. 5161 Вар. 5218 0.5-2.5 Вар. 4877 Вар. 4934 Вар. 4991 Вар. 5048 Вар. 5105 Вар. 5162 Вар. 5219 0.5-1 Вар. 4878 Вар. 4935 Вар. 4992 Вар. 5049 Вар. 5106 Вар. 5163 Вар. 5220 2.5-200 Вар. 4879 Вар. 4936 Вар. 4993 Вар. 5050 Вар. 5107 Вар. 5164 Вар. 5221 2.5-150 Вар. 4880 Вар. 4937 Вар. 4994 Вар. 5051 Вар. 5108 Вар. 5165 Вар. 5222 2.5-100 Вар. 4881 Вар. 4938 Вар. 4995 Вар. 5052 Вар. 5109 Вар. 5166 Вар. 5223 2.5-75 Вар. 4882 Вар. 4939 Вар. 4996 Вар. 5053 Вар. 5110 Вар. 5167 Вар. 5224 2.5-50 Вар. 4883 Вар. 4940 Вар. 4997 Вар. 5054 Вар. 5111 Вар. 5168 Вар. 5225 2.5-25 Вар. 4884 Вар. 4941 Вар. 4998 Вар. 5055 Вар. 5112 Вар. 5169 Вар. 5226 2.5-10 Вар. 4885 Вар. 4942 Вар. 4999 Вар. 5056 Вар. 5113 Вар. 5170 Вар. 5227 2.5-5 Вар. 4886 Вар. 4943 Вар. 5000 Вар. 5057 Вар. 5114 Вар. 5171 Вар. 5228 5-200 Вар. 4887 Вар. 4944 Вар. 5001 Вар. 5058 Вар. 5115 Вар. 5172 Вар. 5229 5-175 Вар. 4888 Вар. 4945 Вар. 5002 Вар. 5059 Вар. 5116 Вар. 5173 Вар. 5230 5-150 Вар. 4889 Вар. 4946 Вар. 5003 Вар. 5060 Вар. 5117 Вар. 5174 Вар. 5231 5-125 Вар. 4890 Вар. 4947 Вар. 5004 Вар. 5061 Вар. 5118 Вар. 5175 Вар. 5232 5-100 Вар. 4891 Вар. 4948 Вар. 5005 Вар. 5062 Вар. 5119 Вар. 5176 Вар. 5233 5-75 Вар. 4892 Вар. 4949 Вар. 5006 Вар. 5063 Вар. 5120 Вар. 5177 Вар. 5234 5-50 Вар. 4893 Вар. 4950 Вар. 5007 Вар. 5064 Вар. 5121 Вар. 5178 Вар. 5235 5-25 Вар. 4894 Вар. 4951 Вар. 5008 Вар. 5065 Вар. 5122 Вар. 5179 Вар. 5236 5-10 Вар. 4895 Вар. 4952 Вар. 5009 Вар. 5066 Вар. 5123 Вар. 5180 Вар. 5237 10-200 Вар. 4896 Вар. 4953 Вар. 5010 Вар. 5067 Вар. 5124 Вар. 5181 Вар. 5238 10-150 Вар. 4897 Вар. 4954 Вар. 5011 Вар. 5068 Вар. 5125 Вар. 5182 Вар. 5239 10-100 Вар. 4898 Вар. 4955 Вар. 5012 Вар. 5069 Вар. 5126 Вар. 5183 Вар. 5240 10-75 Вар. 4899 Вар. 4956 Вар. 5013 Вар. 5070 Вар. 5127 Вар. 5184 Вар. 5241 10-50 Вар. 4900 Вар. 4957 Вар. 5014 Вар. 5071 Вар. 5128 Вар. 5185 Вар. 5242 10-25 Вар. 4901 Вар. 4958 Вар. 5015 Вар. 5072 Вар. 5129 Вар. 5186 Вар. 5243 25-200 Вар. 4902 Вар. 4959 Вар. 5016 Вар. 5073 Вар. 5130 Вар. 5187 Вар. 5244

25-150 Вар. 4903 Вар. 4960 Вар. 5017 Вар. 5074 Вар. 5131 Вар. 5188 Вар. 5245 25-100 Вар. 4904 Вар. 4961 Вар. 5018 Вар. 5075 Вар. 5132 Вар. 5189 Вар. 5246 25-75 Вар. 4905 Вар. 4962 Вар. 5019 Вар. 5076 Вар. 5133 Вар. 5190 Вар. 5247 25-50 Вар. 4906 Вар. 4963 Вар. 5020 Вар. 5077 Вар. 5134 Вар. 5191 Вар. 5248 50-200 Вар. 4907 Вар. 4964 Вар. 5021 Вар. 5078 Вар. 5135 Вар. 5192 Вар. 5249 50-150 Вар. 4908 Вар. 4965 Вар. 5022 Вар. 5079 Вар. 5136 Вар. 5193 Вар. 5250 50-100 Вар. 4909 Вар. 4966 Вар. 5023 Вар. 5080 Вар. 5137 Вар. 5194 Вар. 5251 50-75 Вар. 4910 Вар. 4967 Вар. 5024 Вар. 5081 Вар. 5138 Вар. 5195 Вар. 5252 75-200 Вар. 4911 Вар. 4968 Вар. 5025 Вар. 5082 Вар. 5139 Вар. 5196 Вар. 5253 75-175 Вар. 4912 Вар. 4969 Вар. 5026 Вар. 5083 Вар. 5140 Вар. 5197 Вар. 5254 75-150 Вар. 4913 Вар. 4970 Вар. 5027 Вар. 5084 Вар. 5141 Вар. 5198 Вар. 5255 75-125 Вар. 4914 Вар. 4971 Вар. 5028 Вар. 5085 Вар. 5142 Вар. 5199 Вар. 5256 75-100 Вар. 4915 Вар. 4972 Вар. 5029 Вар. 5086 Вар. 5143 Вар. 5200 Вар. 5257 100-200 Вар. 4916 Вар. 4973 Вар. 5030 Вар. 5087 Вар. 5144 Вар. 5201 Вар. 5258 100-175 Вар. 4917 Вар. 4974 Вар. 5031 Вар. 5088 Вар. 5145 Вар. 5202 Вар. 5259 100-150 Вар. 4918 Вар. 4975 Вар. 5032 Вар. 5089 Вар. 5146 Вар. 5203 Вар. 5260 100-125 Вар. 4919 Вар. 4976 Вар. 5033 Вар. 5090 Вар. 5147 Вар. 5204 Вар. 5261 125-200 Вар. 4920 Вар. 4977 Вар. 5034 Вар. 5091 Вар. 5148 Вар. 5205 Вар. 5262 125-175 Вар. 4921 Вар. 4978 Вар. 5035 Вар. 5092 Вар. 5149 Вар. 5206 Вар. 5263 125-150 Вар. 4922 Вар. 4979 Вар. 5036 Вар. 5093 Вар. 5150 Вар. 5207 Вар. 5264 150-200 Вар. 4923 Вар. 4980 Вар. 5037 Вар. 5094 Вар. 5151 Вар. 5208 Вар. 5265 150-200 Вар. 4924 Вар. 4981 Вар. 5038 Вар. 5095 Вар. 5152 Вар. 5209 Вар. 5266 175-200 Вар. 4925 Вар. 4982 Вар. 5039 Вар. 5096 Вар. 5153 Вар. 5210 Вар. 5267 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 21 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) мин. 8 ч 1-8 ч 1-7 ч 1-6 ч 1-5 ч 1-4 ч 1-3 ч Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 5268 Вар. 5325 Вар. 5382 Вар. 5439 Вар. 5496 Вар. 5553 Вар. 5610 0.5-150 Вар. 5269 Вар. 5326 Вар. 5383 Вар. 5440 Вар. 5497 Вар. 5554 Вар. 5611 0.5-100 Вар. 5270 Вар. 5327 Вар. 5384 Вар. 5441 Вар. 5498 Вар. 5555 Вар. 5612 0.5-75 Вар. 5271 Вар. 5328 Вар. 5385 Вар. 5442 Вар. 5499 Вар. 5556 Вар. 5613 0.5-50 Вар. 5272 Вар. 5329 Вар. 5386 Вар. 5443 Вар. 5500 Вар. 5557 Вар. 5614 0.5-25 Вар. 5273 Вар. 5330 Вар. 5387 Вар. 5444 Вар. 5501 Вар. 5558 Вар. 5615 0.5-10 Вар. 5274 Вар. 5331 Вар. 5388 Вар. 5445 Вар. 5502 Вар. 5559 Вар. 5616 0.5-5 Вар. 5275 Вар. 5332 Вар. 5389 Вар. 5446 Вар. 5503 Вар. 5560 Вар. 5617 0.5-2.5 Вар. 5276 Вар. 5333 Вар. 5390 Вар. 5447 Вар. 5504 Вар. 5561 Вар. 5618 0.5-1 Вар. 5277 Вар. 5334 Вар. 5391 Вар. 5448 Вар. 5505 Вар. 5562 Вар. 5619 2.5-200 Вар. 5278 Вар. 5335 Вар. 5392 Вар. 5449 Вар. 5506 Вар. 5563 Вар. 5620 2.5-150 Вар. 5279 Вар. 5336 Вар. 5393 Вар. 5450 Вар. 5507 Вар. 5564 Вар. 5621 2.5-100 Вар. 5280 Вар. 5337 Вар. 5394 Вар. 5451 Вар. 5508 Вар. 5565 Вар. 5622 2.5-75 Вар. 5281 Вар. 5338 Вар. 5395 Вар. 5452 Вар. 5509 Вар. 5566 Вар. 5623 2.5-50 Вар. 5282 Вар. 5339 Вар. 5396 Вар. 5453 Вар. 5510 Вар. 5567 Вар. 5624 2.5-25 Вар. 5283 Вар. 5340 Вар. 5397 Вар. 5454 Вар. 5511 Вар. 5568 Вар. 5625 2.5-10 Вар. 5284 Вар. 5341 Вар. 5398 Вар. 5455 Вар. 5512 Вар. 5569 Вар. 5626 2.5-5 Вар. 5285 Вар. 5342 Вар. 5399 Вар. 5456 Вар. 5513 Вар. 5570 Вар. 5627

5-200 Вар. 5286 Вар. 5343 Вар. 5400 Вар. 5457 Вар. 5514 Вар. 5571 Вар. 5628 5-175 Вар. 5287 Вар. 5344 Вар. 5401 Вар. 5458 Вар. 5515 Вар. 5572 Вар. 5629 5-150 Вар. 5288 Вар. 5345 Вар. 5402 Вар. 5459 Вар. 5516 Вар. 5573 Вар. 5630 5-125 Вар. 5289 Вар. 5346 Вар. 5403 Вар. 5460 Вар. 5517 Вар. 5574 Вар. 5631 5-100 Вар. 5290 Вар. 5347 Вар. 5404 Вар. 5461 Вар. 5518 Вар. 5575 Вар. 5632 5-75 Вар. 5291 Вар. 5348 Вар. 5405 Вар. 5462 Вар. 5519 Вар. 5576 Вар. 5633 5-50 Вар. 5292 Вар. 5349 Вар. 5406 Вар. 5463 Вар. 5520 Вар. 5577 Вар. 5634 5-25 Вар. 5293 Вар. 5350 Вар. 5407 Вар. 5464 Вар. 5521 Вар. 5578 Вар. 5635 5-10 Вар. 5294 Вар. 5351 Вар. 5408 Вар. 5465 Вар. 5522 Вар. 5579 Вар. 5636 10-200 Вар. 5295 Вар. 5352 Вар. 5409 Вар. 5466 Вар. 5523 Вар. 5580 Вар. 5637 10-150 Вар. 5296 Вар. 5353 Вар. 5410 Вар. 5467 Вар. 5524 Вар. 5581 Вар. 5638 10-100 Вар. 5297 Вар. 5354 Вар. 5411 Вар. 5468 Вар. 5525 Вар. 5582 Вар. 5639 10-75 Вар. 5298 Вар. 5355 Вар. 5412 Вар. 5469 Вар. 5526 Вар. 5583 Вар. 5640 10-50 Вар. 5299 Вар. 5356 Вар. 5413 Вар. 5470 Вар. 5527 Вар. 5584 Вар. 5641 10-25 Вар. 5300 Вар. 5357 Вар. 5414 Вар. 5471 Вар. 5528 Вар. 5585 Вар. 5642 25-200 Вар. 5301 Вар. 5358 Вар. 5415 Вар. 5472 Вар. 5529 Вар. 5586 Вар. 5643 25-150 Вар. 5302 Вар. 5359 Вар. 5416 Вар. 5473 Вар. 5530 Вар. 5587 Вар. 5644 25-100 Вар. 5303 Вар. 5360 Вар. 5417 Вар. 5474 Вар. 5531 Вар. 5588 Вар. 5645 25-75 Вар. 5304 Вар. 5361 Вар. 5418 Вар. 5475 Вар. 5532 Вар. 5589 Вар. 5646 25-50 Вар. 5305 Вар. 5362 Вар. 5419 Вар. 5476 Вар. 5533 Вар. 5590 Вар. 5647 50-200 Вар. 5306 Вар. 5363 Вар. 5420 Вар. 5477 Вар. 5534 Вар. 5591 Вар. 5648 50-150 Вар. 5307 Вар. 5364 Вар. 5421 Вар. 5478 Вар. 5535 Вар. 5592 Вар. 5649 50-100 Вар. 5308 Вар. 5365 Вар. 5422 Вар. 5479 Вар. 5536 Вар. 5593 Вар. 5650 50-75 Вар. 5309 Вар. 5366 Вар. 5423 Вар. 5480 Вар. 5537 Вар. 5594 Вар. 5651 75-200 Вар. 5310 Вар. 5367 Вар. 5424 Вар. 5481 Вар. 5538 Вар. 5595 Вар. 5652 75-175 Вар. 5311 Вар. 5368 Вар. 5425 Вар. 5482 Вар. 5539 Вар. 5596 Вар. 5653 75-150 Вар. 5312 Вар. 5369 Вар. 5426 Вар. 5483 Вар. 5540 Вар. 5597 Вар. 5654 75-125 Вар. 5313 Вар. 5370 Вар. 5427 Вар. 5484 Вар. 5541 Вар. 5598 Вар. 5655 75-100 Вар. 5314 Вар. 5371 Вар. 5428 Вар. 5485 Вар. 5542 Вар. 5599 Вар. 5656 100-200 Вар. 5315 Вар. 5372 Вар. 5429 Вар. 5486 Вар. 5543 Вар. 5600 Вар. 5657 100-175 Вар. 5316 Вар. 5373 Вар. 5430 Вар. 5487 Вар. 5544 Вар. 5601 Вар. 5658 100-150 Вар. 5317 Вар. 5374 Вар. 5431 Вар. 5488 Вар. 5545 Вар. 5602 Вар. 5659 100-125 Вар. 5318 Вар. 5375 Вар. 5432 Вар. 5489 Вар. 5546 Вар. 5603 Вар. 5660 125-200 Вар. 5319 Вар. 5376 Вар. 5433 Вар. 5490 Вар. 5547 Вар. 5604 Вар. 5661 125-175 Вар. 5320 Вар. 5377 Вар. 5434 Вар. 5491 Вар. 5548 Вар. 5605 Вар. 5662 125-150 Вар. 5321 Вар. 5378 Вар. 5435 Вар. 5492 Вар. 5549 Вар. 5606 Вар. 5663 150-200 Вар. 5322 Вар. 5379 Вар. 5436 Вар. 5493 Вар. 5550 Вар. 5607 Вар. 5664 150-200 Вар. 5323 Вар. 5380 Вар. 5437 Вар. 5494 Вар. 5551 Вар. 5608 Вар. 5665 175-200 Вар. 5324 Вар. 5381 Вар. 5438 Вар. 5495 Вар. 5552 Вар. 5609 Вар. 5666 Вар. = Вариант, мин. =минимум Таблица 22 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 1-2 ч 2-8 ч 2-7 ч 2-6 ч 2-5 ч 2-4 ч 2-3 ч Доза 0.5-200 Вар. 5667 Вар. 5724 Вар. 5781 Вар. 5838 Вар. 5895 Вар. 5952 Вар. 6009 0.5-150 Вар. 5668 Вар. 5725 Вар. 5782 Вар. 5839 Вар. 5896 Вар. 5953 Вар. 6010

0.5-100 Вар. 5669 Вар. 5726 Вар. 5783 Вар. 5840 Вар. 5897 Вар. 5954 Вар. 6011 0.5-75 Вар. 5670 Вар. 5727 Вар. 5784 Вар. 5841 Вар. 5898 Вар. 5955 Вар. 6012 0.5-50 Вар. 5671 Вар. 5728 Вар. 5785 Вар. 5842 Вар. 5899 Вар. 5956 Вар. 6013 0.5-25 Вар. 5672 Вар. 5729 Вар. 5786 Вар. 5843 Вар. 5900 Вар. 5957 Вар. 6014 0.5-10 Вар. 5673 Вар. 5730 Вар. 5787 Вар. 5844 Вар. 5901 Вар. 5958 Вар. 6015 0.5-5 Вар. 5674 Вар. 5731 Вар. 5788 Вар. 5845 Вар. 5902 Вар. 5959 Вар. 6016 0.5-2.5 Вар. 5675 Вар. 5732 Вар. 5789 Вар. 5846 Вар. 5903 Вар. 5960 Вар. 6017 0.5-1 Вар. 5676 Вар. 5733 Вар. 5790 Вар. 5847 Вар. 5904 Вар. 5961 Вар. 6018 2.5-200 Вар. 5677 Вар. 5734 Вар. 5791 Вар. 5848 Вар. 5905 Вар. 5962 Вар. 6019 2.5-150 Вар. 5678 Вар. 5735 Вар. 5792 Вар. 5849 Вар. 5906 Вар. 5963 Вар. 6020 2.5-100 Вар. 5679 Вар. 5736 Вар. 5793 Вар. 5850 Вар. 5907 Вар. 5964 Вар. 6021 2.5-75 Вар. 5680 Вар. 5737 Вар. 5794 Вар. 5851 Вар. 5908 Вар. 5965 Вар. 6022 2.5-50 Вар. 5681 Вар. 5738 Вар. 5795 Вар. 5852 Вар. 5909 Вар. 5966 Вар. 6023 2.5-25 Вар. 5682 Вар. 5739 Вар. 5796 Вар. 5853 Вар. 5910 Вар. 5967 Вар. 6024 2.5-10 Вар. 5683 Вар. 5740 Вар. 5797 Вар. 5854 Вар. 5911 Вар. 5968 Вар. 6025 2.5-5 Вар. 5684 Вар. 5741 Вар. 5798 Вар. 5855 Вар. 5912 Вар. 5969 Вар. 6026 5-200 Вар. 5685 Вар. 5742 Вар. 5799 Вар. 5856 Вар. 5913 Вар. 5970 Вар. 6027 5-175 Вар. 5686 Вар. 5743 Вар. 5800 Вар. 5857 Вар. 5914 Вар. 5971 Вар. 6028 5-150 Вар. 5687 Вар. 5744 Вар. 5801 Вар. 5858 Вар. 5915 Вар. 5972 Вар. 6029 5-125 Вар. 5688 Вар. 5745 Вар. 5802 Вар. 5859 Вар. 5916 Вар. 5973 Вар. 6030 5-100 Вар. 5689 Вар. 5746 Вар. 5803 Вар. 5860 Вар. 5917 Вар. 5974 Вар. 6031 5-75 Вар. 5690 Вар. 5747 Вар. 5804 Вар. 5861 Вар. 5918 Вар. 5975 Вар. 6032 5-50 Вар. 5691 Вар. 5748 Вар. 5805 Вар. 5862 Вар. 5919 Вар. 5976 Вар. 6033 5-25 Вар. 5692 Вар. 5749 Вар. 5806 Вар. 5863 Вар. 5920 Вар. 5977 Вар. 6034 5-10 Вар. 5693 Вар. 5750 Вар. 5807 Вар. 5864 Вар. 5921 Вар. 5978 Вар. 6035 10-200 Вар. 5694 Вар. 5751 Вар. 5808 Вар. 5865 Вар. 5922 Вар. 5979 Вар. 6036 10-150 Вар. 5695 Вар. 5752 Вар. 5809 Вар. 5866 Вар. 5923 Вар. 5980 Вар. 6037 10-100 Вар. 5696 Вар. 5753 Вар. 5810 Вар. 5867 Вар. 5924 Вар. 5981 Вар. 6038 10-75 Вар. 5697 Вар. 5754 Вар. 5811 Вар. 5868 Вар. 5925 Вар. 5982 Вар. 6039 10-50 Вар. 5698 Вар. 5755 Вар. 5812 Вар. 5869 Вар. 5926 Вар. 5983 Вар. 6040 10-25 Вар. 5699 Вар. 5756 Вар. 5813 Вар. 5870 Вар. 5927 Вар. 5984 Вар. 6041 25-200 Вар. 5700 Вар. 5757 Вар. 5814 Вар. 5871 Вар. 5928 Вар. 5985 Вар. 6042 25-150 Вар. 5701 Вар. 5758 Вар. 5815 Вар. 5872 Вар. 5929 Вар. 5986 Вар. 6043 25-100 Вар. 5702 Вар. 5759 Вар. 5816 Вар. 5873 Вар. 5930 Вар. 5987 Вар. 6044 25-75 Вар. 5703 Вар. 5760 Вар. 5817 Вар. 5874 Вар. 5931 Вар. 5988 Вар. 6045 25-50 Вар. 5704 Вар. 5761 Вар. 5818 Вар. 5875 Вар. 5932 Вар. 5989 Вар. 6046 50-200 Вар. 5705 Вар. 5762 Вар. 5819 Вар. 5876 Вар. 5933 Вар. 5990 Вар. 6047 50-150 Вар. 5706 Вар. 5763 Вар. 5820 Вар. 5877 Вар. 5934 Вар. 5991 Вар. 6048 50-100 Вар. 5707 Вар. 5764 Вар. 5821 Вар. 5878 Вар. 5935 Вар. 5992 Вар. 6049 50-75 Вар. 5708 Вар. 5765 Вар. 5822 Вар. 5879 Вар. 5936 Вар. 5993 Вар. 6050 75-200 Вар. 5709 Вар. 5766 Вар. 5823 Вар. 5880 Вар. 5937 Вар. 5994 Вар. 6051 75-175 Вар. 5710 Вар. 5767 Вар. 5824 Вар. 5881 Вар. 5938 Вар. 5995 Вар. 6052 75-150 Вар. 5711 Вар. 5768 Вар. 5825 Вар. 5882 Вар. 5939 Вар. 5996 Вар. 6053 75-125 Вар. 5712 Вар. 5769 Вар. 5826 Вар. 5883 Вар. 5940 Вар. 5997 Вар. 6054 75-100 Вар. 5713 Вар. 5770 Вар. 5827 Вар. 5884 Вар. 5941 Вар. 5998 Вар. 6055 100-200 Вар .5714 Вар. 5771 Вар. 5828 Вар. 5885 Вар. 5942 Вар. 5999 Вар. 6056 100-175 Вар. 5715 Вар. 5772 Вар. 5829 Вар. 5886 Вар. 5943 Вар. 6000 Вар. 6057 100-150 Вар. 5716 Вар. 5773 Вар. 5830 Вар. 5887 Вар. 5944 Вар. 6001 Вар. 6058 100-125 Вар. 5717 Вар. 5774 Вар. 5831 Вар. 5888 Вар. 5945 Вар. 6002 Вар. 6059

125-200 Вар. 5718 Вар. 5775 Вар. 5832 Вар. 5889 Вар. 5946 Вар. 6003 Вар. 6060 125-175 Вар. 5719 Вар. 5776 Вар. 5833 Вар. 5890 Вар. 5947 Вар. 6004 Вар. 6061 125-150 Вар. 5720 Вар. 5777 Вар. 5834 Вар. 5891 Вар. 5948 Вар. 6005 Вар. 6062 150-200 Вар. 5721 Вар. 5778 Вар. 5835 Вар. 5892 Вар. 5949 Вар. 6006 Вар. 6063 150-200 Вар. 5722 Вар. 5779 Вар. 5836 Вар. 5893 Вар. 5950 Вар. 6007 Вар. 6064 175-200 Вар. 5723 Вар. 5780 Вар. 5837 Вар. 5894 Вар. 5951 Вар. 6008 Вар. 6065 Вар. = Вариант Таблица 23 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 3-8 ч 3-7 ч 3-6 ч 3-5 ч 3-4 ч 4-8 ч 4-7 ч Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 6066 Вар. 6123 Вар. 6180 Вар. 6237 Вар. 6294 Вар. 6351 Вар. 6408 0.5-150 Вар. 6067 Вар. 6124 Вар. 6181 Вар. 6238 Вар. 6295 Вар. 6352 Вар. 6409 0.5-100 Вар. 6068 Вар. 6125 Вар. 6182 Вар. 6239 Вар. 6296 Вар. 6353 Вар. 6410 0.5-75 Вар. 6069 Вар. 6126 Вар. 6183 Вар. 6240 Вар. 6297 Вар. 6354 Вар. 6411 0.5-50 Вар. 6070 Вар. 6127 Вар. 6184 Вар. 6241 Вар. 6298 Вар. 6355 Вар. 6412 0.5-25 Вар. 6071 Вар. 6128 Вар. 6185 Вар. 6242 Вар. 6299 Вар. 6356 Вар. 6413 0.5-10 Вар. 6072 Вар. 6129 Вар. 6186 Вар. 6243 Вар. 6300 Вар. 6357 Вар. 6414 0.5-5 Вар. 6073 Вар. 6130 Вар. 6187 Вар. 6244 Вар. 6301 Вар. 6358 Вар. 6415 0.5-2.5 Вар. 6074 Вар. 6131 Вар. 6188 Вар. 6245 Вар. 6302 Вар. 6359 Вар. 6416 0.5-1 Вар. 6075 Вар. 6132 Вар. 6189 Вар. 6246 Вар. 6303 Вар. 6360 Вар. 6417 2.5-200 Вар. 6076 Вар. 6133 Вар. 6190 Вар. 6247 Вар. 6304 Вар. 6361 Вар. 6418 2.5-150 Вар. 6077 Вар. 6134 Вар. 6191 Вар. 6248 Вар. 6305 Вар. 6362 Вар. 6419 2.5-100 Вар. 6078 Вар. 6135 Вар. 6192 Вар. 6249 Вар. 6306 Вар. 6363 Вар. 6420 2.5-75 Вар. 6079 Вар. 6136 Вар. 6193 Вар. 6250 Вар. 6307 Вар. 6364 Вар. 6421 2.5-50 Вар. 6080 Вар. 6137 Вар. 6194 Вар. 6251 Вар. 6308 Вар. 6365 Вар. 6422 2.5-25 Вар. 6081 Вар. 6138 Вар. 6195 Вар. 6252 Вар. 6309 Вар. 6366 Вар. 6423 2.5-10 Вар. 6082 Вар. 6139 Вар. 6196 Вар. 6253 Вар. 6310 Вар. 6367 Вар. 6424 2.5-5 Вар. 6083 Вар. 6140 Вар. 6197 Вар. 6254 Вар. 6311 Вар. 6368 Вар. 6425 5-200 Вар. 6084 Вар. 6141 Вар. 6198 Вар. 6255 Вар. 6312 Вар. 6369 Вар. 6426 5-175 Вар. 6085 Вар. 6142 Вар. 6199 Вар. 6256 Вар. 6313 Вар. 6370 Вар. 6427 5-150 Вар. 6086 Вар. 6143 Вар. 6200 Вар. 6257 Вар. 6314 Вар. 6371 Вар. 6428 5-125 Вар. 6087 Вар. 6144 Вар. 6201 Вар. 6258 Вар. 6315 Вар. 6372 Вар. 6429 5-100 Вар. 6088 Вар. 6145 Вар. 6202 Вар. 6259 Вар. 6316 Вар. 6373 Вар. 6430 5-75 Вар. 6089 Вар. 6146 Вар. 6203 Вар. 6260 Вар. 6317 Вар. 6374 Вар. 6431 5-50 Вар. 6090 Вар. 6147 Вар. 6204 Вар. 6261 Вар. 6318 Вар. 6375 Вар. 6432 5-25 Вар. 6091 Вар. 6148 Вар. 6205 Вар. 6262 Вар. 6319 Вар. 6376 Вар. 6433 5-10 Вар. 6092 Вар. 6149 Вар. 6206 Вар. 6263 Вар. 6320 Вар. 6377 Вар. 6434 10-200 Вар. 6093 Вар. 6150 Вар. 6207 Вар. 6264 Вар. 6321 Вар. 6378 Вар. 6435 10-150 Вар. 6094 Вар. 6151 Вар. 6208 Вар. 6265 Вар. 6322 Вар. 6379 Вар. 6436 10-100 Вар. 6095 Вар. 6152 Вар. 6209 Вар. 6266 Вар. 6323 Вар. 6380 Вар. 6437 10-75 Вар. 6096 Вар. 6153 Вар. 6210 Вар. 6267 Вар. 6324 Вар. 6381 Вар. 6438 10-50 Вар. 6097 Вар. 6154 Вар. 6211 Вар. 6268 Вар. 6325 Вар. 6382 Вар. 6439 10-25 Вар. 6098 Вар. 6155 Вар. 6212 Вар. 6269 Вар. 6326 Вар. 6383 Вар. 6440

25-200 Вар. 6099 Вар. 6156 Вар. 6213 Вар. 6270 Вар. 6327 Вар. 6384 Вар. 6441 25-150 Вар. 6100 Вар. 6157 Вар. 6214 Вар. 6271 Вар. 6328 Вар. 6385 Вар. 6442 25-100 Вар. 6101 Вар. 6158 Вар. 6215 Вар. 6272 Вар. 6329 Вар. 6386 Вар. 6443 25-75 Вар. 6102 Вар. 6159 Вар. 6216 Вар. 6273 Вар. 6330 Вар. 6387 Вар. 6444 25-50 Вар. 6103 Вар. 6160 Вар. 6217 Вар. 6274 Вар. 6331 Вар. 6388 Вар. 6445 50-200 Вар. 6104 Вар. 6161 Вар. 6218 Вар. 6275 Вар. 6332 Вар. 6389 Вар. 6446 50-150 Вар. 6105 Вар. 6162 Вар. 6219 Вар. 6276 Вар. 6333 Вар. 6390 Вар. 6447 50-100 Вар. 6106 Вар. 6163 Вар. 6220 Вар. 6277 Вар. 6334 Вар. 6391 Вар. 6448 50-75 Вар. 6107 Вар. 6164 Вар. 6221 Вар. 6278 Вар. 6335 Вар. 6392 Вар. 6449 75-200 Вар. 6108 Вар. 6165 Вар. 6222 Вар. 6279 Вар. 6336 Вар. 6393 Вар. 6450 75-175 Вар. 6109 Вар. 6166 Вар. 6223 Вар. 6280 Вар. 6337 Вар. 6394 Вар. 6451 75-150 Вар. 6110 Вар. 6167 Вар. 6224 Вар. 6281 Вар. 6338 Вар. 6395 Вар. 6452 75-125 Вар. 6111 Вар. 6168 Вар. 6225 Вар. 6282 Вар. 6339 Вар. 6396 Вар. 6453 75-100 Вар. 6112 Вар. 6169 Вар. 6226 Вар. 6283 Вар. 6340 Вар. 6397 Вар. 6454 100-200 Вар. 6113 Вар. 6170 Вар. 6227 Вар. 6284 Вар. 6341 Вар. 6398 Вар. 6455 100-175 Вар. 6114 Вар. 6171 Вар. 6228 Вар. 6285 Вар. 6342 Вар. 6399 Вар. 6456 100-150 Вар. 6115 Вар. 6172 Вар. 6229 Вар. 6286 Вар. 6343 Вар. 6400 Вар. 6457 100-125 Вар. 6116 Вар. 6173 Вар. 6230 Вар. 6287 Вар. 6344 Вар. 6401 Вар. 6458 125-200 Вар. 6117 Вар. 6174 Вар. 6231 Вар. 6288 Вар. 6345 Вар. 6402 Вар. 6459 125-175 Вар. 6118 Вар. 6175 Вар. 6232 Вар. 6289 Вар. 6346 Вар. 6403 Вар. 6460 125-150 Вар. 6119 Вар. 6176 Вар. 6233 Вар. 6290 Вар. 6347 Вар. 6404 Вар. 6461 150-200 Вар. 6120 Вар. 6177 Вар. 6234 Вар. 6291 Вар. 6348 Вар. 6405 Вар. 6462 150-200 Вар. 6121 Вар. 6178 Вар. 6235 Вар. 6292 Вар. 6349 Вар. 6406 Вар. 6463 175-200 Вар. 6122 Вар. 6179 Вар. 6236 Вар. 6293 Вар. 6350 Вар. 6407 Вар. 6464 Вар. = Вариант Таблица 24 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы) 4-6 ч 4-5 ч 5-8 ч 5-7 ч 5-6 ч 6-8 ч 6-7 ч Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 6465 Вар. 6522 Вар. 6579 Вар. 6636 Вар. 6693 Вар. 6750 Вар. 6807 0.5-150 Вар. 6466 Вар. 6523 Вар. 6580 Вар. 6637 Вар. 6694 Вар. 6751 Вар. 6808 0.5-100 Вар. 6467 Вар. 6524 Вар. 6581 Вар. 6638 Вар. 6695 Вар. 6752 Вар. 6809 0.5-75 Вар. 6468 Вар. 6525 Вар. 6582 Вар. 6639 Вар. 6696 Вар. 6753 Вар. 6810 0.5-50 Вар. 6469 Вар. 6526 Вар. 6583 Вар. 6640 Вар. 6697 Вар. 6754 Вар. 6811 0.5-25 Вар. 6470 Вар. 6527 Вар. 6584 Вар. 6641 Вар. 6698 Вар. 6755 Вар. 6812 0.5-10 Вар. 6471 Вар. 6528 Вар. 6585 Вар. 6642 Вар. 6699 Вар. 6756 Вар. 6813 0.5-5 Вар. 6472 Вар. 6529 Вар. 6586 Вар. 6643 Вар. 6700 Вар. 6757 Вар. 6814 0.5-2.5 Вар. 6473 Вар. 6530 Вар. 6587 Вар. 6644 Вар. 6701 Вар. 6758 Вар. 6815 0.5-1 Вар. 6474 Вар. 6531 Вар. 6588 Вар. 6645 Вар. 6702 Вар. 6759 Вар. 6816 2.5-200 Вар. 6475 Вар. 6532 Вар. 6589 Вар. 6646 Вар. 6703 Вар. 6760 Вар. 6817 2.5-150 Вар. 6476 Вар. 6533 Вар. 6590 Вар. 6647 Вар. 6704 Вар. 6761 Вар. 6818 2.5-100 Вар. 6477 Вар. 6534 Вар. 6591 Вар. 6648 Вар. 6705 Вар. 6762 Вар. 6819 2.5-75 Вар. 6478 Вар. 6535 Вар. 6592 Вар. 6649 Вар. 6706 Вар. 6763 Вар. 6820 2.5-50 Вар. 6479 Вар. 6536 Вар. 6593 Вар. 6650 Вар. 6707 Вар. 6764 Вар. 6821 2.5-25 Вар. 6480 Вар. 6537 Вар. 6594 Вар. 6651 Вар. 6708 Вар. 6765 Вар. 6822 2.5-10 Вар. 6481 Вар. 6538 Вар. 6595 Вар. 6652 Вар. 6709 Вар. 6766 Вар. 6823

2.5-5 Вар. 6482 Вар. 6539 Вар. 6596 Вар. 6653 Вар. 6710 Вар. 6767 Вар. 6824 5-200 Вар. 6483 Вар. 6540 Вар. 6597 Вар. 6654 Вар. 6711 Вар. 6768 Вар. 6825 5-175 Вар. 6484 Вар. 6541 Вар. 6598 Вар. 6655 Вар. 6712 Вар. 6769 Вар. 6826 5-150 Вар. 6485 Вар. 6542 Вар. 6599 Вар. 6656 Вар. 6713 Вар. 6770 Вар. 682'7 5-125 Вар. 6486 Вар. 6543 Вар. 6600 Вар. 6657 Вар. 6714 Вар. 6771 Вар. 6828 5-100 Вар. 6487 Вар. 6544 Вар. 6601 Вар. 6658 Вар. 6715 Вар. 6772 Вар. 6829 5-75 Вар. 6488 Вар. 6545 Вар. 6602 Вар. 6659 Вар. 6716 Вар. 6773 Вар. 6830 5-50 Вар. 6489 Вар. 6546 Вар. 6603 Вар. 6660 Вар. 6717 Вар. 6774 Вар. 6831 5-25 Вар. 6490 Вар. 6547 Вар. 6604 Вар. 6661 Вар. 6718 Вар. 6775 Вар. 6832 5-10 Вар. 6491 Вар. 6548 Вар. 6605 Вар. 6662 Вар. 6719 Вар. 6776 Вар. 6833 10-200 Вар. 6492 Вар. 6549 Вар. 6606 Вар. 6663 Вар. 6720 Вар. 6777 Вар. 6834 10-150 Вар. 6493 Вар. 6550 Вар. 6607 Вар. 6664 Вар. 6721 Вар. 6778 Вар. 6835 10-100 Вар. 6494 Вар. 6551 Вар. 6608 Вар. 6665 Вар. 6722 Вар. 6779 Вар. 6836 10-75 Вар. 6495 Вар. 6552 Вар. 6609 Вар. 6666 Вар. 6723 Вар. 6780 Вар. 6837 10-50 Вар. 6496 Вар. 6553 Вар. 6610 Вар. 6667 Вар. 6724 Вар. 6781 Вар. 6838 10-25 Вар. 6497 Вар. 6554 Вар. 6611 Вар. 6668 Вар. 6725 Вар. 6782 Вар. 6839 25-200 Вар. 6498 Вар. 6555 Вар. 6612 Вар. 6669 Вар. 6726 Вар. 6783 Вар. 6840 25-150 Вар. 6499 Вар. 6556 Вар. 6613 Вар. 6670 Вар. 6727 Вар. 6784 Вар. 6841 25-100 Вар. 6500 Вар. 6557 Вар. 6614 Вар. 6671 Вар. 6728 Вар. 6785 Вар. 6842 25-75 Вар. 6501 Вар. 6558 Вар. 6615 Вар. 6672 Вар. 6729 Вар. 6786 Вар. 6843 25-50 Вар. 6502 Вар. 6559 Вар. 6616 Вар. 6673 Вар. 6730 Вар. 6787 Вар. 6844 50-200 Вар. 6503 Вар. 6560 Вар. 6617 Вар. 6674 Вар. 6731 Вар. 6788 Вар. 6845 50-150 Вар. 6504 Вар. 6561 Вар. 6618 Вар. 6675 Вар. 6732 Вар. 6789 Вар. 6846 50-100 Вар. 6505 Вар. 6562 Вар. 6619 Вар. 6676 Вар. 6733 Вар. 6790 Вар. 6847 50-75 Вар. 6506 Вар. 6563 Вар. 6620 Вар. 6677 Вар. 6734 Вар. 6791 Вар. 6848 75-200 Вар. 6507 Вар. 6564 Вар. 6621 Вар. 6678 Вар. 6735 Вар. 6792 Вар. 6849 75-175 Вар. 6508 Вар. 6565 Вар. 6622 Вар. 6679 Вар. 6736 Вар. 6793 Вар. 6850 75-150 Вар. 6509 Вар. 6566 Вар. 6623 Вар. 6680 Вар. 6737 Вар. 6794 Вар. 6851 75-125 Вар. 6510 Вар. 6567 Вар. 6624 Вар. 6681 Вар. 6738 Вар. 6795 Вар. 6852 75-100 Вар. 6511 Вар. 6568 Вар. 6625 Вар. 6682 Вар. 6739 Вар. 6796 Вар. 6853 100-200 Вар. 6512 Вар. 6569 Вар. 6626 Вар. 6683 Вар. 6740 Вар. 6797 Вар. 6854 100-175 Вар. 6513 Вар. 6570 Вар. 6627 Вар. 6684 Вар. 6741 Вар. 6798 Вар. 6855 100-150 Вар. 6514 Вар. 6571 Вар. 6628 Вар. 6685 Вар. 6742 Вар. 6799 Вар. 6856 100-125 Вар. 6515 Вар. 6572 Вар. 6629 Вар. 6686 Вар. 6743 Вар. 6800 Вар. 6857 125-200 Вар. 6516 Вар. 6573 Вар. 6630 Вар. 6687 Вар. 6744 Вар. 6801 Вар. 6858 125-175 Вар. 6517 Вар. 6574 Вар. 6631 Вар. 6688 Вар. 6745 Вар. 6802 Вар. 6859 125-150 Вар. 6518 Вар. 6575 Вар. 6632 Вар. 6689 Вар. 6746 Вар. 6803 Вар. 6860 150-200 Вар. 6519 Вар. 6576 Вар. 6633 Вар. 6690 Вар. 6747 Вар. 6804 Вар. 6861 150-200 Вар. 6520 Вар. 6577 Вар. 6634 Вар. 6691 Вар. 6748 Вар. 6805 Вар. 6862 175-200 Вар. 6521 Вар. 6578 Вар. 6635 Вар. 6692 Вар. 6749 Вар. 6806 Вар. 6863 Вар .= Вариант Таблица 25 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Часы/Проценты) 7-8 ч мин. 10% мин. 20% мин. 30% мин. 40% мин. 50% 10-50% Доза 0.5-200 Вар. 6864 Вар. 6921 Вар. 6978 Вар. 7035 Вар. 7092 Вар. 7149 Вар. 7206

0.5-150 Вар. 6865 Вар. 6922 Вар. 6979 Вар. 7036 Вар. 7093 Вар. 7150 Вар. 7207 0.5-100 Вар. 6866 Вар. 6923 Вар. 6980 Вар. 7037 Вар. 7094 Вар. 7151 Вар. 7208 0.5-75 Вар. 6867 Вар. 6924 Вар. 6981 Вар. 7038 Вар. 7095 Вар. 7152 Вар. 7209 0.5-50 Вар. 6868 Вар. 6925 Вар. 6982 Вар. 7039 Вар. 7096 Вар. 7153 Вар. 7210 0.5-25 Вар. 6869 Вар. 6926 Вар. 6983 Вар. 7040 Вар. 7097 Вар. 7154 Вар. 7211 0.5-10 Вар. 6870 Вар. 6927 Вар. 6984 Вар. 7041 Вар. 7098 Вар. 7155 Вар. 7212 0.5-5 Вар. 6871 Вар. 6928 Вар. 6985 Вар. 7042 Вар. 7099 Вар. 7156 Вар. 7213 0.5-2.5 Вар. 6872 Вар. 6929 Вар. 6986 Вар. 7043 Вар. 7100 Вар. 7157 Вар. 7214 0.5-1 Вар. 6873 Вар. 6930 Вар. 6987 Вар. 7044 Вар. 7101 Вар. 7158 Вар. 7215 2.5-200 Вар. 6874 Вар. 6931 Вар. 6988 Вар. 7045 Вар. 7102 Вар. 7159 Вар. 7216 2.5-150 Вар. 6875 Вар. 6932 Вар. 6989 Вар. 7046 Вар. 7103 Вар. 7160 Вар. 7217 2.5-100 Вар. 6876 Вар. 6933 Вар. 6990 Вар. 7047 Вар. 7104 Вар. 7161 Вар. 7218 2.5-75 Вар. 6877 Вар. 6934 Вар. 6991 Вар. 7048 Вар. 7105 Вар. 7162 Вар. 7219 2.5-50 Вар. 6878 Вар. 6935 Вар. 6992 Вар. 7049 Вар. 7106 Вар. 7163 Вар. 7220 2.5-25 Вар. 6879 Вар. 6936 Вар. 6993 Вар. 7050 Вар. 7107 Вар. 7164 Вар. 7221 2.5-10 Вар. 6880 Вар. 6937 Вар. 6994 Вар. 7051 Вар. 7108 Вар. 7165 Вар. 7222 2.5-5 Вар. 6881 Вар. 6938 Вар. 6995 Вар. 7052 Вар. 7109 Вар. 7166 Вар. 7223 5-200 Вар. 6882 Вар. 6939 Вар. 6996 Вар. 7053 Вар. 7110 Вар. 7167 Вар. 7224 5-175 Вар. 6883 Вар. 6940 Вар. 6997 Вар. 7054 Вар. 7111 Вар. 7168 Вар. 7225 5-150 Вар. 6884 Вар. 6941 Вар. 6998 Вар. 7055 Вар. 7112 Вар. 7169 Вар. 7226 5-125 Вар. 6885 Вар. 6942 Вар. 6999 Вар. 7056 Вар. 7113 Вар. 7170 Вар. 7227 5-100 Вар. 6886 Вар. 6943 Вар. 7000 Вар. 7057 Вар. 7114 Вар. 7171 Вар. 7228 5-75 Вар. 6887 Вар. 6944 Вар. 7001 Вар. 7058 Вар. 7115 Вар. 7172 Вар. 7229 5-50 Вар. 6888 Вар. 6945 Вар. 7002 Вар. 7059 Вар. 7116 Вар. 7173 Вар. 7230 5-25 Вар. 6889 Вар. 6946 Вар. 7003 Вар. 7060 Вар. 7117 Вар. 7174 Вар. 7231 5-10 Вар. 6890 Вар. 6947 Вар. 7004 Вар. 7061 Вар. 7118 Вар. 7175 Вар. 7232 10-200 Вар. 6891 Вар. 6948 Вар. 7005 Вар. 7062 Вар. 7119 Вар. 7176 Вар. 7233 10-150 Вар. 6892 Вар. 6949 Вар. 7006 Вар. 7063 Вар. 7120 Вар. 7177 Вар. 7234 10-100 Вар. 6893 Вар. 6950 Вар. 7007 Вар. 7064 Вар. 7121 Вар. 7178 Вар. 7235 10-75 Вар. 6894 Вар. 6951 Вар. 7008 Вар. 7065 Вар. 7122 Вар. 7179 Вар. 7236 10-50 Вар. 6895 Вар. 6952 Вар. 7009 Вар. 7066 Вар. 7123 Вар. 7180 Вар. 7237 10-25 Вар. 6896 Вар. 6953 Вар. 7010 Вар. 7067 Вар. 7124 Вар. 7181 Вар. 7238 25-200 Вар. 6897 Вар. 6954 Вар. 7011 Вар. 7068 Вар. 7125 Вар. 7182 Вар. 7239 25-150 Вар. 6898 Вар. 6955 Вар. 7012 Вар. 7069 Вар. 7126 Вар. 7183 Вар. 7240 25-100 Вар. 6899 Вар. 6956 Вар. 7013 Вар. 7070 Вар. 7127 Вар. 7184 Вар. 7241 25-75 Вар. 6900 Вар. 6957 Вар. 7014 Вар. 7071 Вар. 7128 Вар. 7185 Вар. 7242 25-50 Вар. 6901 Вар. 6958 Вар. 7015 Вар. 7072 Вар. 7129 Вар. 7186 Вар. 7243 50-200 Вар. 6902 Вар. 6959 Вар. 7016 Вар. 7073 Вар. 7130 Вар. 7187 Вар. 7244 50-150 Вар. 6903 Вар. 6960 Вар. 7017 Вар. 7074 Вар. 7131 Вар. 7188 Вар. 7245 50-100 Вар. 6904 Вар. 6961 Вар. 7018 Вар. 7075 Вар. 7132 Вар. 7189 Вар. 7246 50-75 Вар. 6905 Вар. 6962 Вар. 7019 Вар. 7076 Вар. 7133 Вар. 7190 Вар. 7247 75-200 Вар. 6906 Вар. 6963 Вар. 7020 Вар. 7077 Вар. 7134 Вар. 7191 Вар. 7248 75-175 Вар. 6907 Вар. 6964 Вар. 7021 Вар. 7078 Вар. 7135 Вар. 7192 Вар. 7249 75-150 Вар. 6908 Вар. 6965 Вар. 7022 Вар. 7079 Вар. 7136 Вар. 7193 Вар. 7250 75-125 Вар. 6909 Вар. 6966 Вар. 7023 Вар. 7080 Вар. 7137 Вар. 7194 Вар. 7251 75-100 Вар. 6910 Вар. 6967 Вар. 7024 Вар. 7081 Вар. 7138 Вар. 7195 Вар. 7252 100-200 Вар. 6911 Вар. 6968 Вар. 7025 Вар. 7082 Вар. 7139 Вар. 7196 Вар. 7253 100-175 Вар. 6912 Вар. 6969 Вар. 7026 Вар. 7083 Вар. 7140 Вар. 7197 Вар. 7254 100-150 Вар. 6913 Вар. 6970 Вар. 7027 Вар. 7084 Вар. 7141 Вар. 7198 Вар. 7255

100-125 Вар. 6914 Вар. 6971 Вар. 7028 Вар. 7085 Вар. 7142 Вар. 7199 Вар. 7256 125-200 Вар. 6915 Вар. 6972 Вар. 7029 Вар. 7086 Вар. 7143 Вар. 7200 Вар. 7257 125-175 Вар. 6916 Вар. 6973 Вар. 7030 Вар. 7087 Вар. 7144 Вар. 7201 Вар. 7258 125-150 Вар. 6917 Вар. 6974 Вар. 7031 Вар. 7088 Вар. 7145 Вар. 7202 Вар. 7259 150-200 Вар. 6918 Вар. 6975 Вар. 7032 Вар. 7089 Вар. 7146 Вар. 7203 Вар. 7260 150-200 Вар. 6919 Вар. 6976 Вар. 7033 Вар. 7090 Вар. 7147 Вар. 7204 Вар. 7261 175-200 Вар. 6920 Вар. 6977 Вар. 7034 Вар. 7091 Вар. 7148 Вар. 7205 Вар. 7262 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 26 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Проценты) 10-40% 10-30% 10-20% 15-50% 15-40% 15-30% 15-20% Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 7263 Вар. 7320 Вар. 7377 Вар. 7434 Вар. 7491 Вар. 7548 Вар. 7605 0.5-150 Вар. 7264 Вар. 7321 Вар. 7378 Вар. 7435 Вар. 7492 Вар. 7549 Вар. 7606 0.5-100 Вар. 7265 Вар. 7322 Вар. 7379 Вар. 7436 Вар. 7493 Вар. 7550 Вар. 7607 0.5-75 Вар. 7266 Вар. 7323 Вар. 7380 Вар. 7437 Вар. 7494 Вар. 7551 Вар. 7608 0.5-50 Вар. 7267 Вар. 7324 Вар. 7381 Вар. 7438 Вар. 7495 Вар. 7552 Вар. 7609 0.5-25 Вар. 7268 Вар. 7325 Вар. 7382 Вар. 7439 Вар. 7496 Вар. 7553 Вар. 7610 0.5-10 Вар. 7269 Вар. 7326 Вар. 7383 Вар. 7440 Вар. 7497 Вар. 7554 Вар. 7611 0.5-5 Вар. 7270 Вар. 7327 Вар. 7384 Вар. 7441 Вар. 7498 Вар. 7555 Вар. 7612 0.5-2.5 Вар. 7271 Вар. 7328 Вар. 7385 Вар. 7442 Вар. 7499 Вар. 7556 Вар. 7613 0.5-1 Вар. 7272 Вар. 7329 Вар. 7386 Вар. 7443 Вар. 7500 Вар. 7557 Вар. 7614 2.5-200 Вар. 7273 Вар. 7330 Вар. 7387 Вар. 7444 Вар. 7501 Вар. 7558 Вар. 7615 2.5-150 Вар. 7274 Вар. 7331 Вар. 7388 Вар. 7445 Вар. 7502 Вар. 7559 Вар. 7616 2.5-100 Вар. 7275 Вар. 7332 Вар. 7389 Вар. 7446 Вар. 7503 Вар. 7560 Вар. 7617 2.5-75 Вар. 7276 Вар. 7333 Вар. 7390 Вар. 7447 Вар. 7504 Вар. 7561 Вар. 7618 2.5-50 Вар. 7277 Вар. 7334 Вар. 7391 Вар. 7448 Вар. 7505 Вар. 7562 Вар. 7619 2.5-25 Вар. 7278 Вар. 7335 Вар. 7392 Вар. 7449 Вар. 7506 Вар. 7563 Вар. 7620 2.5-10 Вар. 7279 Вар. 7336 Вар. 7393 Вар. 7450 Вар. 7507 Вар. 7564 Вар. 7621 2.5-5 Вар. 7280 Вар. 7337 Вар. 7394 Вар. 7451 Вар. 7508 Вар. 7565 Вар. 7622 5-200 Вар. 7281 Вар. 7338 Вар. 7395 Вар. 7452 Вар. 7509 Вар. 7566 Вар. 7623 5-175 Вар. 7282 Вар. 7339 Вар. 7396 Вар. 7453 Вар. 7510 Вар. 7567 Вар. 7624 5-150 Вар. 7283 Вар. 7340 Вар. 7397 Вар. 7454 Вар. 7511 Вар. 7568 Вар. 7625 5-125 Вар. 7284 Вар. 7341 Вар. 7398 Вар. 7455 Вар. 7512 Вар. 7569 Вар. 7626 5-100 Вар. 7285 Вар. 7342 Вар. 7399 Вар. 7456 Вар. 7513 Вар. 7570 Вар. 7627 5-75 Вар. 7286 Вар. 7343 Вар. 7400 Вар. 7457 Вар. 7514 Вар. 7571 Вар. 7628 5-50 Вар. 7287 Вар. 7344 Вар. 7401 Вар. 7458 Вар. 7515 Вар. 7572 Вар. 7629 5-25 Вар. 7288 Вар. 7345 Вар. 7402 Вар. 7459 Вар. 7516 Вар. 7573 Вар. 7630 5-10 Вар. 7289 Вар. 7346 Вар. 7403 Вар. 7460 Вар. 7517 Вар. 7574 Вар. 7631 10-200 Вар. 7290 Вар. 7347 Вар. 7404 Вар. 7461 Вар. 7518 Вар. 7575 Вар. 7632 10-150 Вар. 7291 Вар. 7348 Вар. 7405 Вар. 7462 Вар. 7519 Вар. 7576 Вар. 7633 10-100 Вар. 7292 Вар. 7349 Вар. 7406 Вар. 7463 Вар. 7520 Вар. 7577 Вар. 7634 10-75 Вар. 7293 Вар. 7350 Вар. 7407 Вар. 7464 Вар. 7521 Вар. 7578 Вар. 7635 10-50 Вар. 7294 Вар. 7351 Вар. 7408 Вар. 7465 Вар. 7522 Вар. 7579 Вар. 7636

10-25 Вар. 7295 Вар. 7352 Вар. 7409 Вар. 7466 Вар. 7523 Вар. 7580 Вар. 7637 25-200 Вар. 7296 Вар. 7353 Вар. 7410 Вар. 7467 Вар. 7524 Вар. 7581 Вар. 7638 25-150 Вар. 7297 Вар. 7354 Вар. 7411 Вар. 7468 Вар. 7525 Вар. 7582 Вар. 7639 25-100 Вар. 7298 Вар. 7355 Вар. 7412 Вар. 7469 Вар. 7526 Вар. 7583 Вар. 7640 25-75 Вар. 7299 Вар. 7356 Вар. 7413 Вар. 7470 Вар. 7527 Вар. 7584 Вар. 7641 25-50 Вар. 7300 Вар. 7357 Вар. 7414 Вар. 7471 Вар. 7528 Вар. 7585 Вар. 7642 50-200 Вар. 7301 Вар. 7358 Вар. 7415 Вар. 7472 Вар. 7529 Вар. 7586 Вар. 7643 50-150 Вар. 7302 Вар. 7359 Вар. 7416 Вар. 7473 Вар. 7530 Вар. 7587 Вар. 7644 50-100 Вар. 7303 Вар. 7360 Вар. 7417 Вар. 7474 Вар. 7531 Вар. 7588 Вар. 7645 50-75 Вар. 7304 Вар. 7361 Вар. 7418 Вар. 7475 Вар. 7532 Вар. 7589 Вар. 7646 75-200 Вар. 7305 Вар. 7362 Вар. 7419 Вар. 7476 Вар. 7533 Вар. 7590 Вар. 7647 75-175 Вар. 7306 Вар. 7363 Вар. 7420 Вар. 7477 Вар. 7534 Вар. 7591 Вар. 7648 75-150 Вар. 7307 Вар. 7364 Вар. 7421 Вар. 7478 Вар. 7535 Вар. 7592 Вар. 7649 75-125 Вар. 7308 Вар. 7365 Вар. 7422 Вар. 7479 Вар. 7536 Вар. 7593 Вар. 7650 75-100 Вар. 7309 Вар. 7366 Вар. 7423 Вар. 7480 Вар. 7537 Вар. 7594 Вар. 7651 100-200 Вар. 7310 Вар. 7367 Вар. 7424 Вар. 7481 Вар. 7538 Вар. 7595 Вар. 7652 100-175 Вар. 7311 Вар. 7368 Вар. 7425 Вар. 7482 Вар. 7539 Вар. 7596 Вар. 7653 100-150 Вар. 7312 Вар. 7369 Вар. 7426 Вар. 7483 Вар. 7540 Вар. 7597 Вар. 7654 100-125 Вар. 7313 Вар. 7370 Вар. 7427 Вар. 7484 Вар. 7541 Вар. 7598 Вар. 7655 125-200 Вар. 7314 Вар. 7371 Вар. 7428 Вар. 7485 Вар. 7542 Вар. 7599 Вар. 7656 125-175 Вар. 7315 Вар. 7372 Вар. 7429 Вар. 7486 Вар. 7543 Вар. 7600 Вар. 7657 125-150 Вар. 7316 Вар. 7373 Вар. 7430 Вар. 7487 Вар. 7544 Вар. 7601 Вар. 7658 150-200 Вар. 7317 Вар. 7374 Вар. 7431 Вар. 7488 Вар. 7545 Вар. 7602 Вар. 7659 150-200 Вар. 7318 Вар. 7375 Вар. 7432 Вар. 7489 Вар. 7546 Вар. 7603 Вар. 7660 175-200 Вар. 7319 Вар. 7376 Вар. 7433 Вар. 7490 Вар. 7547 Вар. 7604 Вар. 7661 Вар. = Вариант Таблица 27 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и достигнутого увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ. Увеличение стабильности (Проценты) 20-50% 20-40% 20-30% 30-50% 30-40% 40-50% Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 7662 Вар. 7719 Вар. 7776 Вар. 7833 Вар. 7890 Вар. 7947 0.5-150 Вар. 7663 Вар. 7720 Вар. 7777 Вар. 7834 Вар. 7891 Вар. 7948 0.5-100 Вар. 7664 Вар. 7721 Вар. 7778 Вар. 7835 Вар. 7892 Вар. 7949 0.5-75 Вар. 7665 Вар. 7722 Вар. 7779 Вар. 7836 Вар. 7893 Вар. 7950 0.5-50 Вар. 7666 Вар. 7723 Вар. 7780 Вар. 7837 Вар. 7894 Вар. 7951 0.5-25 Вар. 7667 Вар. 7724 Вар. 7781 Вар. 7838 Вар. 7895 Вар. 7952 0.5-10 Вар. 7668 Вар. 7725 Вар. 7782 Вар. 7839 Вар. 7896 Вар. 7953 0.5-5 Вар. 7669 Вар. 7726 Вар. 7783 Вар. 7840 Вар. 7897 Вар. 7954 0.5-2.5 Вар. 7670 Вар. 7727 Вар. 7784 Вар. 7841 Вар. 7898 Вар. 7955 0.5-1 Вар. 7671 Вар. 7728 Вар. 7785 Вар. 7842 Вар. 7899 Вар. 7956 2.5-200 Вар. 7672 Вар. 7729 Вар. 7786 Вар. 7843 Вар. 7900 Вар. 7957 2.5-150 Вар. 7673 Вар. 7730 Вар. 7787 Вар. 7844 Вар. 7901 Вар. 7958 2.5-100 Вар. 7674 Вар. 7731 Вар. 7788 Вар. 7845 Вар. 7902 Вар. 7959 2.5-75 Вар. 7675 Вар. 7732 Вар. 7789 Вар. 7846 Вар. 7903 Вар. 7960 2.5-50 Вар. 7676 Вар. 7733 Вар. 7790 Вар. 7847 Вар. 7904 Вар. 7961 2.5-25 Вар. 7677 Вар. 7734 Вар. 7791 Вар. 7848 Вар. 7905 Вар. 7962

2.5-10 Вар. 7678 Вар. 7735 Вар. 7792 Вар. 7849 Вар. 7906 Вар. 7963 2.5-5 Вар. 7679 Вар. 7736 Вар. 7793 Вар. 7850 Вар. 7907 Вар. 7964 5-200 Вар. 7680 Вар. 7737 Вар. 7794 Вар. 7851 Вар. 7908 Вар. 7965 5-175 Вар. 7681 Вар. 7738 Вар. 7795 Вар. 7852 Вар. 7909 Вар. 7966 5-150 Вар. 7682 Вар. 7739 Вар. 7796 Вар. 7853 Вар. 7910 Вар. 7967 5-125 Вар. 7683 Вар. 7740 Вар. 7797 Вар. 7854 Вар. 7911 Вар. 7968 5-100 Вар. 7684 Вар. 7741 Вар. 7798 Вар. 7855 Вар. 7912 Вар. 7969 5-75 Вар. 7685 Вар. 7742 Вар. 7799 Вар. 7856 Вар. 7913 Вар. 7970 5-50 Вар. 7686 Вар. 7743 Вар. 7800 Вар. 7857 Вар. 7914 Вар. 7971 5-25 Вар. 7687 Вар. 7744 Вар. 7801 Вар. 7858 Вар. 7915 Вар. 7972 5-10 Вар. 7688 Вар. 7745 Вар. 7802 Вар. 7859 Вар. 7916 Вар. 7973 10-200 Вар. 7689 Вар. 7746 Вар. 7803 Вар. 7860 Вар. 7917 Вар. 7974 10-150 Вар. 7690 Вар. 7747 Вар. 7804 Вар. 7861 Вар. 7918 Вар. 7975 10-100 Вар. 7691 Вар. 7748 Вар. 7805 Вар. 7862 Вар. 7919 Вар. 7976 10-75 Вар. 7692 Вар. 7749 Вар. 7806 Вар. 7863 Вар. 7920 Вар. 7977 10-50 Вар. 7693 Вар. 7750 Вар. 7807 Вар. 7864 Вар. 7921 Вар. 7978 10-25 Вар. 7694 Вар. 7751 Вар. 7808 Вар. 7865 Вар. 7922 Вар. 7979 25-200 Вар. 7695 Вар. 7752 Вар. 7809 Вар. 7866 Вар. 7923 Вар. 7980 25-150 Вар. 7696 Вар. 7753 Вар. 7810 Вар. 7867 Вар. 7924 Вар. 7981 25-100 Вар. 7697 Вар. 7754 Вар. 7811 Вар. 7868 Вар. 7925 Вар. 7982 25-75 Вар. 7698 Вар. 7755 Вар. 7812 Вар. 7869 Вар. 7926 Вар. 7983 25-50 Вар. 7699 Вар. 7756 Вар. 7813 Вар. 7870 Вар. 7927 Вар. 7984 50-200 Вар. 7700 Вар. 7757 Вар. 7814 Вар. 7871 Вар. 7928 Вар. 7985 50-150 Вар. 7701 Вар. 7758 Вар. 7815 Вар. 7872 Вар. 7929 Вар. 7986 50-100 Вар. 7702 Вар. 7759 Вар. 7816 Вар. 7873 Вар. 7930 Вар. 7987 50-75 Вар. 7703 Вар. 7760 Вар. 7817 Вар. 7874 Вар. 7931 Вар. 7988 75-200 Вар. 7704 Вар. 7761 Вар. 7818 Вар. 7875 Вар. 7932 Вар. 7989 75-175 Вар. 7705 Вар. 7762 Вар. 7819 Вар. 7876 Вар. 7933 Вар. 7990 75-150 Вар. 7706 Вар. 7763 Вар. 7820 Вар. 7877 Вар. 7934 Вар. 7991 75-125 Вар. 7707 Вар. 7764 Вар. 7821 Вар. 7878 Вар. 7935 Вар. 7992 75-100 Вар. 7708 Вар. 7765 Вар. 7822 Вар. 7879 Вар. 7936 Вар. 7993 100-200 Вар. 7709 Вар. 7766 Вар. 7823 Вар. 7880 Вар. 7937 Вар. 7994 100-175 Вар. 7710 Вар. 7767 Вар. 7824 Вар. 7881 Вар. 7938 Вар. 7995 100-150 Вар. 7711 Вар. 7768 Вар. 7825 Вар. 7882 Вар. 7939 Вар. 7996 100-125 Вар. 7712 Вар. 7769 Вар. 7826 Вар. 7883 Вар. 7940 Вар. 7997 125-200 Вар. 7713 Вар. 7770 Вар. 7827 Вар. 7884 Вар. 7941 Вар. 7998 125-175 Вар. 7714 Вар. 7771 Вар. 7828 Вар. 7885 Вар. 7942 Вар. 7999 125-150 Вар. 7715 Вар. 7772 Вар. 7829 Вар. 7886 Вар. 7943 Вар. 8000 150-200 Вар. 7716 Вар. 7773 Вар. 7830 Вар. 7887 Вар. 7944 Вар. 8001 150-200 Вар. 7717 Вар. 7774 Вар. 7831 Вар. 7888 Вар. 7945 Вар. 8002 175-200 Вар. 7718 Вар. 7775 Вар. 7832 Вар. 7889 Вар. 7946 Вар. 8003 Вар. = Вариант

[00238] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00239] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00240] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00241] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00242] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью от 40 мЕ/мкг до 60 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00243] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью в, как минимум, 60 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00244] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью в, как минимум, 80 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00245] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью, соответствующей вариантам от 1 до 133, перечисленным в Таблице 1, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00246] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

Таблица 28 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) мин. 20 мин. 30 мин. 40 мин. 50 мин. 60 мин. 70 мин. 80 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 8004 Вар. 8061 Вар. 8118 Вар. 8175 Вар. 8232 Вар. 8289 Вар. 8346 0.5-150 Вар. 8005 Вар. 8062 Вар. 8119 Вар. 8176 Вар. 8233 Вар. 8290 Вар. 8347 0.5-100 Вар. 8006 Вар. 8063 Вар. 8120 Вар. 8177 Вар. 8234 Вар. 8291 Вар. 8348 0.5-75 Вар. 8007 Вар. 8064 Вар. 8121 Вар. 8178 Вар. 8235 Вар. 8292 Вар. 8349 0.5-50 Вар. 8008 Вар. 8065 Вар. 8122 Вар. 8179 Вар. 8236 Вар. 8293 Вар. 8350 0.5-25 Вар. 8009 Вар. 8066 Вар. 8123 Вар. 8180 Вар. 8237 Вар. 8294 Вар. 8351 0.5-10 Вар. 8010 Вар. 8067 Вар. 8124 Вар. 8181 Вар. 8238 Вар. 8295 Вар. 8352 0.5-5 Вар. 8011 Вар. 8068 Вар. 8125 Вар. 8182 Вар. 8239 Вар. 8296 Вар. 8353 0.5-2.5 Вар. 8012 Вар. 8069 Вар. 8126 Вар. 8183 Вар. 8240 Вар. 8297 Вар. 8354 0.5-1 Вар. 8013 Вар. 8070 Вар. 8127 Вар. 8184 Вар. 8241 Вар. 8298 Вар. 8355 2.5-200 Вар. 8014 Вар. 8071 Вар. 8128 Вар. 8185 Вар. 8242 Вар. 8299 Вар. 8356 2.5-150 Вар. 8015 Вар. 8072 Вар. 8129 Вар. 8186 Вар. 8243 Вар. 8300 Вар. 8357 2.5-100 Вар. 8016 Вар. 8073 Вар. 8130 Вар. 8187 Вар. 8244 Вар. 8301 Вар. 8358 2.5-75 Вар. 8017 Вар. 8074 Вар. 8131 Вар. 8188 Вар. 8245 Вар. 8302 Вар. 8359 2.5-50 Вар. 8018 Вар. 8075 Вар. 8132 Вар. 8189 Вар. 8246 Вар. 8303 Вар. 8360 2.5-25 Вар. 8019 Вар. 8076 Вар. 8133 Вар. 8190 Вар. 8247 Вар. 8304 Вар. 8361 2.5-10 Вар. 8020 Вар. 8077 Вар. 8134 Вар. 8191 Вар. 8248 Вар. 8305 Вар. 8362 2.5-5 Вар. 8021 Вар. 8078 Вар. 8135 Вар. 8192 Вар. 8249 Вар. 8306 Вар. 8363 5-200 Вар. 8022 Вар. 8079 Вар. 8136 Вар. 8193 Вар. 8250 Вар. 8307 Вар. 8364 5-175 Вар. 8023 Вар. 8080 Вар. 8137 Вар. 8194 Вар. 8251 Вар. 8308 Вар. 8365 5-150 Вар. 8024 Вар. 8081 Вар. 8138 Вар. 8195 Вар. 8252 Вар. 8309 Вар. 8366 5-125 Вар. 8025 Вар. 8082 Вар. 8139 Вар. 8196 Вар. 8253 Вар. 8310 Вар. 8367 5-100 Вар. 8026 Вар. 8083 Вар. 8140 Вар. 8197 Вар. 8254 Вар. 8311 Вар. 8368 5-75 Вар. 8027 Вар. 8084 Вар. 8141 Вар. 8198 Вар. 8255 Вар. 8312 Вар. 8369 5-50 Вар. 8028 Вар. 8085 Вар. 8142 Вар. 8199 Вар. 8256 Вар. 8313 Вар. 8370 5-25 Вар. 8029 Вар. 8086 Вар. 8143 Вар. 8200 Вар. 8257 Вар. 8314 Вар. 8371 5-10 Вар. 8030 Вар. 8087 Вар. 8144 Вар. 8201 Вар. 8258 Вар. 8315 Вар. 8372 10-200 Вар. 8031 Вар. 8088 Вар. 8145 Вар. 8202 Вар. 8259 Вар. 8316 Вар. 8373 10-150 Вар. 8032 Вар. 8089 Вар. 8146 Вар. 8203 Вар. 8260 Вар. 8317 Вар. 8374 10-100 Вар. 8033 Вар. 8090 Вар. 8147 Вар. 8204 Вар. 8261 Вар. 8318 Вар. 8375 10-75 Вар. 8034 Вар. 8091 Вар. 8148 Вар. 8205 Вар. 8262 Вар. 8319 Вар. 8376 10-50 Вар. 8035 Вар. 8092 Вар. 8149 Вар. 8206 Вар. 8263 Вар. 8320 Вар. 8377 10-25 Вар. 8036 Вар. 8093 Вар. 8150 Вар. 8207 Вар. 8264 Вар. 8321 Вар. 8378 25-200 Вар. 8037 Вар. 8094 Вар. 8151 Вар. 8208 Вар. 8265 Вар. 8322 Вар. 8379 25-150 Вар. 8038 Вар. 8095 Вар. 8152 Вар. 8209 Вар. 8266 Вар. 8323 Вар. 8380 25-100 Вар. 8039 Вар. 8096 Вар. 8153 Вар. 8210 Вар. 8267 Вар. 8324 Вар. 8381 25-75 Вар. 8040 Вар. 8097 Вар. 8154 Вар. 8211 Вар. 8268 Вар. 8325 Вар. 8382 25-50 Вар. 8041 Вар. 8098 Вар. 8155 Вар. 8212 Вар. 8269 Вар. 8326 Вар. 8383 50-200 Вар. 8042 Вар. 8099 Вар. 8156 Вар. 8213 Вар. 8270 Вар. 8327 Вар. 8384 50-150 Вар. 8043 Вар. 8100 Вар. 8157 Вар. 8214 Вар. 8271 Вар. 8328 Вар. 8385

50-100 Вар. 8044 Вар. 8101 Вар. 8158 Вар. 8215 Вар. 8272 Вар. 8329 Вар. 8386 50-75 Вар. 8045 Вар. 8102 Вар. 8159 Вар. 8216 Вар. 8273 Вар. 8330 Вар. 8387 75-200 Вар. 8046 Вар. 8103 Вар. 8160 Вар. 8217 Вар. 8274 Вар. 8331 Вар. 8388 75-175 Вар. 8047 Вар. 8104 Вар. 8161 Вар. 8218 Вар. 8275 Вар. 8332 Вар. 8389 75-150 Вар. 8048 Вар. 8105 Вар. 8162 Вар. 8219 Вар. 8276 Вар. 8333 Вар. 8390 75-125 Вар. 8049 Вар. 8106 Вар. 8163 Вар. 8220 Вар. 8277 Вар. 8334 Вар. 8391 75-100 Вар. 8050 Вар. 8107 Вар. 8164 Вар. 8221 Вар. 8278 Вар. 8335 Вар. 8392 100-200 Вар. 8051 Вар. 8108 Вар. 8165 Вар. 8222 Вар. 8279 Вар. 8336 Вар. 8393 100-175 Вар. 8052 Вар. 8109 Вар. 8166 Вар. 8223 Вар. 8280 Вар. 8337 Вар. 8394 100-150 Вар. 8053 Вар. 8110 Вар. 8167 Вар. 8224 Вар. 8281 Вар. 8338 Вар. 8395 100-125 Вар. 8054 Вар. 8111 Вар. 8168 Вар. 8225 Вар. 8282 Вар. 8339 Вар. 8396 125-200 Вар. 8055 Вар. 8112 Вар. 8169 Вар. 8226 Вар. 8283 Вар. 8340 Вар. 8397 125-175 Вар. 8056 Вар. 8113 Вар. 8170 Вар. 8227 Вар. 8284 Вар. 8341 Вар. 8398 125-150 Вар. 8057 Вар. 8114 Вар. 8171 Вар. 8228 Вар. 8285 Вар. 8342 Вар. 8399 150-200 Вар. 8058 Вар. 8115 Вар. 8172 Вар. 8229 Вар. 8286 Вар. 8343 Вар. 8400 150-200 Вар. 8059 Вар. 8116 Вар. 8173 Вар. 8230 Вар. 8287 Вар. 8344 Вар. 8401 175-200 Вар. 8060 Вар. 8117 Вар. 8174 Вар. 8231 Вар. 8288 Вар. 8345 Вар. 8402 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 29 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) мин. 90 мин. 100 мин. 125 мин. 150 20-150 20-125 20-100 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 8403 Вар. 8460 Вар. 8517 Вар. 8574 Вар. 8631 Вар. 8688 Вар. 8745 0.5-150 Вар. 8404 Вар. 8461 Вар. 8518 Вар. 8575 Вар. 8632 Вар. 8689 Вар. 8746 0.5-100 Вар. 8405 Вар. 8462 Вар. 8519 Вар. 8576 Вар. 8633 Вар. 8690 Вар. 8747 0.5-75 Вар. 8406 Вар. 8463 Вар. 8520 Вар. 8577 Вар. 8634 Вар. 8691 Вар. 8748 0.5-50 Вар. 8407 Вар. 8464 Вар. 8521 Вар. 8578 Вар. 8635 Вар. 8692 Вар. 8749 0.5-25 Вар. 8408 Вар. 8465 Вар. 8522 Вар. 8579 Вар. 8636 Вар. 8693 Вар. 8750 0.5-10 Вар. 8409 Вар. 8466 Вар. 8523 Вар. 8580 Вар. 8637 Вар. 8694 Вар. 8751 0.5-5 Вар. 8410 Вар. 8467 Вар. 8524 Вар. 8581 Вар. 8638 Вар. 8695 Вар. 8752 0.5-2.5 Вар. 8411 Вар. 8468 Вар. 8525 Вар. 8582 Вар. 8639 Вар. 8696 Вар. 8753 0.5-1 Вар. 8412 Вар. 8469 Вар. 8526 Вар. 8583 Вар. 8640 Вар. 8697 Вар. 8754 2.5-200 Вар. 8413 Вар. 8470 Вар. 8527 Вар. 8584 Вар. 8641 Вар. 8698 Вар. 8755 2.5-150 Вар. 8414 Вар. 8471 Вар. 8528 Вар. 8585 Вар. 8642 Вар. 8699 Вар. 8756 2.5-100 Вар. 8415 Вар. 8472 Вар. 8529 Вар. 8586 Вар. 8643 Вар. 8700 Вар. 8757 2.5-75 Вар. 8416 Вар. 8473 Вар. 8530 Вар. 8587 Вар. 8644 Вар. 8701 Вар. 8758 2.5-50 Вар. 8417 Вар. 8474 Вар. 8531 Вар. 8588 Вар. 8645 Вар. 8702 Вар. 8759 2.5-25 Вар. 8418 Вар. 8475 Вар. 8532 Вар. 8589 Вар. 8646 Вар. 8703 Вар. 8760 2.5-10 Вар. 8419 Вар. 8476 Вар. 8533 Вар. 8590 Вар. 8647 Вар. 8704 Вар. 8761 2.5-5 Вар. 8420 Вар. 8477 Вар. 8534 Вар. 8591 Вар. 8648 Вар. 8705 Вар. 8762 5-200 Вар. 8421 Вар. 8478 Вар. 8535 Вар. 8592 Вар. 8649 Вар. 8706 Вар. 8763 5-175 Вар. 8422 Вар. 8479 Вар. 8536 Вар. 8593 Вар. 8650 Вар. 8707 Вар. 8764 5-150 Вар. 8423 Вар. 8480 Вар. 8537 Вар. 8594 Вар. 8651 Вар. 8708 Вар. 8765 5-125 Вар. 8424 Вар. 8481 Вар. 8538 Вар. 8595 Вар. 8652 Вар. 8709 Вар. 8766 5-100 Вар. 8425 Вар. 8482 Вар. 8539 Вар. 8596 Вар. 8653 Вар. 8710 Вар. 8767 5-75 Вар. 8426 Вар. 8483 Вар. 8540 Вар. 8597 Вар. 8654 Вар. 8711 Вар. 8768 5-50 Вар. 8427 Вар. 8484 Вар. 8541 Вар. 8598 Вар. 8655 Вар. 8712 Вар. 8769 5-25 Вар. 8428 Вар. 8485 Вар. 8542 Вар. 8599 Вар. 8656 Вар. 8713 Вар. 8770 5-10 Вар. 8429 Вар. 8486 Вар. 8543 Вар. 8600 Вар. 8657 Вар. 8714 Вар. 8771 10-200 Вар. 8430 Вар. 8487 Вар. 8544 Вар. 8601 Вар. 8658 Вар. 8715 Вар. 8772 10-150 Вар. 8431 Вар. 8488 Вар. 8545 Вар. 8602 Вар. 8659 Вар. 8716 Вар. 8773

10-100 Вар. 8432 Вар. 8489 Вар. 8546 Вар. 8603 Вар. 8660 Вар. 8717 Вар. 8774 10-75 Вар. 8433 Вар. 8490 Вар. 8547 Вар. 8604 Вар. 8661 Вар. 8718 Вар. 8775 10-50 Вар. 8434 Вар. 8491 Вар. 8548 Вар. 8605 Вар. 8662 Вар. 8719 Вар. 8776 10-25 Вар. 8435 Вар. 8492 Вар. 8549 Вар. 8606 Вар. 8663 Вар. 8720 Вар. 8777 25-200 Вар. 8436 Вар. 8493 Вар. 8550 Вар. 8607 Вар. 8664 Вар. 8721 Вар. 8778 25-150 Вар. 8437 Вар. 8494 Вар. 8551 Вар. 8608 Вар. 8665 Вар. 8722 Вар. 8779 25-100 Вар. 8438 Вар. 8495 Вар. 8552 Вар. 8609 Вар. 8666 Вар. 8723 Вар. 8780 25-75 Вар. 8439 Вар. 8496 Вар. 8553 Вар. 8610 Вар. 8667 Вар. 8724 Вар. 8781 25-50 Вар. 8440 Вар. 8497 Вар. 8554 Вар. 8611 Вар. 8668 Вар. 8725 Вар. 8782 50-200 Вар. 8441 Вар. 8498 Вар. 8555 Вар. 8612 Вар. 8669 Вар. 8726 Вар. 8783 50-150 Вар. 8442 Вар. 8499 Вар. 8556 Вар. 8613 Вар. 8670 Вар. 8727 Вар. 8784 50-100 Вар. 8443 Вар. 8500 Вар. 8557 Вар. 8614 Вар. 8671 Вар. 8728 Вар. 8785 50-75 Вар. 8444 Вар. 8501 Вар. 8558 Вар. 8615 Вар. 8672 Вар. 8729 Вар. 8786 75-200 Вар. 8445 Вар. 8502 Вар. 8559 Вар. 8616 Вар. 8673 Вар. 8730 Вар. 8787 75-175 Вар. 8446 Вар. 8503 Вар. 8560 Вар. 8617 Вар. 8674 Вар. 8731 Вар. 8788 75-150 Вар. 8447 Вар. 8504 Вар. 8561 Вар. 8618 Вар. 8675 Вар. 8732 Вар. 8789 75-125 Вар. 8448 Вар. 8505 Вар. 8562 Вар. 8619 Вар. 8676 Вар. 8733 Вар. 8790 75-100 Вар. 8449 Вар. 8506 Вар. 8563 Вар. 8620 Вар. 8677 Вар. 8734 Вар. 8791 100-200 Вар. 8450 Вар. 8507 Вар. 8564 Вар. 8621 Вар. 8678 Вар. 8735 Вар. 8792 100-175 Вар. 8451 Вар. 8508 Вар. 8565 Вар. 8622 Вар. 8679 Вар. 8736 Вар. 8793 100-150 Вар. 8452 Вар. 8509 Вар. 8566 Вар. 8623 Вар. 8680 Вар. 8737 Вар. 8794 100-125 Вар. 8453 Вар. 8510 Вар. 8567 Вар. 8624 Вар. 8681 Вар. 8738 Вар. 8795 125-200 Вар. 8454 Вар. 8511 Вар. 8568 Вар. 8625 Вар. 8682 Вар. 8739 Вар. 8796 125-175 Вар. 8455 Вар. 8512 Вар. 8569 Вар. 8626 Вар. 8683 Вар. 8740 Вар. 8797 125-150 Вар. 8456 Вар. 8513 Вар. 8570 Вар. 8627 Вар. 8684 Вар. 8741 Вар. 8798 150-200 Вар. 8457 Вар. 8514 Вар. 8571 Вар. 8628 Вар. 8685 Вар. 8742 Вар. 8799 150-200 Вар. 8458 Вар. 8515 Вар. 8572 Вар. 8629 Вар. 8686 Вар. 8743 Вар. 8800 175-200 Вар. 8459 Вар. 8516 Вар. 8573 Вар. 8630 Вар. 8687 Вар. 8744 Вар. 8801 Вар. = Вариант, мин. = минимум Таблица 30 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) 20-90 20-80 20-70 20-60 20-50 20-40 40-150 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 8802 Вар. 8859 Вар. 8916 Вар. 8973 Вар. 9030 Вар. 9087 Вар. 9144 0.5-150 Вар. 8803 Вар. 8860 Вар. 8917 Вар. 8974 Вар. 9031 Вар. 9088 Вар. 9145 0.5-100 Вар. 8804 Вар. 8861 Вар. 8918 Вар. 8975 Вар. 9032 Вар. 9089 Вар. 9146 0.5-75 Вар. 8805 Вар. 8862 Вар. 8919 Вар. 8976 Вар. 9033 Вар. 9090 Вар. 9147 0.5-50 Вар. 8806 Вар. 8863 Вар. 8920 Вар. 8977 Вар. 9034 Вар. 9091 Вар. 9148 0.5-25 Вар. 8807 Вар. 8864 Вар. 8921 Вар. 8978 Вар. 9035 Вар. 9092 Вар. 9149 0.5-10 Вар. 8808 Вар. 8865 Вар. 8922 Вар. 8979 Вар. 9036 Вар. 9093 Вар. 9150 0.5-5 Вар. 8809 Вар. 8866 Вар. 8923 Вар. 8980 Вар. 9037 Вар. 9094 Вар. 9151 0.5-2.5 Вар. 8810 Вар. 8867 Вар. 8924 Вар. 8981 Вар. 9038 Вар. 9095 Вар. 9152 0.5-1 Вар. 8811 Вар. 8868 Вар. 8925 Вар. 8982 Вар. 9039 Вар. 9096 Вар. 9153 2.5-200 Вар. 8812 Вар. 8869 Вар. 8926 Вар. 8983 Вар. 9040 Вар. 9097 Вар. 9154 2.5-150 Вар. 8813 Вар. 8870 Вар. 8927 Вар. 8984 Вар. 9041 Вар. 9098 Вар. 9155 2.5-100 Вар. 8814 Вар. 8871 Вар. 8928 Вар. 8985 Вар. 9042 Вар. 9099 Вар. 9156 2.5-75 Вар. 8815 Вар. 8872 Вар. 8929 Вар. 8986 Вар. 9043 Вар. 9100 Вар. 9157 2.5-50 Вар. 8816 Вар. 8873 Вар. 8930 Вар. 8987 Вар. 9044 Вар. 9101 Вар. 9158 2.5-25 Вар. 8817 Вар. 8874 Вар. 8931 Вар. 8988 Вар. 9045 Вар. 9102 Вар. 9159 2.5-10 Вар. 8818 Вар. 8875 Вар. 8932 Вар. 8989 Вар. 9046 Вар. 9103 Вар. 9160 2.5-5 Вар. 8819 Вар. 8876 Вар. 8933 Вар. 8990 Вар. 9047 Вар. 9104 Вар. 9161

5-200 Вар. 8820 Вар. 8877 Вар. 8934 Вар. 8991 Вар. 9048 Вар. 9105 Вар. 9162 5-175 Вар. 8821 Вар. 8878 Вар. 8935 Вар. 8992 Вар. 9049 Вар. 9106 Вар. 9163 5-150 Вар. 8822 Вар. 8879 Вар. 8936 Вар. 8993 Вар. 9050 Вар. 9107 Вар. 9164 5-125 Вар. 8823 Вар. 8880 Вар. 8937 Вар. 8994 Вар. 9051 Вар. 9108 Вар. 9165 5-100 Вар. 8824 Вар. 8881 Вар. 8938 Вар. 8995 Вар. 9052 Вар. 9109 Вар. 9166 5-75 Вар. 8825 Вар. 8882 Вар. 8939 Вар. 8996 Вар. 9053 Вар. 9110 Вар. 9167 5-50 Вар. 8826 Вар. 8883 Вар. 8940 Вар. 8997 Вар. 9054 Вар. 9111 Вар. 9168 5-25 Вар. 8827 Вар. 8884 Вар. 8941 Вар. 8998 Вар. 9055 Вар. 9112 Вар. 9169 5-10 Вар. 8828 Вар. 8885 Вар. 8942 Вар. 8999 Вар. 9056 Вар. 9113 Вар. 9170 10-200 Вар. 8829 Вар. 8886 Вар. 8943 Вар. 9000 Вар. 9057 Вар. 9114 Вар. 9171 10-150 Вар. 8830 Вар. 8887 Вар. 8944 Вар. 9001 Вар. 9058 Вар. 9115 Вар. 9172 10-100 Вар. 8831 Вар. 8888 Вар. 8945 Вар. 9002 Вар. 9059 Вар. 9116 Вар. 9173 10-75 Вар. 8832 Вар. 8889 Вар. 8946 Вар. 9003 Вар. 9060 Вар. 9117 Вар. 9174 10-50 Вар. 8833 Вар. 8890 Вар. 8947 Вар. 9004 Вар. 9061 Вар. 9118 Вар. 9175 10-25 Вар. 8834 Вар. 8891 Вар. 8948 Вар. 9005 Вар. 9062 Вар. 9119 Вар. 9176 25-200 Вар. 8835 Вар. 8892 Вар. 8949 Вар. 9006 Вар. 9063 Вар. 9120 Вар. 9177 25-150 Вар. 8836 Вар. 8893 Вар. 8950 Вар. 9007 Вар. 9064 Вар. 9121 Вар. 9178 25-100 Вар. 8837 Вар. 8894 Вар. 8951 Вар. 9008 Вар. 9065 Вар. 9122 Вар. 9179 25-75 Вар. 8838 Вар. 8895 Вар. 8952 Вар. 9009 Вар. 9066 Вар. 9123 Вар. 9180 25-50 Вар. 8839 Вар. 8896 Вар. 8953 Вар. 9010 Вар. 9067 Вар. 9124 Вар. 9181 50-200 Вар. 8840 Вар. 8897 Вар. 8954 Вар. 9011 Вар. 9068 Вар. 9125 Вар. 9182 50-150 Вар. 8841 Вар. 8898 Вар. 8955 Вар. 9012 Вар. 9069 Вар. 9126 Вар. 9183 50-100 Вар. 8842 Вар. 8899 Вар. 8956 Вар. 9013 Вар. 9070 Вар. 9127 Вар. 9184 50-75 Вар. 8843 Вар. 8900 Вар. 8957 Вар. 9014 Вар. 9071 Вар. 9128 Вар. 9185 75-200 Вар. 8844 Вар. 8901 Вар. 8958 Вар. 9015 Вар. 9072 Вар. 9129 Вар. 9186 75-175 Вар. 8845 Вар. 8902 Вар. 8959 Вар. 9016 Вар. 9073 Вар. 9130 Вар. 9187 75-150 Вар. 8846 Вар. 8903 Вар. 8960 Вар. 9017 Вар. 9074 Вар. 9131 Вар. 9188 75-125 Вар. 8847 Вар. 8904 Вар. 8961 Вар. 9018 Вар. 9075 Вар. 9132 Вар. 9189 75-100 Вар. 8848 Вар. 8905 Вар. 8962 Вар. 9019 Вар. 9076 Вар. 9133 Вар. 9190 100-200 Вар. 8849 Вар. 8906 Вар. 8963 Вар. 9020 Вар. 9077 Вар. 9134 Вар. 9191 100-175 Вар. 8850 Вар. 8907 Вар. 8964 Вар. 9021 Вар. 9078 Вар. 9135 Вар. 9192 100-150 Вар. 8851 Вар. 8908 Вар. 8965 Вар. 9022 Вар. 9079 Вар. 9136 Вар. 9193 100-125 Вар. 8852 Вар. 8909 Вар. 8966 Вар. 9023 Вар. 9080 Вар. 9137 Вар. 9194 125-200 Вар. 8853 Вар. 8910 Вар. 8967 Вар. 9024 Вар. 9081 Вар. 9138 Вар. 9195 125-175 Вар. 8854 Вар. 8911 Вар. 8968 Вар. 9025 Вар. 9082 Вар. 9139 Вар. 9196 125-150 Вар. 8855 Вар. 8912 Вар. 8969 Вар. 9026 Вар. 9083 Вар. 9140 Вар. 9197 150-200 Вар. 8856 Вар. 8913 Вар. 8970 Вар. 9027 Вар. 9084 Вар. 9141 Вар. 9198 150-200 Вар. 8857 Вар. 8914 Вар. 8971 Вар. 9028 Вар. 9085 Вар. 9142 Вар. 9199 175-200 Вар. 8858 Вар. 8915 Вар. 8972 Вар. 9029 Вар. 9086 Вар. 9143 Вар. 9200 Вар. = Вариант Таблица 31 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) 40-125 40-100 40-90 40-80 40-70 40-60 40-50 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 9201 Вар. 9258 Вар. 9315 Вар. 9372 Вар. 9429 Вар. 9486 Вар. 9543 0.5-150 Вар. 9202 Вар. 9259 Вар. 9316 Вар. 9373 Вар. 9430 Вар. 9487 Вар. 9544 0.5-100 Вар. 9203 Вар. 9260 Вар. 9317 Вар. 9374 Вар. 9431 Вар. 9488 Вар. 9545 0.5-75 Вар. 9204 Вар. 9261 Вар. 9318 Вар. 9375 Вар. 9432 Вар. 9489 Вар. 9546 0.5-50 Вар. 9205 Вар. 9262 Вар. 9319 Вар. 9376 Вар. 9433 Вар. 9490 Вар. 9547 0.5-25 Вар. 9206 Вар. 9263 Вар. 9320 Вар. 9377 Вар. 9434 Вар. 9491 Вар. 9548 0.5-10 Вар. 9207 Вар. 9264 Вар. 9321 Вар. 9378 Вар. 9435 Вар. 9492 Вар. 9549

0.5-5 Вар. 9208 Вар. 9265 Вар. 9322 Вар. 9379 Вар. 9436 Вар. 9493 Вар. 9550 0.5-2.5 Вар. 9209 Вар. 9266 Вар. 9323 Вар. 9380 Вар. 9437 Вар. 9494 Вар. 9551 0.5-1 Вар. 9210 Вар. 9267 Вар. 9324 Вар. 9381 Вар. 9438 Вар. 9495 Вар. 9552 2.5-200 Вар. 9211 Вар. 9268 Вар. 9325 Вар. 9382 Вар. 9439 Вар. 9496 Вар. 9553 2.5-150 Вар. 9212 Вар. 9269 Вар. 9326 Вар. 9383 Вар. 9440 Вар. 9497 Вар. 9554 2.5-100 Вар. 9213 Вар. 9270 Вар. 9327 Вар. 9384 Вар. 9441 Вар. 9498 Вар. 9555 2.5-75 Вар. 9214 Вар. 9271 Вар. 9328 Вар. 9385 Вар. 9442 Вар. 9499 Вар. 9556 2.5-50 Вар. 9215 Вар. 9272 Вар. 9329 Вар. 9386 Вар. 9443 Вар. 9500 Вар. 9557 2.5-25 Вар. 9216 Вар. 9273 Вар. 9330 Вар. 9387 Вар. 9444 Вар. 9501 Вар. 9558 2.5-10 Вар. 9217 Вар. 9274 Вар. 9331 Вар. 9388 Вар. 9445 Вар. 9502 Вар. 9559 2.5-5 Вар. 9218 Вар. 9275 Вар. 9332 Вар. 9389 Вар. 9446 Вар. 9503 Вар. 9560 5-200 Вар. 9219 Вар. 9276 Вар. 9333 Вар. 9390 Вар. 9447 Вар. 9504 Вар. 9561 5-175 Вар. 9220 Вар. 9277 Вар. 9334 Вар. 9391 Вар. 9448 Вар. 9505 Вар. 9562 5-150 Вар. 9221 Вар. 9278 Вар. 9335 Вар. 9392 Вар. 9449 Вар. 9506 Вар. 9563 5-125 Вар. 9222 Вар. 9279 Вар. 9336 Вар. 9393 Вар. 9450 Вар. 9507 Вар. 9564 5-100 Вар. 9223 Вар. 9280 Вар. 9337 Вар. 9394 Вар. 9451 Вар. 9508 Вар. 9565 5-75 Вар. 9224 Вар. 9281 Вар. 9338 Вар. 9395 Вар. 9452 Вар. 9509 Вар. 9566 5-50 Вар. 9225 Вар. 9282 Вар. 9339 Вар. 9396 Вар. 9453 Вар. 9510 Вар. 9567 5-25 Вар. 9226 Вар. 9283 Вар. 9340 Вар. 9397 Вар. 9454 Вар. 9511 Вар. 9568 5-10 Вар. 9227 Вар. 9284 Вар. 9341 Вар. 9398 Вар. 9455 Вар. 9512 Вар. 9569 10-200 Вар. 9228 Вар. 9285 Вар. 9342 Вар. 9399 Вар. 9456 Вар. 9513 Вар. 9570 10-150 Вар. 9229 Вар. 9286 Вар. 9343 Вар. 9400 Вар. 9457 Вар. 9514 Вар. 9571 10-100 Вар. 9230 Вар. 9287 Вар. 9344 Вар. 9401 Вар. 9458 Вар. 9515 Вар. 9572 10-75 Вар. 9231 Вар. 9288 Вар. 9345 Вар. 9402 Вар. 9459 Вар. 9516 Вар. 9573 10-50 Вар. 9232 Вар. 9289 Вар. 9346 Вар. 9403 Вар. 9460 Вар. 9517 Вар. 9574 10-25 Вар. 9233 Вар. 9290 Вар. 9347 Вар. 9404 Вар. 9461 Вар. 9518 Вар. 9575 25-200 Вар. 9234 Вар. 9291 Вар. 9348 Вар. 9405 Вар. 9462 Вар. 9519 Вар. 9576 25-150 Вар. 9235 Вар. 9292 Вар. 9349 Вар. 9406 Вар. 9463 Вар. 9520 Вар. 9577 25-100 Вар. 9236 Вар. 9293 Вар. 9350 Вар. 9407 Вар. 9464 Вар. 9521 Вар. 9578 25-75 Вар. 9237 Вар. 9294 Вар. 9351 Вар. 9408 Вар. 9465 Вар. 9522 Вар. 9579 25-50 Вар. 9238 Вар. 9295 Вар. 9352 Вар. 9409 Вар. 9466 Вар. 9523 Вар. 9580 50-200 Вар. 9239 Вар. 9296 Вар. 9353 Вар. 9410 Вар. 9467 Вар. 9524 Вар. 9581 50-150 Вар. 9240 Вар. 9297 Вар. 9354 Вар. 9411 Вар. 9468 Вар. 9525 Вар. 9582 50-100 Вар. 9241 Вар. 9298 Вар. 9355 Вар. 9412 Вар. 9469 Вар. 9526 Вар. 9583 50-75 Вар. 9242 Вар. 9299 Вар. 9356 Вар. 9413 Вар. 9470 Вар. 9527 Вар. 9584 75-200 Вар. 9243 Вар. 9300 Вар. 9357 Вар. 9414 Вар. 9471 Вар. 9528 Вар. 9585 75-175 Вар. 9244 Вар. 9301 Вар. 9358 Вар. 9415 Вар. 9472 Вар. 9529 Вар. 9586 75-150 Вар. 9245 Вар. 9302 Вар. 9359 Вар. 9416 Вар. 9473 Вар. 9530 Вар. 9587 75-125 Вар. 9246 Вар. 9303 Вар. 9360 Вар. 9417 Вар. 9474 Вар. 9531 Вар. 9588 75-100 Вар. 9247 Вар. 9304 Вар. 9361 Вар. 9418 Вар. 9475 Вар. 9532 Вар. 9589 100-200 Вар. 9248 Вар. 9305 Вар. 9362 Вар. 9419 Вар. 9476 Вар. 9533 Вар. 9590 100-175 Вар. 9249 Вар. 9306 Вар. 9363 Вар. 9420 Вар. 9477 Вар. 9534 Вар. 9591 100-150 Вар. 9250 Вар. 9307 Вар. 9364 Вар. 9421 Вар. 9478 Вар. 9535 Вар. 9592 100-125 Вар. 9251 Вар. 9308 Вар. 9365 Вар. 9422 Вар. 9479 Вар. 9536 Вар. 9593 125-200 Вар. 9252 Вар. 9309 Вар. 9366 Вар. 9423 Вар. 9480 Вар. 9537 Вар. 9594 125-175 Вар. 9253 Вар. 9310 Вар. 9367 Вар. 9424 Вар. 9481 Вар. 9538 Вар. 9595 125-150 Вар. 9254 Вар. 9311 Вар. 9368 Вар. 9425 Вар. 9482 Вар. 9539 Вар. 9596 150-200 Вар. 9255 Вар. 9312 Вар. 9369 Вар. 9426 Вар. 9483 Вар. 9540 Вар. 9597 150-200 Вар. 9256 Вар. 9313 Вар. 9370 Вар. 9427 Вар. 9484 Вар. 9541 Вар. 9598 175-200 Вар. 9257 Вар. 9314 Вар. 9371 Вар. 9428 Вар. 9485 Вар. 9542 Вар. 9599 Вар .= Вариант

Таблица 32 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) 60-150 60-125 60-100 60-90 60-80 60-70 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 9600 Вар. 9657 Вар. 9714 Вар. 9771 Вар. 9828 Вар. 9885 0.5-150 Вар. 9601 Вар. 9658 Вар. 9715 Вар. 9772 Вар. 9829 Вар. 9886 0.5-100 Вар. 9602 Вар. 9659 Вар. 9716 Вар. 9773 Вар. 9830 Вар. 9887 0.5-75 Вар. 9603 Вар. 9660 Вар. 9717 Вар. 9774 Вар. 9831 Вар. 9888 0.5-50 Вар. 9604 Вар. 9661 Вар. 9718 Вар. 9775 Вар. 9832 Вар. 9889 0.5-25 Вар. 9605 Вар. 9662 Вар. 9719 Вар. 9776 Вар. 9833 Вар. 9890 0.5-10 Вар. 9606 Вар. 9663 Вар. 9720 Вар. 9777 Вар. 9834 Вар. 9891 0.5-5 Вар. 9607 Вар. 9664 Вар. 9721 Вар. 9778 Вар. 9835 Вар. 9892 0.5-2.5 Вар. 9608 Вар. 9665 Вар. 9722 Вар. 9779 Вар. 9836 Вар. 9893 0.5-1 Вар. 9609 Вар. 9666 Вар. 9723 Вар. 9780 Вар. 9837 Вар. 9894 2.5-200 Вар. 9610 Вар. 9667 Вар. 9724 Вар. 9781 Вар. 9838 Вар. 9895 2.5-150 Вар. 9611 Вар. 9668 Вар. 9725 Вар. 9782 Вар. 9839 Вар. 9896 2.5-100 Вар. 9612 Вар. 9669 Вар. 9726 Вар. 9783 Вар. 9840 Вар. 9897 2.5-75 Вар. 9613 Вар. 9670 Вар. 9727 Вар. 9784 Вар. 9841 Вар. 9898 2.5-50 Вар. 9614 Вар. 9671 Вар. 9728 Вар. 9785 Вар. 9842 Вар. 9899 2.5-25 Вар. 9615 Вар. 9672 Вар. 9729 Вар. 9786 Вар. 9843 Вар. 9900 2.5-10 Вар. 9616 Вар. 9673 Вар. 9730 Вар. 9787 Вар. 9844 Вар. 9901 2.5-5 Вар. 9617 Вар. 9674 Вар. 9731 Вар. 9788 Вар. 9845 Вар. 9902 5-200 Вар. 9618 Вар. 9675 Вар. 9732 Вар. 9789 Вар. 9846 Вар. 9903 5-175 Вар. 9619 Вар. 9676 Вар. 9733 Вар. 9790 Вар. 9847 Вар. 9904 5-150 Вар. 9620 Вар. 9677 Вар. 9734 Вар. 9791 Вар. 9848 Вар. 9905 5-125 Вар. 9621 Вар. 9678 Вар. 9735 Вар. 9792 Вар. 9849 Вар. 9906 5-100 Вар. 9622 Вар. 9679 Вар. 9736 Вар. 9793 Вар. 9850 Вар. 9907 5-75 Вар. 9623 Вар. 9680 Вар. 9737 Вар. 9794 Вар. 9851 Вар. 9908 5-50 Вар. 9624 Вар. 9681 Вар. 9738 Вар. 9795 Вар. 9852 Вар. 9909 5-25 Вар. 9625 Вар. 9682 Вар. 9739 Вар. 9796 Вар. 9853 Вар. 9910 5-10 Вар. 9626 Вар. 9683 Вар. 9740 Вар. 9797 Вар. 9854 Вар. 9911 10-200 Вар. 9627 Вар. 9684 Вар. 9741 Вар. 9798 Вар. 9855 Вар. 9912 10-150 Вар. 9628 Вар. 9685 Вар. 9742 Вар. 9799 Вар. 9856 Вар. 9913 10-100 Вар. 9629 Вар. 9686 Вар. 9743 Вар. 9800 Вар. 9857 Вар. 9914 10-75 Вар. 9630 Вар. 9687 Вар. 9744 Вар. 9801 Вар. 9858 Вар. 9915 10-50 Вар. 9631 Вар. 9688 Вар. 9745 Вар. 9802 Вар. 9859 Вар. 9916 10-25 Вар. 9632 Вар. 9689 Вар. 9746 Вар. 9803 Вар. 9860 Вар. 9917 25-200 Вар. 9633 Вар. 9690 Вар. 9747 Вар. 9804 Вар. 9861 Вар. 9918 25-150 Вар. 9634 Вар. 9691 Вар. 9748 Вар. 9805 Вар. 9862 Вар. 9919 25-100 Вар. 9635 Вар. 9692 Вар. 9749 Вар. 9806 Вар. 9863 Вар. 9920 25-75 Вар. 9636 Вар. 9693 Вар. 9750 Вар. 9807 Вар. 9864 Вар. 9921 25-50 Вар. 9637 Вар. 9694 Вар. 9751 Вар. 9808 Вар. 9865 Вар. 9922 50-200 Вар. 9638 Вар. 9695 Вар. 9752 Вар. 9809 Вар. 9866 Вар. 9923 50-150 Вар. 9639 Вар. 9696 Вар. 9753 Вар. 9810 Вар. 9867 Вар. 9924 50-100 Вар. 9640 Вар. 9697 Вар. 9754 Вар. 9811 Вар. 9868 Вар. 9925 50-75 Вар. 9641 Вар. 9698 Вар. 9755 Вар. 9812 Вар. 9869 Вар. 9926 75-200 Вар. 9642 Вар. 9699 Вар. 9756 Вар. 9813 Вар. 9870 Вар. 9927 75-175 Вар. 9643 Вар. 9700 Вар. 9757 Вар. 9814 Вар. 9871 Вар. 9928 75-150 Вар. 9644 Вар. 9701 Вар. 9758 Вар. 9815 Вар. 9872 Вар. 9929 75-125 Вар. 9645 Вар. 9702 Вар. 9759 Вар. 9816 Вар. 9873 Вар. 9930 75-100 Вар. 9646 Вар. 9703 Вар. 9760 Вар. 9817 Вар. 9874 Вар. 9931

100-200 Вар. 9647 Вар. 9704 Вар. 9761 Вар. 9818 Вар. 9875 Вар. 9932 100-175 Вар. 9648 Вар. 9705 Вар. 9762 Вар. 9819 Вар. 9876 Вар. 9933 100-150 Вар. 9649 Вар. 9706 Вар. 9763 Вар. 9820 Вар. 9877 Вар. 9934 100-125 Вар. 9650 Вар. 9707 Вар. 9764 Вар. 9821 Вар. 9878 Вар. 9935 125-200 Вар. 9651 Вар. 9708 Вар. 9765 Вар. 9822 Вар. 9879 Вар. 9936 125-175 Вар. 9652 Вар. 9709 Вар. 9766 Вар. 9823 Вар. 9880 Вар. 9937 125-150 Вар. 9653 Вар. 9710 Вар. 9767 Вар. 9824 Вар. 9881 Вар. 9938 150-200 Вар. 9654 Вар. 9711 Вар. 9768 Вар. 9825 Вар. 9882 Вар. 9939 150-200 Вар. 9655 Вар. 9712 Вар. 9769 Вар. 9826 Вар. 9883 Вар. 9940 175-200 Вар. 9656 Вар. 9713 Вар. 9770 Вар. 9827 Вар. 9884 Вар. 9941 Вар. = Вариант Таблица 33 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) 70-150 70-125 70-100 70-90 70-80 80-150 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 9942 Вар. 9999 Вар. 10056 Вар. 10113 Вар. 10170 Вар. 10227 0.5-150 Вар. 9943 Вар. 10000 Вар. 10057 Вар. 10114 Вар. 10171 Вар. 10228 0.5-100 Вар. 9944 Вар. 10001 Вар. 10058 Вар. 10115 Вар. 10172 Вар. 10229 0.5-75 Вар. 9945 Вар. 10002 Вар. 10059 Вар. 10116 Вар. 10173 Вар. 10230 0.5-50 Вар. 9946 Вар. 10003 Вар. 10060 Вар. 10117 Вар. 10174 Вар. 10231 0.5-25 Вар. 9947 Вар. 10004 Вар. 10061 Вар. 10118 Вар. 10175 Вар. 10232 0.5-10 Вар. 9948 Вар. 10005 Вар. 10062 Вар. 10119 Вар. 10176 Вар. 10233 0.5-5 Вар. 9949 Вар. 10006 Вар. 10063 Вар. 10120 Вар. 10177 Вар. 10234 0.5-2.5 Вар. 9950 Вар. 10007 Вар. 10064 Вар. 10121 Вар. 10178 Вар. 10235 0.5-1 Вар. 9951 Вар. 10008 Вар. 10065 Вар. 10122 Вар. 10179 Вар. 10236 2.5-200 Вар. 9952 Вар. 10009 Вар. 10066 Вар. 10123 Вар. 10180 Вар. 10237 2.5-150 Вар. 9953 Вар. 10010 Вар. 10067 Вар. 10124 Вар. 10181 Вар. 10238 2.5-100 Вар. 9954 Вар. 10011 Вар. 10068 Вар. 10125 Вар. 10182 Вар. 10239 2.5-75 Вар. 9955 Вар. 10012 Вар. 10069 Вар. 10126 Вар. 10183 Вар. 10240 2.5-50 Вар. 9956 Вар. 10013 Вар. 10070 Вар. 10127 Вар. 10184 Вар. 10241 2.5-25 Вар. 9957 Вар. 10014 Вар. 10071 Вар. 10128 Вар. 10185 Вар. 10242 2.5-10 Вар. 9958 Вар. 10015 Вар. 10072 Вар. 10129 Вар. 10186 Вар. 10243 2.5-5 Вар. 9959 Вар. 10016 Вар. 10073 Вар. 10130 Вар. 10187 Вар. 10244 5-200 Вар. 9960 Вар. 10017 Вар. 10074 Вар. 10131 Вар. 10188 Вар. 10245 5-175 Вар. 9961 Вар. 10018 Вар. 10075 Вар. 10132 Вар. 10189 Вар. 10246 5-150 Вар. 9962 Вар. 10019 Вар. 10076 Вар. 10133 Вар. 10190 Вар. 10247 5-125 Вар. 9963 Вар. 10020 Вар. 10077 Вар. 10134 Вар. 10191 Вар. 10248 5-100 Вар. 9964 Вар. 10021 Вар. 10078 Вар. 10135 Вар. 10192 Вар. 10249 5-75 Вар. 9965 Вар. 10022 Вар. 10079 Вар. 10136 Вар. 10193 Вар. 10250 5-50 Вар. 9966 Вар. 10023 Вар. 10080 Вар. 10137 Вар. 10194 Вар. 10251 5-25 Вар. 9967 Вар. 10024 Вар. 10081 Вар. 10138 Вар. 10195 Вар. 10252 5-10 Вар. 9968 Вар. 10025 Вар. 10082 Вар. 10139 Вар. 10196 Вар. 10253 10-200 Вар. 9969 Вар. 10026 Вар. 10083 Вар. 10140 Вар. 10197 Вар. 10254 10-150 Вар. 9970 Вар. 10027 Вар. 10084 Вар. 10141 Вар. 10198 Вар. 10255 10-100 Вар. 9971 Вар. 10028 Вар. 10085 Вар. 10142 Вар. 10199 Вар. 10256 10-75 Вар. 9972 Вар. 10029 Вар. 10086 Вар. 10143 Вар. 10200 Вар. 10257 10-50 Вар. 9973 Вар. 10030 Вар. 10087 Вар. 10144 Вар. 10201 Вар. 10258 10-25 Вар. 9974 Вар. 10031 Вар. 10088 Вар. 10145 Вар. 10202 Вар. 10259 25-200 Вар. 9975 Вар. 10032 Вар. 10089 Вар. 10146 Вар. 10203 Вар. 10260 25-150 Вар. 9976 Вар. 10033 Вар. 10090 Вар. 10147 Вар. 10204 Вар. 10261 25-100 Вар. 9977 Вар. 10034 Вар. 10091 Вар. 10148 Вар. 10205 Вар. 10262

25-75 Вар. 9978 Вар. 10035 Вар. 10092 Вар. 10149 Вар. 10206 Вар. 10263 25-50 Вар. 9979 Вар. 10036 Вар. 10093 Вар. 10150 Вар. 10207 Вар. 10264 50-200 Вар. 9980 Вар. 10037 Вар. 10094 Вар. 10151 Вар. 10208 Вар. 10265 50-150 Вар. 9981 Вар. 10038 Вар. 10095 Вар. 10152 Вар. 10209 Вар. 10266 50-100 Вар. 9982 Вар. 10039 Вар. 10096 Вар. 10153 Вар. 10210 Вар. 10267 50-75 Вар. 9983 Вар. 10040 Вар. 10097 Вар. 10154 Вар. 10211 Вар. 10268 75-200 Вар. 9984 Вар. 10041 Вар. 10098 Вар. 10155 Вар. 10212 Вар. 10269 75-175 Вар. 9985 Вар. 10042 Вар. 10099 Вар. 10156 Вар. 10213 Вар. 10270 75-150 Вар. 9986 Вар. 10043 Вар. 10100 Вар. 10157 Вар. 10214 Вар. 10271 75-125 Вар. 9987 Вар. 10044 Вар. 10101 Вар. 10158 Вар. 10215 Вар. 10272 75-100 Вар. 9988 Вар. 10045 Вар. 10102 Вар. 10159 Вар. 10216 Вар. 10273 100-200 Вар. 9989 Вар. 10046 Вар. 10103 Вар. 10160 Вар. 10217 Вар. 10274 100-175 Вар. 9990 Вар. 10047 Вар. 10104 Вар. 10161 Вар. 10218 Вар. 10275 100-150 Вар. 9991 Вар. 10048 Вар. 10105 Вар. 10162 Вар. 10219 Вар. 10276 100-125 Вар. 9992 Вар. 10049 Вар. 10106 Вар. 10163 Вар. 10220 Вар. 10277 125-200 Вар. 9993 Вар. 10050 Вар. 10107 Вар. 10164 Вар. 10221 Вар. 10278 125-175 Вар. 9994 Вар. 10051 Вар. 10108 Вар. 10165 Вар. 10222 Вар. 10279 125-150 Вар. 9995 Вар. 10052 Вар. 10109 Вар. 10166 Вар. 10223 Вар. 10280 150-200 Вар. 9996 Вар. 10053 Вар. 10110 Вар. 10167 Вар. 10224 Вар. 10281 150-200 Вар. 9997 Вар. 10054 Вар. 10111 Вар. 10168 Вар. 10225 Вар. 10282 175-200 Вар. 9998 Вар. 10055 Вар. 10112 Вар. 10169 Вар. 10226 Вар. 10283 Вар. = Вариант Таблица 34 Примеры осуществлений изобретения для комбинаций дозы рФВ и специфической активности рФВ, которые применялись в способах, описанных в настоящем изобретении. Специфическая активность (мЕ/мкг) 80-125 80-100 80-90 90-150 90-125 90-100 Доза (МЕ/кг рФВ:РКо активность) 0.5-200 Вар. 10284 Вар. 10341 Вар. 10398 Вар. 10455 Вар. 10512 Вар. 10569 0.5-150 Вар. 10285 Вар. 10342 Вар. 10399 Вар. 10456 Вар. 10513 Вар. 10570 0.5-100 Вар. 10286 Вар. 10343 Вар. 10400 Вар. 10457 Вар. 10514 Вар. 10571 0.5-75 Вар. 10287 Вар. 10344 Вар. 10401 Вар. 10458 Вар. 10515 Вар. 10572 0.5-50 Вар. 10288 Вар. 10345 Вар. 10402 Вар. 10459 Вар. 10516 Вар. 10573 0.5-25 Вар. 10289 Вар. 10346 Вар. 10403 Вар. 10460 Вар. 10517 Вар. 10574 0.5-10 Вар. 10290 Вар. 10347 Вар. 10404 Вар. 10461 Вар. 10518 Вар. 10575 0.5-5 Вар. 10291 Вар. 10348 Вар. 10405 Вар. 10462 Вар. 10519 Вар. 10576 0.5-2.5 Вар. 10292 Вар. 10349 Вар. 10406 Вар. 10463 Вар. 10520 Вар. 10577 0.5-1 Вар. 10293 Вар. 10350 Вар. 10407 Вар. 10464 Вар. 10521 Вар. 10578 2.5-200 Вар. 10294 Вар. 10351 Вар. 10408 Вар. 10465 Вар. 10522 Вар. 10579 2.5-150 Вар. 10295 Вар. 10352 Вар. 10409 Вар. 10466 Вар. 10523 Вар. 10580 2.5-100 Вар. 10296 Вар. 10353 Вар. 10410 Вар. 10467 Вар. 10524 Вар. 10581 2.5-75 Вар. 10297 Вар. 10354 Вар. 10411 Вар. 10468 Вар. 10525 Вар. 10582 2.5-50 Вар. 10298 Вар. 10355 Вар. 10412 Вар. 10469 Вар. 10526 Вар. 10583 2.5-25 Вар. 10299 Вар. 10356 Вар. 10413 Вар. 10470 Вар. 10527 Вар. 10584 2.5-10 Вар. 10300 Вар. 10357 Вар. 10414 Вар. 10471 Вар. 10528 Вар. 10585 2.5-5 Вар. 10301 Вар. 10358 Вар. 10415 Вар. 10472 Вар. 10529 Вар. 10586 5-200 Вар. 10302 Вар. 10359 Вар. 10416 Вар. 10473 Вар. 10530 Вар. 10587 5-175 Вар. 10303 Вар. 10360 Вар. 10417 Вар. 10474 Вар. 10531 Вар. 10588 5-150 Вар. 10304 Вар. 10361 Вар. 10418 Вар. 10475 Вар. 10532 Вар. 10589 5-125 Вар. 10305 Вар. 10362 Вар. 10419 Вар. 10476 Вар. 10533 Вар. 10590 5-100 Вар. 10306 Вар. 10363 Вар. 10420 Вар. 10477 Вар. 10534 Вар. 10591 5-75 Вар. 10307 Вар. 10364 Вар. 10421 Вар. 10478 Вар. 10535 Вар. 10592 5-50 Вар. 10308 Вар. 10365 Вар. 10422 Вар. 10479 Вар. 10536 Вар. 10593

5-25 Вар. 10309 Вар. 10366 Вар. 10423 Вар. 10480 Вар. 10537 Вар. 10594 5-10 Вар. 10310 Вар. 10367 Вар. 10424 Вар. 10481 Вар. 10538 Вар. 10595 10-200 Вар. 10311 Вар. 10368 Вар. 10425 Вар. 10482 Вар. 10539 Вар. 10596 10-150 Вар. 10312 Вар. 10369 Вар. 10426 Вар. 10483 Вар. 10540 Вар. 10597 10-100 Вар. 10313 Вар. 10370 Вар. 10427 Вар. 10484 Вар. 10541 Вар. 10598 10-75 Вар. 10314 Вар. 10371 Вар. 10428 Вар. 10485 Вар. 10542 Вар. 10599 10-50 Вар. 10315 Вар. 10372 Вар. 10429 Вар. 10486 Вар. 10543 Вар. 10600 10-25 Вар. 10316 Вар. 10373 Вар. 10430 Вар. 10487 Вар. 10544 Вар. 10601 25-200 Вар. 10317 Вар. 10374 Вар. 10431 Вар. 10488 Вар. 10545 Вар. 10602 25-150 Вар. 10318 Вар. 10375 Вар. 10432 Вар. 10489 Вар. 10546 Вар. 10603 25-100 Вар. 10319 Вар. 10376 Вар. 10433 Вар. 10490 Вар. 10547 Вар. 10604 25-75 Вар. 10320 Вар. 10377 Вар. 10434 Вар. 10491 Вар. 10548 Вар. 10605 25-50 Вар. 10321 Вар. 10378 Вар. 10435 Вар. 10492 Вар. 10549 Вар. 10606 50-200 Вар. 10322 Вар. 10379 Вар. 10436 Вар. 10493 Вар. 10550 Вар. 10607 50-150 Вар. 10323 Вар. 10380 Вар. 10437 Вар. 10494 Вар. 10551 Вар. 10608 50-100 Вар. 10324 Вар. 10381 Вар. 10438 Вар. 10495 Вар. 10552 Вар. 10609 50-75 Вар. 10325 Вар. 10382 Вар. 10439 Вар. 10496 Вар. 10553 Вар. 10610 75-200 Вар. 10326 Вар. 10383 Вар. 10440 Вар. 10497 Вар. 10554 Вар. 10611 75-175 Вар. 10327 Вар. 10384 Вар. 10441 Вар. 10498 Вар. 10555 Вар. 10612 75-150 Вар. 10328 Вар. 10385 Вар. 10442 Вар. 10499 Вар. 10556 Вар. 10613 75-125 Вар. 10329 Вар. 10386 Вар. 10443 Вар. 10500 Вар. 10557 Вар. 10614 75-100 Вар. 10330 Вар. 10387 Вар. 10444 Вар. 10501 Вар. 10558 Вар. 10615 100-200 Вар. 10331 Вар. 10388 Вар. 10445 Вар. 10502 Вар. 10559 Вар. 10616 100-175 Вар. 10332 Вар. 10389 Вар. 10446 Вар. 10503 Вар. 10560 Вар. 10617 100-150 Вар. 10333 Вар. 10390 Вар. 10447 Вар. 10504 Вар. 10561 Вар. 10618 100-125 Вар. 10334 Вар. 10391 Вар. 10448 Вар. 10505 Вар. 10562 Вар. 10619 125-200 Вар. 10335 Вар. 10392 Вар. 10449 Вар. 10506 Вар. 10563 Вар. 10620 125-175 Вар. 10336 Вар. 10393 Вар. 10450 Вар. 10507 Вар. 10564 Вар. 10621 125-150 Вар. 10337 Вар. 10394 Вар. 10451 Вар. 10508 Вар. 10565 Вар. 10622 150-200 Вар. 10338 Вар. 10395 Вар. 10452 Вар. 10509 Вар. 10566 Вар. 10623 150-200 Вар. 10339 Вар. 10396 Вар. 10453 Вар. 10510 Вар. 10567 Вар. 10624 175-200 Вар. 10340 Вар. 10397 Вар. 10454 Вар. 10511 Вар. 10568 Вар. 10625 Вар. = Вариант

[00247] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00248] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00249] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00250] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при этом рФВ-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00251] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 18 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00252] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 24 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00253] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 30 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

Применение рФВ/рФVIII

[00254] В одном из вариантов в раскрытии сущности настоящего изобретения предлагаются способы лечения болезни Виллебранда (БВ) или гемофилии A у нуждающихся в лечении пациентов, которые включают введение состава, содержащего рекомбинантный фактор Виллебранда (рФВ) и рекомбинантный ФVIII (рФVIII), таким образом, что повышается стабильность фактора УШ (ФVIII) по сравнению со временем полужизни ФVIII у испытуемых, которым вводили составы, содержащие фактор Виллебранда, полученный из плазмы крови (пФВ). В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00255] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 10%, 20%, 30%, 2 ч, 4 ч, 6 ч или на величину, соответствующую вариантам от 1300 до 1643, перечисленным в Таблице 9, по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В другом осуществлении рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00256] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 10% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00257] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 20% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00258] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава таким образом, что стабильность фактора ФVIII увеличивается как минимум на 30% по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00259] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при чем комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00260] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00261] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00262] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00263] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00264] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ/рФVIII-состава, который содержит от 10 МЕ/кг до 40 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 20 МЕ/кг до 30 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00265] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ/рФVIII-состава, который содержит от 25 МЕ/кг до 75 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 40 МЕ/кг до 60 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00266] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение дозы рФВ/рФVIII-состава, который содержит от 75 МЕ/кг до 125 МЕ/кг рФВ:РКо активности, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении состав содержит от 75 МЕ/кг до 100 МЕ/кг рФВ:РКо активности. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00267] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором испытуемым вводят дозу рФВ, соответствующую вариантам от 2141 до 2338. перечисленным в Таблице 12, а комбинации специфической активности пФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00268] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ. В другом осуществлении рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00269] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00270] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00271] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00272] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00273] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью от 40 мЕ/мкг до 60 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00274] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью в, как минимум, 60 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00275] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью в, как минимум, 80 мЕ/мкг, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00276] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/pФVIII-состава, при котором рФВ в составе обладает специфической активностью, соответствующей вариантам от 1 до 133, перечисленным в Таблице 1, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФB/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/pФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00277] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/pФVIII-состава, при котором доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/pФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений рФВ/pФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В другом осуществлении рФВ/pФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ и обладающим более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00278] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/pФVIII-состава, при этом рФВ/pФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 30% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00279] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 50% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00280] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, в которых как минимум 70% молекул рФВ находятся в мультимерах из как минимум 10 субъединиц, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00281] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при этом рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00282] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 18 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00283] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 24 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00284] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором у испытуемых стабилизируется ФVIII на протяжении как минимум 30 часов после введения, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00285] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 4:1-3:2, а рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:1-3:2. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00286] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:1-1:2, а рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:2-2:3. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00287] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:6, а рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00288] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе соответствует вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11, а рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ, которые имеют минимальное процентное содержание молекул рФВ, находящихся в отдельном мультимере высшего порядка или большем мультимере, согласно вариантам от 134 до 457, перечисленным в Таблицах 3-5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00289] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе соответствует вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00290] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 4:1-3:2, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:1-3:2. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00291] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:1-1:2, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:2-2:3. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00292] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:6, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00293] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе соответствует вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11, а комбинации специфической активности рФВ в составе и увеличения стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которьм вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 2339 до 4868, перечисленным в Таблицах 13-19. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, является составом, содержащим высокомолекулярные мультимеры рФВ. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00294] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 4:1-3:2, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:1-3:2. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00295] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:1-1:2, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:2-2:3. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00296] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:6, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00297] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе соответствует вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11, а доза рФВ и увеличение стабильности ФVIII по сравнению со стабильностью ФVIII у испытуемых, которым вводили состав, содержащий пФВ/ФVIII, соответствуют вариантам от 4869 до 8003, перечисленным в Таблицах 20-27. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00298] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 4:1-3:2, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:1-3:2. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00299] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:1-1:2, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:K) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 3:2-2:3. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00300] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:6, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В отдельном осуществлении отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе составляет 2:3-1:5. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00301] В одном из осуществлений заявленный способ включает введение рФВ/рФVIII-состава, при котором отношение прокоагулирующей активности рФVIII (ME рФVIII:К) к ристоцетин-кофакторной активности рФВ (ME рФВ:РКо) в составе соответствует вариантам от 1988 до 2140, перечисленным в Таблице 11, а доза рФВ и специфическая активность рФВ в составе соответствуют вариантам от 8004 до 10625, перечисленным в Таблицах 28-34. В одном из осуществлений рФВ/рФVIII-состав, который вводят испытуемым, обладает более высокой специфической активностью, чем состав, содержащий пФВ/ФVIII. В одном из осуществлений стабильность ФVIII характеризуется временем полужизни ФVIII. В другом осуществлении стабильность ФVIII характеризуется средним временем удержания (СВУ) ФVIII. В дополнительном осуществлении предлагается способ лечения БВ любого типа. В отдельном осуществлении это способ лечения БВ типа 3.

[00302] В практическом осуществлении настоящего изобретения могут применяться, если не указано иное, стандартные методы и технические описания органической химии, технологии производства полимеров, молекулярной биологии (включая рекомбинантные технологии), цитобиологии, биохимии и иммунологии, которые относятся к данной области техники. Подобные стандартные методы включают матричный синтез полимеров, гибридизацию, лигирование и выявление гибридизации с помощью меток. Со специальными примерами соответствующих методов можно ознакомиться с учетом примеров, приведенных ниже. Помимо того, могут применяться любые другие эквивалентные стандартные процедуры. Подобные стандартные методы и технические описания можно найти в стандартных лабораторных руководствах, таких как Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, and Molecular Cloning: A Laboratory Manual (all from Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000), Lehninger, Principles of Biochemistry 3^rd Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. and Berg et al. (2002) Biochemistry, 5^th Ed., W.H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y., которые в полном объеме включены в настоящую заявку посредством ссылок для всестороннего изучения.

[00303] Следует обратить внимание на то, что, при применении в настоящей заявке и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа соответствуют формам множественного числа, если иное четко не предусмотрено контекстом. Таким образом, к примеру, использование термина "полимераза" подразумевает одно вещество или смесь таких веществ, а использование термина "способ" включает отсылку к аналогичным действиям и способам, известным специалистам в данной области техники, и т.д.

[00304] Если не указано иное, все технические и научные термины, которые используются в настоящей заявке, имеют те же значения, что и общепринятые и понятные специалистам в данной области техники, которые являются авторами настоящего изобретения. Все упомянутые в данном тексте публикации включены в настоящую заявку посредством ссылок с целью описания и раскрытия устройств, составов, препаратов и методологий, которые описаны в публикациях и которые могут быть использованы в связи с настоящим изобретением.

[00305] Там, где приводится диапазон величин, если иное четко не предусмотрено контекстом, понятно, что любая промежуточная величина с точностью до десятых от нижнего предела, находящаяся между верхним и нижним пределом этого диапазона, а также любая другая установленная либо промежуточная величина, принадлежащая этому установленному диапазону, охватывается настоящим изобретением. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны и, соответственно, в настоящее изобретение, включая любой исключенный предел в установленном диапазоне. Там, где установленный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба включенных предела, также охватываются настоящим изобретением.

[00306] В описании, приведенном выше, излагаются многочисленные специфические детали для того, чтобы обеспечить более полное понимание настоящего изобретения. Как бы то ни было, для специалиста в данной области техники является очевидным то, что настоящее изобретение может быть осуществлено без одной или более из этих специфических деталей. В других случаях общеизвестные факты и методы, хорошо известные специалистам в данной области техники, не приводились с целью избежать путаницы в описании изобретении.

[00307] Хотя настоящее изобретение описано, в первую очередь, с отсылкой на определенные варианты осуществления, предусматривается и то, что при прочтении раскрытия сущности настоящего изобретения другие осуществления станут очевидными для специалиста в данной области техники, при этом предполагается, что подобные осуществления могут проводиться способами, заявленными в настоящем изобретении.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

[00308] Исследование совместного применения рФВ:рФVIII. Основной целью исследования были непосредственная переносимость и безопасность после применения единичной дозы рФВ:рФVIII, которая составляла 2 МЕ/кг, 7.5 МЕ/кг, 20 МЕ/кг и 50 МЕ/кг ФВ:РКо. Второстепенные цели включали ФК ФВ:РКо, ФВ:КС, ФВ:Аг, ФVIII и мультимерных ФВ-составов. Дополнительной второстепенной целью было сравнение ФК с пФВ/пФVIII [Группа 4 (50 МЕ/кг ФВ:РКо)]. Смотрите Фиг. 1, на которой приведен дизайн клинического исследования.

[00309] Рекомбинантный человеческий фактор Виллебранда (рФВ) экспрессировали в клетках СНО. Выведение пропептида было опосредовано in vitro путем обработки про-ФВ рекомбинантным фурином. Полностью гликозилированные гликаны/гликаны групп крови АВО отсутствовали. Рекомбинантный ФВ обладает более высокой специфической активностью, чем ФВ, полученный из плазмы крови (пФВ), и обеспечивает фармацевтическую вариативность дозировок с или без рФVIII. Применяемый в данном исследовании рФВ не подвергали действию металлопротеиназы ADAMTS13, что привело к наличию ультра-больших мультимеров ФВ и неповрежденных субъединиц ФВ. Применение ADAMTS13 приводит к расщеплению субъединичной связи TYR¹⁶⁰⁵-MET¹⁶⁰⁶.

[00310] Наблюдаемые ФК ФВ:РКо/кинетика мультимеров ФВ очень сходны с ФК ФВ:РКо (активности ФВ) между рФВ и гуматом Р (Фиг. 2А). Гумат P является средней чистоты концентратом человеческого фактора VIII, образующим комплекс с ФВ. Для достижения эффективности и определения дозировки использовали суррогатный маркер. Данные Фиг. 2А показывают, что рФА проявляет активность, аналогичную активности ФВ, полученного из плазмы крови. Прогрессирующее уменьшение количества высокомолекулярного рФВ наблюдали при воздействии ADAMTS13 (Фиг. 2Б), что показало, что рФВ находится в высокомолекулярных мультимерах до воздействия ADAMTS13.

[00311] У пациентов, которые получали рФВ, наблюдали более высокий уровень ФVIII по сравнению с теми, кто получал Гумат P (Фиг. 3). Эти данные показывают, что рФВ стабилизирует эндогенный ФVIII in vivo. Существовали различия в эффектах, которые проявлялись при разных соотношениях ФВ:ФVIII (1.3:1 и ~2.1 ФВ:ФVIII). Разные соотношения предполагают, что для стабилизации ФVIII может применяться меньшее количество рФВ, чем то, которое необходимо при применении ФВ, полученного из плазмы крови. Дизайн клинического исследования обеспечивает вариативность повторных применений одного рФВ (без ФVIII) после первичной дозы.

[00312] Ультра-большие высокомолекулярные мультимеры присутствуют вместе с рФВ - эти ультра-большие высокомолекулярные мультимеры быстро исчезают вследствие инфузии. У всех испытуемых наблюдали ADAMTS13 - опосредованные фрагменты расщепления. Фармакокинетический профиль ФВ:РКо был аналогичным таковому у пФВ. Наблюдали длительную стабилизацию эндогенного ФVIII, сравнимую с той, что наблюдали при применении пФВ. Профиль нежелательной реакции на действие препарата, содержащего рФВ, был аналогичным тому, что наблюдали при применении пФВ/пФVIII, а все связанные нежелательные явления (НЯ) были легкими.

[00313] Общая безопасность и фармакокинетический профиль свидетельствуют о том, что рФВ может применяться для лечения и профилактики приступов кровотечений в дозах, сравнимых с дозами пФВ/пФVIII, в то время как уровни ФVIII увеличены по сравнению с эффектом от применения пФВ. Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что высокая доля ультра-больших мультимеров (декамеров и больше) среди рФВ приводит к повышенной стабилизации ФVIII, наблюдаемой с рФВ, по сравнению с той, которую обуславливает ФВ, полученный из плазмы крови.

ПРИМЕР 2

[00314] Исследования, проводимые на людях, которые оценивают фармакокинетику и наглядно показывают безопасность и переносимость в тяжелом случае болезни Виллебранда (БВ). В этом исследовании сравнивается действие пФВ и рФВ у пациентов с БВ типа 3 или тяжелыми случаями БВ типа 1.

[00315] В этом исследовании применяли пФВ, который был синтезирован в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Посттрансляционная модификация выведения пропептида происходила внутриклеточно во время переноса протеина к аппарату Гольджи и последующим компартментам. Наблюдали гликозилирование / гликаны групп крови АВО. пФВ состоял из субъединиц ФВ, которые были подвержены действию плазменной металлопротеиназы ADAMTS13. Ультра-большие мультимеры ФВ отсутствовали в составе пФВ, субъединичная связь TYR¹⁶⁰⁵-MET¹⁶⁰⁶ была расщеплена. Концентраты пФВ содержали другие протеины, включая ADAMTS13 и гемагглютинины.

[00316] рФВ, который применяли в данном исследовании, был экспрессирован в клетках СНО. Выведение пропептида было опосредовано in vitro путем воздействия на про-ФВ рекомбинантного фурина. Полностью гликозилированные гликаны / гликаны групп крови АВО не наблюдали. рФВ не был подвержен действию плазменной металлопротеиназы ADAMTS13. Субъединицы рФВ были неповреждены, присутствовали ультра-большие мультимеры ФВ. Расщепление субъединиц происходило при воздействии ADAMTS13. рФВ проявлял более высокую специфическую активность, чем пФВ.

[00317] Критериями включения в этом исследовании были:

- БВ типа 3 (ФВ:Аг≤3 МЕ/дЛ)

- Тяжелые случаи БВ типа 1 (ФВ:РКо≤10 МЕ/дЛ и ФVIII:К≤20 МЕ/дЛ)

- Возраст от 18 до 60 лет

- Предшествующая заместительная терапия фактора свертывания крови (≥25 ЭД)

- Состояния без кровотечений

[00318] Критериями исключения в этом исследовании были:

- Другие нарушения свертываемости крови

- Наличие в анамнезе ингибиторов ФВ и/или ФVIII

- Наличие сердечно-сосудистых заболеваний

- Наличие в анамнезе тромбоэмболических осложнений

- Наличие в анамнезе других иммунологических нарушений

[00319] В качестве основной цели данного исследования были достигнуты непосредственная переносимость и безопасность после применения единичных доз рФВ: pФVIII, которые составляли 2 МЕ/кг, 7.5 IU/kg, 20 МЕ/кг и 50 МЕ/кг. Второстепенные цели включали ФК ФВ:РКо, ФВ:КС, ФВ:Аг, ФVIII и мультимерных ФВ-составов. Дополнительной второстепенной целью было сравнение ФК с пФВ/пФVIII [Группа 4 (50 МЕ/кг ФВ:РКо)]. Персональные данные пациентов этого исследования приведены на Фиг. 4. Анализ фармакокинетики ФВ:РКо/ФВ:Аг по Группе 4А (БВ типа 3) приведен на Фиг. 5. Эти данные показывают, что общая активность рФВ была сравнима с таковой у пФВ. Прогрессирующее уменьшение количества высокомолекулярного рФВ наблюдали при воздействии ADAMTS13 (Фиг. 6). Дополнительный анализ фармакокинетики ФУПЕК в Группе 4А (БВ типа 3) приведен на Фиг. 7. Данные Фиг. 7 свидетельствуют о том, что рФВ был более эффективным для стабилизации in vivo активности ФVIII, чем пФВ, что привело к увеличению прокоагулирующей активности ФVIII после применения рФВ/рФVIII по сравнению с применением пФВ/пФVIII.

[00320] Ультра-большие высокомолекулярные мультимеры присутствовали в составе рФВ и быстро исчезали вследствие инфузии. У всех испытуемых наблюдали ADAMTS13-опосредованные фрагменты расщепления. Фармакокинетический профиль ФВ:РКо был аналогичным таковому у пФВ. Наблюдали длительную стабилизацию эндогенного ФVIII, сравнимую с той, что наблюдали при применении пФВ. Профиль нежелательной реакции на действие препарата был аналогичным тому, что наблюдали при применении пФВ/пФVIII, а все связанные нежелательные явления (НЯ) были легкими.

[00321] Общая безопасность и фармакокинетический профиль свидетельствуют о том, что рФВ может применяться для лечения и профилактики приступов кровотечений в дозах, сравнимых с дозами пФВ/пФVIII.

ПРИМЕР 3

[00322] Клиническое исследование комплекса рФВ/рФVIII. В данном исследовании изучали фармакокинетику, непосредственную безопасность и переносимость при врожденной БВ типа 3. Фиг. 9 иллюстрирует параметры ФК рФВ для трех пациентов, которые принимали участие в исследовании.

[00323] На Фиг. 10 приведены данные по ФК у Пациента 1. Наблюдали хорошую корреляцию между ФВ:РКо и ФВ:КСА. Активности были измеряемы вплоть до 12 часов (обе были ниже уровня определенности через 24 часа). ФВ:Аг была измеряема и через 96 часов. Эндогенная активность ФVIII возросла до максимального значения в 0.13 МЕ/мЛ.

[00324] На Фиг. 11 приведены данные по ФК у Пациента 2. Как и в случае Пациента 1, наблюдали хорошую корреляцию между ФВ:РКо и ФВ:КСА. Обе активности были измеряемы (хотя и находились на уровне определенности) вплоть до 12 часов. ФВ:Аг была измеряема и через 72 часа (через 96 часов образец не исследовали). Эндогенная активность ФVIII этого пациента возросла до максимального значения в 0.18 МЕ/мЛ.

[00325] На Фиг. 12 приведены данные по ФК у Пациента 3. Активность ФВ:РКо была измеряема вплоть до 24 часов (хотя и находилась на уровне определенности), в то время как ФВ:КСА была ниже уровня определенности через 24 часа. ФВ:Аг была измеряема и через 48 часов. Эндогенная активность ФVIII этого пациента возросла до максимального значения в 0.13 МЕ/мЛ.

[00326] На Фиг. 13 приведены сравнительные данные параметров ФВ и активности ФVIII по трем пациентам. Для всех трех пациентов наблюдали хорошую корреляцию исследуемых параметров (ФВ:РКо, ФВ:КСА, ФВ:Аг и активности ФVIII:Кр).

[00327] рФВ привел к ~100% восстановлению всех пациентов. У трех пациентов наблюдали немного различную ФК рФВ. Через 30 минут после применения 2 ME ФВ:РКо/кг для антигена ФВ наблюдали максимальное значение в 0.06 МЕ/мл, за которым следовало устойчивое снижение. Через 15 минут после применения рФВ+рФVIII базовая активность ФVIII возросла приблизительно до 0.1 МЕ/мл. Впоследствии активность дополнительно возросла до 0.16 МЕ/мл, вышла на плато через 3-6 часов, сохраняя этот уровень вплоть до 28 часов, за чем следовало устойчивое снижение. Отсроченное увеличение активности ФVIII указывает на то, что второе возростание было индуцировано рФВ.

ПРИМЕР 4

[00328] Исследование рФВ - оценка ФК FVII и оценка ТА. На Фиг. 14 приведены данные активности ФVIII по всем группам. На Фиг. 15 приведены данные по Группе 1 (2 МЕ/кг ФВ:РКо/1.5 МЕ/кг ФVIII). Для всех трех пациентов этой группы наблюдали хорошую корреляцию всех исследуемых параметров.

[00329] На Фиг. 15 приведены данные по Группе 2 (7.5 МЕ/кг ФВ:РКо/5.8 МЕ/кг ФVIII). На Фиг. 16 приведены фармакокинетические данные ФVIII:К по этой группе. [00330] На Фиг. 17 приведены данные по Группе 3 (20 МЕ/кг ФВ:РКо/15.4 МЕ/кг ФVIII). Эти данные показывают сравнение плазменных параметров для ФВ и ФVIII. На Фиг. 18 приведены фармакокинетические данные ФVIII:К по этой группе.

[00331] На Фиг. 19 приведены данные по Группе 4 (50 МЕ/кг ФВ:РКо). Доза ФVIII составляла 38.5 МЕ/кг рФVIII или 25 МЕ/кг пФVIII. Эти данные показывают, что параметры для рФВ аналогичны таковым для пФВ (Гемате), но рФВ более эффективен для стабилизации активности ФVIII, что проявляется в увеличении наблюдаемой активности ФVIII по сравнению с наблюдаемой при воздействии пФВ. На Фиг. 20 приведены обобщенные фармакокинетические данные ФVIII:К по этой группе. Как видно из этих данных, медиана и среднее значение времени полужизни Т1/2 возросло при применении рФВ/рФVIII по сравнению с пФВ/пФVIII, что свидетельствует о том, что рФВ более эффективен, чем пФВ, для стабилизации in vivo ФVIII, что приводит к возрастанию времени полужизни.

ПРИМЕР 5

[00332] Клиническое исследование воздействия рФВ на ФVIII при лечении гемофилии А. В данном исследовании оценивали непосредственную переносимость и безопасность рФВ после единичных доз в 50 МЕ/кг одного рФVIII (Advate) или в комбинации с рФВ при значении величины фактор Виллебранда:ристоцетин кофакторная активность (ФВ:РКо) в10 или 50 МЕ/кг. В данном исследовании также оценивали фармакокинетику после единичных доз в 50 МЕ/кг одного рФVIII (Advate) или в комбинации с рФВ при 10 или 50 МЕ/кг (ФВ:РКо).

[00333] Объекты для данного исследования выбирали, используя следующие критерии:

[00334] Критерии включения:

- Тяжелые случаи гемофилии A (ФVIII:К<1 МЕ/дЛ)

- Возраст от 18 до 60 лет

- Предшествующая заместительная терапия фактора свертывания крови (>150 ЭД)

- Состояния без кровотечений

[00335] Критерии исключения:

- Другие нарушения свертываемости крови

- Наличие в анамнезе ингибиторов ФВ и/или ФVIII

- Наличие сердечно-сосудистых заболеваний

- Наличие в анамнезе тромбоэмболических осложнений

- Наличие в анамнезе других иммунологических нарушений (исключения)

[00336] Привлечение к участию испытуемых на протяжении 16 недель при полной длительности исследования в 7 месяцев.

[00337] Дизайн исследования представляет собой многоцентровое, неконтролируемое, нерандомизированное, открытое клиническое исследование с целью оценки безопасности, непосредственной переносимости и фармакокинетики рФВ:рФVIII у испытуемых с тяжелыми случаями наследственной гемофилии A (ФVIII:К<1%).

[00338] Каждый испытуемый (N=14), участвующий в трехкратном анализе ФК, рандомизированно получает по 50 МЕ/кг рФVIII (Advate) без, с 10 МЕ/кг ФВ:РКо или 50 МЕ/кг ФВ:РКо рФВ, и, по расчетам, будет участвовать в исследовании на протяжении приблизительно 16 недель.

[00339] Внутрииндивидуальную фармакокинетику исследуют с интервалом в 5-14 дней, чтобы обеспечить период вымывания, составляющий минимум 5 дней, и своевременное завершение исследования. Анализ безопасности проводят раздельно, после введения 6 испытуемым дозы в10 МЕ/кг ФВ:РКо рФВ и после введения 6 испытуемым дозы в 50 МЕ/кг ФВ:РКо рФВ.

[00340] Испытуемые не должны получать криопреципитат, свежезамороженную плазму крови или другие препараты, которые взаимодействуют с ФВ или ФVIII ФК, как минимум за пять дней до любой из инфузий.

[00341] Дозировку рФВ увеличивают, когда как минимум 6 испытуемых демонстрируют непосредственную переносимость и безопасность после применения 10 МЕ/кг ФВ:РКо рФВ. Действие исследуемого продукта на основные физиологические показатели, гематологию и параметры клинической химии определяет краткосрочную безопасность.

[00342] Образцы для определения уровней активности ФVIII (ФVIII:К), ФВ-антиген (ФВ:Аг), активности ФВ (ФВ:РКо), ФВ:КС (а также распределения мультимеров ФВ) берут перед инфузией (за 30 минут до начала инфузий) и после окончания инфузий через 15 минут (±5 минут), 30 минут (±5 минут), 1 час (±5 минут), 3 часа (±10 минут), 6 часов (±10 минут), 9 часов (±15 минут), 24 часа (±2 часа) и 48 часов (±2 часа), 72 часа (±2 часа), 96 часов (±2 часа), и 120 часов (±2 часа) (или, как минимум, через каждые 24 часа до тех пор, пока уровень ФVIII не упадет ниже <1%). Активность ФVIII определяют, используя как хромогенный, так и одностадийный, основанный на АЧТВ, методы анализа, которые проводят в местной и центральной лабораториях.

[00343] Действие каждой инфузий на основные физиологические показатели и другие симптомы, указывающие на наличие побочных эффектов (ПЭ), гематологию и параметры клинической химии используют как индикаторы краткосрочной безопасности. Основные физиологические показатели, гематологию и параметры клинической химии оценивают до инфузий и на протяжении 120 часов после инфузий. Появление ПЯ непрерывно отслеживают вплоть до 2 часов после инфузий (у испытуемых, к которым применяют рФВ) и в различные моменты времени в период последующего наблюдения.

[00344] Наличие ингибиторов ФVIII и ФВ оценивают перед инфузией исследуемого продукта и при визите после окончания исследования.

[00345] При возникновении серьезных НЯ, связанных с исследуемым продуктом, независимый комитет по мониторингу данных (НКМД) дает рекомендации относительно продолжения исследования.

[00346] Основные цели изучения фармакокинетики в данном исследовании включают: ППК_0-∞/доза (площадь под кривой "концентрация плазмы крови/время" от момента времени 0 до бесконечности); ППК_0-96ч/доза (площадь под кривой "концентрация плазмы крови/время" от момента времени 0 до 96 часов); среднее время удержания (СВУ); клиренс (КЛ); Т_1/2 (элиминационный период полувыведения); объем распределения в равновесном состоянии (Орс) ФВ:РКо, ФВ:Аг, ФВ:КС и ФVIII.

[00347] Основные цели анализа фармакокинетики включают ППК_0-96ч/доза, ППК_0-∞/доза, СВУ, КЛ, T_1/2 и Орс обобщенные по лечебной группе (50 МЕ/кг только рФVIII (Advate), 50 МЕ/кг рФVIII (Advate), предварительно смешанного с рФВ при 10 МЕ/кг ФВ:РКо, 50 МЕ/кг рФVIII (Advate), предварительно смешанного с рФВ при 50 МЕ/кг ФВ:РКо) в среднем и двухстороннем 95-% доверительных интервалах для медианы, среднего значения, средней квадратической погрешности, коэффициента вариации и среднего геометрического. Описательную статистику (медианы и диапазоны) используют для обобщения уровней ФВ:РКо, ФВ:Аг, ФВ:КС и ФVIII в динамике.

[00348] Основная цель безопасности включает: появление НЯ, связанных с лечением. Анализ основной цели безопасности включает количество и процентное отношение испытуемых, у которых проявились НЯ, связанные с лечением. Количество и интенсивность связанных с лечением НЯ заносят в таблицы.

[00349] Второстепенные цели изучения фармакокинетики включают: восстановление in vivo (BIV) и постепенное восстановление (ПВ) ФVIII, ФВ:РКо, ФВ:Аг и ФВ:КС. Анализ второстепенных целей изучения фармакокинетики включает определение BIV И ПВ ФVIII, ФВ:РКо, ФВ:Аг и ФВ:КС для каждого испытуемого и обобщение через медианы и диапазоны.

[00350] Второстепенная цель безопасности включает: образование ингибирующих анти-ФВ антител и антител общего связывания, образование ингибирующих антител к ФVIII, образование антител к протеинам яичников китайского хомячка (СНО), мышиному иммуноглобулину G (ИгG) и p-фурину, появление тромботических осложнений.

[00351] Второстепенные цели безопасности анализируют путем внесения в таблицы количества испытуемых, у которых проявились СНЯ, и количество СНЯ. Дополнительно, количество испытуемых, у которых проявились ПЯ, связанные с лечением, а также количество и интенсивность связанных с лечением НЯ субкатегоризируются по появлениям тромботических осложнений, ингибирующим анти-ФВ антителам и антителам общего связывания, ингибирующим антителам к ФVIII, антителам к протеинам яичников китайского хомячка (СНО), антителам к мышиному иммуноглобулину G (ИгG) и антителам к p-фурину.

[00352] Идентификатор испытуемого содержит перечень всех НЯ, а также возраст, пол, термин предпочтительного употребления и заявленный термин НЯ, продолжительность, степень тяжести, серьезность, предпринятые действия, исход, оценку достоверности причинно-следственной связи, дату начала, дату окончания и медикаментозную либо безмедикаментозную терапия НЯ. Приведенные обзорные таблицы содержат число НЯ, количество испытуемых с НЯ и соответствующий процент таких испытуемых относительно общего числа, а также относительно тяжести и взаимосвязи с лечением. Дополнительная обобщающая таблица содержит полное количество (легких, средних, тяжелых) НЯ в соответствии с классом по поражению органов и систем органов и термином предпочтительного употребления в связи с лечением.

[00353] Для данного исследования не проводили официальной оценки объема выборки.

[00354] Понятно, что приведенные в настоящей заявке примеры и варианты осуществления предназначены только для пояснительных целей, а их многочисленные небольшие модификации или изменения рекомендованы специалистам в данной области техники и включены в сущность и компетенцию настоящей заявки в рамках прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, перечисленные здесь, включены в настоящую заявку посредством ссылок для всестороннего изучения.