Способ определения предикторов сохраненной функции синусового узла у пациентов с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий Российский патент 2017 года по МПК A61B5/02 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиохирургии.

Повышение качества радиочастотной фрагментации предсердий по схеме «Лабиринт» за счет восстановления синусового ритма достаточной частоты (4 по шкале Santa Cruz (Melo I. et al, 1997)), а также предотвращение пароксизмов наджелудочковых тахикардий и дисфункции синусового узла в раннем послеоперационном периоде является актуальной проблемой современной хирургической аритмологии. Наджелудочковые аритмии в раннем послеоперационном периоде существенно ухудшают показатели гемодинамики пациентов, что приводит к пролонгированию нахождения этих пациентов в палате интенсивной терапии, повышает риск тромбоэмболических осложнений. При этом не менее опасной является дисфункция синусового узла, которая может привести к асистолии и требует проведения временной ЭКС в течение длительного времени, чаще всего заканчивающаяся имплантацией постоянного искусственного водителя ритма. Таким образом, предотвращение развития жизнеугрожающих аритмий путем выбора грамотной стратегии и тактики в отношении фибрилляции предсердий является одной из ведущих задач.

Известны способы изучения симпатической иннервации сердца, однако, ни один из них не является количественным, такие как оценка состояния вегетативной иннервации сердца путем определения вариабельности сердечного ритма и лабораторного измерения концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови [Grassi G, Esler М. How to assess sympathetic activity in humans. J Hypertens. 1999; 17: 719-34, Cygankiewicz I, Zareba W. Heart rate variability. Handb Clin Neurol. 2013; 117:379-93].

Также известен способ отбора пациентов для хирургического лечения длительно персистирующей фибрилляции предсердий, характеризующийся тем, что пациенту интраоперационно выполняют чреспищеводное ультразвуковое исследование сердца и при отсутствии тромбоза полостей сердца производят электроимпульсную кардиоверсию, после которой, в случае восстановления синусового ритма, выполняют эпикардиальное электрофизиологическое исследование и при значениях времени восстановления функции синусового узла не более 1500 мс, корригированного времени восстановления функции синусового узла не более 900 мс, точки Венкебаха не менее 90, прогнозируют восстановление синусового ритма достаточной частоты после хирургического лечения фибрилляции предсердий [Евтушенко А.В., Евтушенко В.В., Петлин К.А., Смышляев К.А. пат. 2486868 Рос. Федерация: МПК A61B 8/00, заявка №2012113221/14; заявл. 04.04.2012; опубл. 10.07.2013, Бюл. №19].

Еще одним известным способом является оценка симпатического тонуса сердца с использованием сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-метайодбензилгуанидином (¹²³I-МИБГ) [Ji S.Y., Travin M.I. Radionuclide imaging of cardiac autonomic innervation. // J Nucl Cardiol; 2010; 17:655-666, Nagamatsu H., Momose M., Kobayashi H. et al. Prognostic value of 123I-metaiodobenzylguanidine in patients with various heart diseases // Ann Nucl Med; 2007; 21: 513-520], во время которой оцениваются общая симпатическая активность по соотношению «сердце/средостение» («С/Ср»), скорость вымывания индикатора и регионарная симпатическая активность по дефекту накопления радиофармпрепарата.

Недостатком этих способов является то, что они дают лишь косвенную информацию о преобладании тонуса симпатического или парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы (ВНС) и являются абсолютно неинформативными в оценке локального симпатического тонуса сердца, а электрофизиологическая оценка функции синусового узла достаточно трудоемка и невыполнима у пациентов с внутрисердечным тромбозом. Также важным недостатком сцинтиграфического способа является отсутствие четких диагностических критериев и референсных методов исследования. Кроме того, этот способ является достаточно небезопасным как для пациента, так и для исследователя, т.к. связан с радиоактивным излучением.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения - определение локального симпатического тонуса сердца для выявления предикторов сохранения синусового ритма в послеоперационном периоде.

Поставленную задачу решают следующим образом. Пациентам с сердечной патологией (пороками сердца или ишемической болезнью сердца (ИБС)), осложненной длительно персистирующей фибрилляцией предсердий, которым планируют выполнение радиочастотной фрагментации предсердий по схеме «Лабиринт», за 7 дней до операции отменяют все препараты, способные модулировать симпатический тонус сердца. После этого интраоперационно проводится отбор пациентов для сопутствующего основному вмешательству хирургического лечения длительно персистирующей фибрилляцией предсердий. Отбор проводится на основании определения сохранной функции синусового узла. В качестве референсного метода для оценки функции синусового узла использовано интраоперационное ЭФИ: после чреспищеводной ЭхоКС для исключения внутрисердечного тромбоза восстанавливают пациенту синусовый ритм электроимпульсной терапией и оценивают функцию синусового узла. При сохраненной функции синусового узла пациент попадает в группу на хирургическое лечение фибрилляции предсердий. При дисфункции синусового узла хирургическое лечение фибрилляции предсердий не проводится. Интраоперационно, после подключения искусственного кровообращения устанавливают катетеры в восходящую аорту и коронарный синус, из которых выполняют взятие проб крови. В пробах оценивается содержание норадреналина, метанефрина и норметанефрина. Для количественного определения норадреналина в плазме крови использован набор Noradrenalin ELISA (фирма IBL, Гамбург, Германия). Данный набор основан на твердофазном иммуноферментном анализе с использованием «сэндвич»-метода. Антиген иммобилизован на поверхности лунок планшета (твердой фазе). Экстрагированные калибраторы, контроли и исследуемые образцы, а также иммобилизованный на твердой фазе аналит конкурируют за ограниченное число центров связывания специфичных антител. Когда система достигает равновесия, несвязавшийся антиген и несвязавшиеся комплексы антиген-антитело удаляют промывкой. Связавшиеся антитела выявляют конъюгатом антикроличьих IgG с пероксидазой. В качестве субстрата используется ТМБ. Интенсивность реакции измеряют при длине волны 450 нм. Количественное содержание аналита в образцах вычисляется по стандартной кривой, построенной по калибраторам с известной концентрацией.

Для количественного определения свободного метанефрина и норметанефрина в плазме крови использован набор MetCombi ELISA (фирма IBL, Гамбург, Германия). Метод определения основан на принципе конкурентного иммуноферментного анализа, при котором биотинилированные и не связанные с биотином антигены конкурируют за ограниченное количество сайтов связывания антител. Количество биотинилированных антигенов, связавшихся с антителами, будет обратно пропорционально аналитической концентрации антигенов в образцах. Когда система приходит к равновесию, несвязавшиеся биотинилированные антигены удаляют промыванием, а количество антител, связавшихся с биотинилированными антигенами, определяют с помощью конъюгата стрептавидин-пероксидаза. В качестве субстрата используют ТМВ. Количественное содержание в исследуемых образцах оценивают, сравнивая ферментативную активность образца с калибровочной кривой, построенной с помощью поставляемых в наборе стандартов.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность выявлять предикторы сохраненной функции синусового узла и некорригируемой фибрилляции предсердий, что позволяет существенно снизить риск возникновения гемодинамически значимых осложнений у кардиохирургических больных после вмешательства.

Новые существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в исследованной авторами литературе.

Предлагаемый способ может быть использован в медицинской практике, так как позволяет снизить риск развития наджелудочковых аритмий в послеоперационном периоде.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое в качестве изобретения техническое решение задачи соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему чертежей.

Фиг. 1 - Техника взятия проб крови из восходящей аорты.

1 - Аорта

2 - Канюли аппарата искусственного кровообращения

3 - Катетер в аорте для взятия проб крови

Фиг. 2 - Техника взятия проб крови из коронарного синуса.

1 - Правое предсердие

2 - Канюли в полых венах

3 - Катетер в устье коронарного синуса.

Фиг. 3 - ROC-анализ уровня гормонов

Предлагаемый способ позволяет до операции определить общий симпатический тонус организма и локальный симпатический тонус сердца, определить необходимость воздействия на параганглионарные нервные сплетения и оценить качество симпатической денервации сердца после основного этапа операции, что позволит прогнозировать вероятность развития наджелудочковых нарушений ритма в послеоперационном периоде и сократить время пребывания пациента в палате интенсивной терапии.

Исследование включало в себя 3 этапа:

1) Экспериментальный

2) Морфологический

3) Клинический

На первом этапе был проведен анализ вариабельности расположения параганглионарных нервных сплетений и изучен симпатический тонус сердца при помощи радиоизотопных методов исследования. На втором этапе определена плотность расположения постганглионарных нервных сплетений в миокарде предсердий путем сцинтиграфии с ¹²³I-МИБГ. На третьем этапе был определен симпатический тонус сердца у пациентов интраоперационно путем исследования норадреналина, метанефрина и норметанефрина на этапе отбора пациентов для хирургического лечения фибрилляции предсердий и сопоставление полученных результатов с данными сцинтиграфии, интраоперационного ЭФИ и выявление показателей, количественно определяющих симпатический тонус сердца. Путем сравнения двух групп пациентов с фибрилляцией предсердий с сохраненной функцией синусового узла и дисфункцией его были определены пороговые уровни гормонов, по которым можно прогнозировать успешный исход операции.

Способ осуществляют следующим образом:

За 7 дней до операции пациенту отменяют все препараты, влияющие на симпатический тонус. Пациента берут в операционную. Дают вводный наркоз, интубируют, канюлируют центральные вены и лучевую артерию слева. В условиях нейролептанальгезии операционное поле обрабатывают раствором антисептика, отграничивают стерильным бельем. Разрезают кожу, подкожную клетчатку, выполняют срединную стернотомию, продольную Т-образную перикардиотомию. Выполняют чреспищеводную ЭхоКС, при отсутствии внутрисердечного тромбоза таким пациентам после гепаринизации восстанавливают синусовый ритм электроимпульсной терапией. После этого выполняют эпикардиальное ЭФИ сердца для определения функции синусового узла. При сохраненной функции синусового узла пациент попадает в группу для хирургического лечения фибрилляции предсердий, при дисфункции синусового узла хирургическое лечение фибрилляции предсердий не выполняется. Далее подключают аппарат искусственного кровообращения по схеме «полые вены - аорта». В восходящую аорту устанавливают канюлю для взятия проб крови. После начала искусственного кровообращения пережимают турникетами полые вены и выполняют правую атриотомию. Устанавливают катетер в устье коронарного синуса. Берут пробы крови из восходящей аорты (5 мл) и устья коронарного синуса (5 мл), определяют в них уровни норадреналина, метанефрина и норметанефрина. Пережимают восходящую аорту и выполняют кардиоплегию. Затем выполняют радиочастотную фрагментацию предсердий по линиям, совпадающим со схемой «Лабиринт-III» и деструкцию зон локализации параганглионарных нервных сплетений.

Следующим шагом выполняют основной этап планируемой операции, затем ушивают атриотомические разрезы, восстанавливают сердечную деятельность.

Дренируют полость перикарда и переднее средостение. Гемостаз. Металлоостеосинтез грудины проволочными лигатурами. Послойное ушивание раны. Раствор антисептика. Асептическая повязка.

Анализ данных показал, что наиболее чувствительными показателями в оценке симпатического тонуса сердца является содержание норадреналина в коронарном синусе и метанефрина и норметанефрина в восходящей аорте до вмешательства. Пороговыми значениями явились: для норадреналина в коронарном синусе более 819,9 пг/мл, метанефрина в восходящей аорте- более 18,83 пг/мл, норметанефрина в восходящей аорте более 15,27 пг/мл. При этом ROC-анализ показал площадь под кривой для норадреналина 0,8, для метанефрина 0,8, для норметанефрина 0,82, что говорит о хорошем качестве модели.

Применение предлагаемого способа позволяет:

- провести интраоперационное определение предикторов сохраненной функции синусового узла на основании определения локального симпатического тонуса сердца, позволяющее прогнозировать эффективность хирургического лечения фибрилляции предсердий.

- не проводить в послеоперационном периоде ЭКС и антиаритмическую терапию

Пример: Пациент Б., 42 лет.

Диагноз: Основной: Ревматическая болезнь сердца. Сложный митральный порок. Длительно персистирующая фибрилляция предсердий. Легочная гипертензия II ст. Н IIA, ФК III по NYHA

- соп.-: Мочекаменная болезнь. Камень правой почки. Состояние после пластики нижней челюсти по поводу остеомы (?) (2000 г.).

При поступлении жалобы на одышку при подъеме выше 2-3 этажа, неритмичное сердцебиение.

В связи с наличием у пациента основного заболевания ему 12.12.2012 г. было выполнено хирургическое лечение в условиях НИИ кардиологии Томского НИМЦ: протезирование митрального клапана двустворчатым механическим протезом «Мединж-2-МДМ-29» №58599, ушивание ушка левого предсердия, радиочастотная фрагментация предсердий по схеме «Лабиринт» в условиях искусственного кровообращения и антеретроградной холодовой кардиоплегии раствором «Кустодиол».

За 7 дней до операции пациенту были отменены все препараты, влияющие на симпатический тонус. До основного этапа операции пациенту было выполнено чреспищеводное УЗИ сердца, данных за внутрисердечный тромбоз не выявлено, выполнена электроимпульсная терапия, восстановлен синусовый ритм. Пациенту выполнено ЭФИ, функция синусового узла сохранена (ВВФСУ - 743 мс, КВВФСУ - 94 мс, точка Венкебаха - 180). Пациенту установлены катетеры в восходящую аорту и коронарный синус, взяты пробы крови. Уровень норадреналина в коронарном синусе составил 1087 пг/мл, метанефрина в восходящей аорте 139,87 пг/мл, норметанефрина в восходящей аорте - 59,43 пг/мл. Данные расценены как сохраненная функция синусового узла и пациенту выполнена радиочастотная процедура «Лабиринт» по пенетрирующей методике. После основного этапа операции и отключения пациента от аппарата искусственного кровообращения - повторное ЭФИ, функция синусового узла сохранена (ВВФСУ - 728 мс, КВВФСУ - 85 мс, точка Венкебаха - 130).

Послеоперационный период протекал без осложнений, у пациента сохранялся устойчивый синусовый ритм с частотой 65 в минуту. При повторном обследовании через 12 месяцев после операции - синусовый ритм с частотой 64 в минуту.

Предлагаемое изобретение применено у 38 пациентов (из них 15 мужчин и 23 женщины, возраст - от 45 до 72 лет, средняя давность длительно персистирующей ФП - 4,5±2,2 лет) и позволило обеспечить снижение риска возникновения наджелудочковых аритмий в послеоперационном периоде путем прогнозирования вероятности рецидива ФП у пациентов с повышенным симпатическим тонусом и выбором правильного способа коррекции нарушения ритма сердца, что позволяет сократить срок пребывания таких пациентов в палате интенсивной терапии.

Изобретение относится к медицине и может применяться в кардиохирургии и касается способа определения предикторов сохраненной функции синусового узла у пациентов с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий. Сущность способа: пациентам с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий перед операцией во время проведения зондирования полостей сердца или интраоперационно после подключения аппарата искусственного кровообращения, но до основного этапа операции, без введения симпатомиметических препаратов выполняют взятие проб крови из восходящей аорты и коронарного синуса с определением уровня норадреналина, метанефрина и норметанефрина. При превышении пороговых значений для норадреналина в коронарном синусе более 819,9 пг/мл, метанефрина в восходящей аорте более 18,83 пг/мл, норметанефрина в восходящей аорте более 15,27 пг/мл, как предикторов сохраненной функции синусового узла, рассматривают такого пациента на хирургическое лечение длительно персистирующей фибрилляции предсердий с высокой степенью эффективности. Использование изобретения обеспечивает повышение эффективности хирургического лечения длительно персистирующей фибрилляции предсердий. Применение предлагаемого изобретения позволяет провести интраоперационное определение симпатического тонуса сердца, позволяющее прогнозировать эффективность хирургического лечения фибрилляции предсердий и освободить пациентов в послеоперационном периоде от необходимости проведения ЭКС и антиаритмической терапии. 1 пр.

Способ определения предикторов сохраненной функции синусового узла у пациентов с длительно персистирующей фибрилляцией предсердий, характеризующийся тем, что определяют пороговые значения содержания гормонов: норадреналина, метанефрина и норметанефрина на фоне отмены за 7 дней до исследования препаратов, модулирующих симпатический тонус сердца, для чего проводят забор крови из восходящей аорты и коронарного синуса до операции при зондировании полостей сердца или непосредственно в ходе ее проведения после подключения аппарата искусственного кровообращения, но до основного этапа операции, и при значении содержания норадреналина в крови, взятой из коронарного синуса более 819,9 пг/мл, метанефрина, взятого из восходящей аорты более 18,83, пг/мл и норметанефрина, взятого из восходящей аорты более 15,27 пг/мл, определяют их как предикторы сохраненной функции синусового узла.