АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО Российский патент 2017 года по МПК A61K31/47 A61K31/4709 A61K31/381 A61P29/00 C07D215/22 C07D215/233 C07D409/12 

Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные хинолин-4(1Н)-оны общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средства

,

где R¹ = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе;

R²+R³ = =O, С = =NOMe,

R⁴ = Н, СООМе, СООН;

R⁵ = Н, Me, R⁶ = Н, Me, ОМе, Et, галоген,

R⁷ = Н, галоген, CN,

R⁸ = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN.

Технический результат: получены соединения, в том числе не описанные ранее, обладающие анальгетической активностью в тесте "горячая пластинка", что предполагает возможность их использования в медицине в качестве анальгезирующего средства.

Чувство боли сопровождает различные ситуации, связанные с повреждением или дисфункцией тканей, такие как острые и хронические заболевания, травмы, операции и др. (ноцицептивная боль) или с дисфункцией соматосенсорной системы (нейропатическая боль). Для купирования ноцицептивной боли чаще всего используются две группы препаратов: 1) ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и 2) наркотические анальгетики. Обе группы препаратов имеют различные побочные эффекты. Прием опиоидных анальгетиков может сопровождаться возникновением физической и психологической зависимости [S.E. Reisman. Nature (2011), 458-459]. Применение НПВС в значительной степени лимитируется их негативным влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта (прободение, ульцерогенность, кровотечения), нарушениями свертываемости крови, почечной недостаточностью при длительном приеме и осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы [A. Cicconetti, A. Bartoli, F. Ripari, A. Ripari. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (2004), 97(2), 139-146; А.Н. Миронов Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.]. Побочные эффекты и недостаточная эффективность существующих ненаркотических обезболивающих препаратов стимулируют поиск новых соединений, обладающих анальгетической активностью.

В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках некоторых из соединений, представленных общей формулой 1, а также их биологической активности. Так, описан синтез, физико-химические и спектральные характеристики ряда соединений, заявляемых в данном патенте [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал (2007), т. 14, №3, 32-37; А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая (2014), №3, 731-738; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008], описана их противомикробная активность [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал (2007), т. 14, №3, 32-37; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008] и противотуберкулезная [патент РФ 2457208 С2, 2012; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008].

Однако сведения об анальгетической активности какого-либо из соединений, описанных формулой 1, в литературе отсутствуют, что не позволяет говорить о возможности получения на их основе лекарственного средства с анальгезирующими свойствами.

Центральным структурным фрагментом в соединениях общей формулы 1, применение которых является объектом данного изобретения, выступает 4-хинолоновый фрагмент, содержащий заместители в положениях 2 и 3 4-хинолоновой системы и не содержащий заместителя у атома азота. Соединения общей формулы 1 отличаются по структуре от класса известных препаратов - антибактериальных фторхинолонов.

Известны соединения, содержащие 4-хинолоновый фрагмент, обладающие подтвержденной экспериментально анальгетической активностью, или такие, для которых можно предположить анальгетическое действие вследствие литературных данных по модулированию такими соединениями работы соответствующих биологических мишеней.

Глутаматные рецепторы NMDA подтипа - это лиганд-управляемые ионные каналы, встроенные в клеточную мембрану нейронов. Антагонисты NMDA рецепторов показали активность в купировании нейропатической и воспалительной боли. Среди соединений, содержащих 4-хинолоновый фрагмент, найдены замещенные 2-(пиперидин-1-карбонил)хинолин-4(1H)-оны 2, которые проявили антагонистическую активность в отношении NMDA с IC₅₀ 1,9-28,0 нмоль/дм³ концентрации в тестах на клетках [патент WO 2006010967]:

Эффективность в качестве обезболивающих средств для восьми соединений была подтверждена in vivo (формалиновый тест на мышах). Было установлено, что соединения 2 эффективны во вторую фазу ответа на введение формалина (20-25 минут после химической индукции боли). ED₅₀ при пероральном введении варьирует в интервале от 0,46 мг/кг до более 20 мг/кг.

Соединения 2 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 3.

Известно, что агонисты мускариновых M1 рецепторов способны производить анальгетический эффект в случае болевых синдромов различного происхождения, включая термическую, воспалительную и нейропатическую виды боли. N-замещенные 4-хинолоны 3 являются аллостерическими позитивными модуляторами мускариновых M1 рецепторов, что было подтверждено в опытах на клетках, экспрессирующих ацетилхолиновые M1 или другие мускариновые рецепторы. Было установлено, что ЕС₅₀ соединений 3 в отношении M1 субтипа составляет 0,389-4,200 мкмоль/дм³ [патент WO 2007100366]:

Соединения 3 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 2 и имеют заместитель в положении 1. Кроме того, анальгетическая активность соединений 3 не подтверждена в опытах in vivo.

Каннабиноидная система играет важную роль в модулировании боли. Селективные активаторы каннабиноидных рецепторов 2 типа (СВ2) проявляют анальгетическое действие в моделях боли, ассоциированной с воспалением, повреждением нерва, ростом опухоли и др. без значительного влияния на функции ЦНС, в большей степени ассоциированные с модулированием каннабиноидных рецепторов 1 типа.

Найдено, что 4-хинолон-3-карбоксамиды 4 являются селективными модуляторами каннабиноидных рецепторов 2 типа. Изучение соотношения «структура-активность» для класса и дальнейшая структурная модификация привели к обнаружению производного, обладающего наивысшей афинностью и селективностью как лиганда СВ2 рецепторов (R¹ = н-пентил, R² = адамантил, R³ = Н, R⁴ = ОМе), для которого СВ1, K_i > 10,000 нмоль; СВ2, K_i = 0.6 нмоль). [S. Pasquini, L. Botta, Т. Semeraro, С. Mugnaini, A. Ligresti, Е. Palazzo, S. Maione, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2008), 51, 5075-5084; S. Pasquini, M. De Rosa, V. Pedani, C. Mugnaini, F. Guida, L. Luongo, M. De Chiaro, S. Maione, S. Dragoni, M. Frosini, A. Ligresti, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2011), 54, 5444-5453; P.G. Baraldi, G. Saponaro, A.R. Moorman, R. Romagnoli, D. Preti, S. Baraldi, E. Ruggiero, K. Varani, M. Targa, F. Vincenzi, P.A. Borea, M.A. Tabrizi. J. Med. Chem. (2012), 55, 6608-6623.]

Соединение 4, где R¹ = н-пентил, R² = адамантил, R³ = H, R⁴ = OMe, было изучено in vivo в формалиновом тесте на мышах и в дозе 6 мг/кг достоверно снизило вызванную формалином ноцицептивную реакцию в семи контрольных точках из девяти в интервале 20-60 минут после введения химического индуктора боли, действуя как обратный агонист [S. Pasquini, М. De Rosa, V. Pedani, С. Mugnaini, F. Guida, L. Luongo, M. De Chiaro, S. Maione, S. Dragoni, M. Frosini, A. Ligresti, V. Di Marzo, F. Corelli J. Med. Chem. (2011), 54, 5444-5453].

Соединения 4 отличаются от соединений, описываемых формулой 1, тем, что не имеют заместителя в положении 2 и имеют заместитель в положении 1.

Наиболее близким к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам является следующий аналог: 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-пиридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфонат 5, проявляющий анальгетическую активность [патент WO 2002026740].

Описанный аналог принят за прототип изобретения.

Для 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-пиридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфоната 5 было установлено его воздействие на NMDA рецепторы в опытах in vitro [D.G. Brown, R.A. Urbanek, Т.M. Bare, F.M. McLaren, C.L. Horchler, M. Murphy, G.B. Steelman, J.R. Empfield, J.M. Forst, K.J. Herzog, W. Xiao, M.C. Dyroff, C.-M. C. Lee, S. Trivedi, K.L. Neilson, R.A. Keith, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3553-3556; Патент ЕР 0736531 A1]. При этом левовращающий энантиомер связывается с глициновым сайтом рецептора с гораздо большей афинностью, чем правовращающий изомер (190 nM и 3200 nM соответственно). Авторы предполагают, что не только метилсульфонаты, но и этилсульфонаты, бензилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, а также тартраты, цитраты, хлориды, малонаты и т.п., также будут проявлять анальгетическую активность [патент WO 2002026740].

Анальгезирующая активность для метилсульфоната 5 (левовращающего изомера и для рацемата) подтверждена в опытах in vivo в формалиновом тесте. Установлено, что левовращающий изомер снижает болевую чувствительность в первой фазе на 50% в дозе 173 мг/кг (3,7 ммоль/кг), а во второй фазе в дозе 65 мг/кг (1,4 ммоль/кг). В этой же фазе болевая чувствительность снижается на 68% в дозе 200 мг/кг (4,3 ммоль/кг). Для рацемата болевая чувствительность в дозе 200 мг/кг снижается на 83% в первой фазе и на 72% во второй [патент WO 2002026740].

Основные недостатки прототипа:

1. Первая группа недостатков следует из факта, что заявленная молекула может иметь два оптически активных изомера, при этом существенную анальгетическую активность проявляет только один оптический изомер. Данные по активности правовращающего изомера in vivo не приводятся.

При приеме лекарственной формы, содержащей рацемическую смесь, пациенту придется принимать оба изомера. Зачастую это является достаточно большой проблемой, поскольку, например, известно, что неактивный энантиомер может образовывать в организме токсичный метаболит. В других случаях неактивный изомер может замедлять или изменять метаболизм активного изомера. Энантиомеры могут проявлять разные виды биологической активности. [R. Silverman, Elsevier, AcademicPress, 2004, 617р.]

Разработка лекарственной формы, содержащей только биологически наиболее активный оптический изомер, включает стадии разделения изомеров и очистки одного из них, разработки соответствующего аналитического метода контроля качества, что в целом значительно увеличивает стоимость работ по внедрению препарата и, как следствие, конечного продукта.

2. Вторым существенным недостатком прототипа является отсутствие данных по токсичности соединения 5. В литературе имеются сведения, что вещества, выраженно блокирующие активность NMDA рецепторов, могут обладать нежелательными побочными действиями, такими как галлюцинации, предобморочное состояние, усталость, головокружения и т.п. Многие препараты, являющиеся антагонистами NMDA рецепторов и создававшиеся для лечения нейродегенеративных заболеваний, были сняты с разработки в стадии клинических испытаний из-за большого количества побочных эффектов [D. Jamero, A. Borghol, N. Vo, F. Hawawini, USPharmacist http://www.medscape.com/viewarticle/744071_3; R. Sacco, J. DeRosa, E. Haley, B. Levin, P. Ordronneau, S. Phillips, T. Rundek, R. Snipes, J. Thompson. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA 28: 1719-1728, 2001]. Вследствие этого отсутствие данных о токсичности не позволяет сделать выводы о степени безопасности соединения 5 и его аналогов и, следовательно, перспективности в качестве анальгезирующих средств.

Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих средств, поиск на основе структуры N-незамещенного 4-хинолона нового средства, обладающего анальгетической активностью, имеющего низкую токсичность и сравнимого по анальгетическим свойствам с применяющимися в медицинской практике препаратами.

Поставленная задача решается использованием химических соединений формулы 1, проявляющих выраженную анальгетическую активность и обладающих низкой токсичностью.

Получение соединений 1 реализуется известной реакцией термолиза метиловых эфиров 1-арил-4,5-диоксо-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновых кислот [А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая, (2014), №3, 731-738; K. Mohri, A. Kanie, Y. Horiguchi, K. Isobe, Heterocycles, (1999), 51, 10, 2377-2384].

Достоинствами изобретения являются:

1. Отсутствие требования существования действующего компонента в виде чистого оптически активного изомера, чем устраняется пункт 1 из списка недостатков прототипа.

2. Высокая анальгетическая активность: в дозе 0,05 ммоль/кг удлинение латентного периода реакции на ноцицептивную стимуляцию достигает 130% по сравнению с контролем (пример 1, таблица 1).

3. Низкая токсичность веществ: LD₅₀ находится в интервале от 500 мг/кг до более 2000 мг/кг (пример 2, таблица 2). Этим достоинством устраняется пункт 2 из списка недостатков прототипа, связанный с отсутствием данных по токсичности. При этом токсичность заявляемых соединений значительно ниже, чем у применяемого в медицине диклофенака натрия (пример 2, таблица 2).

4. Отработанная схема получения веществ, высокие выходы, т.е. легкая синтетическая доступность веществ формулы 1.

Физико-химические константы и спектральные данные репрезентативных представителей соединений структуры 1 приведены в примерах 3-7.

Биологическая активность соединений 1 изучалась путем оценки острой токсичности и определения анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» по стандартным методикам [А.Н. Миронов. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].

Тест "горячая пластинка" проводили на установке Hotplate 60200 series (TSE Systems, Germany). Вещество вводили аутбредным крысам линии Sprague Dawley массой 180-350 г внутрибрюшинно в виде суспензии в 2% крахмальной слизи в дозе 0.05 ммоль/кг. Контрольная группа животных получала только крахмальную слизь. Препарат сравнения (диклофенак) вводили в эквимолярной дозе. Через 1 час животное помещали на электрически нагретую до 50°С пластинку с плексигласовым цилиндром (диаметром 19 см и высотой 30 см). Регистрировали время ответа на ноцицептивную стимуляцию (облизывание или потряхивание лапой, прыжки), при этом, независимо от ответа, максимальное время, которое животное проводило на пластинке, было 30 секунд - для предотвращения непреднамеренного нарушения кожных покровов экспериментальных животных [Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. ETS N 123. Страсбург, 18.03.1986 г. / European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes. ETS 123. Strasbourg, 18.03.1986)].

Анальгетическую активность (АА) выражали как увеличение (в процентах) времени ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, получивших вещество, по сравнению с контрольной группой животных и рассчитывали по формуле:

AA,%=(t_в-t_k)/t_k,

где

t_в - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, получивших вещество,

t_k - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у контрольной группы животных, получивших 2% крахмальную слизь.

Полученные результаты обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 6 методом «Multiple t tests». Результаты исследования представлены в таблице 1.

Исследование острой токсичности проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 27-38 грамм. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. После введения исследуемых веществ оценивали выживаемость животных в группах при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что LD₅₀ заявляемых веществ формулы 1 лежит в интервале от 500 до более 2000 мг/кг (таблица 2).

Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров. Токсикология новых промышленных веществ. Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51]. LD₅₀ препарата сравнения диклофенака натрия при внутрибрюшинном введении мышам составляет 42-132 мг/кг [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов. М.: "Медицина", 1998. - 263 с.].

Анальгезирующее средство может быть изготовлено из одного представителя соединений, описанных формулой 1, из комбинации двух и более, из простых производных на их основе, таких как соли, которые при применении внутрь будут разлагаться с образованием соединений 1, а также из композиций, содержащих соединения структуры 1 с добавлением любых других компонентов, используемых в качестве вспомогательных веществ.

Фармацевтическая композиция может предназначаться для различных форм введения, в том числе перорального и парентерального применения, но не ограничиваясь ими. Например, композиции для перорального применения могут быть представлены в том числе таблетками, капсулами, саше, содержащими определенное количество активного соединения. Также композиция может быть представлена как порошок, гранулы, раствор, водная и неводная суспензия и эмульсия.

Композиции для перорального применения могут быть приготовлены любым из известных способов и могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами, такими как наполнители, связывающие, разрыхляющие, антифрикционные вещества, пленкообразователи, корригенты запаха, вкуса и цвета, пролонгаторы, вещества для создания гидрофобного слоя, пластификаторы и растворители.

Для таблеток этим вспомогательным веществам могут относиться наполнители, такие как крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния оксид, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, целлюлоза микрокристалическая, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат, глицин, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин и др; связывающие вещества, такие как вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин, растворы карбоксиметилцеллюлозы, окси-этилметилцеллюлозы, оксипропил-метилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и др; разрыхлители - крахмал, пектин, желатин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амило-пектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия или натрия альгинат, смесь натрия карбоната с лимонной или винной кислотой, твин-80, сахар, глюкоза, аэросил и др.

Композиция для орального применения может быть представлена мягкими или твердыми желатиновыми капсулами, где активное вещество смешано с наполнителями, например, такими как кальция карбонат, крахмал, кальция фосфат, каолин, либо водой, растительными и вазелиновым маслами соответственно, но не ограничиваясь ими.

Другие фармацевтические композиции для перорального применения включают водные суспензии, где активное вещество находится в смеси с инертными вспомогательными веществами, пригодными для приготовления водной суспензии. Масляная же суспензия может быть приготовлена суспендированием активного вещества в растительном масле, например подсолнечном, арахисовом, кокосовом, оливковом, либо в минеральном, таком как вазелиновое масло, и содержать дополнительные вспомогательные вещества, также композиции могут представлять собой эмульсии, содержащие вспомогательные вещества, в том числе красители и подсластители.

Фармацевтическая композиция может представлять собой стерильную водную или масляную суспензию для инъекций либо порошок для экстемпорального приготовления стерильного раствора или суспензии, пригодной для инъекционного введения.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена формой для местного применения, например мазь, крем, аэрозоль, присыпка, лосьон или тому подобное, а также любые трансдермальные формы. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в форме, подходящей для ректального применения, и приготовлена с использованием какао-масла, парафина, гидрогенизированных жиров, желатина, глицерина, полиэтиленоксидов и других веществ, использующихся для приготовления суппозиториев.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Анальгетическая активность (АА) замещенных хинолин-4(1Н)-онов общей формулы 1 в дозе 0,05 ммоль/кг

* - р<0,05

** - р<0,1

z - тестировали в дозе 0,03 ммоль/кг.

ПРИМЕР 2

Токсичность замещенных хинолин-4(1Н)-онов общей формулы 1

ПРИМЕР 3

Метил 3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 1)

Метил 3-бензоил-4,5-диоксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат выдерживали в абсолютном бифенилоксиде (или даутерме А) в температурном интервале 190-210°С в течение 10-40 мин (мониторинг реакции проводили по ТСХ). Выпавший при охлаждении осадок промыли петролейным эфиром (70-100°С), перекристаллизовали из диоксана. [А.А. Ботева, О.П. Красных, И.В. Фефилова, Е.Б. Бабушкина, П.А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая, 2014, №3, С. 731-738.] Выход 75%, Тпл. = 234-236°С (с разл.) (1,4-диоксан). ИК-спектр, ν/см^-1: 1741 (COO); 1673 (Bz); 1618 (С(4)=О). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3.75 (с, 3Н, ОМе), 7.45 (д.д.д, J=8.1, 6.9, 1.1 Гц, 1Н, 4'-Н), 7.47-7.50 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.59-7.64 (м, 1Н, 6-Н), 7.77-7.81 (м, 1Н, 7-Н), 7.81-7.85 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.00 (д, J=8.0 Гц, 1H, 8-Н), 8.07 (д.д, J=8.1, 1.5 Гц, 1Н, 5-Н), 12.40 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (125 MHz, DMCO-d₆): 53.40(ОМе); 119.57, 122.69, 124.62, 124.67, 125.53, 128.48, 128.54, 132.90, 133.08, 135.83, 137.19, 139.35; 161.92 (СОО); 175.71 (С(4)); 193.90 (COPh).

ПРИМЕР 4

Метил 3-бензоил-4-оксо-8-этил-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 10)

Получали аналогично. Выход 59%. Т.пл. 170-172° (с разл.) (ацетонитрил). ИК-спектр, ν/см^-1: 3368 (NH); 1740 (COO); 1680 (Bz); 1620 С(4)=О, 1600 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 1.45 (т, J=7.5 Гц, 3Н, Me), 2.96 (к, J=7.6 Гц, 2Н, СН₂), 3.77 (с, 3Н, ОМе), 7.36 (д.д, J=8.2, 7.2 Гц, 1Н, 4'-Н), 7.42-7.46 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.53-7.59 (м, 2Н, 6-Н, 7-Н), 7.91-7.93 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.21 (д, J=8.4 Гц, 1Н, 5-Н), 9.09 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (125 MHz, DMCO-d₆): 13.9 (Me), 22.72 (СН₂), 53.32 (ОМе), 120.9, 122.9, 124.8, 126.0, 128.5 (С-2', С-6'), 128.8 (С-3', С-5'), 132.3, 133.0, 136.8, 137.27, 139.1, 162.4 (СОО), 175.6 (С-4), 194.0 (COPh). Найдено (%): С, 71.61; Н, 5.07; N, 4.18. C₂₀H₁₇NO₄. Вычислено (%): С, 71.63; Н, 5.11; N, 4.18.

ПРИМЕР 5

Метил 3-бензоил-4-оксо-6-фтор-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 14)

Получали аналогично. Выход 64%. Т.пл. 241.4-242.5°С (с разл.) (ацетонитрил). ИК-спектр, ν/см^-1: 3355 (NH); 1744 (COO); 1680 (Bz); 1584 (C(4)=O, C=C). Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3.75 (с, 3Н, ОМе), 7.43-7.52 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.55-7.70 (м, 1H, 4'-Н), 7.69-7.81 (м, 2Н, 6-Н, 7-Н), 7.78-7.86 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.09 (д.д, J=9.1, 4.6 Гц, 1Н, 5-Н), 12.57 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (125 MHz, DMCO-d₆): 53.47 (ОМе), 108.65, 108.83, 121.83, 122.07, 122.27, 122.64, 122.70, 126.78, 126.83, 127.96, 128.52 (С-2', С-6'), 128.58 (С-3', С-5'), 128.95, 132.19, 132.99, 135.95, 158.12, 160.07, 161.84 (СОО), 174.96 (С-4), 193.71 (COPh). Найдено (%): С, 66.46; Н, 3.65; N, 4.37; F, 5.73. C₁₈H₁₂FNO₄. Вычислено (%): С, 66.46; Н, 3.72; N, 4.31, F, 5.84.

ПРИМЕР 6

Метил 3-тиеноил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоксилат (соединение 26)

К 2.50 г (8.7 ммоль) метил (Z)-4-оксо-2-(фениламино)-4-(2-тиенил)-2-бутеноату в 15 мл абсолютного хлороформа добавили 785 мкл оксалилхлорида. Кипятили 3 ч с обратным холодильником, защищая от влаги атмосферы (мониторинг по ТСХ). Отогнали хлороформ, предварительно добавив в колбу 6 мл даутерма А. Выдерживали при температуре 200-210°С 15 минут. Выпавший при охлаждении осадок промыли горячим петролейным эфиром, перекристаллизовали из диоксана 2 раза. Выход 18%. Т.пл. 228.2-228.9°С (с разл.). ИК-спектр, ν/см^-1: 1755 (СОО); 1675 (Bz); 1625 (С(4)=O, С=С). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 3.78 (с, 3Н, ОМе), 7.15 (д.д, 1Н, J=4.8, 3.8 Гц, 4'-Н), 7.43-7.46 (м, 1Н, 8-Н), 7.57 (д.д, 1Н, J=3.8, 1.1 Гц, 3'-Н), 7.79 (д.д.д, 1Н, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 6-Н), 7.99-8.01 (м, 2Н, 5'-Н, 7-Н), 8.10 (м, 1Н, 5-Н), 12.37 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР¹³С (125 MHz, DMCO-d₆): 185.72 (СО), 175.40 (С-4), 161.82 (СОО), 144.59, 139.27, 135.80, 134.48, 134.06, 133.09, 128.40, 125.69, 124.79, 124.68, 122.29, 119.61, 53.46 (ОМе). Найдено (%): С, 61.26; Н, 3.54; N, 4.45; S, 10.00. C₁₆H₁₁NO₄S. Вычислено (%): С, 61.33; Н, 3.54; N, 4.47, S, 10.23.

ПРИМЕР 7

3-Бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоновая кислота (соединение 2)

1.3 ммоль метил 3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата 1 в 1.5 мл 20% раствора гидроксида натрия в смеси вода-метанол 1:1 нагревали до кипения. После охлаждения раствор нейтрализовали серной кислотой (1:4). Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушили. [А.А. Ботева, О.П. Красных, М.В. Томилов, М.И. Вахрин, Е.Б. Бабушкина, Т.Ф. Одегова. Башкирский химический журнал. 2007, т. 14, №3, с. 32-37.] Выход 93%, Т.пл. 163-164°С (с разл.). ИК-спектр, ν/см^-1: 3444, 3346, 3257 (NH); 1726 (СОО); 1664 (Bz); 1608 (С(4)=O, 1600 С=С). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.: 7.40-7.45 (м, 1Н, 4'-Н), 7.46-7.49 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.58-7.61 (м, 1H, 6-Н), 7.77 (д.д.д, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н, 7-Н), 7.79-7.83 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 8.02 (д, 1Н, J=8.5 Гц, 8-Н), 8.05 (д.д, J=8.0, 1.0 Гц, 5-Н), 12.25 (с, 1Н, NH).

Изобретение относится к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные хинолин-4(1H)-оны общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средства, где R¹ = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе; R²+R³ = =O, =NOMe, R⁴ = H, СООМе, СООН; R⁵ = Н, Me; R⁶ = Н, Me, ОМе, Et, галоген; R⁷ = Н, галоген, CN; R⁸ = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN. Технический результат: расширение арсенала средств обезболивающего назначения. 2 табл., 7 пр.

Применение замещенных хинолин-4(1H)-онов общей формулы 1

,

где R¹ = фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем, выбранным из алкила (С1-С4), алкокси (ОС1-ОС4), галогена; фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси или галогена; нафтил незамещенный, тиенил, незамещенный или замещенным одним заместителем, выбранным из метила или галогена; фурил незамещенный, С4-алкил, ОМе;

R²+R³ = =O, =NOMe,

R⁴ = H, СООМе, СООН;

R⁵ = Н, Me,

R⁶ = Н, Me, ОМе, Et, галоген,

R⁷ = Н, галоген, CN,

R⁸ = Н, алкил (С1-С4), галоген, CN,

их солей и композиций на их основе в качестве анальгезирующего средства.