Гепатопротекторное средство Российский патент 2017 года по МПК A61K31/732 A61P1/16 

Описание патента на изобретение RU2635762C1

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к гепатопротекторному средству на основе пектинового биополимера, а именно натрий-, кальций-, железополигалактуронату, формулы (I):

, где

Met1=Na; Met2=CaII, FeII; n=3, m=25.

В современных условиях значительного ухудшения экологической обстановки, роста воздействия химических факторов вследствие увеличения производственных выбросов и появления новых фармацевтических препаратов все большую значимость приобретает поиск средств для снижения токсических проявлений и восстановления организма. Печень является органом, в наибольшей степени подвергнутым воздействию токсикантов, поскольку выполняет основную нагрузку по их дезактивации в биологических реакциях, приводящих к образованию нетоксичных для организма веществ. В связи с этим следует обратить внимание также на группу токсикантов гепатотропного ряда, учитывая, что многие из них, например четыреххлористый углерод, кроме воздействия на печень, оказывают разрушительное действие и на клетки крови.

В настоящее время для лечения и восстановления печени используются различные лекарственные средства, в том числе растительного происхождения. Это, прежде всего препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши (карсил, гепабене, легалон, гепатофальк планта и др.), а также препараты, содержащие флавоноиды других растений (хофитол, ЛИВ-52, гепалив и др.). В уровне техники мало сведений относительно возможности использования пектиновых соединений для защиты печени при ее функциональных и структурных нарушениях.

Так, для придания пище гепатопротекторных свойств предложена биологически активная добавка (БАД), представляющая собой порошок из выжимок яблок. Гепатопротекторные свойства достигаются за счет высокого содержания в БАДе пектина, протопектина, витамина С и микроэлемента - селена (RU 2370160, опубл. 20.10.2009). В качестве профилактического и лечебного средства для лечения повреждений печени и хронических заболеваний предложены полисахариды из яблочных выжимок (пектин) в работе (Xingbin Yang, Su Yang, Yurong Guo, Yadong Jiao, Yan Zhao. Compositional characterisation of soluble apple polysaccharides, and their antioxidant and hepatoprotective effects on acute ССl4-caused liver damage in mice / Food Chemistry, 2013. N 138. P. 1256-1264.)

Известно средство заместительной терапии, содержащее уроновые кислоты и способствующее эффективной защите больных с нарушением метаболических процессов, в частности реакций конъюгации с глюкуроновой кислотой (гепатиты, желтухи, печеночно-клеточная недостаточность и др.). Уроновые кислоты представлены полигалактуроновой кислотой со степенью этерификации 40,4% (свекловичный пектин) или производными натриевых солей полиманнуроновой и полигулуроновой кислот (RU 2240123, опубл. 20.11.2004).

Для лечения и профилактики токсического гепатита, вызванного туберкулезом, предложен препарат, содержащий кверцетин, глюкозу, яблочный или цитрусовый пектин, лекарственная форма препарата представлена в виде таблеток (UA 88671, опубл. 10.11.2009).

Известно средство, снижающее гепатотоксичность парацетамола, полученное путем растворения парацетамола в 4%-ном растворе свекловичного пектина с последующим смешиванием со стандартным сахарным сиропом (64%). Снижение гепатотоксичности при приеме данного средства обосновано уменьшением явлений холестаза, оцениваемого по изменению активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина (RU 2111758, опубл. 27.05.1998).

Известна лекарственная форма изониазида, обладающая пониженной гепатотоксичностью с сохранением туберкулостатической активности изониазида. Лекарственную форму получают смешением изониазида со свекловичным пектином и сахарозой в соотношении 1:6:1, обработкой смеси 40% этиловым спиртом до образования гранулируемой массы, обработкой 10% раствором хлорида кальция с последующим гранулированием и сушкой (RU 2153878, опубл. 10.08.2000).

Поиск новых, доступных, нетоксичных гепатопротекторных средств, расширяющих арсенал известных средств указанного назначения, является актуальной задачей.

Предлагаемый металлокомплекс пектина натрий-, кальций-, железополигалактуронат известен только как средство, стимулирующее кроветворение (RU 2281957, опубл. 20.08.2006) и проявляющее противоанемическое действие при постгеморрагической анемии в дозах, содержащих вдвое меньше железа по сравнению с рекомендуемыми дозами для известных противоанемических лекарственных средств (Minzanova, S.T., Mironov, V.F., Vyshtakalyuk, А.В., Tsepaeva, O.V., Mironova, L.G., Mindubaev, A.Z., Nizameev, I.R. Kholin, K.V., Milyukov V.A. Complexation of pectin with macro- and microelements. Antianemic activity of Na, Fe and Na, Ca, Fe complexes // Carbohydrate Polymers. - 2015. - Vol. 134. - pp. 524-533.).

Возможность применения натрий-, кальций-, железополигалактуроната в качестве средства, снижающего токсическое действие гепатотропных ядов, из уровня техники неизвестна.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является расширение арсенала гепатопротекторных средств на основе модифицированных природных соединений, а также расширение сферы применения натрий-, кальций-, железополигалактуроната.

Технический результат - новое гепатопротекторное средство на основе пиктинового биополимера, обладающее способностью уменьшать функциональные и структурные нарушения печени при токсическом гепатите.

Технический результат достигается применением натрий-, кальций-, железополигалактуроната формулы (I) в качестве

, где

Met1=Na; Met2=CaII, FeII; n=3, m=25, гепатопротекторного средства.

Синтез предлагаемого средства - натрий-, кальций-, железополигалактуроната формулы (I), осуществляют следующим образом: к раствору пектина в дистиллированной воде при перемешивании при 50-60°С прибавляют в течение 1.0-1.5 часа раствор едкого натра в воде с образованием полигалактуроната натрия, затем добавляют растворы солей двухвалентных металлов кальция и железа и через 20 мин осаждают целевой комплекс этанолом, центрифугируют и сушат при 40-50°С (RU 2281957, опубл. 20.08.2006).

Предлагаемое средство - натрий-, кальций-, железополигалактуронат обладает низкой токсичностью. При пероральном введении препарат не вызывает гибели лабораторных животных (белые крысы) при дозе 12500 мг/кг. Согласно классификации опасности веществ по степени воздействия на организм, Na-, Са-, Fe- полигалактуронат относится к VI группе практически нетоксичных соединений (Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник). - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197).

Исследование эффективности натрий-, кальций-, железополигалактуроната (ПГ NaCaFe) при воздействии гепатотропного яда четыреххлористого углерода осуществляли в соответствии с методикой, изложенной в (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Минздрав РФ ЗАО «ИИА «Ремедиум», 2005. - С. 685).

Эксперимент проведен на половозрелых нелинейных самцах белых крыс массой 290-330 г. Животным профилактически перорально вводили ПГ NaCaFe в дозе 60 мг/кг в течение 10 дней. На 11, 12 и 13 день, на фоне продолжающегося введения вещества, моделировали токсическое воздействие гепатотропным ядом путем подкожного введения 50% масляного раствора четыреххлористого углерода в дозе 2 мл/кг (через час после введения вещества). Контрольная группа животных (позитивный контроль) подвергалась аналогичному воздействию четыреххлористого углерода. Интактные животные не подвергались воздействию четыреххлористого углерода и не получали каких-либо препаратов.

Для оценки антитоксического действия вещества исследовали температуру тела ректально с использованием прибора Temperature Multiplexer (TSESystems) в период затравки четыреххлористым углеродом. На 14 день животных подвергали эвтаназии под эфирным наркозом, отбирали кровь для биохимических исследований, печень для морфометрических и гистологических исследований. Биохимические показатели крови определяли на автоматическом анализаторе АРД-200. Исследованы показатели цитолиза (аланинаминотрансфераза - АЛТ, аспартатаминотрансфераза - ACT, лактатдегидрогеназа - ЛДГ), белкового обмена (общий белок), липидного обмена (холестерин), углеводного обмена (глюкоза).

Для морфометрических исследований определяли массу органов и вычисляли массовый коэффициент (МК) - процентное соотношение массы органа к массе, на гистологических препаратах определяли площадь поражений печени стеатозом и некрозами по отношению к общей площади ткани на микроскопе Nikon с цифровой камерой и программным обеспечением NIS-B. Гистологическим исследованиям подвергали образцы печени крыс, которые фиксировали забуференным 4% формалином, заливали в парафин общепринятыми методами, срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Результаты представлены в таблице.

После 3-го дня введения четыреххлористого углерода (14 день исследования) в контрольной группе снижалась температура тела до 33°С, что является терминальной стадией токсического поражения и предшествует летальным исходам, увеличились МК печени на 43% по сравнению с интактной группой и изменились биохимические маркеры, характеризующие состояние печени: достоверно увеличились АЛТ, ACT, ЛДГ, снизились общий белок и глюкоза, не достоверно снизились триглицериды и холестерин. Площадь поражений печени стеатозом и некрозами в контрольной группе составила 40%. Выявленные изменения свидетельствуют о выраженных признаках токсического поражения под воздействием гепатотропного яда ССl4 и нарушения обменных процессов, осуществляющихся при участии печени (подавление синтеза белка и липидов, нарушение поддержания уровня глюкозы в крови). Результаты исследования приведены в таблице.

Как следует из данных таблицы, введение вещества ПГ NaFeCa приводит к полной или частичной нормализации исследованных показателей: повышается температура тела на терминальной стадии токсического поражения, снижается массовый коэффициент печени, уменьшается площадь пораженной ткани печени, статистически достоверно снижается уровень активностей ферментов - специфических маркеров поражения печени (ACT в 4.4 раза, ЛДГ в 2 раза и уровень АЛТ на 22%) Под действием ПГ NaFeCa, кроме того, наблюдается нормализация показателей обмена веществ, нарушенных в результате токсического поражения четыреххлористым углеродом: повышается белок, глюкоза и холестерин до уровня физиологической нормы.

Таким образом, проведенные исследования показали, что соединение на основе пектинового биополимера, а именно натрий-, кальций-, железополигалактуронат, в дозе 60 мг/кг обладает выраженным свойством уменьшать функциональные и структурные нарушения печени при токсическом гепатите. Предложенное соединение обладает низкой токсичностью и легко синтезируется из пектина, щелочи и неорганических солей биогенных металлов (доступное и дешевое сырье).

Похожие патенты RU2635762C1

название год авторы номер документа
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ОРГАНИЗМА В УСЛОВИЯХ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК 2014
  • Минзанова Салима Тахиятулловна
  • Миронов Владимир Федорович
  • Выштакалюк Александра Борисовна
  • Назаров Наиль Госманович
  • Миронова Любовь Геннадьевна
  • Зобов Владимир Васильевич
RU2564949C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ 2001
  • Смирнов Л.Д.
  • Катикова О.Ю.
  • Костин Я.В.
  • Инчина В.И.
RU2189817C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2009
  • Спрыгин Владимир Геннадьевич
  • Кушнерова Наталья Федоровна
  • Фоменко Светлана Евгеньевна
RU2405562C1
Фармакологическая композиция на основе водорастворимых полиметаллокомплексов полигалактуроновой кислоты, стимулирующая процесс кроветворения 2019
  • Минзанова Салима Тахиятулловна
  • Миронов Владимир Федорович
  • Миронова Любовь Геннадьевна
  • Выштакалюк Александра Борисовна
  • Архипова Дарья Михайловна
  • Хабибуллина Анна Вячеславовна
  • Немтарев Андрей Владимирович
  • Гумарова Лиля Фаиковна
  • Чекунков Евгений Владимирович
  • Милюков Василий Анатольевич
RU2704033C1
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДА THR-LYS-PRO-ARG-PRO-GLY-PRO (СЕЛАНК) ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА 2017
  • Андреева Людмила Александровна
  • Немерский Евгений Алимович
  • Петровский Алексей Константинович
  • Петровская Анастасия Юрьевна
  • Смирнов Николай Алексеевич
  • Федоров Владимир Николаевич
  • Федорова Татьяна Борисовна
RU2640133C1
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫМИ СВОЙСТВАМИ 2011
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Косолапов Вадим Анатольевич
  • Минкин Владимир Исаакович
  • Петров Владимир Иванович
RU2469720C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОР 1996
  • Витик Андрей Зиновьевич
  • Газалиев Арстан Мауленович
  • Гуляев Александр Евгеньевич
RU2156130C1
ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЕ СРЕДСТВО ИЗ МОРСКИХ ВОДОРОСЛЕЙ 2016
  • Спрыгин Владимир Геннадьевич
  • Кушнерова Наталья Федоровна
  • Фоменко Светлана Евгеньевна
RU2616253C1
Лекарственный препарат для профилактики и лечения токсического гепатита 2016
  • Бортникова Валентина Васильевна
  • Крепкова Любовь Вениаминовна
  • Макарова Елена Сергеевна
  • Джавахян Марина Аркадьевна
  • Сидельников Николай Иванович
RU2633590C1
ПРИМЕНЕНИЕ АЦИЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРА 2004
  • Бабаниязов Х.Х.
  • Нечипоренко С.П.
  • Трофимов Б.А.
  • Станкевич В.К.
  • Бабаниязова З.Х.
  • Баринов В.А.
  • Колбасов С.Е.
  • Некрасов М.С.
  • Пронина Н.В.
  • Хамидуллин Н.М.
  • Байкалова Л.В.
  • Гришак Д.Д.
RU2260427C1

Реферат патента 2017 года Гепатопротекторное средство

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложено применение натрий-, кальций-, железополигалактуроната формулы (I) в качестве гепатопротекторного средства. Технический результат: заявленное соединение на основе пектинового биополимера не только уменьшает функциональные и структурные нарушения печени при токсическом гепатите, но под его действием наблюдается нормализация показателей обмена веществ, нарушенных в результате токсического поражения четыреххлористым углеродом: повышается белок, глюкоза и холестерин до уровня физиологической нормы. 1 табл.

, где Met1=Na; Met2=СаII, FeII; n=3, m=25.

Формула изобретения RU 2 635 762 C1

Применение натрий-, кальций-, железополигалактуроната формулы (I)

, где

Met1=Na; Met2=CaII, FeII;

n=3, m=25,

в качестве гепатопротекторного средства.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2635762C1

ВАСИЛЕНКО Ю.К
и др
Получение и изучение физико-химических и гепатопротекторных свойств пектиновых веществ
Химико-фармацевтический журнал
Электрическое сопротивление для нагревательных приборов и нагревательный элемент для этих приборов 1922
  • Яковлев Н.Н.
SU1997A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕКТАТА КАЛЬЦИЯ 2008
  • Ковалев Валерий Владимирович
  • Хотимченко Максим Юрьевич
  • Хотимченко Юрий Степанович
RU2375377C1
ВОДОРАСТВОРИМЫЙ НАТРИЙ-, КАЛЬЦИЙ-, ЖЕЛЕЗОПОЛИГАЛАКТУРОНАТ, СТИМУЛИРУЮЩИЙ ПРОЦЕСС КРОВЕТВОРЕНИЯ 2005
  • Миронов Владимир Федорович
  • Коновалов Александр Иванович
  • Карасева Алла Николаевна
  • Минзанова Салима Тахиатулловна
  • Выштакалюк Александра Борисовна
  • Карлин Василий Викторович
  • Миндубаев Антон Зуфарович
RU2281957C1
ЭКЗОГЕННЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ КОНЬЮГИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА 2003
  • Кайшева Н.Ш.
RU2240123C1
Головка цилиндра двигателя внутреннего сгорания с теплозащитным покрытием 1988
  • Кузьмичев Виктор Николаевич
  • Шалай Александр Николаевич
SU1553749A1
KR 20010037594 A, 15.05.2001.

RU 2 635 762 C1

Авторы

Минзанова Салима Тахиятулловна

Милюков Василий Анатольевич

Миронов Владимир Федорович

Выштакалюк Александра Борисовна

Миронова Любовь Геннадьевна

Гумарова Лилия Фаиковна

Синяшин Олег Герольдович

Даты

2017-11-15Публикация

2017-02-27Подача