Способ получения производных 1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/пиримидин-5-она или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Советский патент 1987 года по МПК C07D513/04 A61K31/519 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения производных 1,3,4-тиaдиaзo лo(3,2-a)пиpимидин-5-oнa или их фармацевтически приемлемых солей, позволяющему получить биологически актив- ные соединения, которые могут найти применение в медицине,

Цель изобретения - получение новых производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-5-она, характери- зующихся малой токсичностью и более высокой противоязвенной активностью.

Пример 1. 2-Амино-1,3,4-тиа- диазол (5 г) подвергают взаимодействию с 12,3 г этил-4--хлорацетата в 25 г полифосфорной кислоты при перемешивании при в течение 2 ч.

После охлажденияJ, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ным NaOH полученный осадок фильтруют и проньшают водой до нейтрали, получая 7-хлорметш1-5 H.-l ,3 (,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 194-196 С (9 г), который подвергают взаимодей- ствию с трифенилфосфином (12,6 г) в ацетонитриле при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промыва- ют этилацетатом, получают 5-оксо-5Н -1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-7- -ил метилтрифенилфосфонийхлорид, т.пл. 230-240 с с разложением (20,5 г который суспендируют в диметилсуль-- фоксиде (60 мл) и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия -(4,9 г)., растворенный в диметилсульфоксиде (40 мл) при 20 С. Раствор полученного таким образом илида подвергают взаимодействию с 5,5 г бензальдегида при комнатной температуре в течение 30 мин. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой.Лосле кристаллизации, из сме си СН С1г-ацетон получают 4,4 г 7-транс-(2-фенилэтен1-ш)-5Н-1 ,3,4-тиадиазоло (3 ,2-а)-пиримидин-5-она, т.пл. 217-21 с„

ЯМР (CDC1, ),&нд. : 6,39 (1Н, -протон); 6,90 (д, 1Н, fi -этенильньй протон); 7,30-7,67 (м, 5Н, фенильные протоны), 7,80 (д, 1Н, об-этенильные протоны), 8,73 (с, И1, С-2-протоны), 16 Гц. Аналогичным способом при использовании пиридинальдегида вместо бензальдегида получен 7-транс (3-пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) -пиримидин-5-он, т.пл. 245-253 С (с разложением)о

Пример 2 о 2-Амино-5-метил- тио-1,3,4-тиадиазол (9,4 г) подвергают взаимодействию с этил-4-хлор- ацетатом (15,8 г) в полифосфорной кислоте (50 г) при перемешивании при 100 С в течение 1 ч.

После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ным NaOH осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции до получения 7-хлорметил-2-метилтио-5Н-1,3,4- -тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, f т.пл. 168-169 С (12,4 г), который подвергают взаимодействию с трифенил- фосфорином (14,4 г) в ацетонитриле (250 мл) при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промывают изопро- пиловым эфиром до получения 2-метил- ТИО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2- а)пиримидин-7-ил -метил-трифенилфос- фонийхлорида (24 г), который суспендируют в диметилсульфоксиде (100 мл) и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия (5 г), растворенный в диметилсульфоксиде (80 мл) при 20 Со Раствор илида, полученный таким образом, подвергают взаимодействию с бен- згшьдегидом (4,65 г) при комнатной температуре в течение 60 мин. После разбавления ледяной водой осадок экстрагируют этилацетатом и органический раствор выпаривают в вакууме досуха. После очистки на колонке с- SiO .смесью CHCl,- гексан и кристаллизации из смеси метанол получают 3,8 г 2-метилтио-7-транс-(2- -фенгшэтенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-она, т.пл. 180 - 182 С.

ЯМР (CDCl,), М.Д.: (/ -этениль- ный протон), 7,2-7,7 (м, 5Н, фенильные протоны), 7,70 (д, 1Н, ОС -эте- нильный протон), JHj/Hp, 16 Гц.

Аналогичньм образом при использовании пиридилальдегнда получены 2-бензилтио-7-транс- 2-(3-пиридил)- -этенш1 -5Н-1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а)- пиримидин-5-он, ТоПЛо 179-181°С и 2-метилтио-7-транс- 2-(3-пиридил)- -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)- пиримидин-5-он, т.пл. 179-181°С.

П Р и м е р Зо 5-Оксо-2-фенил-5Н- -1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-7- -ил -метилтрифосфонийхлорид, полученный в примере 5 ( г), с спендиру- ют в 20 мл диметилсульфоксида и обрабатывают, прикапывая тербутилат калия (1,6 г), растворенный в 40 мл диметилсульфоксида при , Полученный таким образом раствор илида подвергают взаимодействию с 1,5 г 3-пи- ридинкарбоксальдегида при комнатной температуре в течение 10 мин„После разбавления ледяной водой, содержащей , осадок отфильтровывают и промывают водой; после кристаллизации из метанола получают 2 г 2-фе- нш1-7-транс- 2- (3-пиридил ) -этенилЗ - -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-она, ТоПЛо 279-282°С

ЯМР-спектр (CDCL,-CF, GOOD), сГ МоД.: 7,02 (с, 1Н, С-6-протон), 7,48 (д, 1Н, А-этенильный протон), 7,66 (м, ЗН) и 7,95 (м, 2Н, фенильные прооны), 7,9-8,2 (м, ЗН,об-этенильньй протон, 1-4- и С-5-пиридштьные протоны), 8,33 (шд, 1Н, С-б-пиридильный протон), 9,10 (1Н, С-2-пиридш1ьный протон)о

25 адиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 193-195°С, который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (9,1 г) в ацетонитриле (125 мл) при перемешивании при температуре кипения с обАналогичным способом получают следующие соединения:

2-(4-метилфенил)-7-транс- 2-(3-пи-30 ратным холодильником в течение 20 ч. ридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, После охлаждения осадок фильтруют и 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 244-246°С; промывают.этилацетатом, получают

2-(4-метоксифенил)-7-транс- 2-(3- 6-хлор-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, -пириднл)-этенил -5Н-1,3,4-тиазоло(3, 2-а)пиримидин-7-ш1)-метилтрифенилфос- 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 258-2б1°С; 35 Фонийхлорид (16 г), который суспенди2-(4- Хлорфенил)-7-транс- 2-(3-пи- руют в 60 мл диметнлсульфоксида и об- ридил)этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, рабатывают, прикапывая тербутилат ка- 2-а)пиримидин-5-он, т.пл., 273-274°С; лия (8,6 г), растворенный в 30 мл ди2-(4-фторфенил)-7-транс- 2-(3-пи- метилсульфоксида при 20 С. Получен- ридш1)-зтенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,40 ньй таким образом раствор илида под- 2-а)пиримидин-5-он, т.гш. 272-273 С;

2-(4-нитрофенш1)-7-транс- 2-(3-пи- ридш1)-этенилЗ-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-он, т.пл. 175-178°С;

2-(4-оксифенил)-7-транс- 2-(3-пи- 45 мывают водой. После кристаллизации ридил)-этенш13-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, из смеси хлороформ - этанол получают 2-а)пиримидин-5-он;

2-(3-оксифенил)-7-транс- 2-(3-пи- ридш1)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидинг5-он;50 жением).

2-(2-тиенил)-7-транс- 2-(3-пири- ЯМР-спектр (CF,CCOU),S м.д.:7,45 дил ) -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 308-310°С;

2-фенил-7-транс- 2-(4-пиридил)- -этеншГ) -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-5-он, т.шт. 245-246°С;

2-фенил-7-транс- 2-(6-метил-6-пи- ридш1)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 250-251 С; вергают взаимодействию с 6 г бензаль- дегида при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения раствор разбавляют ледяной водой и осадок отфильтровывают и про3,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенилэтенил)- -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-она, т.пло 265-270 С (с разло(м, ЗН, С-3, С-4- и С-5-фенильные протоны) , 7,53 (д, 1Н, |3-этенильные протоны), 7,66 (дд, 2Н, С-2- и С-6- 55 фенильные прото}1ы) , 8,05 (д, 1H,oi- этенильные протоны), 9,02 (с, 1Н, С-2-протоны); 16 Гц.

Аналогичным образом, используя пиридилальдегид, получают 6-хлор-72-(4-аминофенил)-7-транс- 2-(3-пиридил) -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, Топл. 322-325 С; 2-(4-ацетиламинофенил)-7-транс-С2-(3-пиридил)-этенилЗ-5Н-1,3,4-тиадиа- золо(3,2-а)пиримидин-5-он.

Пример 4. По примеру 1 исходя из замещенного 7-хлор-метил-5Н-1, 3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она

получен 2-метил-7-транс- 2-(3-пиридил ) -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, ТоПЛ. 2б1-264°С.

П р и м е р 5. 7-Хлорметил-5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он

(10 г), полученный по примеру 1, подвергают взаимодействию с сульфурил-. хлоридом (7,5 г) в дихлорэтане (150 мл) при перемешивании при 60 С в течение 2ч. После охлаждения оса-

док отфильтровывают и затем суспендируют в воде (500 мл) и нейтрализуют, обрабатывая 35%-ным NaOH. После фильтрования и промыва водой получают 7,5 г 6-хлор-7-хлорметил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 193-195°С, который подвергают взаимодействию с трифенилфосфином (9,1 г) в ацетонитриле (125 мл) при перемешивании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения осадок фильтруют и промывают.этилацетатом, получают

метилсульфоксида при 20 С. Получен- ньй таким образом раствор илида под-

мывают водой. После кристаллизации из смеси хлороформ - этанол получают

вергают взаимодействию с 6 г бензаль- дегида при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения раствор разбавляют ледяной водой и осадок отфильтровывают и промывают водой. После кристаллизации из смеси хлороформ - этанол получают

жением).

3,4 г 6-хлор-7-транс-(2-фенилэтенил)- -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-она, т.пло 265-270 С (с разлоЯМР-спектр (CF,CCOU),S м.д.:7,45

(м, ЗН, С-3, С-4- и С-5-фенильные протоны) , 7,53 (д, 1Н, |3-этенильные протоны), 7,66 (дд, 2Н, С-2- и С-6- 5 фенильные прото}1ы) , 8,05 (д, 1H,oi- этенильные протоны), 9,02 (с, 1Н, С-2-протоны); 16 Гц.

Аналогичным образом, используя пиридилальдегид, получают 6-хлор-7-транс 2-(3-пиридил)-этенилЗ-5Н-1,3, 4-тиадиазоло-(3,2-а)пиримияин-5-он, т.пл. 225-230°С (с разложением).

П р и м е р 6, 7- Слорметил-5Н-1,3 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (10 г), полученный по примеру 1, растворяют в диметилформа 1иде (40 мл) и подвергают взаимодействию с безводным ацетатом калия (10 г) при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления ледяной, водой осадок фильтруют и промывают водой, получают 9,7 г 7-ацетокси- -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)-пирими- дин-5-она, который гидролизуют, обрабатывая 37%-ным НС1 (50 :мл) в диокса- не (100 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч„ Реакционную смесь разбавляют ацетоном и осадок фильтруют, а затем об- рабатывают водным NaHPO. После фильтрования и промывки водой до нейтральной реакции получают 6,2 г 7-ок- си-метил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она, который подвергают взаимодействию с дициклогексилкар- бодиимидом (14,4 г) в 90 мл бензола и 25 мл диметилсульфоксида в присутствии 1 мл трифторуксусной кислоты и 1,71 мл пиридина при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 Чо После обработки бигидратом щавелевой кислоты (8,1 г) при комнатной температуре осадок дициклогексил- мочевины отфильтровывают и органичес- кий раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на колонке с SiOj, используя в качестве элюента jcMecb хлороформ - этилацетат 95:5, 2,5 г полученного таким образом 7-формил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она подвергают взаимодействию с илидом, полученньгм при обработке трифенилфосфонийбензилхлорида (2,94 г) 50%-ным NaOH (0,43 г) в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре в течение 22 ч. После разбавления ледяной водой осадок фильтруют и промывают водой; после кристаллизации из смеси эта- иол получают 2,1 г 7-транс-(2-фенил- этенил)-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-она, т.пл, 216-218 С.

Аналогично получают следующие сое- динения:

2-фенил-7-транс- iZ-(3-пиридил)- -этенилЗ-5Н-1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а) пиримидин-5-0н, т.пл. 279-282°С;

2-(4-фторфенил)-7-транс- 2-( ридил)-этенш1 -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)гшримидин-5-он, т„пл. 272-273°С;

7-транс- 2-(3-пиридш1)-этенил -5Н- -1j 3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5- -он, т.пл,245-253 С с разложением; -

2-бензилтио-7-транс- 2-(3-пири- дш1)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, , 179-18l C;

2-(4-метилфенил)-7-транс- 2-(3-пи- ридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, . 244-246 С}

2-(4-метоксифенил)-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3 , 2-а) пир имидин-5-он, т.пл. 258- 261°С;

2-(4-хлорфенил) -7-транс- 2- (3-пи- рид,ил) -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл, 273-274 С;

2-(4-нитрофенил)-7-транс- 2-(3-пиридил) -этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл. 175-178°С;

2-(4-гидроксифвнил)-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он;

2-(3-гидроксифенил)-7- транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазо- ло(3,2-а)пйримидин-5-он;

2-(2-тиенил)-7-транс- 2-(3-пиридил) -этенил -.5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а)пиримидин-5-он, т„пл, 308-3Ю С;

2-фенил-7-транс- 2-(6-метил-2-пи- ридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл, 250-251°С;

2-(4-аминофенил)-7-транс- 2-(3-пиридил )-этенилЗ-5Н-1 ,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он, т.пл 322-325 с;

2-(4-ацетиламинофенил)-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенилj-5Н-1,3,4-тиадиа- 3 оло(3,2-а)пиримидин-5-он;

2-метил-7-транс- 2-(3-пирйдил)-эте- нил) -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пири- МИДИН-5-ОН, т.пло 261-265°С;

П р и м е р 7, 2-Амино-5-фаНИЛ-1 3,4-тиадиазол (10 г) подвергают взаимодействию с 18,6 г 2-хлорацетоаце- тата и 100 г полифосфорной кислоты при перемешивании при 100 С в течение |2 ч. После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%- ным NaOH осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции; после кристаллизации из изопро- пилового спирта получают 16,9 г 6- хлор-7-метил-7-фенил-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3 ,2-а)пиримидин-5-она, который подвергают взаимодействию с N-бром- сукцинимидом (10,9 г, добавляют порциями) в 200 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником в течение 32 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилаце- татом,обрабатывают водным NaHCO, а затем водой; выделенный органический раствор выпаривают в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из метанола до получения 7-бромметил-6-хлор- -2-фенш1-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она (12,3 г), который подвергают взаимодейст вию с трифенил- фосфином (8,6 г) в 700 мл ацетонитри- ла при т.емпературе кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, После охлаждения и выпаривания в вакууме растворителя остаток очищают этилацё- татом до полу чения 17,6 г б-хлор-5- -оксо-2-фенил-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-7-ил -метилтрифенш1фосфонийбромида, который обрабатывают водным NaHCO) при перемешивании при комнатной температуре до получения осадка б-хлор-5-оксо-2-фенил-5Н-1,3 4-тиадиазоло(3,2-а)пиpимидин-7-илJ- -метилентрифенилфосфорана.

Это соединение отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме при комнатной температуре, а затем сус- пендируют (15,1 г) в 600 мл дихлорэтана и подвергают взаимодействию с 3-пиридинкарбоксальдегидом (2,6 г) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения органического раствора его выпаривают в вакууме досуха; остаток очищают на колонке с SiO, используя смесь хлороформ - метанол 98:2 в качестве элюента. После крис- таллизации вьщеленного продукта из смеси ,j- этилацетат получают 5,4 г 6-хлор-2-фенил-7-транс- 2-(3- -пиpидил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-она, Топл„ 297- 2Э9°С,

ЯМР-спектр (CDC1,-CF,GOOD), Б М.Д.: 7,4-8,2 (м, 3H,od- ир-этениль- ные протоны, фенильные протоны, С-5- -пиридильный протон), 8,80 (д, 2Н, С-4- и С-5-пиридильные протоны), 9,1 (шс, 1Н, С-2-пиридильный протон)„

П р и м е р 8. 2- 4-Нитрофенил -7 -транс- 2-(3-пиридил)этенил 5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он j(5,7 г) подвергают взаимодействию с SnCl,-2HjO (33,7 г) в 37%-ном НС1 (25 мл) и уксусной кислотой (80 мл) при перемешивании при 60 С в течение

5

Q Q г

п

г

5

4 ч. После охлаждения остаток отфильтровывают и промывают водой, а затем суспендируют при перемешивании в 2н. NaOH. Полученный продукт фильтруют, промывают водой до нейтрали- за1щи, а затем после кристаллизации из смеси хлороформ - этанол получают 2,8 г 2-(4-аминофенил)-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримиДин-5-он; т.пл. 322 - .ЯМР-спектр (ВМСОдб), J м.д.: 6,16 (шс, 2Н, NH.p, 6,42 (с, 1Н, С-6- протон), 6,65 (шс, 2Н, С-3- и С-5-фе- нильные протоны), 7,32 (д, 1H,oi -эте- нильный протон), 7,43 (дд, 1Н, С-5- пиридильный протон), 7,60 (шс, 2Н, С-2- и С-5-фенш1ьные протоны), 7,72 (д, 1Н, р-этенильный протон), 8,11 (дд, 1Н, С-4-пиридильньм протон), 8,50 (дд, 1Н, С-6-пиридильный протон), 8,83 (д, 1Н, С-2-пиридильный протон),

П р и м е р 9. 2-Г4-АминофенилЗ-7- -транс -2(3-пиридил)-этенил -5Н-1,3, 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он (1,9 г) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (4 мл) и 4 мл пиридина в диметилформамиде (25 мл) при 140 С в течение 13 ч. По сле разбавления ледяной водой получают осадок, который фильтруют и промывают водой. В результате кристаллизации из смеси диметилформамид - этанол получают 0,85 г 2-(4-азитиламинофе- нил -7-транс- 2-(3-пиридил)-этенил - -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- ДИН-5-ОН, Топл. 380-383°С.

Примерю. 7-транс- 2-(4-окси- фенил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он (1 г) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (2 мл) в пиридине (4 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления ледяной водой получают осадок, которьй фильтруют и промывают водой; после кристаллизации из метанола получают 0,78 г 7-транс- 2- -(4-ацетоксифенил-этенил -5Н-1,3,4- -тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, т.пл. 249-251°С. .

I..

Аналогичным образом получают 2- 3-ацетоксифенил -7-транс- f2-(3-пиpи- дил)-этенил -511-1 ,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)пиримидин-5-он и (-(ацетокси- фенил -7-транс- 2-(З-пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- ДИН-5-ОН.

91

Пример 11. 2-Фенил-7-транс- - 2-(3-пиридил)-этенил 5Н-1,3,Д-ти- aдиaзoлo(3,2-a)пиpимидин-5-oн (2 г) растворяют в диоксане (200 мл) и об- /рабатывают стехиометрическим количе- ством газообразного НС1 при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают диоксаном, в результате чего получают 1,9 г 2-фенил-7- -транс- 2-(3-пнридил)-этенил -5Н-1,3 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он- -гидрохлорид, т.пло 260°С (с разложением) .

Аналогичным образом получают гидрохлориды соединений, полученных в примерах 1-10.

Проведены биологические испытания производных тиазоло-(3,2-а)пиримиди

на.

Противоязвенная активность полученных описываемым способом соединений подтверждается тем, что они являются активными в тесте ингибирования умеренных язв у крыс по способу Бон- филса.

Самцов крыс штампа Sprague-Dawley (100-120 г) не кормили в течение 24 ч а затем для их иммобилизации использовали гибкую проволочную сетку с квадратными мелкими ячейками. Спустя 4 ч после иммобилизации крыс умертвили, их желудки извлекли и пораженные участки исследовали с помощью dissecting микроскопа. Тестовые соедине- НИН вводили per os (оральное) спустя час после иммобилизации. Приблизи

тельное значение ЕД. для противоязвенной активности после орального введения 2-фенил-7-транс 2-(3-пиридил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-она составляет 3 мг/кг.

Активность-соединений при лечении язвенной болезни, выраженная как отношение к активности известного соединения 2,З-дигидро-7-(3-пиридил)-ти азоло(3,2-а)-пиримиднн-5-она, принятой за 1, составляет:

2-Фенил-7-транс 2-(3-пиридил) зтенилЗ 5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-он 13 2-(4-Метилфенил)-7-транс- 2- -(3-пиридил)-этенил -5Н-1,3, 4-тнадиазоло(3,2-а)пирими- ДИН-5-ОН5

2-Бензилтио-7-транс- 2-(3- -пиридил)-этенилЗ-5Н-1,3,410

0

д рН-метрес

-тиадиазоло(3,2-а)пирими- ДИН-5-ОН , 7

2-(4-Аминофенил-)-7-транс- (3-пиридил)-этенилЗ-5Н- -1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а)пи- римидин-5-он-5

Таким образом, лучшую активность при лечении язвенной болезни показывают соединения, полученные по предлагаемому способу Эти соединения обладают также антисёкреторной активностью при лечении болезней желудка - после введения в двенадцатиперстную замедляют желудочную секрецию 5 /у крыс по методу Шайет с сотр. Антисекреторную активность при лечении желудочных болезней определяют по методу лигатуры пилориса у крыс. Б каждой группе было по 6 мужских особей крыс Sprague-Dawley (110-130 г). За 24 ч до проведения теста крыс перестали кормить, но оставили им воду для питья. В день операции пилорис был перевязан под легкой эфирной 5 анестезией. Каждое соединение вводили в виде инъекции в двенадцатиперстную кишку (i,,d) во время лигатуры. Через 4 ч после лигатуры крыс умертвили, собрали желудочный сок, центри- 0 фугировали при 3500 об/ми н в течение 10 мин и определили объем осадка. Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определили тирова- нием 0,01 н,едкого натра до рН 7,0

д рН-метрес

Одним из предпочтительных соединений, обладающих антисекреторной активностью при лечении болезней же40 лудка, является 2-(4-метилфенил)-7- -транс- 2-(3-пиридил)-этенилЗ-5Н-1,3 4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-он, ЕДдд 50 мг/кг.

Соединения ,полученные по предла45 гаемому способу, обладают также противовоспалительным действием, что подтверждается после перорального введения замедлением образования отека на задней лапе крыс в ответ на

Q подподошвенную инъекцию каррагенина по методу Винтер с сотр., а также обратным пассивным феноменом Артюса, (RPAR) в лапе крысы, инду-цированного взаимодействием антигена с антите лом, в результате чего образуется выпадающий в осадок иммунный комплекс с последующей фиксацией комплемента и накоплением полиморфоядерных лейкоцитов в фокальной точке.

Активность соединений при лечении отека, вызванного введением карраге- нина, вьфажена как отношение к активности известного соединения 2,3-ди- гидро-7-(3-пиридил)-тиазоло(3,2-а)пи- римидин-5-она, принятой за 1, и составляет :

7-Транс-(2-фенилэтил)-5Н- -1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)- -пиримидин-5-он3,5

7-Транс- 2-(4-фтopфeнил)- -этил -5H-1,3,4-тиa диaзo- лo(3,2-a)пиpимидин-5-oн 6,5

Из приведенных данных видно, что соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают лучшей проти- воспалительно й активностью

Эти соединения кроме того, обладают анальгетической активностью, ко- торую оценивали, например, с помощью теста на фенилхинон у мьшей по способу Сигмунда. Соединения можно использовать для лечения воспалитель- гных процессов, таких как ревматоид- ные артриты и остеоартрозы, в качестве анальгетиков

Учитьшая их высокий терапевтический показатель, соединения, полученные по предлагаемому способу, можно безопасно использовать в медицине, Так, например, приблизительная острая токсичность () соединения 7-транс-(2-фенилэтенил)-5П-1,3,4-ти- адиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, 2-ме- тш1-7-транс-(2-фенилэтенил)-5Н-1,3,4- -тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5-она, 7-транс- 2-(2,6-дихлорфенил)-этенш1 -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пирими- дин-5-она, 7-транс- 2-(3-пиридил)- -этенил)|-5Н-1,3,4-тиадиазоло- (3,2-а) пиримидин-5-она, 7-транс- 2-(4-фтор- фенил)-этенил -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3 2-а)пиримидин-5-она, 2-фенил-7-транс- 2-(3-пиридил)-этенилЗ-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-5-она и 2-(4- -метилфенил)-7-транс- 2-(3-пиридил)- -этенилП-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а) пиримидин-5-она у мьшей, определенная простым введением повьш1ающихся доз и iизмеренная на седьмой день после обработки, выше 800 мг/кг (оральное введение) ,

Таким образом, соединения,полученные по предлагаемому способу, ма- лотоксичны, обладают более высокой противоязвенной активностью, чем 2, 3-дигидро-7-(3-пиридил)-тиазоло(3, 2-а)-пиримидин-5-он,

Формулаизобретения

1. Способ получения производных 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-5- -она общей формулы I

О

1 S Т4 CH CH-R2

где R, - водород. С,-С -алкильная

группа, незамещенная или замещенная С,-С4-алкоксигруп- пой, фенил, незамещенный или замещенный С,-С4 алки- лом или аминогруппой, или бензилтиогруппа; R - пиридил,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

где R имеет указанные значения; Q - арил;

кислотньш анион,

вводят во взаимодействие с пиридин- карбоксальдегидом в инертном органическом растворителе в присутствии щелочного конденсирующего агента и при необходимости превращают полученное соединение формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ получения производных 1,3,4-тиадиазола(3,2-а)-пиримидин-5- -она общей формулы I

0 Б-К-Л

„АЛЛ,

1 S N СН СН-Ег

R, - водород. С,-С4-алкил,незамещенный или замещенный С ,-С -алкокси, фенил, незамещенный или замещенный С,-С -алкилом или аминогруппой, или бензилтиогруппа;Rj- пиридил,

их фармацевтически приемлемых й, отличающийся тем, соединения общей формулы III

N-М

рАЛЛ

1 S XI

S N СНО

131321377 14

где R) имеет указанные значения, где R, Q и определены выше, вводят во взаимодействие с соединени- в инертном органическом растворителе ем формулы IVв присутствии щелочного кощхенсирую- ,щего агента и в случае необходимости

R -CHij -P(Q) У ,5 превращают соединение формулы I в его

фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пирими- ДИН-5-ИОНОВ (ТП) формулы N-N-C( RrC t II /СН -СНКг , где R,-Н; С,-С4-алкил, не- или замещенный С -С4-алкокси группой; фенил, не- или замещенный С -С -алкилом или аминогруппой; бензилтиогруппа; ридил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине„ Для выявления лучшей активности среди соединений указанного класса были получены новые ТП или их соли Их синтез ведут: а) из соответствующего 2-R,-5-oKCo- -5Н- fl,3,4-тиодиазоло (3,2-а)пирими- дин-7-ш1 -метил-трифенилфосфоний-хло- рида при взаимодействии последнего с пиридинкарбоксальдегидом; или б) из 2 R,-5-oKco-5K-1,3,4-тиадиазоло