ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение, в целом, относится к полиморфным формам грапипранта и способам их получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Твердые вещества существуют либо в аморфных, либо в кристаллических формах. В случае кристаллических форм молекулы расположены в узлах трехмерной решетки. Когда соединение перекристаллизовывают из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с разной пространственной организацией решетки, и разные кристаллические формы иногда называют «полиморфными формами». Разные кристаллические формы конкретного вещества могут отличаться друг от друга по одному или более химическим свойствам (например, скорости растворения, растворимости), биологическим свойствам (например, биодоступности, фармакокинетике) и/или физическим свойствам (например, механической прочности, поведению при сжатии, реологическим свойствам, размерам и форме частиц, температуре плавления, степени гидратации или сольватации, слеживаемости, совместимости с эксципиентами). Различие в свойствах среди различных кристаллических форм, как правило, означает, что одна кристаллическая форма может быть более полезной, чем другие формы. Например, известно, что форма A, форма D и форма J грапипранта проявляют разные физические свойства.

Поскольку грапипрант обладает несколькими полезными терапевтическими свойствами, существует потребность в усовершенствованных формах соединения, в частности, с точки зрения повышенной стабильности, биодоступности, легкости синтеза, способности к формулированию в препарат и/или физической стабильности. Таким образом, существует потребность в усовершенствованных кристаллических формах грапипранта и способах получения различных форм.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, вкратце, один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме грапипранта, выбранной из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N. Кристаллическую форму выбирают из следующей группы:

i. Форма X, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 6,5, примерно 10,1, примерно 14,9, примерно 15,3, примерно 19,7, примерно 20,3, примерно 21,3, примерно 22,7, примерно 23,1 и примерно 27,3;

ii. Форма X, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 33-80°C и при примерно 110-140°C;

iii. Форма X, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 12-13% при нагревании от примерно 24°C до примерно 150°C;

iv. Форма X2, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 10,2, примерно 14,9, примерно 16,8, примерно 18,3, примерно 21,8, примерно 22,7, примерно 23,9, примерно 24,3, примерно 25,9 и примерно 26,4;

v. Форма X2, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 25-130°C, при примерно 130-150°C и при примерно 150-190°C;

vi. Форма X2, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 14-15% при нагревании от примерно 25° до примерно 150°C;

vii. Форма X3, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 13,6, примерно 21,0, примерно 24,5 и примерно 25,3;

viii. Форма X3, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 75-115°C, при примерно 135-150°C и при примерно 150-170°C;

ix. Форма X3, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 10-11% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C;

x. Форма F, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 9,9, примерно 14,8, примерно 15,5, примерно 18,0, примерно 19,9, примерно 20,4, примерно 21,8, примерно 23,5 и примерно 27,7;

xi. Форма F, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 122°C и при примерно 143°C;

xii. Форма F, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 20,5% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C;

xiii. Форма K, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 11,3, примерно 15,9, примерно 16,6, примерно 18,2, примерно 19,0, примерно 21,7, примерно 21,9, примерно 25,7 и примерно 29,0;

xiv. Форма K, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 48°C, примерно 95°C и при примерно 155°C;

xv. Форма K, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 8,7% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C;

xvi. Форма L, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 6,8, примерно 11,1, примерно 13,8, примерно 16,7, примерно 20,7, примерно 23,2, примерно 25,0, примерно 26,0 и примерно 26,3;

xvii. Форма L, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 106°C;

xviii. Форма L, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 12,9% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C;

xix. Форма M, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 6,2, примерно 6,5, примерно 13,0, примерно 18,9, примерно 19,5, примерно 27,4, примерно 37,9, примерно 38,0 и примерно 39,7;

xx. Форма M, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 77°C, при примерно 99°C и при примерно 138°C;

xxi. Форма M, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 13,6% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C;

xxii. Форма N, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 6,5, примерно 9,9, примерно 14,2, примерно 14,8, примерно 15,4, примерно 17,7, примерно 19,7, примерно 20,3 и примерно 23,4;

xxiii. Форма N, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при примерно 121°C и при примерно 157°C; и

xxiv. Форма N, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 11% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну кристаллическую форму грапипранта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом кристаллическую форму грапипранта выбирают из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N. Кристаллическую форму можно выбирать из группы, описанной выше.

Другие аспекты изобретения относятся к способу получения по существу чистой кристаллической формы A грапипранта. Способ включает создание контакта грапипранта при температуре окружающей среды с растворителем, содержащим дихлорметан и ацетон, с получением насыщенного или почти насыщенного раствора. Образуются кристаллы по существу чистой кристаллической формы A грапипранта, при этом кристаллическая форма Aдемонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 9,9, примерно 13,5, примерно 14,3, примерно 16,1, примерно 17,7, примерно 21,8, примерно 24,14 и примерно 25,8; профиль дифференциальной сканирующей калориметрии характеризуется эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 155-170°C и термогравиметрический анализ демонстрирует потерю массы 0,5-0,6% при нагревании от примерно 30° до примерно 150°C. В некоторых вариантах осуществления растворитель может содержать смесь дихлорметан/ацетон в объемном соотношении от 1:1 до 1:3. В других вариантах осуществления растворитель может содержать от 0 масс.% до 0,5 масс.% воды.

Другие аспекты изобретения относятся к способу получения по существу чистой кристаллической формы X грапипранта. Способ включает создание контакта грапипранта при температуре 35°C с растворителем, содержащим смесь дихлорметан/ацетон в объемном соотношении от 1:0,5 до 1:5, с получением суспензии.

Другие признаки и варианты осуществления изобретения описаны более подробно ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена блок-схема процесса превращения кристаллических форм A, D, J, X, X2 и X3 грапипранта.

На фиг. 2 показано наложение картин рентгеновской порошковой дифракции (РПД) для полиморфных форм A, D, J, X, X2 и X3 грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 3 представлены данные термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для формы A грапипранта.

На фиг. 4 представлены данные ТГА и ДСК для формы D грапипранта.

На фиг. 5 представлены данные ТГА и ДСК для формы J грапипранта.

На фиг. 6 представлены данные ТГА и ДСК для формы X грапипранта.

На фиг. 7 представлены данные ТГА и ДСК для формы X2 грапипранта.

На фиг. 8 представлены данные ТГА и ДСК для формы X3 грапипранта.

На фиг. 9 представлен профиль растворимости формы A в системе растворителей тетрагидрофурана (ТГФ) и н-гептана.

На фиг. 10 представлен профиль растворимости формы A в системе растворителей дихлорметана (ДХМ) и ацетона.

На фиг. 11 представлены картины РПД, свидетельствующие о том, что форма J превращается в форму A при нагревании до 120°C.

На фиг. 12 представлены картины РПД, свидетельствующие о том, что форма X превращается в аморфное вещество при нагревании до 110°C.

На фиг. 13 представлена картина РПД для полиморфной формы F грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 14 представлены данные ТГА и ДСК для формы F грапипранта.

На фиг. 15 представлена картина РПД для полиморфной формы K грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 16 представлены данные ТГА и ДСК для формы K грапипранта.

На фиг. 17 представлена картина РПД для полиморфной формы L грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 18 представлены данные ТГА и ДСК для формы L грапипранта.

На фиг. 19 представлена картина РПД для полиморфной формы M грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 20 представлены данные ТГА и ДСК для формы M грапипранта.

На фиг. 21 представлена картина РПД для полиморфной формы N грапипранта. График изображает интенсивность пиков как функцию от градусов 2-тета.

На фиг. 22 представлены данные ТГА и ДСК для формы N грапипранта.

На фиг. 23 представлена микрофотография, изображающая полиморфную форму J в виде пластинчатого кристалла. Масштабная полоска соответствует 500 мкм, это указывает на то, что кристалл имеет размеры примерно 500 мкм в ширину и примерно 1900 мкм в длину.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Грапипрант представляет собой антагонист рецептора простагландина E2 подтипа 4 (EP₄). Грапипрант имеет регистрационный номер CAS 415903-37-6 и также имеет другие названия: CJ-023423, RQ-7, RQ-00000007, MR10A7, AAT-007, N-{2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил}-N'-[(4-метилфенил)сульфонил]мочевина, N-[[[2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил)фенил]этил]амино]карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 2-этил-4,6-диметил-3-(4(2-(((((4-метилфенил)сульфонил)амино)карбонил)амино)этил)фенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин. Химическая структура и синтез грапипранта описаны в WO 2002/032900 и патентах США № 6710054, 7141580 и 7479564, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Грапипрант имеет следующую химическую структуру:

Без привязки к конкретной теории, простагландин E2 (PGE2) является мощным модулятором, вовлеченным в патогенез различных заболеваний, таких как воспаление, боль, артрит и рак. PGE2 связывается с рецепторами PGE по меньшей мере четырех типов, которые обозначены EP₁, EP₂, EP₃ и EP₄. Молекулярно-фармакологические исследования показали, что все подтипы представляют собой рецепторы с 7 трансмембранными доменами, принадлежащие к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белками. Активация EP₁стимулирует высвобождение внутриклеточного кальция; стимуляция как EP₂, так и EP₄, активирует аденилатциклазу, однако существуют различия в их ответе на некоторые лиганды; и стимуляция EP₃ ингибирует аденилатциклазу через ингибирующие G-белки.

In vivo грапипрант ингибирует связывание [³H]PGE с EP₄ рецепторами как человека, так и крысы, с величинами K_i, составляющими 13 ± 4 и 20 ± 1 нМ, соответственно. Грапипрант является высокоизбирательным в отношении EP₄ рецептора в сравнении с другими подтипами простаноидных рецепторов человека и ингибирует вызванное PGE₂ возрастание внутриклеточного цАМФ в случае человеческих и крысиных EP₄ рецепторов с величинами pA₂, составляющими 8,3 ± 0,03 и 8,2 ± 0,2 нМ, соответственно. Пероральное введение грапипранта приводит к значительному уменьшению термальной гипералгезии, вызванной внутриподошвенной инъекцией PGE₂ (ED₅₀=12,8 мг/кг). Грапипрант эффективен в моделях острой и хронической боли воспалительного генеза. Грапипрант значительно уменьшает модельную механическую гипералгезию, вызванную каррагинаном, и приводит к исчезновению вызванного полным адъювантом Фрейнда хронического воспалительного болевого ответа. Суммируя сказанное, грапипрант является мощным и избирательным антагонистом EP₄ рецепторов человека и крысы, производит анти-гипералгезические эффекты в животных моделях боли воспалительного генеза.

Установлено, что грапипрант может существовать в любой из нескольких полиморфных форм. Полиморфные формы отличаются друг от друга своими физическими свойствами, спектральными показателями, стабильностью и способами получения. Некоторые кристаллические формы уже были описаны, например, форма A, форма B, форма C, форма D и форма G, описанные в патенте США № 7960407, а также этилацетатные сольватные форма I и форма II, описанные в WO 2012/157288, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Три новые кристаллические формы грапипранта описаны в настоящем документе, и далее в настоящем документе они называются, соответственно, форма X, форма X2, форма X3, форма F, форма K, форма L, форма M и форма N. Также предложены способы получения различных полиморфных форм грапипранта, включая форму A, форму D и форму J.

(I) Кристаллические формы грапипранта

В одном варианте осуществления грапипрант может существовать в виде безводной формы A. Кристаллическая форма A демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма A имеет дифракционные пики при 5,326, 9,978, 12,599, 13,542, 13,803, 14,263, 16,121, 17,665, 18,053, 18,389, 19,126, 19,603, 20,314, 21,781, 22,949, 23,178, 23,663, 24,136, 25,803, 26,792, 27,160, 27,703, 28,125, 28,466, 29,326, 30,813, 31,699, 32,501, 33,219, 35,217, 36,285, 37,180, 38,079 и 39,141 градусах 2-тета. Более конкретно, форма A имеет основные пики при примерно 9,9, примерно 13,5, примерно 14,3, примерно 16,1, примерно 17,7, примерно 21,8, примерно 24,14 и примерно 25,8 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма A демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 155-170°C. Кроме того, форма A при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 0,5-0,6% при нагревании от примерно 30° до примерно 150°C.

В другом варианте осуществления грапипрант может существовать в виде дигидратной формы D. Кристаллическая форма D демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма D имеет дифракционные пики при 7,179, 7,511, 9,642, 12,493, 12,598, 13,411, 14,318, 14,978, 15,402, 15,694, 16,053, 17,680, 18,202, 19,223, 19,746, 20,570, 20,888, 21,327, 21,792, 22,313, 22,766, 23,284, 23,284, 23,676, 24,450, 24,755, 25,902, 27,142, 28,159, 30,224, 30,904, 32,374, 32,725, 34,237, 34,237 и 36,142 градусах 2-тета. Более конкретно, форма D имеет основные пики при примерно 9,6, примерно 12,5, примерно 15,0, примерно 15,4, примерно 22,7 и примерно 27,1 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма D демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 25-125°C, при примерно 125-155°C и при примерно 155-175°C. Кроме того, форма D при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 6-7% при нагревании от примерно 24° до примерно 69°C.

В другом вариант осуществления грапипрант может существовать в виде сольвата с дихлорметаном (ДХМ) - формы J. Кристаллическая форма J демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма J имеет дифракционные пики при 6,601, 10,158, 10,847, 11,432, 13,119, 14,281, 15,039, 15,470, 16,287, 17,810, 19,661, 20,479, 20,864, 21,395, 22,098, 22,857, 23,295, 24,767, 26,292, 27,343, 28,280 и 36,158 градусах 2-тета. Более конкретно, форма J имеет основные пики при примерно 6,6, примерно 13,1, примерно 15,5, примерно 19,7 и примерно 22,9 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма J демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 25-105°C, при примерно 105-140°C и при примерно 140-190°C. Кроме того, форма J при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 10-11% при нагревании от примерно 28° до примерно 150°C. Форма J может представлять собой пластинчатый кристалл.

В другом варианте осуществления грапипрант может существовать в виде сольвата/гидрата с ДХМ - формы X. Кристаллическая форма X демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма X имеет дифракционные пики при 6,472, 10,062, 10,700, 11,282, 11,892, 12,097, 12,982, 13,285, 14,181, 14,926, 15,335, 16,164, 17,108, 17,730, 18,615, 19,577,19,711, 20,315, 20,769, 21,313, 21,941, 22,712, 22,880, 23,142, 23,934, 24,359, 24,785, 26,121, 26,662, 27,261, 27,998, 28,622, 30,176, 31,793, 34,211, 35,970 и 37,491 градусах 2-тета. Более конкретно, форма X имеет основные пики при примерно 6,5, примерно 10,1, примерно 14,9, примерно 15,3, примерно 19,7, примерно 20,3, примерно 21,3, примерно 22,7, примерно 23,1 и примерно 27,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма X демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 33-80°C и при примерно 110-140°C. Кроме того, форма X при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 12-13% при нагревании от примерно 24° до примерно 150°C.

В следующем варианте осуществления грапипрант может существовать в виде сольвата/гидрата с ДХМ - формы X2. Кристаллическая форма X2 демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма X2 имеет дифракционные пики при 10,227, 12,020, 12,855, 13,221, 13,703, 14,919, 15,667, 16,234, 16,809, 17,170, 18,283, 18,791, 19,259, 19,815, 20,587, 21,227, 21,489, 21,812, 22,659, 23,445, 23,884, 24,338, 24,743, 25,131, 25,883, 26,391, 26,946, 27,629, 28,621, 29,995, 30,964, 31,757, 32,607, 33,716, 34,920 и 35,788 градусах 2-тета. Более конкретно, форма X2 имеет основные пики при примерно 10,2, примерно 14,9, примерно 16,8, примерно 18,3, примерно 21,8, примерно 22,7, примерно 23,9, примерно 24,3, примерно 25,9 и примерно 26,4 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма X2 демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 25-130°C, при примерно 130-150°C и при примерно 150-190°C. Кроме того, форма X2 при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 14-15% при нагревании от примерно 25° до примерно 150°C.

В другом варианте осуществления грапипрант может существовать в виде сольвата/гидрата - формы X3. Кристаллическая форма X3 демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 2. В частности, форма X3 имеет дифракционные пики при 8,498, 10,042, 12,468, 13,609, 14,303, 14,923, 16,086, 16,773, 18,086, 19,231, 20,463, 21,010, 22,995, 24,477, 25,257, 26,206, 27,448, 28,739 и 33,619 градусах 2-тета. Более конкретно, форма X3 имеет основные пики при примерно 13,6, примерно 21,0, примерно 24,5 и примерно 25,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма X3 демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 75-115°C, при примерно 135-150°C и при примерно 150-170°C. Кроме того, форма X3 при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 10-11% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

В некоторых вариантах осуществления грапипрант может существовать в виде формы F. Кристаллическая форма F демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 13. В частности, форма F имеет дифракционные пики при 6,564, 8,047, 9,888, 11,430, 11,931, 13,152, 14,483, 14,759, 15,498, 16,129, 16,829, 17,669, 18,003, 18,288, 18,674, 19,111, 19,570, 19,924, 20,409, 21,835, 22,974, 23,485, 23,970, 24,564, 25,002, 26,284, 27,668, 28,158 и 34,174 (приведены пики с относительной интенсивностью пика >10%) градусах 2-тета. Более конкретно, форма F имеет основные пики при примерно 9,9, примерно 14,8, примерно 15,5, примерно 18,0, примерно 19,9, примерно 20,4, примерно 21,8, примерно 23,5 и примерно 27,7 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма F демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 122°C и при примерно 143°C. Кроме того, форма F при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 20,5% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

В некоторых вариантах осуществления грапипрант может существовать в виде формы K. Кристаллическая форма K демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 15. В частности, форма K имеет дифракционные пики при 6,914, 9,683, 11,304, 12,380, 13,986, 14,391, 15,133, 15,942, 16,559, 16,870, 17,446, 17,771, 18,189, 19,044, 20,183, 21,714, 21,862, 22,498, 23,309, 24,054, 24,669, 25,083, 26,834, 27,836, 28,964, 31,968, 33,366 и 33,739 (приведены пики с относительной интенсивностью пика >10%) градусах 2-тета. Более конкретно, форма K имеет основные пики при примерно 11,3, примерно 15,9, примерно 16,6, примерно 18,2, примерно 19,0, примерно 21,7, примерно 21,9, примерно 25,7 и примерно 29,0 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма K демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 48°C, примерно 95°C и при примерно 155°C. Кроме того, форма K при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 8,7% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

В некоторых вариантах осуществления грапипрант может существовать в виде формы L. Кристаллическая форма L демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 17. В частности, форма L имеет дифракционные пики при 6,836, 11,066, 13,755, 16,720, 17,636, 20,315, 20,726, 21,305, 21,970, 23,216, 24,491, 24,969, 26,022, 26,282 и 36,864 (приведены пики с относительной интенсивностью пика >1%) градусах 2-тета. Более конкретно, форма L имеет основные пики при примерно 6,8, примерно 11,1, примерно 13,8, примерно 16,7, примерно 20,7, примерно 23,2, примерно 25,0, примерно 26,0 и примерно 26,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма L демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 106°C. Кроме того, форма L при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 12,9% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

В некоторых вариантах осуществления грапипрант может существовать в виде формы M. Кристаллическая форма M демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 19. В частности, форма M имеет дифракционные пики при 6,162, 6,458, 10,561, 12,981, 14,974, 18,874, 19,538, 21,380, 25,101, 26,176, 27,382, 36,386, 37,883, 37,994, 39,714 и 39,816 (приведены пики с относительной интенсивностью пика >1%) градусах 2-тета. Более конкретно, форма M имеет основные пики при примерно 6,2, примерно 6,5, примерно 13,0, примерно 18,9, примерно 19,5, примерно 27,4, примерно 37,9, примерно 38,0 и примерно 39,7 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма M демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 77°C, при примерно 99°C и при примерно 138°C. Кроме того, форма M при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 13,6% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

В других вариантах осуществления грапипрант может существовать в виде формы N. Кристаллическая форма N демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, приведенную на фигуре 21. В частности, форма N имеет дифракционные пики при 6,357, 6,472, 9,943, 10,007, 10,760, 11,313, 12,016, 12,938, 14,182, 14,763, 15,353, 16,000, 17,737, 18,350, 19,067, 19,506, 19,737, 20,311, 20,590, 21,376, 21,688, 22,912, 23,368, 24,066, 24,476, 25,838, 27,165 и 27,508 (приведены пики с относительной интенсивностью пика >10%) градусах 2-тета. Более конкретно, форма N имеет основные пики при примерно 6,5, примерно 9,9, примерно 14,2, примерно 14,8, примерно 15,4, примерно 17,7, примерно 19,7, примерно 20,3 и примерно 23,4 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета). Форма N демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, характеризующийся эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 121°C и при примерно 157°C. Кроме того, форма N при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 11% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C.

(II) Фармацевтические композиции

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну полиморфную форму грапипранта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере одну кристаллическую форму грапипранта и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, при этом кристаллическую форму грапипранта выбирают из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M, формы N, а также их сочетаний. Различные кристаллические формы грапипранта подробно описаны выше в разделе (I).

Различные эксципиенты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, можно выбирать на основании нескольких критериев, таких как, например, желательная лекарственная форма и профиль высвобождения лекарственной формы. Неограничивающие примеры подходящих эксципиентов включают средства, выбранные из группы, включающей связывающее вещество, наполнитель, нешипучий разрыхлитель, шипучий разрыхлитель, консервант, разбавитель, ароматизатор, подсластитель, смазывающее вещество, пероральное диспергирующее вещество, краситель, вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, модификатор рН, стабилизатор, уплотняющее средство, а также сочетания любых из этих средств.

В одном варианте осуществления эксципиент может представлять собой связывающее вещество, которое скрепляет фармацевтическую композицию до введения. Подходящие связывающие вещества включают крахмалы, прежелатинизированные крахмалы, желатин, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, полиакриламиды, поливинилоксоазолидон, поливиниловые спирты, C₁₂-C₁₈ спирты жирных кислот, полиэтиленгликоль, полиолы, сахариды, олигосахариды, полипептиды, пептиды, а также их сочетания.

В другом варианте осуществления эксципиент может представлять собой наполнитель, который добавляет объем фармацевтической композиции для упрощения обращения с ней и более точного дозирования. Подходящие наполнители включают углеводы, неорганические соединения и поливинилпирролидон. В качестве неограничивающего примера наполнитель может представлять собой сульфат кальция, например, как двух-, так и трехосновный сульфат кальция; крахмал, карбонат кальция, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция, карбонат магния, оксид магния, силикат кальция, тальк, модифицированные крахмалы, лактозу, сахарозу, маннит и сорбит.

Эксципиент может представлять собой нешипучий разрыхлитель, который позволяет фармацевтической композиции с большей легкостью растворяться после введения без выделения газа. Подходящие примеры нешипучих разрыхлителей включают крахмалы (такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и тому подобные), полученные из них прежелатинизированные и модифицированные крахмалы, подсластители, глины (такие как бентонит), микрокристаллическую целлюлозу, альгинаты, натриевую соль гликолята крахмала и камеди (такие как агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакантовая камедь).

В другом варианте осуществления эксципиент может представлять собой шипучий разрыхлитель, который позволяет фармацевтической композиции с большей легкостью растворяться во время введения с выделением газа. В качестве неограничивающего примера подходящие шипучие разрыхлители включают бикарбонат натрия в сочетании с лимонной кислотой и бикарбонат натрия в сочетании с виннокаменной кислотой.

Эксципиент может включать консервант, который повышает стабильность и увеличивает срок хранения фармацевтической композиции, в частности, отсрочивая нежелательную деградацию активного ингредиента. Подходящие примеры консервантов включают антиоксиданты (такие как альфа-токоферол или аскорбат) и противомикробные средства (такие как парабены, хлорбутанол или фенол). В других вариантах осуществления можно использовать такой антиоксидант, как бутилированный гидрокситолуол (BHT) или бутилированный гидроксианизол (BHA).

В другом варианте осуществления эксципиент может включать разбавитель, который уменьшает относительные концентрации других компонентов в составе фармацевтической композиции. Разбавители, подходящие для использования, включают фармацевтически приемлемые сахариды, такие как сахароза, декстроза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фруктоза, ксилит и сорбит; многоатомные спирты; крахмалы; предварительно изготовленные разбавители для прямого прессования; а также смеси любых из вышеперечисленных.

Эксципиент может включать ароматизаторы. Ароматизаторы можно выбирать из синтетических ароматических масел и вкусовых ароматизирующих веществ и/или природных масел, экстрактов из растений, листьев, цветов, плодов, а также их сочетаний. В качестве примера, сюда могут входить коричные масла, масло грушанки, масло перечной мяты, гвоздичное масло, сенное масло, анисовое масло, масла эвкалипта, ванили, цитрусовых (такие как лимонное масло, апельсиновое масло, масло виноградных косточек и грейпфрутовое масло), а также фруктовые эссенции (например, из яблока, груши, персика, клубники, малины, вишни, сливы, ананаса и абрикоса).

В другом варианте осуществления эксципиент может включать подсластитель. В качестве неограничивающего примера подсластитель можно выбирать из глюкозы (кукурузный сироп), декстрозы, инвертного сахара, фруктозы, а также их смесей (если их не используют в качестве носителей); сахарина и различных его солей, таких как натриевая соль; дипептидных подсластителей, таких как аспартам; дигидрохальконовых соединений, глицирризина; подсластителей на основе стевии; хлорпроизводных сахарозы, таких как сукралоза; сахарных спиртов, таких как сорбит, маннит, ксилит и тому подобное. Также предусмотрено использование гидрогенизированных гидролизатов крахмала и синтетического подсластителя 3,6-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, в частности, его калиевой соли (ацесульфам-K), а также натриевой и кальциевой солей.

В некоторых вариантах осуществления ароматизаторы и/или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать содержащую ваниль композицию, такую как, но без ограничения, этилванилин, ванилин (ванилин-RHD), натуральная ванильная ароматизирующая добавка (ванилин-Merck), ванильная ароматизирующая добавка, идентичная натуральной (ваниль-TG-old), а также соответствующие растворители (например, этанол и/или воду).

В других вариантах осуществления ароматизаторы и/или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать ароматизаторы со вкусом, выбранным из вкуса цыпленка, бекона, говядины, свинины, печени, рыбы, меда, карамели и банана.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, которая может быть сформулирована для перорального введения, может содержать один или более из следующих ароматизаторов и/или веществ, исправляющих вкус лекарственного средства (например, подсластителей): сукралозу; дисперсию из солодки, производные из солодки и экстракт солодки (глицирризиновую кислоту/моноаммония глицирризинат); MagnaSweet^®; смесь сахарина натрия и неогесперидина дигидрохалькона (Optisweet™ SD), 97:3 (по массе) смесь сахарозы и мальтодекстрина (Di-Pac^®), тауматин 7% (подсластитель) в смеси с неактивным мальтодекстрином (тауматин T200X), чистый тауматин (Talin-Pure), ребаудиозид A из экстракта стевии (стевиогликозиды), неотам и/или полиолы (сахарные спирты), такие как сорбит, мальтит, изомальт, ксилит и глицерин.

При использовании в настоящем документе «MagnaSweet^®» означает композицию, состоящую в основном из одного или более подсластителей, выбранных из группы, состоящей из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG), ребаудиозида A и глицерина. В некоторых вариантах осуществления MagnaSweet^® состоит в основном из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG), ребаудиозида A и глицерина. В других вариантах осуществления MagnaSweet^® состоит в основном из глицирризиновой кислоты (GA), моноаммония глицирризината (MAG) и глицерина. В некоторых вариантах осуществления MagnaSweet^® содержит от примерно 0,5% до примерно 25% GA/MAG, от примерно 0% до примерно 15% ребаудиозида A и от примерно 75% до примерно 99,5% глицерина. В других вариантах осуществления MagnaSweet^® содержит от примерно 1,5% до примерно 17% GA/MAG, от примерно 0% до примерно 7,5% ребаудиозида A и от примерно 83% до примерно 91% глицерина. В иллюстративных вариантах осуществления MagnaSweet^® содержит примерно 1,5% GA/MAG, примерно 7,5% ребаудиозида A и примерно 91% глицерина. В других иллюстративных вариантах осуществления MagnaSweet^® содержит примерно 9% GA/MAG и примерно 91% глицерина. В другом иллюстративном варианте осуществления MagnaSweet^® содержит примерно 17% GA/MAG и примерно 83% глицерина.

В частности, некоторые содержащие сахар подсластители, например, содержащие сахарозу материалы, сахароза, глюкоза, фруктоза и мальтодекстрин, могут, по меньшей мере частично, разрушать капроморелин в композиции. Соответственно, следует избегать высоких концентраций некоторых сахаросодержащих подсластителей.

В иллюстративных вариантах осуществления ароматизаторы или вещества, исправляющие вкус лекарственного средства, могут включать по меньшей мере одно из тауматина, сукралозы, неотама, сахарина натрия, неогесперидина дигидрохалькона, ребаудиозида A, стевиогликозида, солодки, глицирризиновой кислоты, моноаммония глицирризината, сахарозы, глюкозы, фруктозы, мальтодекстрина, сорбита, мальтита, изомальта, глицерина и содержащей ваниль композиции.

Эксципиент может включать сурфактант, который изменяет параметры растворимости других компонентов в составе фармацевтической композиции. В различных вариантах осуществления сурфактант может представлять собой алкиларильный полиэфирный спирт, такой как Triton™ X-100, Surfonic™ N-100 (ноноксинол-10) или Witconol™ NP-100; или полоксамер, такой как Pluronic™, Synperonic™ или Kolliphor™. Другие подходящие примеры сурфактантов включают, например, 2-акриламидо-2-метилпропансульфоновую кислоту, алкилполигликозид, аммония перфторнонаноат, бензалкония хлорид (BAC), бензэтония хлорид (BZT), 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, цетилтриметиламмоний бромид (CTAB, гексадецилтриметиламмоний бромид, цетилтриметиламмоний хлорид), цетилпиридиний хлорид (CPC), циклогексил-1-гексил-мальтопиранозид, децил-мальтопиранозид, децил-полиглюкозу, диметилдиоктадециламмоний хлорид, диоктадецилдиметиламмоний бромид (DODAB), дипальмитоилфосфатидилхолин, лаурилдиметиламин оксид, додецил-мальтопиранозид, магния лауретсульфат, полиэтоксилированный таловый амин (POEA), октенидин дигидрохлорид, октилфеноксиполиэтоксиэтанол (Igepal™ CA-630), октилтиоглюкопиранозид (OTG), бычью желчь, натрия нонаноилоксибензолсульфонат, сорбитан монолаурат, сурфактин и тонзония бромид. В иллюстративных вариантах осуществления сурфактант может представлять собой полоксамер или лаурилсульфат натрия.

В другом варианте осуществления эксципиент может представлять собой смазывающее вещество, которое позволяет с большей легкостью извлекать фармацевтическую композицию из пресс-форм во время производства и может облегчать введение фармацевтической композиции. Подходящие неограничивающие примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, гидрогенизированные растительные масла, стеротекс, полиоксиэтилен моностеарат, тальк, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и легкое минеральное масло.

Эксципиент может представлять собой стимулятор диспергирования, который способствует диспергированию компонентов фармацевтической композиции в организме субъекта после введения. Подходящие диспергаторы могут включать крахмал, альгиновую кислоту, поливинилпирролидоны, гуаровую камедь, каолин, бентонит, очищенную древесную целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, изоморфный силикат и микрокристаллическую целлюлозу.

В зависимости от варианта осуществления может быть желательно вводить краситель, который улучшает внешний вид и облегчает идентификацию фармацевтической композиции. Подходящие красители включают пищевые, лекарственные и косметические красители (FD&C), лекарственные и косметические красители (D&C) или наружные лекарственные и косметические красители (Ext. D&C). Эти цветовые добавки или красители, наряду с соответствующими им лаками, а также некоторые естественные и искусственные красители могут подходить для использования по настоящему изобретению в зависимости от варианта осуществления.

Эксципиент может включать вещество, исправляющее вкус лекарственного средства. Исправляющие вкус лекарственного средства материалы включают гидроксипропиловые эфиры целлюлозы (HPC); низкозамещенные гидроксипропиловые эфиры целлюлозы (L-HPC); гидроксипропиловые метиловые эфиры целлюлозы (HPMC); полимеры метилцеллюлозы и их смеси; поливиниловый спирт (PVA); гидроксиэтилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозы и их соли; сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля; моноглицериды или триглицериды; полиэтиленгликоли; акриловые полимеры; смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы; ацетат фталат целлюлозы; а также их сочетания.

В различных вариантах осуществления эксципиент может включать модификатор рН, который может изменять профиль растворимости и параметры биодоступности компонентов в составе фармацевтической композиции. В конкретных вариантах осуществления модификатор рН может включать карбонат натрия или бикарбонат натрия.

Массовая доля эксципиента или сочетания эксципиентов в фармацевтической композиции может составлять примерно 98% или менее, примерно 95% или менее, примерно 90% или менее, примерно 85% или менее, примерно 80% или менее, примерно 75% или менее, примерно 70% или менее, примерно 65% или менее, примерно 60% или менее, примерно 55% или менее, примерно 50% или менее, примерно 45% или менее, примерно 40% или менее, примерно 35% или менее, примерно 30% или менее, примерно 25% или менее, примерно 20% или менее, примерно 15% или менее, примерно 10% или менее, примерно 5% или менее, примерно 2% или примерно 1% или менее от общей массы фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены в одной или нескольких лекарственных формах. Подходящие лекарственные формы включают таблетки, в том числе суспензионные таблетки, жевательные таблетки, шипучие таблетки или каплеты; пилюли; порошки, например, стерильно упакованный порошок, диспергируемый порошок, и шипучий порошок; капсулы, включая мягкие или твердые желатиновые капсулы, такие как капсулы из HPMC; пастилки; саше; заполненные гранулами капсулы; восстанавливаемый порошок или коктейль; пастилки; драже, такие как подъязычные или защечные драже; гранулы; жидкости для перорального или парентерального введения; суспензии; эмульсии; полутвердые составы или гели. Другие подходящие лекарственные формы включают чрескожные системы или пластыри. Чрескожная система может представлять собой матриксную систему, резервуарную систему или систему без контролирующих скорость мембран.

Лекарственные формы могут быть изготовлены с использованием общепринятых фармакологических методов. Общепринятые фармакологические методы включают, например, один или сочетание методов: (1) сухого смешивания, (2) прямого прессования, (3) размалывания, (4) сухого или неводного гранулирования, (5) влажного гранулирования или (6) сплавления. Смотри, например, публикацию Lachman et al., The Theory и Practice of Industrial Pharmacy (1986). Другие методы включают, например, приллирование, сушку распылением, дражирование, гранулирование из расплава, гранулирование, нанесение покрытия методом Вюрстера, тангенциальное нанесение покрытия, поверхностное распыление, экструдирование, коацервацию и тому подобное.

Количество активного ингредиента, которое вводят субъекту, может и будет варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как возраст и общее состояние здоровья субъекта, а также конкретный способ введения. Специалисты в данной области понимают, что дозы также могут быть определены при помощи руководства, приведенного в публикациях Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, десятое издание (2001), Appendix II, pp. 475-493, и Physicians' Desk Reference (PDR).

(III) Способы получения по существу чистых полиморфных форм грапипранта

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способам получения по существу чистых полиморфных форм грапипранта. Используемый в настоящем документе термин «по существу чистая» означает, что полиморфная форма имеет чистоту примерно 95% по массе или, более предпочтительно, примерно 97% по массе, что определяют методом рентгеновской порошковой дифракции. Иными словами, полиморфная форма содержит не более чем примерно 5% по массе или, более предпочтительно, не более чем примерно 3% по массе другой полиморфной формы грапипранта. Различные полиморфные формы грапипранта подробно описаны выше в разделе (I).

Как правило, в некоторых вариантах осуществления способ получения по существу чистой кристаллической формы A грапипранта включает создание контакта грапипранта при температуре окружающей среды с растворителем, содержащим дихлорметан и ацетон, с получением насыщенного или почти насыщенного раствора. Образуются кристаллы по существу чистой кристаллической формы A грапипранта, при этом кристаллическая форма Aдемонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 9,9, примерно 13,5, примерно 14,3, примерно 16,1, примерно 17,7, примерно 21,8, примерно 24,14 и примерно 25,8; профиль дифференциальной сканирующей калориметрии характеризуется эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 155-170°C и термогравиметрический анализ демонстрирует потерю массы 0,5-0,6% при нагревании от примерно 30° до примерно 150°C.

В других вариантах осуществления изобретения предложен способ получения по существу чистой кристаллической формы X грапипранта. Способ включает создание контакта грапипранта при температуре 35°C с растворителем, содержащим смесь дихлорметан/ацетон (1:1, по объему), с получением суспензии. Образуются кристаллы по существу чистой кристаллической формы X грапипранта, при этом кристаллическая форма X демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при примерно 6,5, примерно 10,1, примерно 14,9, примерно 15,3, примерно 19,7, примерно 20,3, примерно 21,3, примерно 22,7, примерно 23,1 и примерно 27,3; профиль дифференциальной сканирующей калориметрии характеризуется эндотермическими/экзотермическими событиями при примерно 33-80°C и при примерно 110-140°C и термогравиметрический анализ демонстрирует потерю массы 12-13% при нагревании от примерно 24°C до примерно 150°C. В иллюстративных вариантах осуществления способ может дополнительно включать превращение формы X в форму A путем суспендирования в смеси дихлорметан/ацетон с объемным соотношением 1:1.

Растворитель, используемый в данном процессе, может и будет варьироваться в зависимости от варианта осуществления. Как правило, растворитель может представлять собой протонный растворитель, апротонный растворитель или их сочетания. Подходящие протонные растворители включают, но не ограничиваются ими, воду, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-пропиловый спирт, изобутиловый спирт, н-бутиловый спирт, втор-бутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, а также их сочетания. Неограничивающие примеры подходящих апротонных растворителей включают ацетон, ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, а также их сочетания. Грапипрант, который контактирует с растворителем, может находиться в твердой форме (например, порошок) или жидкой форме (например, в растворе, содержащем сорастворитель, или в концентрированной смеси масло/гель/камедь). Массовое соотношение растворителя и грапипранта может находиться в диапазоне от примерно 2 до примерно 10 или, более предпочтительно, от примерно 4 до примерно 7.

Температура данного процесса может и будет варьироваться в зависимости от варианта осуществления. Температура на стадии (a) может находиться в диапазоне от примерно 4°C до примерно температуры кипения растворителя. В одном варианте осуществления стадию (a) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 4°C до примерно 25°C. В другом варианте осуществления стадию (a) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 25°C до примерно 60°C. В другом варианте осуществления стадию (a) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 60°C до примерно 100°C. В следующем варианте осуществления стадию (a) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 100°C до примерно 150°C.

Температура стадии (b) также может находиться в диапазоне от примерно -1°C до примерно 150°C. В одном варианте осуществления стадию (b) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно -10°C до примерно 20°C. В другом варианте осуществления стадию (b) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 20°C до примерно 50°C. В альтернативном варианте осуществления стадию (b) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 50°C до примерно 100°C. В другом альтернативном варианте осуществления стадию (b) можно проводить при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 100°C до примерно 150°C.

Кристаллы по существу чистого грапипранта можно получать различными методами, как подробно описано в разделе «Примеры». В некоторых вариантах осуществления кристаллы можно получать методом «медленного испарения». При этом растворитель, как правило, медленно испаряется так, что кристаллы образуются медленно. Скорость испарения можно уменьшать, помещая насыщенный или почти насыщенный раствор в колбу с узким отверстием, накрывая выходное отверстие бумагой или фольгой, в которой имеется несколько небольших отверстий, или накрывая выходное отверстие крышкой, в которую вставлена игла. Испарение растворителя можно осуществлять в присутствии воздуха или в инертной атмосфере (то есть, в атмосфере азота или аргона). Растворитель можно выпаривать при атмосферном давлении или при давлении, которое ниже атмосферного давления.

В других вариантах осуществления кристаллы можно получать методом «горячей кристаллизации» или «горячей перекристаллизации». Для этого стадию (a) процесса проводят при повышенной температуре. Как правило, температура данной стадии равна или ниже, чем температура кипения растворителя. Растворитель можно удалять при повышенной температуре, при этом кристаллы осаждаются из горячего раствора. Альтернативно, горячий раствор можно оставлять для охлаждения, при этом кристаллы осаждаются из холодного раствора.

Способ, как правило, дополнительно включает сбор твердого вещества по существу чистого грапипранта. Твердое вещество можно собирать фильтрованием, центрифугированием или другими методами, хорошо известными в данной области. Способ может дополнительно включать высушивание твердого вещества по существу чистого грапипранта. Твердое вещество можно высушивать в вакууме либо при комнатной температуре, либо при повышенной температуре.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму X основания грапипранта можно получать путем кристаллизации грапипранта в растворителе, содержащем дихлорметан и ацетон.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму X2 основания грапипранта можно получать путем кристаллизации грапипранта в растворителе, содержащем смесь дихлорметан/ацетон в соотношении от примерно 1:1 до примерно 1,4 с содержанием от 0 масс.% до примерно 0,5 масс.% воды. В иллюстративных вариантах осуществления для кристаллизации можно использовать примерно 0,3 масс.% воды.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическую форму X3 основания грапипранта можно получать путем высушивания формы X2 грапипранта.

Поскольку различные изменения можно вносить в вышеуказанные соединения и способы без отклонения от сущности изобретения, подразумевают, что весь материал, содержащийся в приведенном выше описании и в приведенных ниже примерах, должен быть истолкован как иллюстративный и не ограничивающий.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Соединения, описанные в настоящем документе, имеют асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие ассиметрично замещенный атом, можно выделять в оптически активной или рацемической форме. Все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры предусмотрены по изобретению, если только специально не указано обратное для какой-либо конкретной стереохимической или изомерной формы.

Используемый в настоящем документе термин «ацил», самостоятельно или в виде части другой группы, означает фрагмент, образованный путем удаления гидроксильной группы из группы COOH органической карбоновой кислоты, например, RC(O)-, где R представляет собой R¹, R¹O-, R¹R²N- или R¹S-, R¹ представляет собой гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбил или гетероцикло, и R² представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

Используемый в настоящем документе термин «ацилокси», самостоятельно или в виде части другой группы, означает ацильную группу, описанную выше, связанную посредством кислородной связи (O), например, RC(O)O-, где R определяют, как в случае с термином «ацил».

Используемый в настоящем документе термин «алкил» означает группы, которые предпочтительно представляют собой низший алкил, содержащий от одного до восьми атомов углерода в основной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, или быть циклическими и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «алкенил» означает группы, которые предпочтительно представляют собой низший алкенил, содержащий от двух до восьми атомов углерода в основной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, или быть циклическими и включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, гексенил и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «алкинил» означает группы, которые предпочтительно представляют собой низший алкинил, содержащий от двух до восьми атомов углерода в основной цепи и вплоть до 20 атомов углерода. Они могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь и включают этинил, пропинyл, бутинил, изобутинил, гексинил и тому подобное.

Используемый в настоящем документе термин «ароматическая» группа, самостоятельно или в виде части другой группы, означает необязательно замещенное гомо- или гетероциклическое плоское кольцо или плоскую циклическую сопряженную систему, которые содержат делокализованные электроны. Эти ароматические группы предпочтительно представляют собой моноциклические (например, фуран или бензол), бициклические или трициклические группы, содержащие от 5 до 14 атомов в циклической части. Термин «ароматические» охватывает «арильные» группы, которым дано определение ниже.

Используемые в настоящем документе термины «арил» или «Ar», самостоятельно или в виде части другой группы, означают необязательно замещенные гомоциклические ароматические группы, предпочтительно моноциклические или бициклические группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода в циклической части, такие как фенил, бифенил, нафтил, замещенный фенил, замещенный бифенил или замещенный нафтил.

Используемые в настоящем документе термины «карбоцикло» или «карбоциклическая» группа, самостоятельно или в виде части другой группы, означают необязательно замещенные, ароматические или неароматические, гомоциклическое кольцо или циклическую систему, в которых все атомы кольца представляют собой атомы углерода, предпочтительно с содержанием 5 или 6 атомов углерода в каждом кольце. Иллюстративные заместители включают одну или более из следующих групп: гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, алкил, алкокси, ацил, ацилокси, алкенил, алкенокси, арил, арилокси, амино, амидо, ацеталь, карбамил, карбоцикло, циано, сложный эфир, эфир, галоген, гетероцикло, гидрокси, кето, кеталь, фосфо, нитро и тио.

Используемые в настоящем документе термины «галоген» или «гало», самостоятельно или в виде части другой группы, означают хлор, бром, фтор и йод.

Термин «гетероатом» означает атомы, отличные от атомов углерода и водорода.

Используемый в настоящем документе термин «гетероароматические», самостоятельно или в виде части другой группы, означает необязательно замещенные ароматические группы, имеющие по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом кольце. Гетероароматическая группа предпочтительно имеет 1 или 2 атома кислорода и/или 1-4 атома азота в кольце и связана с остальной частью молекулы через атом углерода. Иллюстративные группы включают фурил, бензофурил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолoпиридазинил, карбазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, имидазопиридил и тому подобное. Иллюстративные заместители включают одну или более из следующих групп: гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, алкил, алкокси, ацил, ацилокси, алкенил, алкенокси, арил, арилокси, амино, амидо, ацеталь, карбамил, карбоцикло, циано, сложный эфир, эфир, галоген, гетероцикло, гидрокси, кето, кеталь, фосфо, нитро и тио.

Используемые в настоящем документе термины «гетероцикло» или «гетероциклические», самостоятельно или в виде части другой группы, означают необязательно замещенные, полностью насыщенные или ненасыщенные, моноциклические или бициклические, ароматические или неароматические группы, имеющие по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, и предпочтительно 5 или 6 атомов в каждом кольце. Гетероциклическая группа предпочтительно имеет 1 или 2 атома кислорода и/или 1-4 атома азота в кольце и связана с остальной частью молекулы через атом углерода или гетероатом. Иллюстративные гетероциклические группы включают гетероароматические группы, описанные выше. Иллюстративные заместители включают одну или более из следующих групп: гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, алкил, алкокси, ацил, ацилокси, алкенил, алкенокси, арил, арилокси, амино, амидо, ацеталь, карбамил, карбоцикло, циано, сложный эфир, эфир, галоген, гетероцикло, гидрокси, кето, кеталь, фосфо, нитро и тио.

Используемые в настоящем документе термины «углеводород» и «гидрокарбил» означают органические соединения или радикалы, состоящие исключительно из элементов углерода и водорода. Эти группы включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные группы. Эти группы также включают алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные группы, замещенные другими алифатическими или циклическими углеводородными группами, например, алкарил, алкенарил и алкинарил. Если не указано иначе, эти группы предпочтительно содержат 1-20 атомов углерода.

Используемый в настоящем документе термин «защитная группа кислорода» означает группу, способную защищать актом кислорода (и, таким образом, образовывать защищенную гидроксильную группу), при этом защитная группа может быть удалена после реакции, для которой была использована защита, без повреждения оставшейся части молекулы. Иллюстративные защитные группы кислорода включают эфиры (например, аллил, трифенилметил (тритил или Tr), п-метоксибензил (PMB), п-метоксифенил (PMP)), ацетали (например, метоксиметил (MOM), β метоксиэтоксиметил (MEM), тетрагидропиранил (THP), этоксиэтил (EE), метилтиометил (MTM), 2-метокси-2-пропил (MOP), 2-триметилсилилэтоксиметил (SEM)), сложные эфиры (например, бензоат (Bz), аллилкарбонат, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-триметилсилилэтилкарбонат), силиловые эфиры (например, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS), трифенилсилил (TPS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS) и тому подобное). Описание различные защитных групп кислорода и их синтеза можно найти в сборнике «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3^е издание, John Wiley & Sons, 1999.

«Замещенные гидрокарбильные» группы, описанные в настоящем документе, представляют собой гидрокарбильные группы, замещенные по меньшей мере одним атомом, отличным от атома углерода, включая группы, в которых атом углеродной цепи замещен гетероатомом, таким как атом азота, кислорода, кремния, фосфора, бора или галогена, и группы, в которых углеродная цепь содержит дополнительные заместители. Эти заместители включают алкил, алкокси, ацил, ацилокси, алкенил, алкенокси, арил, арилокси, амино, амидо, ацеталь, карбамил, карбоцикло, циано, сложный эфир, эфир, галоген, гетероцикло, гидрокси, кето, кеталь, фосфо, нитро и тио.

Употребляемое при описании элементов настоящего изобретения или его варианта(ов) осуществления единственное число, а также определение «указанный» должны означать, что речь идет об одном или более элементах. Термины «содержащие», «включающие» и «имеющие» являются инклюзивными и означают, что могут быть включены дополнительные элементы, кроме перечисленных элементов.

После подробного описания изобретения станет понятно, что возможны его модификации и вариации без отклонения от объема изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры включены для демонстрации конкретных вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что методы, описанные в примерах, являются методами, которые, как установлено авторами изобретения, хорошо подходят для осуществления на практике данного изобретения. Однако специалисты в данной области в свете настоящего раскрытия должны признать, что множество изменений можно вносить в конкретные варианты осуществления, которые описаны, и все еще получать похожий или аналогичный результат без отклонения от сущности и объема изобретения, таким образом, весь изложенный материал следует интерпретировать как иллюстративный, но не ограничивающий.

Общие методы

Медленное испарение. Для получения кристаллов методом медленного испарения готовили насыщенный или почти насыщенный раствор путем смешивания грапипранта с соответствующим растворителем или системой растворителей. Небольшой сосуд с насыщенным/почти насыщенным раствором помещали в продуваемый азотом эксикатор при комнатной температуре. После завершения роста кристаллов, при необходимости, кристаллы отфильтровывали от оставшегося растворителя с использованием воронки с пористым фильтром или воронки Бюхнера с фильтровальной бумагой Whatman #1.

Горячая кристаллизация. Для получения кристаллов методом горячей кристаллизации соответствующий растворитель нагревали до кипения или почти до кипения и медленно добавляли грапипрант до тех пор, пока раствор не становился насыщенным или почти насыщенным. Раствор оставляли охлаждаться при комнатной температуре. После завершения роста кристаллов, как правило, кристаллы отфильтровывали от растворителя с использованием воронки с пористым фильтром. В некоторых экспериментах фильтраты оставляли для медленного испарения при продувании азотом для стимуляции роста кристаллов. В некоторых случаях кристаллы высушивали при повышенных температурах.

Эксперименты с суспендированием. Стабильность кристаллических форм анализировали в экспериментах с суспендированием. Часть нужного растворителя насыщали грапипрантом в небольшом сосуде. Затем в сосуд дополнительно добавляли грапипрант и полученную густую суспензию перемешивали при помощи якоря магнитной мешалки.

Рентгеновская порошковая дифракция. Картину рентгеновской порошковой дифракции (РПД) определяли с использованием рентгеновского дифрактометра. Прибор был оборудован длинной рентгеновской трубкой точной фокусировки (с медным источником излучения Kα, работающим при 45 кВ/40 мА) и монохроматором дифрагированного пучка, установленным перед сцинтилляционным детектором. Параметры прибора включали диапазон сканирования от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета, размер шага 0,02 градусов 2-тета и время сканирования 12,7 секунд на шаг. Прибор был соединен с компьютером для сбора и анализа данных. Каждый образец был единообразно измельчен краем шпателя и помещен в кварцевый держатель с нулевым фоном.

Дифференциальная сканирующая калориметрия. Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) выполняли при помощи дифференциального сканирующего калориметра. Прибор калибровали с использованием индия. Каждый образец взвешивали, помещали в герметичный алюминиевый тигель для образцов и запечатывали крышкой с проколотым отверстием. Образцы нагревали от 22°C до заданной температуры со скоростью 5°C в минуту, если не указано иначе.

Термогравиметрический анализ. Термогравиметрический анализ (ТГА) выполняли с использованием термогравиметрического анализатора, оборудованного выстланной кварцем продуваемой газом печью для экспериментов ТГА - инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИК-Фурье) (FTIR). ИК-Фурье спектрометр для ТГА-ИК-Фурье анализов был оборудован интерфейсом для ТГА печи, газовой ячейкой и передаточной линией. Каждый образец взвешивали, помещали в герметичный алюминиевый тигель для образцов и устанавливали в прибор. Образцы нагревали от комнатной температуры до заданной температуры со скоростью 10°C в минуту, если не указано иначе, со скоростью потока азота 50 мл в минуту. Для ТГК-ИК-Фурье экспериментов передаточную линию и соединенную через интерфейс ТГА печь поддерживали при температуре 150°C. Для каждого эксперимента строили график/выполняли анализ Грама-Шмидта, проводя анализ индивидуальных спектров испускаемых газов с использованием 16 сканограмм при разрешении 8 см^-1. Перед каждым экспериментом определяли уровень фона (16 сканограмм).

Сорбция водяного пара. Данные по сорбции водяного пара получали при помощи сорбционных весов. Часть выбранного образца взвешивали, помещали в платиновый тигель для образцов и устанавливали в прибор. Образец циклически переводили из условий низкой (5%) относительной влажности (RH) в условия высокой (95%) RH и в условия низкой влажности (то есть, вызывая явления сорбции и десорбции) при постоянной температуре 25°C с интервалами в 5% RH. В каждом интервале образцы выдерживали до достижения состояния равновесия (то есть, 0,0005% в течение 3 мин, с максимумом 600 мин).

Пример 1 - Исследование кристаллических полиморфных форм грапипранта

Форма A может быть перекристаллизована в смеси ТГФ/н-гептан при добавлении антирастворителя, с чистотой 98,9% A при определении методом ВЭЖХ, с остаточным ТГФ в количестве 0,7 масс.%. Теоретически масс.% дихлорметана (ДХМ) для 1:1 смеси ДХМ/грапипрант составляет 14,7%. В таблицах 1 и 2, ниже, представлены эти результаты. Форма A грапипранта более стабильна, чем форма J (сольват с ДХМ), в 1:1 (по объему) смеси ДХМ/ацетон. Форма J становится формой A в 1:2 смеси ДХМ/ацетон или при нагревании до 120°C (смотри Фиг. 11). Форма A становится формой J в 2:1 смеси ДХМ/гептан. Форма J становится формой X при суспендировании в ацетоне или гептане. Форма X становится аморфной при нагревании до 110°C. При реакции в ТГФ потребляется гораздо большее количество исходного материала п-толуолсульфонилизоцианата, чем его требуется в дихлорметане.

Форма X2 превращается в форму A в смеси ДХМ/ацетон при соотношении всего лишь 1:3 (по объему), с содержанием всего лишь 0,3 масс.% воды в продукте. Воду, как правило, не добавляют, и она может находиться в остаточных количествах в ацетоне. Добавление антирастворителя в соотношении от 0:1 до 1:1 приводит к образованию смеси форм A и J, или просто формы J, которую можно превращать в форму A в ацетоне или смеси ДХМ/ацетон в соотношении от 1:1 до 1:2. Продукты соответствуют спецификации в отношении остаточного растворителя. Одновременное добавление 1:2 или 1:3 смеси ДХМ/ацетон приводит к получению смеси форм A и X2. Форма X2 не может быть с легкостью превращена в форму X3. Остаточный растворитель не может быть легко удален.

В целом, на фигуре 1 обобщенно показаны взаимоотношения всех полиморфных форм друг с другом. Форму J можно превращать в форму D путем высушивания на воздухе (1). Форму J можно превращать в форму A путем суспендирования в смеси ДХМ/ацетон (<1:2 по объему) при температуре 25°C (2). Форму A можно превращать в форму J путем осаждения из смеси ДХМ/н-гептан (2:1 по объему) (3). Формы A и D имеют величину aw примерно 0,6 при комнатной температуре (4). Форму X можно получать из густой суспензии формы D и формы J в смеси ДХМ/ацетон или ДХМ/н-гептан (2:1 по объему) при комнатной температуре (5). Форму X можно превращать в форму A путем суспендирования в смеси ДХМ/ацетон (1:1 по объему) (6). Форму A можно превращать в форму X путем суспендирования в смеси ДХМ/ацетон (≤1:3 по объему (7) или 1:2 по объему с 0,3 масс.% воды (8)). Форму X2 можно превращать в форму A путем суспендирования в смеси ДХМ/ацетон (1:3 по объему) с 0,3 масс.% воды (9). Форму A можно превращать в форму X2 путем суспендирования в ацетоне с 0,3 масс.% воды (10). Форму X2 можно превращать в форму X3 путем высушивания (11). Форму X2 также можно получать путем суспендирования форм A и X3 в смеси ДХМ/ацетон (1:3 по объему) с 0,3 масс.% воды (12).

Дополнительные подробности эксперимента приведены ниже в таблицах 1-13. В примерах 2-12 приведены дополнительные подробности, относящиеся к характеристикам форм A, D, J, X, X2, X3, F, K, L, M и N, соответственно.

Таблица 1: Тестированные системы растворителей

Исходный материал Система растворителей Результаты Название Соотношение (по объему) Конечная форма, методом РПД Остаточные растворители, методом ГХ
(масс.%) Продукт кристаллизации из смеси ДХМ/н-гептан:
формы D и J ДХМ/ацетон 2:1 не определена - 1:3 форма A - 1:9 форма A - ДХМ/н-гептан 2:1 не определена - 1:3 форма D - 1:9 форма D - Продукт кристаллизации из смеси ДХМ/ацетон:
формы A и J ацетон - форма A 0,18% ацетон+0,18% ДХМ ДХМ/ацетон 1:1 форма J 1,96% ацетон+20,32% ДХМ

Таблица 2: Предварительная кристаллизация путем добавления антирастворителя в смеси ТГФ/н-гептан, с использованием 8,4 г формы A грапипранта в качестве исходного материала

Исходн.
конц.
(мг/мл) Добавление антирастворителя Охлаждение Результаты Темп.
(°C) Время
(ч) Анти
растворитель Конечн. ТГФ (об.%) Время
(ч) Конечная темп.
(°C) Чистота,
ВЭЖХ Остаточн. ТГФ (масс.%) 80 40 12 1:2 ТГФ/н-гептан 60 1 20 98,9 0,662

Таблица 3: Обобщенные результаты получения и характеризации новых форм

Форма,
РПД Способ получения Потеря массы (масс.%), ТГА Результаты ГХ (масс.%) Титрование КФ (масс.%) D Густая суспензия формы A в воде 6,72 н/п н/п J Осадок в смеси ДХМ/
н-гептан
(2:1 по объему) 13,76 ДХМ 11,81
ацетон 0,67
(данные ЯМР) 0,19 X Густая суспензия формы D и формы J в смеси ДХМ/ацетон
(2:1 по объему) 9,47 ДХМ 8,10
ацетон 0,39
(данные ЯМР) 1,36 X2 Густая суспензия формы A (содержит три новых пика) в смеси ДХМ/ацетон/H₂O
(33:66:1 по объему) 19,2 ДХМ 12,1
ацетон 7,2 н/п X3 Высушивание формы X2 при RT или 45°C 10,06 ДХМ 8,8
ацетон 4,5 1,06

Таблица 4: Превращение в ацетоне густой суспензии продукта, полученного кристаллизацией с помощью антирастворителя в смеси ДХМ/ацетон

Образец № Густая суспензия Высушивание Результаты Т (°C) Время (ч) Т (°C) Форма,
РПД Остат.
ДХМ (масс.%) Остат.
ацетон
(масс.%) ТГА (масс.%) 1 - - - A+J 4,660 0,430 6,24 2 23 16 50 A 0,057 н/п 0,62 3 45 22 50 A 0,054 н/п 0,38 4 45 22 50 A 0,050 0,158 н/п 5 45 39 50 A 0,003 0,243 0,44

Таблица 5: Кристаллизация путем одновременного добавления 1:2 и 1:3 смеси ДХМ/ацетон

Образец № Подготовка затравочного слоя Конечн. Т Линия A: раствор АФИ/ацетон
(линия B: ацетон) ДХМ/ацетон в конце Т
(°C) Нагрузка (масс.%) Конц. (мг/мл) Т
(°C) Время (ч) Конц. (мг/ мл) Чистота (A%) Растворитель (по объему) (°C) 6 35 25 58,5 RT 18 150 90,9 ДХМ 1/2 15 (a) Продукт => Густая суспензия в ацетоне (RT, 36 часов) (b) Продукт => Густая суспензия в 1:2 смеси ДХМ/ацетон (RT, 36 часов) 7 35 25 55,6 RT 18 150 90,9 ДХМ 1/2 8 (a) Продукт => Густая суспензия в ацетоне (RT, 18 часов) 8 35 25 63,4 RT 19 180 90,3 ДХМ/
ацетон 4:1 1/3 15

Таблица 6: Результаты кристаллизации путем одновременного добавления 1:2 и 1:3 смеси ДХМ/ацетон

Образец № Результаты Тип кристаллов Содержание воды (масс.%) Чистота (A%) Остаточный растворитель, масс.%
(ГХ) Выход*
(по мл) ДХМ Ацетон 6 A+X2 0,51 99,8 0,183 0,178 20,3 6a A+X2 - н/п не завершено не завершено н/п 6b A+X2 - н/п 0,145 0,126 н/п 7 A+X2 2,05 99,6 2,768 1,569 80,9 7a A+X2 1,16 н/п не завершено не завершено н/п 8 A+X2 не завершено не завершено не завершено не завершено не завершено

Таблица 7: Результаты кристаллизации из густой суспензии при комнатной температуре

Растворитель (по объему) Конечная форма ДХМ/ТГФ, 2:3 форма A ДХМ/1,4-диоксан, 2:3 форма A ДХМ/этанол, 2:3 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетонитрил, 2:3 форма A ДХМ/хлороформ, 2:3 форма F ДХМ/этилацетат, 2:3 форма A ДХМ/толуол, 2:3 форма J+форма A ДХМ/гептан, 2:3 форма J+форма A ДХМ/гептан, 1:4 форма A ДХМ/гептан, 1:1 форма J+форма A ДХМ/гептан, 4:1 форма J+форма A ДХМ/ацетон/вода, 1:1:1 форма D ДХМ/ацетон/ТГФ, 1:1:2 форма A+форма D ДХМ/ацетон/ацетонитрил, 1:1:2 форма A ДХМ/ацетон/этилацетат, 1:1:2 форма A ацетон/хлороформ, 1:1 форма F ДХМ/ацетон/толуол, 1:1:2 форма A ацетон/ТГФ, 1:2 форма A ДХМ/ацетон, 7:5 аморфное вещество хлороформ/ацетон, 5:1 форма F

Таблица 8: Результаты кристаллизации из густой суспензии при температуре 50°C

Растворитель (по объему) Конечная форма ДХМ/2-меТГФ, 1:4 форма A ДХМ/изопропанол, 1:5 форма A ДХМ/метилэтилкетон, 1:4 форма A ДХМ/изопропилацетат, 1:4 форма A ДХМ/толуол, 1:5 форма A ДХМ/ацетон/вода, 1:2:1 аморфное вещество ДХМ/ацетон/1,4-диоксан, 1:2:1 форма A ДХМ/ацетон/этанол, 1:2:1 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон/толуол, 1:2:2 форма A ДХМ/ацетон, 1:5 форма A ДХМ/ацетон, 1:1 форма A ДХМ/ацетон, 3:1 форма J+форма A ацетон/гептан, 3:1 форма A ацетон/ТГФ, 4:1 форма A

Таблица 9: Результаты кристаллизации путем охлаждения

Способ Растворитель (по объему) Концентрация Конечная форма 0,1°C/мин от 50°C до 5°C ДХМ/ацетон, 1:3 насыщенный форма J+форма A ДХМ/ацетон, 1:1 насыщенный форма J+ форма D ДХМ/гептан, 3:1 насыщенный форма J ДХМ/этанол, 1:3 насыщенный н/п ДХМ/ТГФ, 2:3 насыщенный форма A ДХМ/изопропилацетат, 1:4 насыщенный форма D ДХМ/толуол, 2:3 насыщенный форма J+форма X ДХМ/ацетонитрил, 1:5 насыщенный форма J+форма X ДХМ/метилизобутилкетон, 3:2 насыщенный форма J+форма X ДХМ/изопропанол, 5:1 насыщенный н/п ДХМ/ацетон, 9:1 100 мг/мл н/п ДХМ/ацетон, 7:1 50 мг/мл форма J ДХМ/ацетон, 4:1 20 мг/мл форма J+форма X Быстрое охлаждение от 50°C до RT ДХМ/ацетон, 1:1 насыщенный форма J ДХМ/гептан, 3:1 насыщенный форма J ДХМ/ацетон, 3:1 насыщенный форма J Быстрое охлаждение от 50°C до 5°C ДХМ/этанол, 1:2 насыщенный н/п ДХМ/ТГФ, 2:3 насыщенный форма J ДХМ/ацетон, 2:1 насыщенный твердое вещество отсутствует

Таблица 10: Результаты кристаллизации путем диффузии паров жидкости

Растворитель
(по объему) Антирастворитель Конечная форма ДХМ ацетон твердое вещество отсутствует ДХМ изопропанол твердое вещество отсутствует ДХМ этилацетат форма A ДХМ ТГФ твердое вещество отсутствует ДХМ 1,4-диоксан твердое вещество отсутствует ДХМ ацетонитрил твердое вещество отсутствует ДХМ гексан твердое вещество отсутствует ДХМ толуол твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон, 5:1 метилэтилкетон форма A ДХМ/ацетон, 3:1 этанол форма A

Таблица 11: Результаты кристаллизации путем добавления антирастворителя

Растворитель Антирастворитель Конечная форма ДХМ ацетон твердое вещество отсутствует ДХМ этанол форма L
(после густой суспензии при 5°C) ДХМ изопропилацетат форма A ДХМ 2-меТГФ твердое вещество отсутствует ДХМ 1,4-диоксан твердое вещество отсутствует ДХМ ацетонитрил форма L
(после густой суспензии при 5°C) ДХМ гексан форма J ДХМ толуол форма A ДХМ метилизобутилкетон форма A ДХМ метилэтилкетон твердое вещество отсутствует

Таблица 12: Результаты кристаллизации путем выпаривания

Растворитель (по объему) Конц. (мг/мл) Температура Конечная форма ДХМ/ацетон, 3:1 10 комнатная температура аморфное вещество ДХМ/ацетон, 7:3 30 комнатная температура форма M ДХМ/ацетон, 9:1 100 комнатная температура форма J ДХМ/метанол, 1:1 20 комнатная температура твердое вещество отсутствует ДХМ/ТГФ, 5:1 20 комнатная температура твердое вещество отсутствует ДХМ/метил-трет-бутиловый эфир, 3:1 20 комнатная температура форма J ДХМ/ацетонитрил, 1:1 20 комнатная температура твердое вещество отсутствует ДХМ/метилэтилкетон, 3:1 20 комнатная температура форма J ацетон/метанол, 1:3 20 комнатная температура твердое вещество отсутствует ацетон/вода, 1:1 20 50 аморфное вещество ДХМ/толуол, 4:1 20 50 аморфное вещество ДХМ/этилацетат, 4:1 20 50 аморфное вещество ДХМ/гептан, 5:1 20 35 форма J ДХМ/изопропилацетат, 5:1 20 35 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон, 1:2 10 5 аморфное вещество ДХМ/ацетон, 2:1 10 5 твердое вещество отсутствует ДХМ/метанол, 2:1 10 5 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон, 9:1 50 комнатная температура форма J

Таблица 13: Результаты кристаллизации путем выпаривания

Растворитель (по объему) Полимер Конечная форма ДХМ/ацетон, 7:1 смесь I:
поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), поливинилхлорид (PVC), поливинилацетат (PVAC), гипромеллоза (HPMC),
метилцеллюлоза (MC)
(массовое соотношение 1:1:1:1:1:1) форма J ДХМ/ТГФ, 5:1 форма N ДХМ/метанол, 1:1 аморфное вещество ацетон/метанол, 1:5 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон/вода, 1:1:0,5 аморфное вещество ДХМ/ацетонитрил, 5:1 смесь II:
поликапролактон (PCL),
полиэтиленгликоль (PEG),
поли(метилметакрилат) (PMMA),
натрия альгинат (SA),
гидроксиэтилцеллюлоза (HEC)
(массовое соотношение 1:1:1:1:1). форма K ДХМ/этилацетат, 4:1 форма A ДХМ/гептан, 9:1 аморфное вещество ацетон/вода, 5:1 твердое вещество отсутствует ДХМ/ацетон/вода, 1:1:0,5 аморфное вещество

Пример 2 - Получение и характеризация кристаллов формы A

Форма A грапипранта представляет собой ангидрат, содержащий менее 0,2% по массе воды. Кристаллы формы A получали путем (1) суспендирования формы J (пример 4) в 1:2 (по объему) смеси дихлорметан/ацетон при 25°C, (2) суспендирования с формой X (пример 5) в 1:1 (по объему) смеси дихлорметан/ацетон или суспендирования с формой X2 (пример 6) (Смотри также фигуру 1).

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы A. Форма A демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 5,326, 9,978, 12,599, 13,542, 13,803, 14,263, 16,121, 17,665, 18,053, 18,389, 19,126, 19,603, 20,314, 21,781, 22,949, 23,178, 23,663, 24,136, 25,803, 26,792, 27,160, 27,703, 28,125, 28,466, 29,326, 30,813, 31,699, 32,501, 33,219, 35,217, 36,285, 37,180, 38,079 и 39,141 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 9,9, примерно 13,5, примерно 14,3, примерно 16,1, примерно 17,7, примерно 21,8, примерно 24,14 и примерно 25,8 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 3 приведены кривые ДСК формы A, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 155-170°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 0,5-0,6% при нагревании от примерно 30° до примерно 150°C. Потерянную массу идентифицировали как массу остаточного ацетона и дихлорметана.

На фигуре 9 показан профиль растворимости для формы A в системе растворителей из тетрагидрофурана (ТГФ) и н-гептана, и на фигуре 10 показан профиль растворимости для формы A в системе растворителей из дихлорметана и ацетона. Эту растворимость оценивали для определения того, каким образом растворители при перекристаллизации влияют на общий выход материалов.

Пример 3 - Получение и характеризация кристаллов формы D

Форма D грапипранта представляет собой дигидрат, содержащий примерно 6,5% по массе воды. Кристаллы формы D получали путем суспендирования формы A (пример 2) в воде (Смотри также фигуру 1).

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы D. Форма D демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 7,179, 7,511, 9,642, 12,493, 12,598, 13,411, 14,318, 14,978, 15,402, 15,694, 16,053, 17,680, 18,202, 19,223, 19,746, 20,570, 20,888, 21,327, 21,792, 22,313, 22,766, 23,284, 23,284, 23,676, 24,450, 24,755, 25,902, 27,142, 28,159, 30,224, 30,904, 32,374, 32,725, 34,237, 34,237 и 36,142 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 9,6, примерно 12,5, примерно 15,0, примерно 15,4, примерно 22,7 и примерно 27,1 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 4 приведены кривые ДСК формы D, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 25-125°C, при примерно 125-155°C и при примерно 155-175°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 6-7% при нагревании от примерно 24° до примерно 69°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 4 - Получение и характеризация кристаллов формы J

Форма J грапипранта представляет собой сольват с дихлорметаном (ДХМ), содержащий неопределенное количество воды. Кристаллы формы J получали путем осаждения грапипранта в 2:1 смеси дихлорметан/н-гептан (2:1). (Смотри также фигуру 1.) Как показано на фигуре 23, форма J может иметь кристаллическую морфологию пластины.

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы J. Форма J демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,601, 10,158, 10,847, 11,432, 13,119, 14,281, 15,039, 15,470, 16,287, 17,810, 19,661, 20,479, 20,864, 21,395, 22,098, 22,857, 23,295, 24,767, 26,292, 27,343, 28,280 и 36,158 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 6,6, примерно 13,1, примерно 15,5, примерно 19,7 и примерно 22,9 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 5 приведены кривые ДСК формы J, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 25-105°C, при примерно 105-140°C и при примерно 140-190°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 10-11% при нагревании от примерно 28° до примерно 150°C. Потерянную массу идентифицировали как массу дихлорметана.

Пример 5 - Получение и характеризация кристаллов формы X

Форма X грапипранта представляет собой сольват/гидрат с ДХМ, содержащий неопределенное количество воды. Кристаллы формы X получали путем суспендирования форм D и J в 2:1 (по объему) смеси дихлорметан/ацетон (Смотри также фигуру 1).

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы X. Форма X демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,472, 10,062, 10,700, 11,282, 11,892, 12,097, 12,982, 13,285, 14,181, 14,926, 15,335, 16,164, 17,108, 17,730, 18,615, 19,577, 19,711, 20,315, 20,769, 21,313, 21,941, 22,712, 22,880, 23,142, 23,934, 24,359, 24,785, 26,121, 26,662, 27,261, 27,998, 28,622, 30,176, 31,793, 34,211, 35,970 и 37,491 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 6,5, примерно 10,1, примерно 14,9, примерно 15,3, примерно 19,7, примерно 20,3, примерно 21,3, примерно 22,7, примерно 23,1 и примерно 27,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 6 приведены кривые ДСК формы X, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 33-80°C и при примерно 110-140°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 12-13% при нагревании от примерно 24° до примерно 150°C. Потерянную массу идентифицировали как массу дихлорметана и воды.

Пример 6 - Получение и характеризация кристаллов формы X2

Форма X2 грапипранта представляет собой сольват/гидрат с ДХМ, содержащий от примерно 0% до примерно 3,5% по массе воды. Кристаллы формы X2 получали путем суспендирования формы A в 33:66:1 (по объему) смеси дихлорметан/ацетон/вода (Смотри также фигуру 1).

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы X2. Форма X2 демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 10,227, 12,020, 12,855, 13,221, 13,703, 14,919, 15,667, 16,234, 16,809, 17,170, 18,283, 18,791, 19,259, 19,815, 20,587, 21,227, 21,489, 21,812, 22,659, 23,445, 23,884, 24,338, 24,743, 25,131, 25,883, 26,391, 26,946, 27,629, 28,621, 29,995, 30,964, 31,757, 32,607, 33,716, 34,920 и 35,788 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 10,2, примерно 14,9, примерно 16,8, примерно 18,3, примерно 21,8, примерно 22,7, примерно 23,9, примерно 24,3, примерно 25,9 и примерно 26,4 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 7 приведены кривые ДСК формы X2, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 25-130°C, при примерно 130-150°C и при примерно 150-190°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 14-15% при нагревании от примерно 25° до примерно 150°C. Потерянную массу идентифицировали как массу дихлорметана и воды (Смотри также фигуру 1).

Пример 7 - Получение и характеризация кристаллов формы X3

Форма X3 грапипранта представляет собой сольват/гидрат, содержащий от примерно 1,1% до примерно 2,4% по массе воды. Кристаллы формы X3 получали путем высушивания формы X2 (пример 6) при комнатной температуре или температуре 45°C (Смотри также фигуру 1).

На фигуре 2 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы X3. Форма X3 демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 8,498, 10,042, 12,468, 13,609, 14,303, 14,923, 16,086, 16,773, 18,086, 19,231, 20,463, 21,010, 22,995, 24,477, 25,257, 26,206, 27,448, 28,739 и 33,619 градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 13,6, примерно 21,0, примерно 24,5 и примерно 25,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 8 приведены кривые ДСК формы X3, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 75-115°C, при примерно 135-150°C и при примерно 150-170°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы 10-11% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 8 - Получение и характеризация кристаллов формы F

Форма F грапипранта представляет собой метастабильный десольват с хлороформом, содержащий неопределенное количество воды. Кристаллы формы F получали путем кристаллизации грапипранта из густой суспензии в 2:3 (по объему) смеси дихлорметан/хлороформ при комнатной температуре, из 1:1 (по объему) смеси ацетон/хлороформ или из 5:1 (по объему) смеси хлороформ/ацетон.

На фигуре 13 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы F. Форма F демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,564, 8,047, 9,888, 11,430, 11,931, 13,152, 14,483, 14,759, 15,498, 16,129, 16,829, 17,669, 18,003, 18,288, 18,674, 19,111, 19,570, 19,924, 20,409, 21,835, 22,974, 23,485, 23,970, 24,564, 25,002, 26,284, 27,668, 28,158 и 34,174 (относительная интенсивность пиков >10%) градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 9,9, примерно 14,8, примерно 15,5, примерно 18,0, примерно 19,9, примерно 20,4, примерно 21,8, примерно 23,5 и примерно 27,7 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 14 приведены кривые ДСК формы F, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 122°C и при примерно 143°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы примерно 20,5% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 9 - Получение и характеризация кристаллов формы K

Форма K грапипранта содержит неопределенное количество воды. Кристаллы формы K получали путем кристаллизации грапипранта из 5:1 (по объему) смеси дихлорметан/ацетонитрил.

На фигуре 15 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы K. Форма K демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,914, 9,683, 11,304, 12,380, 13,986, 14,391, 15,133, 15,942, 16,559, 16,870, 17,446, 17,771, 18,189, 19,044, 20,183, 21,714, 21,862, 22,498, 23,309, 24,054, 24,669, 25,083, 26,834, 27,836, 28,964, 31,968, 33,366 и 33,739 (относительная интенсивность пиков >10%) градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 11,3, примерно 15,9, примерно 16,6, примерно 18,2, примерно 19,0, примерно 21,7, примерно 21,9, примерно 25,7 и примерно 29,0 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 16 приведены кривые ДСК формы K, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 48°C, при примерно 95°C и при примерно 155°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы примерно 8,7% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 10 - Получение и характеризация кристаллов формы L

Форма L грапипранта содержит неопределенное количество воды. Кристаллы формы L получали путем кристаллизации грапипранта из смеси дихлорметан/ацетонитрил или из смеси дихлорметан/этанол.

На фигуре 17 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы L. Форма L демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,836, 11,066, 13,755, 16,720, 17,636, 20,315, 20,726, 21,305, 21,970, 23,216, 24,491, 24,969, 26,022, 26,282 и 36,864 (относительная интенсивность пиков >1%) градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 6,8, примерно 11,1, примерно 13,8, примерно 16,7, примерно 20,7, примерно 23,2, примерно 25,0, примерно 26,0 и примерно 26,3 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 18 приведены кривые ДСК формы L, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 106°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы примерно 12,9% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 11 - Получение и характеризация кристаллов формы M

Форма M грапипранта содержит неопределенное количество воды. Кристаллы формы M получали путем кристаллизации грапипранта из 7:3 (по объему) смеси дихлорметан/ацетон.

На фигуре 19 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы M. Форма M демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,162, 6,458, 10,561, 12,981, 14,974, 18,874, 19,538, 21,380, 25,101, 26,176, 27,382, 36,386, 37,883, 37,994, 39,714 и 39,816 (относительная интенсивность пиков >1%) градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 6,2, примерно 6,5, примерно 13,0, примерно 18,9, примерно 19,5, примерно 27,4, примерно 37,9, примерно 38,0 и примерно 39,7 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 20 приведены кривые ДСК формы M, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 77°C, при примерно 99°C и при примерно 138°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы примерно 13,6% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Пример 12 - Получение и характеризация кристаллов формы N

Форма N грапипранта содержит неопределенное количество воды. Кристаллы формы N получали путем кристаллизации грапипранта из 5:1 (по объему) смеси ДХМ/ТГФ.

На фигуре 21 представлена характеристическая картина рентгеновской порошковой дифракции для формы N. Форма N демонстрирует дифракционные пики выше уровня фона при 6,357, 6,472, 9,943, 10,007, 10,760, 11,313, 12,016, 12,938, 14,182, 14,763, 15,353, 16,000, 17,737, 18,350, 19,067, 19,506, 19,737, 20,311, 20,590, 21,376, 21,688, 22,912, 23,368, 24,066, 24,476, 25,838, 27,165 и 27,508 (относительная интенсивность пиков >10%) градусах 2-тета. Данная кристаллическая форма имеет основные пики при примерно 6,5, примерно 9,9, примерно 14,2, примерно 14,8, примерно 15,4, примерно 17,7, примерно 19,7, примерно 20,3 и примерно 23,4 градусах 2-тета (±0,15 градусов 2-тета).

На фигуре 22 приведены кривые ДСК формы N, демонстрирующие эндомермические/экзотермические явления при примерно 121°C и при примерно 157°C. На той же фигуре кривые ТГА демонстрируют потерю массы примерно 11,1% при нагревании от примерно 25° до примерно 135°C. Потерянную массу идентифицировали как массу воды.

Изобретение относится к кристаллической форме грапипранта, выбранной из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N. Технический результат: получены новые кристаллические формы грапипранта, а также фармацевтические композиции, пригодные для лечения боли, воспаления, артрита и рака, а также разработаны способы их получения.4 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 табл., 23 ил., 12 пр.

1. Кристаллическая форма грапипранта, выбранная из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N, при этом кристаллическая форма выбрана из следующей группы:

i. Форма X, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 6,5±0.15, 10,1±0.15, 14,9±0.15, 15,3±0.15, 19,7±0.15, 20,3±0.15, 21,3±0.15, 22,7±0.15, 23,1±0.15 и 27,3±0.15;

ii. Форма X, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 33-80°C и при 110-140°C;

iii. Форма X, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 12-13% при нагревании от 24°C до 150°C;

iv. Форма X2, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 10,2±0.15, 14,9±0.15, 16,8±0.15, 18,3±0.15, 21,8±0.15, 22,7±0.15, 23,9±0.15, 24,3±0.15, 25,9±0.15 и 26,4±0.15;

v. Форма X2, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 25-130°C, при 130-150°C и при 150-190°C;

vi. Форма X2, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 14-15% при нагревании от 25° до 150°C;

vii. Форма X3, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 13,6±0.15, 21,0±0.15, 24,5±0.15 и 25,3±0.15;

viii. Форма X3, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 75-115°C, при 135-150°C и при 150-170°C;

ix. Форма X3, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 10-11% при нагревании от 25° до 135°C;

x. Форма F, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 9,9±0.15, 14,8±0.15, 15,5±0.15, 18,0±0.15, 19,9±0.15, 20,4±0.15, 21,8±0.15, 23,5±0.15 и 27,7±0.15;

xi. Форма F, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 122°C и при 143°C;

xii. Форма F, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 20,5% при нагревании от 25° до 135°C;

xiii. Форма K, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 11,3±0.15, 15,9±0.15, 16,6±0.15, 18,2±0.15, 19,0±0.15, 21,7±0.15, 21,9±0.15, 25,7±0.15 и 29,0±0.15;

xiv. Форма K, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 48°C, 95°C и при 155°C;

xv. Форма K, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 8,7% при нагревании от 25° до 135°C;

xvi. Форма L, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 6,8±0.15, 11,1±0.15, 13,8±0.15, 16,7±0.15, 20,7±0.15, 23,2±0.15, 25,0±0.15, 26,0±0.15 и 26,3±0.15;

xvii. Форма L, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 106°C;

xviii. Форма L, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы примерно 12,9% при нагревании от 25° до 135°C;

xix. Форма M, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 6,2±0.15, 6,5±0.15, 13,0±0.15, 18,9±0.15, 19,5±0.15, 27,4±0.15, 37,9±0.15, 38,0±0.15 и 39,7±0.15;

xx. Форма M, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 77°C, при 99°C и при 138°C;

xxi. Форма M, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 13,6% при от примерно 25° до 135°C;

xxii. Форма N, которая демонстрирует картину рентгеновской порошковой дифракции, имеющую характеристические пики, выраженные в градусах 2-тета, при 6,5±0.15, 9,9±0.15, 14,2±0.15, 14,8±0.15, 15,4±0.15, 17,7±0.15, 19,7±0.15, 20,3±0.15 и 23,4±0.15;

xxiii. Форма N, которая демонстрирует профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющий эндотермические/экзотермические явления при 121°C и при 157°C; и

xxiv. Форма N, которая при термогравиметрическом анализе демонстрирует потерю массы 11% при нагревании от 25° до 135°C.

2. Фармацевтическая композиция для лечения воспаления, боли, артрита или рака у субъекта, нуждающегося в этом, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одной кристаллической формы грапипранта по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, отличающаяся тем, что кристаллическая форма грапипранта выбрана из группы, состоящей из формы X, формы X2, формы X3, формы F, формы K, формы L, формы M и формы N, при этом кристаллическая форма выбрана из следующей группы: