КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И СОЛЕВАЯ ФОРМА СОЕДИНЕНИЯ ПИРИДОИМИДАЗОЛА И СООТВЕТСТВУЮЩИЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07D471/04 A61K31/506 A61P31/16 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет заявки CN 201810180641.8, поданной 05 марта 2018 года.

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллическим и солевым формам соединения на основе пиридоимидазола и к соответствующим способам получения, а также относится к применению кристаллических форм в получении лекарственного средства против заболеваний, связанных с вирусом гриппа.

Уровень техники настоящего изобретения

Вирус гриппа (IFV) представляет собой сегментированный одноцепочечный вирус с антисмысловой РНК, который может вызывать грипп у людей и животных. Пандемия гриппа приводит к смерти тысяч людей, вызывает огромную панику в обществе и повышает социальную неустойчивость.

Грипп вызывает прямые затраты в виде потери производительности и соответствующих медицинских ресурсов, а также косвенные затраты на профилактические меры. Согласно оценкам, в Соединенных Штатах грипп причиняет ущерб, составляющий приблизительно 10 миллиардов долларов США в год. Будущие пандемии гриппа могут привести к сотням миллиардов долларов прямых и косвенных затрат. Стоимость профилактики также очень высока. Правительства всего мира потратили миллиарды долларов на подготовку и планирование возможной пандемии птичьего гриппа H5N1. Стоимость связана с закупкой лекарств и вакцин, а также с разработкой учений по ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций и стратегий по улучшению пограничного контроля.

Современные варианты лечения гриппа включают вакцинацию, химиотерапию и химиопрофилактику с помощью противовирусных лекарственных средств.

Противовирусные лекарственные средства также можно использовать для лечения гриппа, при котором ингибиторы нейраминидазы, например, осельтамивир (тамифлю), оказывают очевидное воздействие на вирус гриппа А. Однако в результате клинических наблюдений было обнаружено, что появились штаммы вирусов, устойчивые к этому типу ингибиторов нейраминидазы. В области средств против вируса гриппа существует острая клиническая потребность в противогриппозных лекарственных средствах с новым механизмом действия, которые могут поддерживать применение одного лекарственного средства для лечения гриппа А или могут быть использованы в сочетании с другими существующими лекарственными средствами против вируса гриппа, имеющими другие механизмы действия, в целях профилактики и лечения гриппа А.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

Для устранения недостатков предшествующего уровня техники в настоящем изобретении предложено соединение пиридоимидазола и его солевые формы, соответствующие кристаллические формы и способы их получения и в результате этого обеспечено множество вариантов исходного материала для разработки соединения пиридоимидазола и его солевых форм в качестве клинических лекарственных средств.

Для характеристики кристаллической формы соединения специалисты в данной области техники могут понять, что для конкретной кристаллической формы конкретного соединения углы 29 различных дифракционных пиков на его порошковой рентгеновской дифрактограмме будут проявлять некоторые отклонения в повторяющихся экспериментах из-за влияния прибора (приборов), метода работы, чистоты образца, человеческого фактора и других причин во время процесса определения характеристик, а диапазон отклонений (диапазон ошибок) обычно находится в пределах ±0,2°. Кроме того, специалисты в данной области техники также могут понять, что на устойчивость и воспроизводимость дифракционных пиков может влиять комбинация таких факторов, как угол 29, интенсивность поглощения (высота пика) различных дифракционных пиков на порошковой рентгенограмме и т.д. В частности, чем выше интенсивность поглощения, тем лучше разрешение пиков, и чем меньше угол 29, тем выше устойчивость и воспроизводимость дифракционного пика, и тем лучше его пригодность в применении для характеристики конкретной кристаллической формы. Напротив, дифракционные пики с большим углом 29 и/или худшим разрешением и/или меньшей относительной интенсивностью могут проявлять относительно большие отклонения из-за влияния приборов, метода работы, чистоты образца, человеческого фактора и других причин или не могут быть воспроизведены в повторных экспериментах. Следовательно, для специалистов в данной области техники такие пики поглощения не представляют собой необходимые дифракционные пики для характеристики кристаллической формы; более конкретно, в настоящем изобретении всесторонне рассмотрены такие факторы, как угол 29, интенсивность поглощения (высота пика) и другие параметры при выборе пиков, которые сгруппированы согласно устойчивости и воспроизводимости.

Специалисты в данной области техники могут понимать, что различные гидраты, сольваты и ангидраты определенного соединения могут проявлять незначительные или даже нулевые взаимные различия в отношении определенных физических характеристик. В частности, для ряда соединений согласно настоящему изобретению различные гидраты, сольваты и ангидраты одной и той же солевой формы, как правило, имеют одинаковую рентгеновскую дифракционную порошкограмму, проявляя при этом различия в отношении термограмм ДСК и/или ТГА.

Первая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить ряд кристаллических форм соединения формулы (I), причем n выбирают из 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4.

В частности, кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,61±0,2°, 9,27±0,2°, 14,66±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,61±0,2°, 9,27±0,2°, 14,66±0,2°, 16,69±0,2°, 18,65±0,2°, 19,79±0,2°, 21,85±0,2°, 24,63±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма А соединения формулы (I) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 1. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высокой изменчивостью высоты пика значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 1.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с начальной точкой эндотермического пика при 185,46°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 2.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) при 120,00°С±3°С с потерей массы, составляющей 2,479%; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма А соединения формулы (I) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 3.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутой кристаллической форме А соединения формулы (I) соединение формулы (I) имеет структуру, которая представлена соединением 1:

В частности, кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 7,14±0,2°, 11,19±0,2°, 22,39±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 7,14±0,2°, 11,19±0,2°, 12,00±0,2°, 17,28±0,2°, 18,84±0,2°, 22,39±0,2°, 26,90±0,2°, 27,95±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма В соединения формулы (I) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 2. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 4.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 101,04°С±3°С и начальной точкой эндотермического пика при 188,30°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 5.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 4,087% при 154,18°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,610% при 196,80°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма В соединения формулы (I) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 6.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутой кристаллической форме В соединения формулы (I) соединение формулы (I) имеет структуру, которая представлена соединением 2:

Вторая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединение, которое представлено приведенной ниже формулой (II), а также ряд соответствующих кристаллических форм, причем n2 выбирают из 1; и m2 выбирают из 0, 0,5,1,1,5,2, 2,5, 3,3,5 и 4.

Кроме того, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма С соединения формулы (II), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 8,00±0,2°, 15,06±0,2°, 15,84±0,2°. Кроме того, вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 5,90±0,2°, 6,52±0,2°, 8,00±0,2°, 12,28±0,2°, 15,06±0,2°, 15,84±0,2°, 21,22±0,2°, 26,82±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 3. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 20 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 7.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 193,754°С±3°С и с эндотермическим пиком при 235,53°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 8.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 5,000% при 117,79°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 12,377% при 222,15°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма С соединения формулы (II) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 9.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутой кристаллической форме С соединения формулы (II) соединение формулы (II) представляет собой соединение II-1, которое приведено ниже:

Кроме того, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма D соединения формулы (II), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,96±0,2°, 10,31±0,2°, 14,95±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,96±0,2°, 9,44±0,2°, 10,31±0,2°, 14,95±0,2°, 17,38±0,2°, 20,67±0,2°, 21,89±0,2°, 22,72±0,2°. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма D соединения формулы (II) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 4. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 10.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 193,68°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 11.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 0,231% при 78,99°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 5,826% при 198,74°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма D соединения формулы (II) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 12.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутой кристаллической форме D соединения формулы (II) соединение формулы (II) имеет структуру соединения II-2.

Третья задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединение соединения 3 и соответствующие кристаллические формы.

Кроме того, кристаллическая форма Е соединения 3 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 8,10±0,2°, 9,60±0,2°, 22,97±0,2°; а также кристаллическая форма Е соединения 3 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 8,10±0,2°, 9,60±0,2°, 16,09±0,2°, 17,61±0,2°, 18,42±0,2°, 22,97±0,2°, 23,58±0,2°, 25,14±0,2°. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма Е соединения 3 может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 5. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Е соединения 3 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 13.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Е соединения 3 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с начальной точкой эндотермического пика при 258,27°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма Е соединения 3 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 14.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Е соединения 3 имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 0,905% при 121,35°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма Е соединения 3 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 15.

Четвертая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить соединение формулы (III), которая представлена ниже, и соответствующие кристаллические формы,

в которой:

n₃ выбирают из 1;

m₃ выбирают из 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма F соединения формулы (III), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,47±0,2°, 9,11±0,2°, 9,90±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 6,47±0,2°, 9,11±0,2°, 9,90±0,2°, 15,85±0,2°, 16,28±0,2°, 19,40±0,2°, 20,37±0,2°, 24,10±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 6. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 16.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 78,73°С±3°С, начальной точкой эндотермического пика при 222,37°С±3°С и экзотермическим пиком при 245,01°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 17.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F соединения формулы (III) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 1,192% при 39,57°С±3°С, потерей массы, составляющей вплоть до 3,683%) при 81,27°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 6,023% при 199,63°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма F имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 18.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма G соединения формулы (III), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 6,23±0,2°, 7,20±0,2°, 14,30±0,2°. Кроме того, вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 6,23±0,2°, 7,20±0,2°, 7,81±0,2°, 11,22±0,2°, 12,38±0,2°, 14,30±0,2°, 15,90±0,2°, 18,97±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 7. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 20 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 19.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 70,13°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 20.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма G соединения формулы (III) имеет кривую термогравиметрического анализа, которая представлена на фиг. 21.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутых кристаллических формах F и G соединения формулы (III) соединение формулы (III) имеет структуру соединения III-1.

Четвертая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы дополнительно предложить соединение, которое представлено приведенной ниже формулой (IV):

в которой:

n₄ выбирают из 1;

m₄ выбирают из 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма Н соединения формулы (IV), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 4,71±0,2°, 5,56±0,2°, 18,16±0,2°, и, кроме того, вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 4,71±0,2°, 5,56±0,2°, 7,98±0,2°, 8,97±0,2°, 18,16±0,2°, 22,42±0,2°, 26,37±0,2°, 27,10±0,2°.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 8. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 22.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 141,17°С±3°С, эндотермическим пиком при 243,06°С±3°С и экзотермическим пиком при 257,74°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 23.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 1,328% при 73,74±3°С, потерей массы, составляющей вплоть до 4,986%) при 207,43°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 5,627% при 249,40°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма Н соединения формулы (IV) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 24.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма I соединения формулы (IV), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 4,89±0,2°, 6,19±0,2°, 7,45±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 4,89±0,2°, 6,19±0,2°, 7,45±0,2°, 16,23±0,2°, 18,28±0,2°, 18,95±0,2, 26,31±0,2°, 27,04±0,2°. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 9. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 25.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 86,86°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 26.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 1,298% при 46,81°С±3°С, потерей массы, составляющей вплоть до 3,607%) при 89,20°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,641% при 169,65°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма I соединения формулы (IV) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 27.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма J соединения формулы (IV), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 4,97±0,2°, 16,33±0,2°, 23,92±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 29, составляющими 4,97±0,2°, 6,19±0,2°, 16,33±0,2°, 19,15±0,2°, 19,84±0,2°, 21,02±0,2°, 22,68±0,2°, 23,92±0,2°. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 10. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 29 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 28.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 61,29°С±3°С, эндотермическим пиком при 86,40°С±3°С и эндотермическим пиком при 151,50°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 29.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 3,412% при 220,12°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма J соединения формулы (IV) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 30.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма К соединения формулы (IV), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 4,83±0,2°, 7,39±0,2°, 14,80±0,2°; кроме того, вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 4,83±0,2°, 7,39±0,2°, 11,61±0,2°, 14,81±0,2°, 16,19±0,2°, 18,50±0,2°, 19,29±0,2°, 20,86±0,2°.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 11. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 20 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 31.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, которая представлена на фиг. 32.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 3,442% при 83,69°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,947% при 183,76°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма К соединения формулы (IV) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 33.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутых кристаллических формах Н и К соединения формулы (IV) соединение формулы (IV) имеет структурную формулу соединения IV-1.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутых кристаллических формах I и J соединения формулы (IV) соединение формулы (IV) имеет структурную формулу соединения IV-2.

Пятая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы дополнительно предложить соединение формулы (V), которая представлена ниже, и соответствующие кристаллические формы,

в которой:

n₅ выбирают из 0,5 и 1;

m₅ выбирают из 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 и 4.

В частности, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена кристаллическая форма L соединения формулы (V), имеющая рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 10,39±0,2°, 18,04±0,2°, 20,31±0,2°; а также вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 20, составляющими 7,91±0,2°, 10,39±0,2°, 14,18±0,2°, 16,01±0,2°, 16,47±0,2°, 18,04±0,2°, 20,31±0,2°, 21,91±0,2°. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) может иметь данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в таблице 12. Специалисты в данной области техники могут понимать, что по сравнению с высотой пика, имеющей более значительную изменчивость, значение 20 в данных анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы является более подходящим для характеристики кристаллической формы вследствие своей меньшей изменчивости.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 34.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии с эндотермическим пиком при 168,08°С±3°С и начальной точкой эндотермического пика при 204,17°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 35.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет кривую термогравиметрического анализа с потерей массы, составляющей 0,830% при 80,19°С±3°С, потерей массы, составляющей вплоть до 3,058%) при 149,87°С±3°С, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,648% при 201,25°С±3°С; а также согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения вышеупомянутая кристаллическая форма L соединения формулы (V) имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 36.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения в вышеупомянутой кристаллической форме L соединения формулы (V) соединение формулы (V) представляет собой соединение V-1.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено применение вышеупомянутых кристаллических форм в получении противогриппозных лекарственных средств.

Технический эффект

Кристаллические формы, предложенные согласно настоящему изобретению, имеют высокую устойчивость, низкое влагопоглощение и хорошие перспективы в качестве лекарственных средств.

В частности, согласно настоящему изобретению предложены свободная форма, калиевая солевая форма, натриевая солевая форма, кальциевая солевая форма, гидрохлоридная солевая форма и тозилатная солевая форма соединения пиразолопиридина, а также кристаллические формы, соответствующие свободной форме и разнообразным солевым формам. Дополнительные эксперименты показывают, что все получаемые в результате кристаллические формы свободной формы и разнообразных солевых форм имеют относительно высокую устойчивость, а также показывают, что содержание примесей не изменяется в значительной степени в течение хранения в условиях высокой температуры и высокой влажности, причем кристаллические формы остаются практически неизменными, и, таким образом, оказывается, что указанные кристаллические формы имеют лучшие свойства для получения лекарственных средств; кроме того, в случае некоторых из вышеупомянутых кристаллических форм они также могут быть использованы в качестве промежуточных кристаллических форм для получения других устойчивых кристаллических форм.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению также проявляют положительные эффекты в исследованиях ингибирования репликации вируса гриппа на клеточном уровне, и можно понимать, что соответствующие солевые формы и их кристаллические формы также проявляют положительные эффекты, в которых они практически соответствуют свободной форме соединений.

Определения и разъяснения

Если не указано иное условие, следующие термины и выражения, которые использованы в настоящем документе, должны иметь приведенные ниже значения. Конкретные выражения или термины не следует считать неопределенными или неясными без конкретного определения, но следует понимать в соответствии с их обычными значениями. Когда в настоящем документе использовано товарное наименование, оно должно означать соответствующий товарный продукт или его активный ингредиент.

Промежуточные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены разнообразными способами синтеза, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления, которые представлены ниже, варианты осуществления, образованные посредством комбинации конкретных вариантов осуществления с другими способами химического синтеза, а также эквивалентные альтернативы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают примеры настоящего изобретения, но не ограничиваются ими.

Химические реакции согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения осуществляют, используя один или несколько соответствующих растворителей, которые должны быть подходящими для химических превращений согласно настоящему изобретению и требуемых реагентов и материалов. Чтобы получать соединения согласно настоящему изобретению, специалистам в данной области техники иногда требуется модификация или выбор стадий синтеза или схем реакций на основании существующих вариантов осуществления.

Далее настоящее изобретение будет подробно описано посредством примеров. Представленные примеры не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.

Все растворители, используемые согласно настоящему изобретению, имеются в продаже и могут быть использованы без дополнительной очистки.

Согласно настоящему изобретению использованы следующие сокращения: DMF представляет собой диметилформамид; MsOH представляет собой метансульфоновую кислоту; EtOH представляет собой этанол; и NaOH представляет собой гидроксид натрия.

Соединения обозначены вручную или посредством программного обеспечения ChemDraw®, причем имеющиеся в продаже соединения обозначены соответствующими наименованиями из каталогов поставщиков.

Способ рентгеновской порошковой дифрактометрии согласно настоящему изобретению

Модель прибора: рентгеновский дифрактометр Bruker D8 advance

Исследуемое количество: для исследования посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии используют от 10 до 20 мг образца

Подробные параметры рентгеновской порошковой дифрактометрии представлены следующим образом:

Рентгеновская трубка:

Напряжение рентгеновской трубки: 40 кВ

Сила тока рентгеновской трубки: 40 мА

Щель расходимости: 0,60 мм

Щель детектора: 10,50 мм

Антирассеивающая щель: 7,10 мм

Диапазон сканирования: от 4 до 40°

Величина шага: 0,02°

Продолжительность шага: 0,12 с

Скорость вращения диска с образцом: 15 об/мин

Способ дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) согласно настоящему изобретению

Модель прибора: дифференциальный сканирующий калориметр ТА Q2000

Процедура исследования: приблизительно 1 мг исследуемого образца помещают в алюминиевую лодочку для ДСК, в которой образец нагревают от 30°С до 280°С при скорости нагревания 10°С/мин в потоке азота при скорости 50 мл/мин

Способ термогравиметрического анализа (ТГА) согласно настоящему изобретению

Модель прибора: термогравиметрический анализатор ТА Q5000IR

Процедура исследования: от 2 до 5 мг исследуемого образца помещают в платиновую лодочку, в которой образец нагревают от комнатной температуры до 300°С при скорости нагревания 10°С/мин в потоке азота при скорости 25 мл/мин Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

Этот способ анализа осуществляют следующим образом:

Краткое описание фигур

Фиг. 1: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы А;

фиг. 2: термограмма ДСК кристаллической формы А;

фиг. 3: термограмма ТГА кристаллической формы А;

фиг. 4: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы В;

фиг. 5: термограмма ДСК кристаллической формы В;

фиг. 6: термограмма ТГА кристаллической формы В;

фиг. 7: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы С;

фиг. 8: термограмма ДСК кристаллической формы С;

фиг. 9: термограмма ТГА кристаллической формы С;

фиг. 10: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы D;

фиг. 11: термограмма ДСК кристаллической формы D;

фиг. 12: термограмма ТГА кристаллической формы D;

фиг. 13: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы Е;

фиг. 14: термограмма ДСК кристаллической формы Е;

фиг. 15: термограмма ТГА кристаллической формы Е;

фиг. 16: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы F;

фиг. 17: термограмма ДСК кристаллической формы F;

фиг. 18: термограмма ТГА кристаллической формы F;

фиг. 19: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы G;

фиг. 20: термограмма ДСК кристаллической формы G;

фиг. 21: термограмма ТГА кристаллической формы G;

фиг. 22: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы Н;

фиг. 23: термограмма ДСК кристаллической формы Н;

фиг. 24: термограмма ТГА кристаллической формы Н;

фиг. 25: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы I;

фиг. 26: термограмма ДСК кристаллической формы I;

фиг. 27: термограмма ТГА кристаллической формы I;

фиг. 28: полученная с излучением Cu-Кα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы J;

фиг. 29: термограмма ДСК кристаллической формы J;

фиг. 30: термограмма ТГА кристаллической формы J;

фиг. 31: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы К;

фиг. 32: термограмма ДСК кристаллической формы K;

фиг. 33: термограмма ТГА кристаллической формы K;

фиг. 34: полученная с излучением Cu-Kα рентгеновская дифракционная порошкограмма кристаллической формы L;

фиг. 35: термограмма ДСК кристаллической формы L

фиг. 36: термограмма ТГА кристаллической формы L.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Для лучшего понимания настоящего изобретения оно подробно описано далее посредством представления конкретных примеров. Однако настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления.

Справочный пример 1: получение соединения ВВ-1

Стадия 1: синтез соединения ВВ-1-2

В раствор соединения ВВ-1-1 (300 мг, 1,97 ммоль) в бромоформе (5 мл) добавляли трет-бутилнитрит (406 мг, 3,94 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа, а затем перемешивали при 90°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали посредством флэш-хроматографии с силикагелем (5-20% этилацетат/петролейный эфир), получая соединение ВВ-1-2 (300,00 мг, выход: 70,50%). ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl)δ: 11,25 (ш. с, 1Н), 8,54 (дд, J=1,88, 2,64 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J=2,51, 7,28 Гц, 1Н). Масс-спектр (электрораспылительная ионизация) m/z: 215,9 (М+Н⁺).

Стадия 2: синтез соединения ВВ-1-3

В раствор соединения ВВ-1-2 (300 мг, 1,39 ммоль) в Т,Т-диметилформамиде (5 мл) добавляли трифенилметилхлорид (426 мг, 1,53 ммоль) и карбонат калия (576 мг, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали посредством флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% этилацетат/петролейный эфир), получая соединение ВВ-1-3 (350 мг, выход: 54,94%). ЯМР ¹Н (400 МГц, CDC13)δ: 8,16 (дд, J=1,25, 2,76 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=3,01, 7,53 Гц, 1Н), 7,25 (с, 15Н). Масс-спектр (электрораспылительная ионизация) m/z: 458,2 (М+Н⁺).

Стадия 3: синтез соединения ВВ-1

В раствор соединения ВВ-1-3 (350 мг, 763,66 мкмоль) и бис(пинаколато)дибора (291 мг, 1,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляли ацетат калия (225 мг, 2,29 ммоль) и 1'-бис(ди-трет-бутилфосфин)палладийферроцендихлорид (28 мг, 38,18 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в защитной атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали.

Фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 3). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали посредством флэш-хроматографии с силикагелем (0-10% этилацетат/петролейный эфир), получая ВВ-1 (300 мг, выход: 77,73%). Масс-спектр (электрораспылительная ионизация) m/z: 733,2 (M+Na⁺).

Стадия 1: синтез соединения 1 -2

При 0°С соединение 1-1 (25,00 г, 149,73 ммоль) растворяли в диметиловом эфире гликоля (80 мл) и каплями добавляли бромид циклопропилмагния (0,5 М, 500,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли, соответственно, раствор триэтиламина (15,15 г, 149,73 ммоль, 20,75 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) и раствор йода (38,00 г, 149,73 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат (1 л), промывали водой (300 мл × 3) и насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), соответственно, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством колонки с силикагелем (петролейный эфир), получая соединение 1-2 (8 г, выход: 25,8%).

Стадия 2: синтез соединения 1-3

Соединение (2S,3S)-этил-3-аминобисцикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (450 мг, 2,28 ммоль) и соединение 1-2 (450 мг, 2,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,00 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (841,35 мг, 6,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10:1 до 5:1), получая соединение 1-3 (460,00 мг, выход: 57,6%).

Стадия 3: синтез соединения 1 -4

При комнатной температуре соединения 1-3 (460,00 мг, 1,25 ммоль) и ВВ-1 (1,05 г, 1,25 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (8,00 мл) и воде (2,00 мл) и добавляли, соответственно, фосфат калия (796,34 мг, 3,75 ммоль), трис(дибензальацетон)дипалладий (114,51 мг, 125,05 мкмоль) и 2-бисциклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (119 мг, 250 мкмоль). Реакционная смесь реагировала при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл). Затем смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 20:1 до 3:1), получая соединение 1-4 (600 мг, выход: 61%). Масс-спектр (электрораспылительная ионизация) m/z: 773,4 (М+Н⁺).

Стадия 4: синтез соединения 1-5

При комнатной температуре соединение 1-4 (600,00 мг, 844,11 мкмоль) растворяли в дихлорметане (6,00 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (962,45 мг, 8,44 ммоль) и триэтилгидросилан (981,53 мг, 8,44 ммоль). Реакционная смесь реагировала при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат в соотношении от 10:1 до 2:1), получая соединение 1-5 (350,00 мг, выход: 87,6%). Масс-спектр (электрораспылительная ионизация) m/z: 469,2 (М+Н⁺).

Стадия 5: синтез соединения 1

При комнатной температуре соединение 1-5 (160,00 мг, 341,52 мкмоль) растворяли в диоксане (3,00 мл) и воде (500,00 мкл) и добавляли гидроксид натрия (136,61 мг, 3,42 ммоль). Реакционная смесь реагировала при 80°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем доводили pH до 5, добавляя 1 М HCl. Твердый осадок отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали водой (10 мл) и высушивали, получая 1 (55,4 мг, выход: 36,5%). ЯМР ¹Н (400 МГц, d₄-MeOH)δ 8,49-8,58 (м, 2Н), 4,92 (ш. с, 1H), 2,78 (ш. д, J=6,78 Гц, 1Н), 2,22-2,31 (м, 1Н), 2,11 (ш. с, 1Н), 1,80-2,02 (м, 4Н), 1,61-1,77 (м, 3Н), 1,44-1,59 (м, 2Н), 1,25-1,34 (м, 3Н), 1,03-1,11 (м, 2Н). Масс-спектр m/z: 441,1 [М+1]⁺.

Пример 2: получение кристаллической формы А

100 мг соединения 1 помещали в стеклянную колбу, и 0,8 мл этанола добавляли, получая суспензию. Образец суспензии помещали в термомиксер (40°С) для проведения эксперимента (в темноте). Образец суспензии встряхивали при 40°С в течение 60 часов и центрифугировали. Затем остаток образца высушивали в вакуумной сушильной печи (40°С) в течение ночи, получая кристаллическую форму А. Полученная кристаллическая форма А имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 1, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 2, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 3.

Пример 3: получение кристаллической формы А

100 мг соединения 1 помещали в стеклянную колбу и добавляли 1,2 мл этилацетата, получая суспензию. Образец суспензии помещали в термомиксер (40°С) для проведения эксперимента (в темноте). Образец суспензии встряхивали при 40°С в течение 60 часов и центрифугировали. Затем остаток образца высушивали в вакуумной сушильной печи (40°С) в течение ночи, получая кристаллическую форму А, которая, в основном, соответствовала форме, полученной в примере 2.

Пример 4: получение кристаллической формы В

66 г соединения 1 добавляли в смешанный раствор (600 мл) этанола и воды (соотношение этанола и воды составляло 1:1), получая суспензию. Суспензию помещали в смеситель, перемешивали при 40°С в течение 48 часов, и фильтровали. Отфильтрованный осадок высушивали в печи, получая кристаллическую форму В. Полученная кристаллическая форма В имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 4, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 5, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 6.

Пример 5: получение кристаллической формы В

66 г соединения 1 добавляли в смешанный раствор (600 мл) этанола и воды (соотношение этанола и воды составляло 3:1), получая суспензию. Суспензию помещали в смеситель, перемешивали при 40°С в течение 48 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок высушивали в печи, получая кристаллическую форму В, которая, в основном, соответствовала форме, полученной в примере 4.

Пример 6: получение кристаллической формы С

5 г соединения 1 помещали в грушевидную колбу объемом 250 мл и добавляли THF (100 мл) и хлористоводородную кислоту (0,98 мл в растворе 9 мл THF). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму С (4,29 г). Полученная кристаллическая форма С имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 7, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 8, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 9.

Пример 7: получение кристаллической формы D

Кристаллическую форму С (0,201 г) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и взбивали. Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40° С, получая кристаллическую форму D. Полученная кристаллическая форма D имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 10, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 11, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 12.

Пример 8: получение кристаллической формы Е

5 г соединения 1 помещали в грушевидную колбу объемом 250 мл и добавляли THF (100 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,26 г в растворе 10 мл THF). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая твердое вещество (0,425 г). Это твердое вещество (0,101 г) добавляли в ацетон (2 мл) и взбивали в течение 12 часов, получая кристаллическую форму Е. Полученная кристаллическая форма Е имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 13, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 14, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 15.

Пример 9: получение кристаллической формы F

5 г соединения 1 помещали в грушевидную колбу объемом 250 мл и добавляли THF (100 мл) и водный раствор NaOH (0,477 г в растворе 1 мл воды). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму F. Полученная кристаллическая форма F имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 16, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 17, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 18.

Пример 9-1: получение кристаллической формы F

202 мг кристаллической формы F, полученной в примере 9, добавляли в смесь этанола и воды в соотношении 3:1 (4 мл). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму F. Полученная кристаллическая форма F, в основном, соответствовала кристаллической форме F, полученной в примере 9.

Пример 10: получение кристаллической формы G

Кристаллическая форма F (0,206 г) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и взбивали. Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму G. Полученная кристаллическая форма G имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 19, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 20, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 21.

Пример 11: получение кристаллической формы Н

Приблизительно 2 г соединения 1 помещали в грушевидную колбу объемом 100 мл и добавляли THF (35 мл) и водный раствор КОН (0,255 г в растворе 0,5 мл воды и 5 мл THF). Смесь перемешивали при 30°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму Н. Полученная кристаллическая форма Н имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 22, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 23, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 24.

Пример 12: получение кристаллической формы I

Кристаллическую форму Н (0,201 г) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и взбивали. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму I. Полученная кристаллическая форма I имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 25, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 26, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 27.

Пример 13: получение кристаллической формы J

Кристаллическую форму Н (0,202 г) растворяли в ацетоне (3 мл) и взбивали. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму J. Полученная кристаллическая форма J имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 28, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 29, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 30.

Пример 14: получение кристаллической формы K

Кристаллическая форма Н (0,201 г) растворяли в смешанном растворителе (4 мл), состоящем из этанола и воды (соотношение этанола и воды составляло 3:1), и взбивали. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму K. Полученная кристаллическая форма K имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 31, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 32, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 33.

Пример 15: получение кристаллической формы L

2 г соединения 1 помещали в грушевидную колбу объемом 100 мл и добавляли THF (35 мл) и водный раствор гидроксида кальция (0,168 г, в растворе 0,5 мл воды и 5 мл THF). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая твердое вещество (1,440 г). Это твердое вещество (0,204 г) растворяли в смешанном растворителе (4 мл), состоящем из этанола и воды (соотношение этанола и воды составляло 3:1) (4 мл), и взбивали. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов и отфильтровывали твердый осадок. Отфильтрованный осадок высушивали в вакууме при 40°С, получая кристаллическую форму L. Полученная кристаллическая форма L имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 34, термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 35, и термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 36.

Экспериментальный пример 1: исследование устойчивости твердой кристаллической формы А

Образец кристаллической формы А помещали на дно стеклянной бутылки, образуя тонкий слой. Образец помещали в условиях высокой температуры, высокой влажности и ускоренного старения. Бутылку закрывали алюминиевой фольгой и прокалывали несколько мелких отверстий в алюминиевой фольге для обеспечения полного контакта образца с окружающим воздухом. Образец, находящийся под воздействием светового излучения, помещали вертикально при комнатной температуре и открывали доступ воздуха. Образец помещали под воздействие источника света и облучали достаточной энергией перед извлечением образца для исследования. Образцы отбирали для анализа в различные моменты времени, и результаты исследования сравнивали с результатами начального исследования, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид и содержание основного вещества и примесей. Результаты исследования представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма А, полученная в приведенных выше примерах, показывает, что произошло относительно небольшое изменение полного содержания примесей в экспериментах, проведенных в условиях высокой температуры, высокой влажности и ускоренного старения. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма А не изменяется и проявляет относительно высокую устойчивость.

Экспериментальный пример 2: исследование устойчивости твердой кристаллической формы В

Образец кристаллической формы В помещали на дно стеклянной бутылки, образуя тонкий слой. Образец помещали в условиях высокой температуры, высокой влажности и ускоренного старения. Бутылку закрывали алюминиевой фольгой и прокалывали несколько мелких отверстий в алюминиевой фольге для обеспечения полного контакта образца с окружающим воздухом. Образец, находящийся под воздействием светового излучения, помещали вертикально при комнатной температуре и открывали доступ воздуха. Образец помещали под воздействие источника света и облучали достаточной энергией перед извлечением образца для исследования. Образцы отбирали для анализа в различные моменты времени, и результаты исследования сравнивали с результатами начального исследования, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид и содержание основного вещества и примесей. Результаты исследования представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма В, полученная в приведенных выше примерах, проявляет практическое отсутствие изменения полного содержания примесей в условиях высокой температуры и высокой влажности и относительно небольшое изменение полного содержания примесей в экспериментах по ускоренному старению. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма В не изменяется и проявляет относительно высокую устойчивость.

Экспериментальный пример 3

Устойчивость кристаллической формы D исследовали таким же способом, как в экспериментальном примере 1. Образцы отбирали в различные моменты времени, и результаты исследований сравнивали с результатами начальных исследований, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид, содержание примесей и кристаллические формы. Результаты исследований представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма D, полученная в приведенных выше примерах, показывает практическое отсутствие изменения полного содержания примесей в условиях высокой температуры, высокой влажности, светового излучения и экспериментов по ускоренному старению. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма D не изменяется и проявляет относительно высокую устойчивость.

Экспериментальный пример 4

Устойчивость кристаллической формы F исследовали таким же способом, как в экспериментальном примере 1. Образцы отбирали в различные моменты времени, и результаты исследований сравнивали с результатами начальных исследований, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид, содержание примесей и кристаллические формы. Результаты исследований представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма F, полученная в приведенных выше примерах, показывает практическое отсутствие изменения полного содержания примесей в условиях высокой температуры, высокой влажности и экспериментов по ускоренному старению. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма F не изменяется и проявляет относительно высокую устойчивость.

Экспериментальный пример 5

Устойчивость кристаллической формы G исследовали таким же способом, как в экспериментальном примере 1. Образцы отбирали в различные моменты времени, и результаты исследований сравнивали с результатами начальных исследований, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид, содержание примесей и кристаллические формы. Результаты исследований представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма G, полученная в приведенных выше примерах, показывает практическое отсутствие изменения полного содержания примесей в условиях высокой влажности и экспериментов по ускоренному старению, и происходит относительно небольшое изменение полного содержания примесей в условиях высокой температуры. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма G не изменяется, и, таким образом, можно сделать вывод, что эта кристаллическая форма проявляет относительно высокую устойчивость.

Экспериментальный пример 6

Устойчивость кристаллической формы Н исследовали таким же способом, как в экспериментальном примере 1. Образцы отбирали в различные моменты времени, и результаты исследований сравнивали с результатами начальных исследований, полученными в день 0. Исследуемые параметры представляли собой внешний вид, содержание примесей и кристаллические формы. Результаты исследований представлены в следующей таблице:

Из представленных выше результатов исследований можно видеть, что кристаллическая форма Н, полученная в приведенных выше примерах, показывает практическое отсутствие изменения полного содержания примесей в условиях высокой температуры, высокой влажности и светового излучения и экспериментов по ускоренному старению. Исследование способом рентгеновской порошковой дифрактометрии показало, что кристаллическая форма Н не изменяется, и можно видеть, что эта кристаллическая форма проявляет относительно высокую устойчивость.

Специалисты в данной области техники могут понимать, что в этих примерах кристаллические формы, которые получены посредством долговременного перемешивания и взбивания/кристаллизации, проявляют тенденцию к образованию устойчивого состояния и в результате этого имеют относительно высокую устойчивость. Они имеют значительные фармацевтические перспективы, а также могут быть использованы в качестве промежуточных веществ для получения производимых фармацевтических продуктов.

Биологическая часть

Эксперимент по цитопатическому эффекту (СРЕ) в отношении вируса гриппа

Противовирусную активность соединения в отношении вируса гриппа (TFV) оценивают посредством измерения величины концентрации полумаксимального эффекта (ЕС₅₀) для данного соединения. Цитопатическое исследование широко используют для определения защитного воздействия соединения на инфицированные вирусом клетки в целях описания противовирусной активности соединения.

Эксперимент СРЕ в отношении вируса гриппа

Клетки Мадин-Дарби почек собак (MDCK, №CCL-34 по каталогу Американской коллекции типовых культур (АТСС)) высевали на черный 384-луночный планшет для культуры клеток при плотности от 2000 до 3000 клеток на лунку, а затем выдерживали в инкубаторе при 37°С и 5% CO₂ в течение ночи. Соединения разбавляли, используя бесконтактную акустическую пипеточную дозирующую нанолитровую систему Echo555, и добавляли в лунки (трехкратное разбавление, 8 исследуемых значений концентрации). Штамм вируса гриппа A/Weiss/43 (H1N1) (№VR-96 по каталогу АТСС) затем добавляли в лунки в количестве 1-2 90% тканевой культуральной инфекционной дозы на лунку (TCID90), обеспечивая конечную концентрацию диметилсульфоксида (DMSO) в среде на уровне 0,5%. Были изготовлены вирусные контрольные лунки (содержащие DMSO и вирус без добавки соединения) и клеточные контрольные лунки (содержащие DMSO без добавки соединения и вируса). Планшет выдерживали в инкубаторе при 37°С и 5% CO₂ в течение пяти суток. После пятисуточного культивирования использовали набор CCK8 для определения жизнеспособности клеток, чтобы исследовать жизнеспособность клеток. Необработанные данные были использованы для вычисления противовирусной активности соединения.

Противовирусную активность соединения представляет коэффициент ингибирования (%) соединения в отношении цитовирусного эффекта, вызываемого вирусом. Для вычисления используется следующая формула:

коэффициент ингибирования (%)={(значение для образца - среднее значение для вирусных контрольных образцов) / (среднее значение для клеточных контрольных образцов - среднее значение для вирусных контрольных образцов)} × 100.

Программное обеспечение GraphPad Prism было использовано для осуществления нелинейного аппроксимационного анализа коэффициента ингибирования соединения с получением значения ЕС50 для соединения. Экспериментальные результаты представлены в таблице 15.

Таблица 15: результаты скрининговых исследований in vitro

Результаты и обсуждение: соединение 1 проявляет положительный эффект в эксперименте по ингибированию репликации вируса гриппа на клеточном уровне.

Экспериментальный пример 2: исследования эффективности лекарственных средств in vivo

Оценка эффективности соединений на модели инфицирования мышей вирусом гриппа A H1N1

Мышей инфицировали вирусом гриппа A H1N1 (№F1003 А по каталогу Virapur Company) посредством интраназальных капель и лечили исследуемым соединением через 36 часов после инфицирования. Мыши получали пероральное лечение два раза в сутки в течение семи суток подряд. Лечебный эффект соединения в отношении вируса гриппа А вирус H1N1 на данной модели оценивали посредством наблюдения изменений массы тела и коэффициента выживаемости мышей.

В эксперименте были использованы 6-7 недельные самки беспатогенных (SPF) лабораторных мышей-альбиносов BALB/c (Shanghai Lingchang Biological Technology Co., Ltd.). Мышей выдерживали в виварии второго уровня биологической защиты (BSL-2) в течение по меньшей мере трех суток, а затем начинали эксперимент. День инфицирования был обозначен как день 0. Мыши получали анестезию посредством интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия (75 мг/кг, 10 мл/кг). Животных инфицировали вирусом гриппа H1N1 A/WSN/33 посредством интраназальных капель после введения в состояние глубокой анестезии, причем объем для инфицирования составлял 50 мкл. В дни с первого до седьмого исследуемое соединение вводили перорально два раза в день в количестве 10 мг/кг (вводимый объем составлял 10 мл/кг). Время первого введения составляло 36 часов после инфицирования. Состояние мышей наблюдали ежедневно, определяя массу и коэффициент выживаемости мышей. В день 14 все выжившие животные были подвергнуты эвтаназии.

Измеренные величины коэффициента выживаемости и коэффициента потери массы животных представлены в таблице 16.

Изобретение относится к кристаллическим формам и солевым кристаллическим формам пиразолопиридинового соединения, представленного ниже. Технический результат – получены новые кристаллические формы указанного соединения, которые могут найти применение в медицине для получения лекарственного средства против вируса гриппа. 13 н. и 70 з.п. ф-лы, 36 ил., 22 табл., 15 пр.

1. Кристаллическая форма А Соединения 1

причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 6,61±0,2°, 9,27±0,2°, 14,66±0,2°, 16,69±0,2°, 18,65±0,2°, 19,79±0,2°, 21,85±0,2°, 24,63±0,2°.

2. Кристаллическая форма А Соединения 1 по п. 1, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

3. Кристаллическая форма А Соединения 1 по п. 1, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 1.

4. Кристаллическая форма А Соединения 1 по любому из пп. 1-3, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с начальной точкой эндотермического пика при 185,46±3°C.

5. Кристаллическая форма А Соединения 1 по любому из пп. 1-3, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 2.

6. Кристаллическая форма А Соединения 1 по любому из пп. 1-3, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 2,479% при 120,00±3°C.

7. Кристаллическая форма А Соединения 1 по любому из пп. 1-3, причем кристаллическая форма А Соединения 1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 3.

8. Кристаллическая форма В соединения 2

причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 7,14±0,2°, 11,19±0,2°, 12,00±0,2°, 17,28±0,2°, 18,84±0,2°, 22,39±0,2°, 26,90±0,2°, 27,95±0,2°.

9. Кристаллическая форма В Соединения 2 по п. 8, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

10. Кристаллическая форма В Соединения 2 по п. 8, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 4.

11. Кристаллическая форма В Соединения 2 по любому из пп. 8-10, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 101,04±3°C и начальной точкой эндотермического пика при 188,30±3°C.

12. Кристаллическая форма В Соединения 2 по любому из пп. 8-10, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 5.

13. Кристаллическая форма В Соединения 2 по любому из пп. 8-10, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 4,087% при 154,18±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,610% при 196,80±3°C.

14. Кристаллическая форма В Соединения 2 по любому из пп. 8-10, причем кристаллическая форма В Соединения 2 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 6.

15. Кристаллическая форма С Соединения II-1

причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 5,90±0,2°, 6,52±0,2°, 8,00±0,2°, 12,28±0,2°, 15,06±0,2°, 15,84±0,2°, 21,22±0,2°, 26,82±0,2°.

16. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по п. 15, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

17. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по п. 15, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 7.

18. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по любому из пп. 15-17, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 193,754±3°C и эндотермическим пиком при 235,53±3°C.

19. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по любому из пп. 15-17, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 8.

20. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по любому из пп. 15-17, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 5,000% при 117,79±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 12,377% при 222,15±3°C.

21. Кристаллическая форма С Соединения II-1 по любому из пп. 15-17, причем кристаллическая форма С Соединения II-1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 9.

22. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2

причем кристаллическая форма D Соединения II-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 6,96±0,2°, 9,44±0,2°, 10,31±0,2°, 14,95±0,2°, 17,38±0,2°, 20,67±0,2°, 21,89±0,2°, 22,72±0,2°.

23. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по п. 22, причем кристаллическая форма (D) Соединения II-2 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

24. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по п. 22, причем кристаллическая форма D Соединения II-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 10.

25. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по любому из пп. 22-24, причем кристаллическая форма D Соединения II-2 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 193,68±3°C.

26. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по любому из пп. 22-24, причем кристаллическая форма (D) Соединения II-2 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 11.

27. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по любому из пп. 22-24, причем кристаллическая форма D Соединения II-2 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 0,231% при 78,99±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 5,826% при 198,74±3°C.

28. Кристаллическая форма (D) Соединения II-2 по любому из пп. 22-24, причем кристаллическая форма (D) Соединения II-2 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 12.

29. Кристаллическая форма Е соединения 3

причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 8,10±0,2°, 9,60±0,2°, 16,09±0,2°, 17,61±0,2°, 18,42±0,2°, 22,97±0,2°, 23,58±0,2°, 25,14±0,2°.

30. Кристаллическая форма Е соединения 3 по п. 29, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

31. Кристаллическая форма Е соединения 3 по п. 29, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 13.

32. Кристаллическая форма Е соединения 3 по любому из пп. 29-31, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с начальной точкой эндотермического пика при 258,27±3°C.

33. Кристаллическая форма Е соединения 3 по любому из пп. 29-31, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 14.

34. Кристаллическая форма Е соединения 3 по любому из пп. 29-31, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 0,905% при 121,35±3°C.

35. Кристаллическая форма Е соединения 3 по любому из пп. 29-31, причем кристаллическая форма Е соединения 3 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 15.

36. Кристаллическая форма F Соединения III-1

причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 6,47±0,2°, 9,11±0,2°, 9,90±0,2°, 15,85±0,2°, 16,28±0,2°, 19,40±0,2°, 20,37±0,2°, 24,10±0,2°.

37. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по п. 36, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

38. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по п. 36, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 16.

39. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по любому из пп. 36-38, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 78,73±3°C, начальной точкой эндотермического пика при 222,37±3°C и экзотермическим пиком при 245,01±3°C.

40. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по любому из пп. 36-38, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 17.

41. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по любому из пп. 36-38, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 1,192% при 39,57±3°C, потерей массы, составляющей вплоть до 3,683% при 81,27±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 6,023% при 199,63±3°C.

42. Кристаллическая форма F Соединения III-1 по любому из пп. 36-38, причем кристаллическая форма F Соединения III-1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 18.

43. Кристаллическая форма G Соединения III-1

причем кристаллическая форма G Соединения III-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 6,23±0,2°, 7,20±0,2°, 7,81±0,2°, 11,22±0,2°, 12,38±0,2°, 14,30±0,2°, 15,90±0,2°, 18,97±0,2°.

44. Кристаллическая форма G Соединения III-1 по п. 43, причем кристаллическая форма G Соединения III-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

45. Кристаллическая форма G Соединения III-1 по п. 43, причем кристаллическая форма G Соединения III-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 19.

46. Кристаллическая форма G Соединения III-1 по любому из пп. 43-45, причем кристаллическая форма G Соединения III-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 70,13±3°C.

47. Кристаллическая форма G Соединения III-1 по любому из пп. 43-45, причем кристаллическая форма G Соединения III-1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 20.

48. Кристаллическая форма G Соединения III-1 по любому из пп. 43-45, причем кристаллическая форма G соединения формулы (III-1) имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА), которая представлена на фиг. 21.

49. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1

причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 4,71±0,2°, 5,56±0,2°, 7,98±0,2°, 8,97±0,2°, 18,16±0,2°, 22,42±0,2°, 26,37±0,2°, 27,10±0,2°.

50. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по п. 49, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

51. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по п. 49, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 22.

52. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по любому из пп. 49-51, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 141,17±3°C, эндотермическим пиком при 243,06±3°C и экзотермическим пиком при 257,74±3°C.

53. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по любому из пп. 49-51, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 23.

54. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по любому из пп. 49-51, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 1,328% при 73,74±3°C, потерей массы, составляющей вплоть до 4,986% при 207,43±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 5,627% при 249,40±3°C.

55. Кристаллическая форма Н Соединения IV-1 по любому из пп. 49-51, причем кристаллическая форма Н Соединения IV-1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 24.

56. Кристаллическая форма I Соединения IV-2

причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 4,89±0,2°, 6,19±0,2°, 7,45±0,2°, 16,23±0,2°, 18,28±0,2°, 18,95±0,2°, 26,31±0,2°, 27,04±0,2°.

57. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по п. 56, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

58. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по п. 56, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 25.

59. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по любому из пп. 56-58, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 86,86±3°C.

60. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по любому из пп. 56-58, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 26.

61. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по любому из пп. 56-58, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 1,298% при 46,81±3°C, потерей массы, составляющей вплоть до 3,607% при 89,20±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,641% при 169,65±3°C.

62. Кристаллическая форма I Соединения IV-2 по любому из пп. 56-58, причем кристаллическая форма I Соединения IV-2 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 27.

63. Кристаллическая форма J Соединения IV-2

причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 4,97±0,2°, 6,19±0,2°, 16,33±0,2°, 19,15±0,2°, 19,84±0,2°, 21,02±0,2°, 22,68±0,2°, 23,92±0,2°.

64. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по п. 63, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

65. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по п. 63, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 28.

66. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по любому из пп. 63-65, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 61,29±3°C, эндотермическим пиком при 86,40±3°C и эндотермическим пиком при 151,50±3°C.

67. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по любому из пп. 63-65, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 29.

68. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по любому из пп. 63-65, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 3,412% при 220,12±3°C.

69. Кристаллическая форма J Соединения IV-2 по любому из пп. 63-65, причем кристаллическая форма J Соединения IV-2 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 30.

70. Кристаллическая форма К Соединения IV-1

причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 4,83±0,2°, 7,39±0,2°, 11,61±0,2°, 14,81±0,2°, 16,19±0,2°, 18,50±0,2°, 19,29±0,2°, 20,86±0,2°.

71. Кристаллическая форма К Соединения IV-1 по п. 70, причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

72. Кристаллическая форма К Соединения IV-1 по п. 70, причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 31.

73. Кристаллическая форма К Соединения IV-1 по любому из пп. 70-72, причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), которая представлена на фиг. 32.

74. Кристаллическая форма К Соединения IV-1 по любому из пп. 70-72, причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 3,442% при 83,69±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,947% при 183,76±3°C.

75. Кристаллическая форма К Соединения IV-1 по любому из пп. 70-72, причем кристаллическая форма К Соединения IV-1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 33.

76. Кристаллическая форма L Соединения V-1

причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму с характеристическими дифракционными пиками под углами 2θ, составляющими 7,91±0,2°, 10,39±0,2°, 14,18±0,2°, 16,01±0,2°, 16,47±0,2°, 18,04±0,2°, 20,31±0,2°, 21,91±0,2°.

77. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по п. 76, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет данные анализа рентгеновской дифракционной порошкограммы, которые представлены в следующей таблице:

78. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по п. 76, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет рентгеновскую дифракционную порошкограмму, которая представлена на фиг. 34.

79. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по любому из пп. 76-78, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком при 168,08±3°C и эндотермическим пиком при 204,17±3°C.

80. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по любому из пп. 76-78, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет термограмму ДСК, которая представлена на фиг. 35.

81. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по любому из пп.76-78, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет кривую термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей массы, составляющей 0,830% при 80,19±3°C, потерей массы, составляющей вплоть до 3,058% при 149,87±3°C, и потерей массы, составляющей вплоть до 4,648% при 201,25±3°C.

82. Кристаллическая форма L Соединения V-1 по любому из пп. 76-78, причем кристаллическая форма L Соединения V-1 имеет термограмму ТГА, которая представлена на фиг. 36.

83. Применение кристаллической формы соединения по любому из пп. 1-82 для получения лекарственного средства против вируса гриппа.