КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БИЛАСТИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК C07D401/04 A61K31/454 A61P37/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил)этил]-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты (биластина), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим таковые, и их применению в лечении опосредованных гистамином патологических (болезненных) процессов и аллергических реакций.

Уровень техники

Биластин представляет собой международное непатентованное наименование 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил)этил]-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты, чья структура соответствует соединению формулы (I):

(I)

Биластин представляет собой селективный антагонист Н1-рецептора, что означает, что он является полезным для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, и, в частности, для лечения риноконъюнктивита и крапивницы.

Биластин как продукт сам по себе, а также его получение и применение в качестве антагониста Н1-рецептора описаны в Европейском патенте EP0818454B1.

Впоследствии, в Европейском патенте EP1505066B1 были описаны три кристаллические формы биластина. В частности, патент описывает кристаллические формы 1, 2 и 3 биластина, которые охарактеризованы спектром поглощения в инфракрасной области спектра и кристаллографическими параметрами в случае формы 1. Кроме того, в патенте EP1505066B1, описаны способы получения кристаллической формы 1 из смеси кристаллических форм 2 и 3. Однако, кристаллические формы 2 и 3 биластина легко превращаются в кристаллическую форму 1.

Различные твердые формы фармацевтического активного ингредиента могут иметь различные характеристики и предоставлять некоторые преимущества, например, среди прочего, в отношении стабильности, биодоступности, легкости приготовления состава и легкости его введения. Поскольку некоторые твердые формы более подходят для одного типа состава, а другие формы - для других различных составов, разработка новых твердых форм позволяет улучшить характеристики фармацевтических составов, которые содержат их. К тому же, в зависимости от терапевтических показаний, может быть предпочтителен один или другой фармацевтический состав.

Особенно желательные улучшения новой кристаллической формы биластина включают, например, улучшение физических и химических свойств, таких как стабильность, растворимость, текучесть, скорость оседания, способность деформироваться в холодном состоянии или прессуемость, для целей облегчения ее изготовления или введения ее в состав; улучшение фармакокинетических свойств, для целей улучшения ее высвобождения, поглощении и/или биодоступности, и получение более постоянных физических и химических свойств, поскольку они позволяют иметь большее удобство и/или большую гибкость при приготовлении состава. Например, улучшение свойств диспергируемости позволяет увеличить скорости диспергирования, особенно при диспергировании в физиологически водной среде, тогда как снижение гигроскопичности позволяет разработать новые пути введения; также желательным является получение стабильных фармацевтических композиций в нескольких условиях упаковывания и/или хранения. Особенно желательно, чтобы новые твердые формы биластина сочетали в себе более одного или даже большую часть вышеупомянутых преимуществ.

Таким образом, существует потребность в разработке новых твердых форм, в частности, новых кристаллических форм биластина, которые подходят для его применения в фармацевтической промышленности и, в особенности, которые делают более простым производство фармацевтических композиций биластина в кристаллической форме, которая отвечает жестким фармацевтическим стандартам.

Описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили новые кристаллические формы биластина, которые являются стабильными в условиях получения и хранения фармацевтической композиции, что надежно обеспечивает воспроизводимость при изготовлении и качество композиции. Эти новые кристаллические формы в дальнейшем в данном документе называют кристаллической Альфа-формой и кристаллической Эта-формой.

Эти свойства этих новых кристаллических форм являются особенно преимущественными в случае биластина, поскольку большинство твердых форм биластина имеет проблемы стабильности в нормальных условиях получения и хранения фармацевтических композиций, которые содержат их.

Согласно данным по изучению стабильности, приведенным в Таблице 1 Примера 9 настоящего изобретения, новые Альфа- и Эта-формы являются более стабильными в нормальных условиях хранения, и даже в более экстремальных условиях, чем остальные твердые формы, описанные авторами изобретения в данном документе, и даже такими же стабильными, как формы 1 и 2, и более стабильными, чем твердая форма 3 биластина, которые описаны в материалах известного уровня техники. Как показано в Таблице 1, не обнаружены ни продукты разложения биластина, ни превращение кристаллической Альфа- или Эта-формы в другую кристаллическую форму.

Кристаллические Альфа- и Эта-формы по настоящему изобретению имеют не только высокую стабильность, но и хорошие физические и механические свойства, которые позволяют легко работать с этими кристаллическими формами в ходе получения фармацевтических композиций.

Кроме того, другим преимуществом кристаллических Альфа- и Эта-форм по настоящему изобретению является тот факт, что их получают с применением воспроизводимого и надежного способа получения, который позволяет получать кристаллические формы с высокими рабочими характеристиками и повышенного качества. Кроме того, поскольку эти формы являются гидратированными, для упомянутого способа требуется вода или смеси воды с небольшими количествами органических растворителей, что означает, что он является экологически безопасным, легко применимым в промышленности и экономически эффективным (рентабельным).

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, обеспечивают кристаллическую Альфа-форму биластина, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,7; 11,6; 13,4; 13,8, 14,0 и 17,7±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).

Эта кристаллическая Альфа-форма также отличается тем, что она дополнительно включает характеристические пики при 18,6; 18,8; 20,1 и 21,1±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å). Конкретнее, такая кристаллическая Альфа-форма также отличается тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая дополнительно включает пики при 10,9; 12,2; 14,5; 15,0; 16,1; 17,4; 20,7; 21,4; 21,7; 21,9; 22,6; 23,3 и 23,5±0,2 градусах 2-тета, измереные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).

Кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 10. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограммы, соответствующей другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Альфа-форма биластина отличается тем, что она показывает конкретную комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 6,49 13,63 5,9 6,75 13,10 4,4 6,93 12,75 7,2 8,29 10,67 6,4 8,73 10,12 87,1 10,14 8,72 5,2 10,90 8,11 18,9 11,56 7,65 48,1 12,00 7,37 2,4 12,23 7,23 15,8 13,01 6,80 7,4 13,45 6,58 26,0 13,85 6,39 30,7 13,98 6,34 37,1 14,49 6,11 15,6 14,63 6,05 8,6 14,80 5,98 9,6 15,00 5,90 18,5 15,38 5,76 9,4 15,87 5,58 0,7 16,15 5,49 24,8 16,60 5,34 6,0 16,99 5,22 0,9 17,44 5,08 11,7 17,67 5,02 100 18,04 4,92 3,3 18,57 4,78 50,2 18,81 4,72 46,0 19,52 4,55 6,6 20,10 4,42 28,3 20,36 4,36 8,9 20,74 4,28 20,3 21,10 4,21 41,2 21,41 4,15 12,5 21,74 4,09 13,7 21,91 4,06 10,1 22,09 4,02 8,7 22,37 3,97 3,0 22,61 3,93 18,8 22,89 3,88 3,5 23,31 3,82 11,8 23,48 3,79 15,4 23,90 3,72 7,1 24,43 3,64 9,0 24,76 3,60 6,6 25,01 3,56 2,7

Эта кристаллическая Альфа-форма является гидратированной формой биластина. Термин «гидратированный» относится к соединению, которое содержит молекулы воды, которые составляют часть его кристаллической структуры. Кроме того, упомянутая гидратированная кристаллическая форма по настоящему изобретению может содержать молекулы воды, которые не входят в состав кристаллической структуры. Как описано выше, такая кристаллическая форма является особенно преимущественной, так как она является стабильной в условиях получения и хранения фармацевтической композиции (ср. Пример 9). Таким образом, она особенно подходит для получения фармацевтической композиции биластина, которая удовлетворяет жестким фармацевтическим стандартам.

В другом варианте осуществления изобретения, ранее определенная кристаллическая Альфа-форма биластина является такой, которая показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 59°С и сопутствующей теплотой 89,0 Дж/г; второе широкое эндотермическое событие с пиком при 111°С и сопутствующей теплотой 15,9 Дж/г с последующим экзотермическим событием с пиком при 117°С и сопутствующей теплотой 43,5 Дж/г; третье эндотермическое событие при 199°С с сопутствующей теплотой 100,4 Дж/г и четвертое эндотермическое событие при 204°С с сопутствующей теплотой 9,7 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). В другом варианте осуществления, кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению является такой, которая имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 11.

В другом варианте осуществления изобретения, ранее определяемая кристаллическая Альфа-форма биластина является такой, которая показывает потерю в массе 5,9% в диапазоне от 30°С до 86°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Такая потеря в массе может быть отнесена к молекулам воды, присутствующим в кристаллической структуре этой формы биластина. В другом варианте осуществления, кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению является такой, которая имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 12.

Второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения ранее определенной кристаллической Альфа-формы биластина.

В одном варианте осуществления, способ получения для ранее определенной кристаллической Альфа-формы биластина отличается тем, что он включает в себя а) получение биластина из суспензии биластина формы 1 в воде.

В одном варианте осуществления, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) осуществляют с количеством воды, составляющим от 6 мл/г до 100 мл/г исходного биластина. В предпочтительном варианте осуществления, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) осуществляют с количеством воды, составляющим от 20 мл/г до 100 мл/г исходного биластина.

В одном варианте осуществления изобретения, способ получения Альфа-формы биластина (стадия а) включает в себя следующие стадии: а') нагревают смесь биластина формы 1 в воде до температуры, составляющей от 40°С до 95°С; аʺ) охлаждают суспензию, полученную на стадии а'), до комнатной температуры; и аʺ') перемешивают суспензию, полученную на стадии аʺ), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.

В альтернативном варианте осуществления изобретения, способ получения для кристаллической Альфа-формы биластина (стадия а) включает в себя следующие стадии: е') суспендируют биластин формы 1 в воде при комнатной температуре; и еʺ) перемешивают суспензию, полученную на стадии е'), в течение периода времени, необходимого для протекания превращения.

Термин «комнатная температура» относится к температуре, составляющей от 20°С до 25°С.

Стадия аʺ) способа получения для Альфа-формы биластина может быть проведена с использованием любого метода охлаждения, известного из существующего уровня техники, будь то контакт с холодной баней или обеспечение охлаждения путем отведения источника тепла. В другом варианте осуществления, стадию охлаждения аʺ) способа получения по изобретению проводят в течение периода времени, составляющего от 0,5 часов до 10 часов. В другом варианте осуществления, способ получения отличается тем, что стадию аʺ) способа получения для Альфа-формы биластина проводят при температуре, составляющей от 20°С до 25°С.

Стадии аʺ') и еʺ) способа получения для Альфа-формы биластина могут быть проведены с использованием любого метода перемешивания, известного из существующего уровня техники. В другом варианте осуществления, стадии аʺ') и еʺ) способа получения для Альфа-формы биластина проводят в течение периода времени, составляющего от 24 часов до 75 часов.

В одном варианте осуществления изобретения, способ получения для Альфа-формы биластина (стадия а) дополнительно включает в себя следующие дополнительные стадии: b) выделяют кристаллический биластин, полученный на стадии а); и с) отделяют воду от биластина, полученного на стадии b).

Выделение на стадии b) и отделение растворителя (воды) на стадии c) способа получения для Альфа-формы биластина могут быть осуществлены любым обычно применяемым методом, известным из существующего уровня техники. Например, выделение на стадии b) может быть выполнено фильтрацией, тогда как отделение на стадии с) может быть выполнено последующей сушкой. Стадии выделения b) и отделения с), как правило, проводят при температуре, составляющей от 15°С до 25°С, и в течение периода времени, составляющего от 30 минут до 60 минут. Период времени сушки является более коротким в случае использования более высоких температур. В альтернативном варианте осуществления, сушку выполняют при температуре, составляющей от 20°С до 50°С, предпочтительно в вакуумных условиях.

В альтернативном варианте осуществления, способ получения кристаллической Альфа-формы представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии: а1) растворяют биластин в смеси воды и этанола при температуре, составляющей от 75°С до 100°С, предпочтительно при температуре рефлюкса (кипения с обратным холодильником) растворителя; а2) охлаждают раствор, полученный на стадии а1), до температуры, составляющей от 50°С до 75°С; а3) вводят в раствор, полученный на стадии а2), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Альфа-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 25°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации, предпочтительно со скоростью, составляющей от 0,2°С/мин до 1°С/мин; и а3') сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а3), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера, предпочтительно до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.

В альтернативном варианте осуществления, способ получения кристаллической Альфа-формы представляет собой способ кристаллизации, который включает в себя следующие стадии: а4) растворяют биластин в смеси воды, льда и основания при температуре, составляющей от 15°С до 35°С; а5) добавляют водный раствор кислоты к раствору, полученному на стадии а4), до тех пор, пока не достигнут рН, составляющего от 6 до 8, для протекания кристаллизации; и а6) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии а5), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 6% до 8% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера, предпочтительно до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе, которое вычисляют по методу Карла Фишера.

Кристаллическая Альфа-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 10, диаграмму DSC, представленную на Фиг. 11, и диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 12.

Третий аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме, называемой Эта-формой и отличающейся тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1; и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).

Такая кристаллическая Эта-форма также отличается тем, что она дополнительно содержит характеристические пики при 19,7; 20,3; 21,5; и 23,4±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å). Более конкретно, такая кристаллическая Эта-форма также отличается тем, что она имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая дополнительно содержит пики при 14,0; 16,8; 17,5; 18,2 и 25,5±0,2 градусах 2-тета, измеренных с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).

Кристаллическая Эта-форма биластина по настоящему изобретению имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 30. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Такая новая кристаллическая Эта-форма биластина отличается тем, что она показывает комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 8,37 10,56 41,0 9,55 9,26 64,9 9,74 9,08 7,8 11,40 7,76 4,3 12,18 7,27 89,7 13,19 6,71 42,1 13,95 6,35 11,2 15,07 5,88 52,7 16,79 5,28 16,0 17,49 5,07 21,0 17,77 4,99 5,8 18,18 4,88 22,6 19,18 4,63 100 19,67 4,51 26,7 20,16 4,40 34,0 20,34 4,37 83,9 20,83 4,26 7,4 21,52 4,13 25,3 23,35 3,81 66,8 24,26 3,67 4,9 24,51 3,63 7,0 24,73 3,60 6,4 25,46 3,50 11,1

Ранее определенная кристаллическая Эта-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 137°С и сопутствующей теплотой 35,4 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 198°С с сопутствующей теплотой 13,4 Дж/г, перекрываемым экзотермическим событием с пиком при 200°С и сопутствующей теплотой 14,0 Дж/г, и с последующим третьим эндотермическим событием при 204°С с сопутствующей теплотой 101,3 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Эта-форма биластина имеет диаграмму DSC, показанную на Фиг. 31.

Ранее определяемая кристаллическая Эта-форма биластина показывает потерю в массе 4,0% в диапазоне от 30°С до 120°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Эта-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 32.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу получения ранее определяемой кристаллической Эта-формы биластина.

Ранее определенная кристаллическая Альфа-форма биластина может быть превращена в кристаллическую Эта-форму биластина по настоящему изобретению. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина, исходя из кристаллической Альфа-формы, или альтернативно, исходя из смеси кристаллических Альфа- и Эта-форм, который включает в себя диспергирование кристаллической Альфа-формы в воде, или альтернативно, смеси кристаллических Альфа- и Эта-форм в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии. Этот способ является преимущественным, так как он позволяет получать кристаллическую Эта-форму чистого биластина с высокими рабочими характеристиками. В одном варианте осуществления, период времени, необходимый для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии составляет от 1 дня до 5 дней, предпочтительно от 3 дней до 4 дней.

Альтернативно, биластин формы 1 может быть превращен в кристаллическую Эта-форму биластина по настоящему изобретению. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической формы 1, который включает в себя диспергирование кристаллической формы 1 в воде в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии. Этот способ также является преимущественным, так как он позволяет получать кристаллическую Эта-форму чистого биластина с высокими рабочими характеристиками. В одном варианте осуществления, период времени, необходимый для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина в упомянутой дисперсии составляет более 5 дней.

Термин «кристаллическая Эта-форма чистого биластина» означает, что никакая другая кристаллическая форма биластина не может быть обнаружена на рентгеновской порошковой дифрактограмме, измеренной с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (λ=1,5406 Å).

В одном варианте осуществления по изобретению, способ кристаллизации Эта-формы биластина включает в себя следующие стадии: i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40°С до 70°С; ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25°С до 50°С; iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0°С до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера; предпочтительно температура составляет от 30°С до 35°С.

Альтернативно, Зета-форма биластина, согласно настоящему изобретению, может быть превращена в кристаллическую Эта-форму биластина. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения, осуществляют способ получения Эта-формы биластина, исходя из кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при температуре, составляющей от 20°С до 50°С, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина. В одном варианте осуществления, упомянутое превращение проводят при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина.

В одном конкретном варианте осуществления, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25°С до 40°С, предпочтительно составляющей от 30°С до 35°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5% до 4% по массе, что вычисляют методом Карла Фишера.

В другом конкретном варианте осуществления, осуществляют способ получения Эта-формы биластина на основе кристаллической Зета-формы, который включает в себя выдерживание упомянутой кристаллической формы при температуре, составляющей от 35°С до 45°С и при относительной влажности, составляющей от 65% до 80%, в течение периода времени, необходимого для протекания превращения в кристаллическую Эта-форму биластина, предпочтительно в течение периода времени, более длительного, чем 2 недели.

Пятый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она включает в свой состав терапевтически эффективное количество кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина, определяемой согласно настоящему изобретению, наряду с подходящими количествами фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей.

«Терапевтически эффективное количество» кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина по настоящему изобретению относится к количеству кристаллической Альфа- или Эта-формы, которое обеспечивает терапевтический эффект после его введения.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к эксципиентам или носителям, подходящим для использования в фармацевтической технологии получения композиций для медицинского применения. Упомянутые эксципиенты или носители должны быть фармацевтически приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимы с остальными ингредиентами фармацевтической композиции. Они также должны подходить для применения, где необходим контакт с тканями или органами человека или животного без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в отношении обоснованного соотношения риск/польза.

Шестой аспект настоящего изобретения относится к применению ранее определяемой кристаллической Альфа- или Эта-формы биластина для изготовления лекарственного препарата для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, предпочтительно для лечения опосредованных гистамином патологических процессов и аллергических реакций, выбираемого из группы, состоящей из симптоматического лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита, симптоматического лечения круглогодичного аллергического риноконъюнктивита и лечения крапивницы.

Авторы изобретения обнаружили другие новые кристаллические формы, которые не известны из существующего уровня техники.

Так, другая новая кристаллическая форма биластина представляет собой кристаллическую форму, называемую Бета-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, приведенную на Фиг. 13. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Бета-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 3,10 29,65 48,8 5,96 14,83 100 9,27 9,54 44,5 9,54 9,27 15,0 10,08 8,77 19,9 10,25 8,63 18,9 10,85 8,16 10,2 11,40 7,76 16,6 12,34 7,17 13,8 12,94 6,84 5,2 14,28 6,20 7,2 15,05 5,89 16,8 16,03 5,53 3,8 16,49 5,38 7,4 16,89 5,25 7,3 18,16 4,88 49,8 18,94 4,68 3,3 20,07 4,42 6,0 20,93 4,24 23 21,84 4,07 8,9

Ранее определяемая кристаллическая Бета-форма биластина проявляет первое широкое эндотермическое событие с пиком при 76°С и сопутствующей теплотой 168,8 Дж/г, с последующим экзотермическим событием с пиком при 99°С и сопутствующей теплотой 44,0 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Также проявляется широкое экзотермическое событие с пиком при 154°С и сопутствующей теплотой 13,5 Дж/г, с последующими эндотермическим событием при 197°С с сопутствующей теплотой 0,3 Дж/г и другим эндотермическим событием при 204°С с сопутствующей теплотой 103,6 Дж/г. Кроме того, кристаллическая Бета-форма биластина имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 14.

Ранее определяемая кристаллическая Бета-форма биластина показывает потерю в массе 7,4% в диапазоне от 30°С до 91°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Бета-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 15.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Дельта-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 16. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Дельта-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 5,28 16,75 22,5 8,82 10,03 100 9,07 9,75 16,4 9,85 8,98 6,4 10,57 8,37 24,8 10,85 8,15 11,3 12,55 7,05 1,5 13,10 6,76 6,4 13,38 6,61 37,3 14,53 6,10 1,2 15,88 5,58 34,8 17,23 5,15 11,5 17,68 5,02 16,2 17,96 4,94 39,6 18,54 4,78 4,9 18,92 4,69 43,0 19,37 4,58 46,1 19,95 4,45 36,6 20,25 4,38 31,7 20,84 4,26 26,5 21,09 4,21 21,3 21,23 4,18 22,6 21,98 4,04 4,1 22,45 3,96 6,1 23,75 3,74 1,5 24,74 3,60 12,3 26,65 3,34 7,0

Ранее определяемая кристаллическая Дельта-форма биластина проявляет первое широкое эндотермическое событие с пиком при 63°С и сопутствующей теплотой 117,8 Дж/г, с последующими двумя эндотермическими перекрывающимися событиями при 197°С с общей сопутствующей теплотой 101,6 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Дельта-форма биластина имеет диаграмму DSC, приведенную на Фиг. 17.

Ранее определяемая кристаллическая Дельта-форма биластина показывает потерю в массе 3,8% в диапазоне от 30°С до 87°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Дельта-форма биластина имеет диаграмму TGA, представленную на Фиг. 18.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Эпсилон-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 19. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Эпсилон-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность
(%) 5,56 15,88 49,1 9,16 9,65 11,1 9,42 9,39 2,8 10,31 8,58 3,3 10,92 8,10 6,4 11,11 7,96 1,7 11,82 7,49 1,5 12,47 7,10 1,6 13,95 6,35 2,4 16,18 5,48 4,5 16,36 5,42 24,0 16,73 5,30 23,2 16,89 5,25 15,7 17,38 5,10 6,5 17,91 4,95 18,4 18,38 4,83 100 20,16 4,40 9,6 20,59 4,31 6,3 21,08 4,21 6,4 21,55 4,12 0,6 21,94 4,05 8,9 22,42 3,97 1,9 22,85 3,89 13,7 23,17 3,84 0,7 23,57 3,77 2,7 24,01 3,71 1,3 25,69 3,47 3,2

Ранее определяемая кристаллическая Эпсилон-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 81°С и сопутствующей теплотой 185,3 Дж/г, с последующим экзотермическим событием с пиком при 101°С и сопутствующей теплотой 48,2 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Также проявляется широкое экзотермическое событие с пиком при 157°С и сопутствующей теплотой 14,2 Дж/г, с последующим эндотермическим событием при 197°С с сопутствующей теплотой 0,9 Дж/г и другим эндотермическим событием при 203°С с сопутствующей теплотой 111,0 Дж/г. Кроме того, кристаллическая Эпсилон-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 20.

Ранее определяемая кристаллическая Эпсилон-форма биластина показывает потерю в массе 15,0% в диапазоне от 30°С до 85°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Эпсилон-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 21.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Гамма-А-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 22. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Гамма-А-форма биластина представляет собой хлороформный сольват, отличающийся тем, что он проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 7,00 12,62 20,6 9,31 9,49 7,5 10,03 8,82 50,0 11,12 7,95 74,1 11,96 7,40 1,9 12,63 7,01 17,1 13,10 6,76 5,4 14,04 6,31 10,3 14,21 6,23 2,2 14,61 6,06 60,8 15,30 5,79 9,1 15,96 5,55 12,4 16,64 5,33 1,5 16,84 5,27 2,9 17,06 5,20 16,7 17,79 4,98 23,8 18,09 4,90 9,4 18,24 4,86 4,2 18,49 4,80 0,1 18,88 4,70 7,2 19,15 4,64 15,3 19,97 4,45 4,6 20,15 4,41 2,4 20,67 4,30 2,3 21,12 4,21 12,9 21,48 4,14 2,2 21,69 4,10 7,3 22,36 3,98 18,0 22,58 3,94 10,5 22,91 3,88 3,7 23,04 3,86 5,0 23,92 3,72 10,2 24,21 3,68 100

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-А-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 80°С и сопутствующей теплотой 51,0 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 201°С с сопутствующей теплотой 87,6 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Гамма-А-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 23.

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-А-форма биластина показывает потерю в массе 19,0% в диапазоне от 29°С до 90°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Гамма-А-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 24.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Гамма-В-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 25. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Гамма-В-форма биластина представляет собой хлороформный сольват, отличающийся тем, что он проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 5,28 16,74 4,3 9,04 9,79 53,8 9,86 8,97 30,0 10,13 8,73 22,2 10,58 8,36 3,3 11,74 7,54 6,8 12,39 7,14 8,4 13,12 6,75 1,2 13,68 6,47 6,5 15,13 5,86 3,4 15,84 5,59 10,7 16,33 5,43 25,7 17,55 5,05 16,2 18,13 4,89 8,6 18,50 4,80 18,4 19,07 4,65 100 19,80 4,48 40,4 20,52 4,33 7,0 20,90 4,25 10,4 21,16 4,20 22,3 21,86 4,06 15,2 22,68 3,92 12,4 23,56 3,77 4,2 23,93 3,72 1,8

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-В-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 82°С и сопутствующей теплотой 35,9 Дж/г, с последующим вторым эндотермическим событием при 203°С с сопутствующей теплотой 95,1 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Гамма-В-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 26.

Ранее определяемая кристаллическая Гамма-В-форма биластина показывает потерю в массе 13,0% в диапазоне от 29°С до 116°С на диаграмме, полученной методом термогравиметрического анализа (TGA). Кроме того, кристаллическая Гамма-В-форма биластина имеет диаграмму TGA, приведенную на Фиг. 27.

Другую новую кристаллическую форму биластина называют кристаллической Зета-формой, которая имеет рентгеновскую дифрактограмму, представленную на Фиг. 28. Упомянутая дифрактограмма отличается от дифрактограмм, соответствующих другим формам биластина, известным из существующего уровня техники. Эта новая кристаллическая Зета-форма биластина отличается тем, что она проявляет комбинацию пиков, выраженных в единицах, представляющих собой градусы 2-тета, 2θ (°), на рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленную в следующей таблице:

2θ (°) d(Å) Интенсивность (%) 7,76 11,39 100 8,93 9,90 34,5 10,45 8,46 64,3 10,63 8,32 40,0 11,69 7,57 13,0 12,96 6,83 38,3 13,60 6,51 21,7 14,65 6,05 69,9 15,07 5,88 7,9 15,58 5,69 21,6 16,28 5,44 39,3 16,53 5,36 2,5 17,54 5,06 1,5 18,04 4,92 11 18,25 4,86 37,4 18,61 4,77 0,6 19,54 4,54 3,7 20,38 4,36 36,8 20,69 4,29 13,3 21,01 4,23 1,7 21,37 4,16 34,9 21,73 4,09 8,5 21,99 4,04 16,8 22,37 3,97 60,9 22,85 3,89 12,4 23,10 3,85 25,1 23,25 3,83 11,2 23,54 3,78 5,6 24,18 3,68 29,1 24,37 3,65 6,9 25,12 3,54 1,1

Ранее определяемая кристаллическая Зета-форма биластина показывает первое широкое эндотермическое событие с пиком при 70°С и сопутствующей теплотой 506,5 Дж/г, второе эндотермическое событие при 198°С с сопутствующей теплотой 5,6 Дж/г, перекрывающийся с экзотермическим событием с пиком при 201°С и сопутствующей теплотой 4,6 Дж/г, с последующим третьим эндотермическим событием с сопутствующей теплотой 100,2 Дж/г на диаграмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Кроме того, кристаллическая Зета-форма биластина имеет диаграмму DSC, представленную на Фиг. 29.

Данные по структуре ранее определяемой кристаллической Зета-формы биластина, полученные методом монокристальной рентгеновской дифрактометрии, соответствуют пентагидрату и представлены ниже:

Эмпирическая формула C₂₈ H₄₇ N₃ O₈ Молекулярная масса 553,68 Температура 100(2) K Длина волны 0,71073 Å Кристаллическая система Моноклинная Пространственная группа P 21/c Параметры элементарной ячейки кристалла: a=11,4856(5) Å α= 90°.
b=8,5007(4) Å β= 99,765(2)°.
c=30,4880(14) Å γ=90°. Объем 2933,6(2) Å3 Z 4 Плотность (рассчитанная) 1,254 мг/м³ Коэффициент поглощения 0,091 мм-1 F(000) 1200 Размер кристалла 0,196мм × 0,250мм × 0,389мм Диапазон угла Тета 2,430-31,465°. Диапазоны индексов -16<=h<=16. -12<=k<=12. -44<=l<=44 Общее количество отражений 100284 Количество независимых отражений 9660 [R(int)=0,0553] Полнота исследования вплоть до угла тета=25,242° 99,9% Метод уточнения Методика наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2 Количество Данных/ограничений/параметров 9660/15/385 Критерий соответствия по F2 1,040 Конечные индексы R [I>2sigma(I)] R1=0,0454. wR2=0,1043 Индексы R R1=0,0700. wR2=0,1146 Коэффициент экстинкции Нет данных=n/a Высота максимума и минимума на разностной плоскости 0,432 и -0,287 e.Å-3

На протяжении всего описания и пунктов формулы изобретения слово «включать» и вариации его не предназначены для исключения других технических признаков, добавок, компонентов, или стадий. Кроме того, слово «включать» охватывает случай «состоящий из». Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения будут очевидны специалистам в данной области после изучения описания или могут быть разработаны в результате практического использования изобретения. Последующие примеры и чертежи предоставлены ради иллюстрации, и они, как подразумевается, не являются ограничивающими настоящее изобретение. Ссылочные позиции, относящиеся к чертежам и размещенные в круглых скобках в формуле изобретения, даны с единственной целью попытки улучшить ясность формулы изобретения, и не должны считаться ограничивающими объем формулы изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов осуществления, описываемых в данном документе.

Краткое описание чертежей

ФИГ. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 2 показывает кривую DSC для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 3 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 1 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 4 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 5 показывает кривую DSC для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 6 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 2 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 7 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 8 показывает кривую DSC для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 9 показывает диаграмму TGA для кристаллической формы 3 биластина, известной из существующего уровня техники.

ФИГ. 10 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.

ФИГ. 11 показывает кривую DSC для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.

ФИГ. 12 показывает диаграмму TGA для кристаллической Альфа-формы биластина по настоящему изобретению.

ФИГ. 13 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Бета-формы биластина.

ФИГ. 14 показывает кривую DSC для кристаллической Бета-формы биластина.

ФИГ. 15 показывает диаграмму TGA для кристаллической Бета-формы биластина.

ФИГ. 16 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Дельта-формы биластина.

ФИГ. 17 показывает кривую DSC для кристаллической Дельта-формы биластина.

ФИГ. 18 показывает диаграмму TGA для кристаллической Дельта-формы биластина.

ФИГ. 19 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Эпсилон-формы биластина.

ФИГ. 20 показывает кривую DSC для кристаллической Эпсилон-формы биластина.

ФИГ. 21 показывает диаграмму TGA для кристаллической Эпсилон-формы биластина.

ФИГ. 22 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Гамма-А-формы биластина.

ФИГ. 23 показывает кривую DSC для кристаллической Гамма-А-формы биластина.

ФИГ. 24 показывает диаграмму TGA для кристаллической Гамма-А-формы биластина.

ФИГ. 25 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Гамма-В-формы биластина.

ФИГ. 26 показывает кривую DSC для кристаллической Гамма-В-формы биластина.

ФИГ. 27 показывает диаграмму TGA для кристаллической Гамма-В-формы биластина.

ФИГ. 28 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Зета-формы биластина.

ФИГ. 29 показывает кривую DSC для кристаллической Зета-формы биластина.

ФИГ. 30 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)) для кристаллической Эта-формы биластина.

ФИГ. 31 показывает кривую DSC для кристаллической Эта-формы биластина.

ФИГ. 32 показывает диаграмму TGA для кристаллической Эта-формы биластина.

Примеры

Общие положения

Рентгеновскую дифрактограмму получают с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å) при использовании порошкового дифрактометра X'Pert PRO MPD от PANalytical с радиусом 240 миллиметров, в конфигурации сходящегося пучка с фокусирующим зеркалом в установке на пропускание, при которой плоские образцы расположены между пленками с низкой поглощающей способностью. Образцы в порошковой форме вставляют между пленками на основе сложного полиэфира толщиной 3,6 микрон, и экспериментальные условия являются следующими:

Излучение Cu-Kα (λ=1,5418 Å).

Рабочее питание: 45 кВ - 40 мА.

Щели для падающего пучка, которые определяют высоту пучка, составляющую 0,4 миллиметра

Щели Соллера для падающего и отраженного пучка, составляющие 0,02 радиан

Detector PIXcel: длина активной области=3,347 °

Cканирования 2θ/θ от 2 до 40 °2θ с размером шага 0,026 °2θ и временем измерения 76 секунд на шаг.

Полученные дифрактограммы показывают диаграмму рентгеновской порошковой дифракции (интенсивность (импульсы) в зависимости от угла 2-тета (°)).

Дифрактограммы монокристальной рентгеновской дифрактометрии получают с помощью дифрактометра для монокристальной рентгеновской дифрактометрии (SCXRD) D8 Venture, оснащенного многослойным монохроматором и микрофокусом Mo (λ=0,71073 Å). Пределы рабочего режима вводят в программное обеспечение Bruker SAINT путем использования алгоритма SAINT. Данные корректируют с учетом эффектов поглощения с использованием метода многократного сканирования (SADABS). Структуру разрешают и уточняют с помощью пакета программного обеспечения Bruker SHELXTL (ср. George M. Sheldrick. Acta Cryst. (2008). A64. 112-122), компьютерной программы для полноматричного метода наименьших квадратов ShelXle-Версии 4.8.0 C. B. Hübschle. (G. M. Sheldrick and B. Dittrich: a Qt graphical user interface for SHELXL (ср. J. Appl. Cryst. 44. (2011) 1281-1284), программы для уточнения кристаллической структуры.

Диаграммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) получают с помощью калориметра DSC-822e от Mettler-Toledo. Экспериментальные условия являются следующими: алюминиевые тигли объемом 40 мкл, среда сухого азота со скоростью потока 50 мл/мин и скорость нагревания 10°С/мин. Калориметр калибруют с использованием Индия со степенью чистоты 99,99%. Кривые DSC показывают тепловые потоки (мВт) в зависимости от времени и температуры. Диаграммы выражают повышательный экзотермический эффект (∧EXO).

Диаграммы, отражающие данные термогравиметрического анализа (TGA), получают с помощью термовесов Toledo TGA-851e от Mettler-Toledo с использованием алюминиевых тиглей с объемом 70 мкл, среды сухого азота со скоростью потока 50 мл/мин и скорости нагревания 10°C/мин. Эти диаграммы одновременно показывают изменение массы образца в ходе/после его нагревания (TGA), а также сигнал SDTA, выраженные в миллиграммах (мг) в зависимости от мин (минут) и °C (температуры).

Содержание воды в Альфа- и Эта-формах получают волюметрическим титрованием согласно методу Карла Фишера (KFT), где его выражают в процентах (%) по массе. Кристаллическую Альфа-форму выдерживают при комнатной температуре и при относительной влажности приблизительно 67% в течение 24 часов.

Измерение размера частиц для кристаллических форм 2, Альфа- и Эта- проводят методом лазерной дифракции с помощью анализатора размера частиц модели Mastersizer 3000 от Malvern для твердых образцов.

Сравнительный пример 1. Получение кристаллической формы 1 биластина

Способ 1А

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 1,0 мл этанола при комнатной температуре, и растворитель оставляют испаряться в течение 24 часов. По истечении этого времени, иглоподобные кристаллы образуются и отфильтровываются. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.

Способ 1В

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,5 мл метанола при 60°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.

Способ 1С

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 1,8 мл этанола при 70°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.

Содержание воды для двух различных образцов кристаллической формы 1, полученной этим способом, определяют. Содержание воды в упомянутых образцах составляет 7,9% и 8,1%, соответственно.

Способ 1D

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 2,0 мл изопропилового спирта при 82°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. По истечении 24 часов, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 1.

Анализ с определением параметров элементарной ячейки кристалла для установления кристаллической структуры монокристалла подтверждает, что кристаллическая форма 1, полученная способами, описанными в сравнительном примере 1, совпадает с кристаллической формой 1, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.

Сравнительный пример 2. Получение кристаллической формы 2 биластина

Способ 2А

20 мг Кристаллической Бета-формы биластина (0,043 ммоль) добавляют в алюминиевые тигли объемом 70 мкл и нагревают внутри прибора для TGA в атмосфере азота, где температуру повышают от 30°С до 198°С, повышение выполняют со скоростью 10°С в минуту. Это выдерживают при 198°С в течение 2 минут и после этого охлаждают при комнатной температуре. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 4, и анализ методом TGA показывает потерю в массе, составляющую 0,5%, в диапазоне от 30°С до 191°С.

Способ 2В

Кристаллическую форму 2 получают путем воспроизведения способа 2А, описанного выше, с использованием 100 г кристаллической Бета-формы биластина, и полученный продукт измельчают в ультрацентрифужной мельнице Retsch модели ZM200 до получения размера частиц d10=4,3 мкм; d50=27,0 мкм и d90=103 мкм.

Температура плавления подтверждает, что кристаллическая форма 2, полученная способами, описанными в сравнительном примере 2 (способ 2А и 2В), совпадает с кристаллической формой 2, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.

Сравнительный пример 3. Получение кристаллической формы 3 биластина

Способ 3А

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,2 мл хлороформа (СНСl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают, лишь убрав источник теплоты, до достижения комнатной температуры. По истечении 6 дней, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.

Способ 3В

20 мг Биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,2 мл хлороформа (СНСl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают, лишь убрав источник теплоты и вынув его из источника теплоты, до достижения комнатной температуры. По истечении 6 дней, образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.

Способ 3С

1,0 мл диэтилового простого эфира добавляют к раствору, содержащему 100 мг биластина (0,216 ммоль) в 0,5 мл хлороформа (CHCl₃), при комнатной температуре. Это охлаждают до 0°С, и по истечении двух часов, образуются кристаллы твердого вещества белого цвета. После этого, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.

Способ 3D

50 мг биластина (0,108 ммоль) суспендируют в 0,3 мл хлороформа (CHCl₃). Суспензию непрерывно перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Образуются кристаллы твердого вещества, после чего их отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 7.

Способ 3Е

100 мг Биластина (0,216 ммоль) растворяют в 0,65 мл хлороформа (CHCl₃) при 60°С, и раствор медленно охлаждают до достижения комнатной температуры. Твердое вещество осаждается, после чего его отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 7, и анализ методом TGA показывает потерю в массе, составляющую 0,7%, в диапазоне от 33°С до 226°С.

Температура плавления подтверждает, что кристаллическая форма 3, полученная способами, описанными в сравнительном примере 3, совпадает с кристаллической формой 3, описанной в Европейском патенте EP1505066B1, соответствующем известному уровню техники.

Пример 1. Получение кристаллической Альфа-формы биластина

Способ 1А

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) суспендируют в 2,0 мл воды. Полученную суспензию нагревают до температуры 90°С и оставляют выстаиваться до достижения комнатной температуры. Затем суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.

Способ 1В

100 мг Формы 1 биластина (0,216 ммоль) суспендируют в 2,0 мл воды. Полученную суспензию нагревают до температуры 90°С и оставляют выстаиваться до достижения комнатной температуры. Затем суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции позволяет получить дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.

Способ 1С

100 мг Формы 1 биластина (0,216 ммоль) суспендируют в 0,6 мл воды. Полученную суспензию оставляют перемешиваться в течение 72 часов при комнатной температуре. После этого, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, представленную на Фиг. 10.

Способ 1D

250 мг биластина, 2,5 л воды и 1,75 л EtOH (96°) загружают в реактор и нагревают с обратным холодильником до полного растворения. Получающуюся в результате смесь фильтруют, пока она является горячей, в реакторе объемом 5 л, предварительно нагретом до Т=90°С (если после фильтрации отмечают осадок, то проводят повторное нагревание до тех пор, пока возможные остатки твердого вещества не будут растворены).

Как только все твердое вещество растворится, смесь охлаждают до Т=68°С и вводят 0,25 г зародыша кристаллизации в виде Альфа-формы биластина. Далее, смесь охлаждают до Т=20°С со скоростью приблизительно 0,7°С/мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 242,93 г твердого вещества, которое соответствует Альфа-форме биластина с содержанием воды (KF) 7,4% по массе. Этот полученный продукт измельчают молотковой мельнице Hammerwitt-LAB модели Valve Witt-80 от Frewitt, с получением двух типов биластина с различными размерами частиц:

Альфа-форма биластина 1D-a: d10=11,4 мкм; d50=43,7 мкм и d90=167 мкм.

Альфа-форма биластина 1D-b: d10=10,1 мкм; d50=31,0 мкм и d90=86,9 мкм.

Способ 1E

510 мл воды, 510 г льда и 25,5 г гидроксида калия (KOH) смешивают в реакторе, и к этому раствору добавляют 169 г биластина. Это медленно нагревают до растворения всего твердого вещества, фильтруют в реакторе с термостатическим регулированием объемом на 2 л и промывают посредством 340 мл воды. Смесь нагревают до Т=45°С, и добавляют 2N-ный раствор HCl до тех пор, пока рН не будет доведено до 7,2. Во время корректировки рН, выпадает в осадок твердое вещество. После корректировки рН, раствор поддерживают при Т=45°С в течение 45 минут. По истечении этого времени, его охлаждают до температуры в диапазоне 20-25°С и непрерывно перемешивают при этой температуре в течение приблизительно 17 часов. Полученное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 440 мл воды. Твердое вещество дренируют в течение 30 мин и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Полученное твердое вещество соответствует Альфа-форме биластина.

Способ 1F

459,25 мл воды, 459,25 г льда и 16,5 г гидроксида калия (KOH) смешивают в реакторе, и к этому раствору добавляют 110,16 г биластина. Сразу после растворения, твердое вещество отфильтровывают в реактор с термостатическим регулированием объемом на 2 л и промывают посредством 187 мл воды и 368,5 мл изопропанола. К этой смеси добавляют 2N-ный раствор HCl при Т= 23°С до тех пор, пока рН не будет доведено до 7,2. Во время корректировки рН, выпадает в осадок твердое вещество. После корректировки рН, непрерывно ведут перемешивание при Т=20-25°С в течение 21 часа. Полученное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 220 мл воды, дренируют и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять приблизительно 7% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Полученное твердое вещество соответствует Альфа-форме биластина.

Пример 2. Получение кристаллической Бета-формы биластина

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) суспендируют в 1,0 мл метанола. Полученную суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре, и по истечении 3 часов, твердое вещество в суспензии отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 13.

Пример 3. Получение кристаллической Дельта-формы биластина

20 мг Формы 1 биластина (0,043 ммоль) растворяют в 2,0 мл диоксана при температуре 70°С. Полученный раствор оставляют охлаждаться на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 72 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 16.

Пример 4. Получение кристаллической Эпсилон-формы биластина

20 мг биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,55 мл дихлорметана при комнатной температуре. После этого, добавляют 2,0 мл воды, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение одной недели. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 19.

Пример 5. Получение кристаллической Гамма-А-формы биластина

50 мг биластина (0,106 ммоль) растворяют в 0,2 мл CHCl₃ при температуре 60°C. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.

Пример 6. Получение кристаллической Гамма-В-формы биластина

Способ 6А

50 мг биластина (0,106 ммоль) растворяют в 0,2 мл CHCl₃ при температуре 60°C. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 часов. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.

Способ 6В

20 мг биластина (0,043 ммоль) растворяют в 0,5 мл CHCl₃ при комнатной температуре. Полученный раствор оставляют остывать на водяной бане со льдом. Через 2 часа, раствор выдерживают при 4°С в течение 12 дней. По истечении этого времени, осажденное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 25.

Пример 7. Получение кристаллической Зета-формы биластина

50 мг биластина (0,107 ммоль) солюбилизируют в 1,0 мл смеси вода:ацетонитрил (1:1). Полученный раствор перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре до тех пор, пока не образуются кристаллы твердого вещества. После этого, твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 28.

Пример 8. Получение кристаллической Эта-формы биластина

Способ 8А

Зета-форму, полученную в примере 7, вводят в сушильный шкаф при 40°С и 75%-ной относительной влажности в течение одного месяца. Анализ методом рентгеновской дифракции дает в результате дифрактограмму, приведенную на Фиг. 30.

Способ 8В

100 г биластина, 587 мл ацетонитрила и 293 мл воды загружают в реактор. Смесь нагревают до Т=55-60°С до полного растворения твердого вещества. Раствор фильтруют в другой реактор с механическим перемешиванием, предварительно нагретый до Т=50-55°С, и после этого реактор промывают смесью, состоящей из 100 мл воды и 200 мл ацетонитрила, при той же самой температуре, и добавляют в предварительно фильтрованную смесь.

Смесь на основе фильтрованного раствора охлаждают до Т=40°С, надежно обеспечивая так, чтобы в течение этого периода времени твердое вещество не выпадало в осадок, и в нее вводят 1,3 г зародыша кристаллизации в виде Эта-формы биластина. Далее, эту смесь выдерживают при Т=35-40°С в течение 40-45 мин, и наконец, охлаждают до температуры 5°С и непрерывно перемешивают при этой температуре в течение 2 часов.

Осажденное твердое вещество центрифугируют и промывают посредством 200 мл холодной воды, дренируют и сушат в вакууме при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять 3,5-4,0% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 85,60 г Эта-формы биластина с размером частиц d10=4,5 мкм; d50=15,8 мкм и d90=37,9 мкм.

Способ 8С

25 г Альфа-формы биластина и 250 мл воды вводят в коническую колбу Эрленмейера объемом 500 мл, оснащенную магнитной мешалкой. Суспензию непрерывно перемешивают при температуре в диапазоне от 20 до 25°С в течение 4 дней.

Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают посредством 50 мл воды. Затем его сушат в вакуумном шкафу при Т=35°С до тех пор, пока содержание воды не будет составлять 3,5-4,0% по массе (что вычисляют методом Карла Фишера (KFT)). Получают 21,07 г Эта-формы биластина.

Пример 9. Исследование стабильности

Исследование стабильности проводят с кристаллическими формами биластина, уже известными из существующего уровня техники (кристаллические формы 1, 2 и 3), и кристаллическими формами биластина, описанными в настоящем изобретении. Кристаллические формы, используемые в исследовании стабильности, получают, следуя способам, описанным в настоящем изобретении.

Исследование стабильности включает в себя хранение каждой из кристаллических форм биластина по отдельности и в различных условиях касательно времени, температуры и относительной влажности. Условия исследования стабильности являются следующими.

Результаты, полученные на основе упомянутого исследования стабильности, описаны в Таблице 1:

Таблица 1

Кристаллическая форма Условия 1 месяц 2 месяца 3 месяца и 6 месяцев 25°C/
60% RH 40°C/
75% RH 25°C/
60% RH 40°C/
75% RH 25°C/
60% RH 40°C/
75% RH 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 3 3+1 3+1 3+1 1+3 - - Альфа- Альфа- Альфа- Альфа- Альфа- Альфа- Альфа- Бета- Бета-+3 - - - - - Гамма-A- 2+3 +
другие кристаллические формы 3+1 - - - - Гамма-B- Гамма-B-+3 1+3+ Альфа- - - Дельта- 1+Эпсилон- 1 1 1 - - Эпсилон- 1+Эта- 1+Эта- - - - - Зета- Зета- Эта- - - - - Эта- Эта- Эта- Эта- Эта- Эта- Эта-

RH представляет собой относительную влажность.

На основании результатов Таблицы 1, можно сделать вывод, что кристаллические Альфа- и Эта-формы биластина являются стабильными в описываемых условиях, по меньшей мере, вплоть до 6 месяцев. Таким образом, кристаллические Альфа- и Эта-формы биластина являются стабильными и подходят для получения фармацевтической композиции биластина.

Пример 10. Составы

Композиция

Ниже описаны количественные композиции таблеток, которые включают в свой состав кристаллические Альфа-формы биластина Примеров 1D-a и 1D-b или кристаллическую Эта-форму биластина Примера 8b настоящего изобретения, а также кристаллическую форму 2 биластина Сравнительного примера 2В настоящего изобретения.

Количества ингредиентов, выраженные в миллиграммах на таблетку, описаны ниже в Таблице 2.

Таблица 2

Ингредиенты Композиция 10A 10B 10D Кристаллическая форма биластина Альфа-
Пр. 1D-a Альфа-
Пр. 1D-b Эта-
Пр. 8B 2
Пр. Срав.2B Биластин(*) 21,45 21,46 20,76 20,27 Микрокристаллическая целлюлоза 96,68 96,67 97,37 97,86 Стеарат магния 1,25 1,25 1,25 1,25 Карбоксиметилкрахмал натрия 5,00 5,00 5,00 5,00 Коллоидный безводный диоксид кремния 0,63 0,63 0,63 0,63

(^*)Эквивалентно 20 мг безводного биластина; количество, вычисленное с учетом содержания воды (KF) в %

Способ получения

С одной стороны, таблетку 10А получают с применением влажного гранулирования; тогда как таблетки 10В, 1°C и 10D получают с применением прямого прессования. Способы, используемые в каждом случае, описаны ниже.

Влажное гранулирование

Микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия и биластин добавляют в смеситель в количествах, заданных в Таблице 2. Получающуюся в результате смесь гомогенизируют в смесителе Turbula и пластицируют посредством 135 г очищенной воды в планетарной мешалке и сушат в течение 2 часов при 50°С. Полученные гранулы смешивают с коллоидным безводным диоксидом кремния, взятым в количестве, заданном в Таблице 2, в смесителе Turbula, и затем смешивают со стеаратом магния, взятым в количестве, заданном в Таблице 2. В конце, таблетки изготавливают с применением прессования полученной смеси в эксцентриковом таблеточном прессе.

Прямое прессование

Микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, биластин и коллоидый безводный диоксид кремния добавляют в смеситель в количествах, заданных в Таблице 2. Получающуюся в результате смесь гомогенизируют в смесителе Turbula, и затем в смеситель Turbula добавляют стеарат магния в количестве, заданном в Таблице 2, и смешивают. В конечном итоге, таблетки изготавливают прессованием полученной смеси в эксцентриковом таблеточном прессе.

Во всех таблетках, изготовленных согласно настоящему изобретению, кристаллическая форма биластина, используемая в качестве исходного ингредиента, сохраняется. Полученные таблетки упаковывают для надлежащего хранения в блистеры Alu/Alu, PVC/Alu и PVC/PVDC(90 г/м²)/Alu.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения гидратированной кристаллической Эта-формы 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил)этил]-α,α-диметил-бензолуксусной кислоты (биластина), включающему следующие стадии: i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40 до 70°С; ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25 до 50°С; iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде гидратированной кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0 до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25 до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5 до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера; где гидратированная кристаллическая Эта-форма биластина имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1 и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å). Технический результат: разработан способ получения гидратированной кристаллической Эта-формы биластина, имеющей хорошие физико-механические свойства, такие как стабильность и прессуемость, которые позволяют легко использовать ее для получения фармацевтических композиций. 1 з.п. ф-лы, 32 ил., 2 табл., 10 пр.

1. Способ получения гидратированной кристаллической Эта-формы биластина, отличающийся тем, что он включает в себя следующие стадии:

i) растворяют биластин в смеси воды и ацетонитрила при температуре, составляющей от 40 до 70°С;

ii) охлаждают раствор, полученный на стадии i), до температуры, составляющей от 25 до 50°С;

iii) вводят в раствор, полученный на стадии ii), зародыш кристаллизации в виде гидратированной кристаллической Эта-формы и охлаждают получающийся в результате раствор до температуры, составляющей от 0 до 30°С, в течение периода времени, необходимого для протекания кристаллизации; и

iv) сушат кристаллическую форму, полученную на стадии iii), при пониженном давлении при температуре, составляющей от 25 до 40°С, до тех пор, пока содержание воды не будет составлять от 3,5 до 4% по массе, которое вычисляют методом Карла Фишера;

где гидратированная кристаллическая Эта-форма биластина имеет рентгеновскую дифрактограмму, которая включает характеристические пики при 8,4; 9,6; 12,2; 13,2; 15,1 и 19,2±0,2 градусах 2-тета, измеренные с помощью рентгеновского дифрактометра с излучением Cu-Kα (1,5418 Å).

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что на стадии iv) его осуществляют при пониженном давлении при температуре, составляющей от 30 до 35°С.