КОНДЕНСИРОВАННЫЕ С ГЕТЕРОАРИЛКЕТОНАМИ АЗАДЕКАЛИНЫ - МОДУЛЯТОРЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2017 года по МПК C07D471/04 C07D498/04 A61K31/4745 A61K31/497 A61K31/506 A61K31/5377 A61K31/5383 A61P25/24 A61P3/04 A61P9/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение раскрывает соединения азадекалина, конденсированные с гетероарилкетонами, и способы применения этих соединений в качестве модуляторов глюкокортикоидных рецепторов.

Уровень техники

У большинства видов, включая человека, физиологическим глюкокортикоидом является кортизол (гидрокортизон). Глюкокортикоиды секретируются в ответ на АКТГ (кортикотропин), который проявляет изменения от циркадного ритма и повышение в ответ на стресс и пищу. Уровень кортизола реагирует в пределах нескольких минут на многие физические и психологические стрессы, включая травмы, операции, физические упражнения, тревожность и депрессию. Кортизол является стероидом и действует через связывание с внутриклеточным глюкокортикоидным рецептором (GR). У человека глюкокортикоидные рецепторы присутствуют в двух формах: лиганд-связывающий GR-альфа из 777 аминокислот; и изоформа GR-бета, у которой отсутствуют 50 C-концевых остатков. Поскольку эти остатки включают лиганд-связывающий домен, GR-бета не может связывать лиганды, конститутивно локализуется в ядре и транскрипционно неактивен. GR также известен как рецептор GR-II.

Биологические эффекты кортизола, включая те, что вызваны гиперкортизолемией, можно модулировать на уровне GR с помощью таких модуляторов рецепторов, как агонисты, частичные агонисты и антагонисты. Несколько различных классов агентов способны блокировать физиологические эффекты связывания агонистов с GR. Такие антагонисты включают композиции, которые, при связывании с GR, блокируют способность агониста эффективно связываться с и/или активировать GR. Один из таких известных антагонистов GR, мифепристон, оказался эффективным антиглюкокортикоидным средством у человека (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). Мифепристон связывается с GR с высоким сродством, с константой диссоциации (K_d) в 10^-9 М (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129). В данной области существует потребность в новых композициях и способах модулирования GR-рецепторов. Вне ожидания, настоящее изобретение отвечает этим и другим потребностям.

Раскрытие изобретения

Настоящим изобретением предусмотрены многие конденсированные соединения азадекалина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены соединения, структура которых соответствует формуле I:

где R¹ в формуле I означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, N-оксид, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, -CN, -OH, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать оксогруппу (=O). С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, причем гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R^2d. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. Каждый R^2d может независимо означать водород или C_1-6-алкил, или же две группы R^2d, присоединенные к одному и тому же атому кольца, могут совместно образовывать (=O). R в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает контактирование глюкокортикоидных рецепторов с соединением формулы I, при этом происходит модулирование глюкокортикоидных рецепторов.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам терапевтически эффективного количества соединения формулы I, при этом происходит лечение заболевания.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством антагонизма глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам эффективного количества соединения формулы I, при этом происходит лечение заболевания.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 и 2 представлены различные схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения.

Осуществление изобретения

Общие сведения

Настоящим изобретением предусмотрены соединения, способные модулировать глюкокортикоидные рецепторы (GR) и тем самым оказывать полезные терапевтические эффекты. Этими соединениями являются азадекалины, конденсированные с гетероарилкетонами. Настоящим изобретением также предусмотрены способы лечения заболеваний путем модуляции GR-рецепторов соединениями настоящего изобретения.

Определения

Используемые здесь сокращения имеют свои обычные значения в области химии и биологии.

При обозначении замещающих групп их обычными химическими формулами, написанными слева направо, они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые были бы получены при написании структуры справа налево, например, -CH₂O- эквивалентно -OCH₂-.

"Алкил" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, содержащий указанное количество атомов углерода. Алкил может содержать любое количество атомов углерода, как то C_1-2, C_1-3, C_1-4, С_1-5, C_1-6, С_1-7, С_1-8, С_1-9, C_1-10, С_2-3, С_2-4, C_2-5, C_2-6, C_3-4, С_3-5, С_3-6, C_4-5, С_4-6 или С_5-6. Например, C_1-6-алкил включает, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и т.д. Алкил также может означать алкильные группы, содержащие до 20 атомов углерода, такие, без ограничения, как гептил, октил, нонил, децил и т.д.

"Алкилен" означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, содержащий указанное количество атомов углерода и соединяющий по меньшей мере две другие группы, то есть это двухвалентный углеводородный радикал. Две группировки, соединенные с алкиленом, могут соединяться с одним и тем же атомом или с разными атомами группы алкилена. Например, неразветвленный алкилен может представлять собой двухвалентный радикал -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Типичные алкиленовые группы включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, втор-бутилен, пентилен и гексилен.

"Алкокси" означает такую алкильную группу, которая содержит атом кислорода, соединяющий алкильную группу с ее точкой присоединения: алкил-O-. Как и алкильные группы, алкоксигруппы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то C_1-6. Алкоксигруппы включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси, изо-пропокси, бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д.

"Алкил-алкокси" означает такой радикал, который содержит алкильный компонент и алкоксикомпонент, причем алкильный компонент соединяет алкоксикомпонент с точкой присоединения. Алкильный компонент уже определен выше, за исключением того, что алкильный компонент представлен по меньшей мере двухвалентным алкиленом, который соединяет алкоксикомпонент с точкой присоединения. Алкильный компонент может содержать любое количество атомов углерода, как то С_0-6, С_1-2, С_1-3, С_1-4, С_1-5, С_1-6, С_2-3, С_2-4, С_2-5, С_2-6, С_3-4, С_3-5, С_3-6, С_4-5, С_4-6 или С_5-6. В некоторых случаях алкильный компонент может отсутствовать. Алкоксикомпонент уже определен выше.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

"Галоалкил" означает такой алкил, как определено выше, у которого некоторые или все атомы водорода заменены атомами галогена. Как и алкильные группы, галоалкильные группы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то C_1-6. Например, галоалкилы включают трифторметил, фторметил и т.д. В некоторых случаях для определения соединений или радикалов, у которых все атомы водорода заменены фтором, может применяться термин "перфтор". Например, перфторметан включает 1,1,1-трифторметил.

"Галоалкокси" означает такую алкоксигруппу, у которой некоторые или все атомы водорода заменены атомами галогена. Как и алкильные группы, галоалкоксигруппы могут содержать любое подходящее количество атомов углерода, как то С_1-6. Алкоксигруппы могут быть замещены 1, 2, 3 или более атомами галогенов. Когда все атомы водорода заменены галогеном, к примеру, фтором, то соединение является перзамещенным, к примеру, перфторированным. Галоалкокси включают, без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси и т.д.

"Циклоалкил" означает насыщенную или частично ненасыщенную, моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12, атомов в кольце или указанное количество атомов. Циклоалкил может содержать любое количество атомов углерода, как то С_3-6, С_4-6, С_5-6, С_3-8, С_4-8, С_5-8, С_6-8, С_3-9, С_3-10, С_3-11 или С_3-12. Насыщенные моноциклические циклоалкильные кольца включают, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклооктил. Насыщенные бициклические и полициклические циклоалкильные. кольца включают, к примеру, норборнан, [2,2,2]бициклооктан, декагидронафталин и адамантан. Циклоалкильные группы также могут быть частично ненасыщенными, содержащими одну или несколько двойных или тройных связей в кольце. Типичные частично ненасыщенные циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогексадиен (1,3- и 1,4-изомеры), циклогептен, циклогептадиен, циклооктен, циклооктсадиен (1,3-, 1,4- и 1,5-изомеры), норборнен и норборнадиен. Когда циклоалкил представлен насыщенным моноциклическим С_3-6-циклоалкилом, то типичные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Когда циклоалкил представлен насыщенным моноциклическим С_3-8-циклоалкилом, то типичные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

"Алкил-циклоалкил" означает такой радикал, содержащий алкильный компонент и циклоалкильный компонент, у которого алкильный компонент соединяет циклоалкильный компонент с точкой присоединения. Алкильный компонент уже определен выше, за исключением того, что алкильный компонент представлен по меньшей мере двухвалентным алкиленом, который соединяет циклоалкильный компонент с точкой присоединения. В некоторых случаях алкильный компонент может отсутствовать. Алкильный компонент может содержать любое количество атомов углерода, как то С_0-6, C_1-2, C_1-3, С_1-4, C_1-5, C_1-6, C_2-3, С_2-4, С_2-5, С_2-6, С_3-4, С_3-5, С_3-6, С_4-5, С_4-6 или C_5-6. Циклоалкильный компонент уже определен выше. Типичные алкил-циклоалкильные группы включают, без ограничения, метил-циклопропил, метил-циклобутил, метил-циклопентил и метил-циклогексил.

"Гетероциклоалкил" означает насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов из числа N, O и S. Применимы и другие гетероатомы, включая, без ограничения, B, Al, Si и P. Гетероатомы также могут быть окисленными, такими, без ограничения, как -S(O)- и -S(O)₂-. Гетероциклоалкильные группы могут содержать любое количество атомов в кольце, как то от 3 до 6, от 4 до 6, от 5 до 6, от 3 до 8, от 4 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8, от 3 до 9, от 3 до 10, от 3 до 11 или от 3 до 12 атомов в кольце. В гетероциклоалкильные группы может входить любое подходящее количество гетероатомов, как то 1, 2, 3 или 4 либо от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 2 до 3, от 2 до 4 или от 3 до 4. Гетероциклоалкильные группы могут включать такие группы, как азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, азокан, хинуклидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин (1,2-, 1,3- и 1,4-изомеры), оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, океан (тетрагидропиран), оксепан, тииран, тиэтан, тиолан (тетрагидротиофен), тиан (тетрагидротиопиран), оксазолидин, изоксалидин, тиазолидин, изотиазолидин, диоксолан, дитиолан, морфолин, тиоморфолин, диоксан или дитиан. Гетероциклоалкильные группы также могут быть конденсированы с ароматическими или неароматическими кольцевыми системами с образованием таких представителей, без ограничения, как индолин.

Когда гетероциклоалкил содержит от 3 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, то типичными представителями являются, без ограничения, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, океан, тетрагидротиофен, тиан, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, морфолин, тиоморфолин, диоксан и дитиан. Гетероциклоалкилы также могут образовывать кольца, содержащие от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, типичными представителями которых являются, без ограничения, пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин и морфолин.

"Арил" означает ароматическую кольцевую систему, содержащую любое подходящее количество атомов в кольце и любое подходящее количество колец. Арильные группы могут содержать любое подходящее количество атомов в кольце, как то 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 атомов в кольце, а также от 6 до 10, от 6 до 12 или от 6 до 14 атомов в кольце. Арильные группы могут быть моноциклическими, конденсированными с образованием бициклических или трициклических групп или соединенными между собой связью с образованием биарильной группы. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил и бифенил. Другие арильные группы включают бензил, содержащий соединительную группу метилена. Некоторые арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в кольце, как то фенил, нафтил или бифенил. Другие арильные группы содержат от 6 до 10 атомов в кольце, как то фенил или нафтил. Некоторые другие арильные группы содержат 6 атомов в кольце, как то фенил. Арильные группы может быть замещенными или незамещенными.

"Арилен" означает такую арильную группу, как определено выше, которая соединяет по меньшей мере две другие группы. Две группировки, соединенные с арилом, соединяются с разными атомами у арила. Ариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными.

"Гетероарил" означает моноциклическую либо конденсированную бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 16 атомов в кольце, причем от 1 до 5 атомов в кольце представлены гетероатомами типа N, O или S. Применимы и другие гетероатомы, включая, без ограничения, B, Al, Si и P. Гетероатомы также могут быть окисленными, такими, без ограничения, как -S(O)- и -S(O)₂-. Гетероарильные группы могут содержать любое количество атомов в кольце, как то от 3 до 6, от 4 до 6, от 5 до 6, от 3 до 8, от 4 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8, от 3 до 9, от 3 до 10, от 3 до 11 или от 3 до 12 атомов в кольце. В гетероарильные группы может входить любое подходящее количество гетероатомов, как то 1, 2, 3,4 или 5 либо от 1 до 2, от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 3, от 2 до 4, от 2 до 5, от 3 до 4 или от 3 до 5. Гетероарильные группы могут содержать от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов либо от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов либо от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов либо от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов. Гетероарильные группы включают такие группы, как пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. Гетероарильные группы также могут быть конденсированы с такими ароматическими кольцевыми системами, как кольцо фенила, с образованием таких представителей, без ограничения, как бензопирролы типа индола и изоиндола, бензопиридины типа хинолина и изохинолина, бензопиразин (хиноксалин), бензопиримидин (хиназолин), бензопиридазины типа фталазина и циннолина, бензотиофен и бензофуран. Другие гетероарильные группы включают гетероарильные кольца, соединенные между собой связью, как то бипиридин. Гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными.

Гетероарильные группы могут соединяться по любому положению в кольце. Например, пиррол включает 1-, 2- и 3-пиррол, пиридин включает 2-, 3- и 4-пиридин, имидазол включает 1-, 2-, 4- и 5-имидазол, пиразол включает 1-, 3-, 4- и 5-пиразол, триазол включает 1-, 4- и 5-триазол, тетразол включает 1- и 5-тетразол, пиримидин включает 2-, 4-, 5- и 6- пиримидин, пиридазин включает 3- и 4-пиридазин, 1,2,3-триазин включает 4- и 5-триазин, 1,2,4-триазин включает 3-, 5- и 6-триазин, 1,3,5-триазин включает 2-триазин, тиофен включает 2- и 3-тиофен, фуран включает 2- и 3-фуран, тиазол включает 2-, 4- и 5-тиазол, изотиазол включает 3-, 4- и 5-изотиазол, оксазол включает 2-, 4- и 5-оксазол, изоксазол включает 3-, 4- и 5-изоксазол, индол включает 1-, 2- и 3-индол, изоиндол включает 1- и 2-изоиндол, хинолин включает 2-, 3- и 4-хинолин, изохинолин включает 1-, 3- и 4-изохинолин, хиназолин включает 2- и 4-хиноазолин, циннолин включает 3- и 4-циннолин, бензотиофен включает 2- и 3-бензотиофен, а бензофуран включает 2- и 3-бензофуран.

Некоторые гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 10 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, включая N, O или S, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин, бензотиофен и бензофуран. Другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 8 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3- 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. Некоторые другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 9 до 12 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, как то индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолин, бензотиофен, бензофуран и бипиридин. Еще другие гетероарильные группы включают группы, содержащие от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, включая N, O или S, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол.

Некоторые гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы азота, как то пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин и циннолин. Другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы кислорода, как то фуран и бензофуран. Некоторые другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и только гетероатомы серы, как то тиофен и бензотиофен. Еще другие гетероарильные группы содержат от 5 до 10 атомов в кольце и по меньшей мере два гетероатома, как то имидазол, пиразол, триазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3-, 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, хиноксалин, хиназолин, фталазин и циннолин.

"Гетероарилен" означает такую гетероарильную группу, как определено выше, которая соединяет по меньшей мере две другие группы. Две группировки, соединенные с гетероарилом, соединяются с разными атомами гетероарила. Гетероариленовые группы могут быть замещенными или незамещенными.

"Соль" означает соли соединений с кислотами или основаниями, используемые в способах настоящего изобретения. Типичными примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли минеральных кислот (соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты и др.), соли органических кислот (уксусной кислоты, пропионовой кислоты, глутаминовой кислоты, лимонной кислоты и др.), соли четвертичного аммония (метилиодида, этилйодида, и др.). Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, включенном сюда путем ссылки.

"Гидрат" означает соединение, образующее комплекс по меньшей мере с одной молекулой воды. Соединения настоящего изобретения могут образовывать комплексы с от 1 до 10 молекулами воды.

"Изомеры" относятся к соединениям одной и той же химической формулы, но отличающимся по структуре.

"Таутомер" означает один из двух или нескольких структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной формы в другую.

"Фармацевтически приемлемый наполнитель" и "фармацевтически приемлемый носитель" относятся к веществам, способствующим введению активного средства и его всасыванию у субъектов, которые могут входить в композиции настоящего изобретения, не вызывая существенных отрицательных токсикологических эффектов у пациентов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают воду, NaCl, обычные солевые растворы, раствор Рингера с лактатом, обычную сахарозу, обычную глюкозу, связующие вещества, наполнители, разрыхлители, смазывающие вещества, покрытия, подсластители, ароматизаторы, красители и др. Специалистам должно быть понятно, что в настоящем изобретении применимы и другие фармацевтические эксципиенты.

"Модулирование глюкокортикоидных рецепторов" относится к способам регулирования реакции глюкокортикоидных рецепторов на глюкокортикоиды и антагонисты, агонисты и частичные агонисты глюкокортикоидов. Способы включают контактирование глюкокортикоидных рецепторов с эффективным количеством антагониста, агониста или частичного агониста и детектирование изменения активности GR.

"Глюкокортикоидные рецепторы" ("GR") относятся к семейству внутриклеточных рецепторов, специфически связывающихся с кортизолом и/или аналогами кортизола (например, дексаметазоном). Глюкокортикоидные рецепторы также именуются кортизоловыми рецепторами. Этот термин охватывает изоформы GR, рекомбинантные GR и мутантные GR.

"Антагонисты глюкокортикоидных рецепторов" относятся к таким композициям или соединениям, которые частично или полностью ингибируют (противодействуют) связывание агонистов глюкокортикоидных рецепторов (GR), таких как кортизол или аналоги кортизола, синтетические или природные, с GR. "Специфические антагонисты глюкокортикоидных рецепторов" относятся к таким композициям или соединениям, которые ингибируют любые биологические реакции, связанные со связыванием агонистов с GR. Под "специфическим" понимается то, что препарат преимущественно связывается с GR, а не с другими ядерными рецепторами типа минералокортикоидных рецепторов (MR) или прогестероновых рецепторов (PR).

"Модуляторы GR" относятся к соединениям, которые являются агонистами и/или антагонистами глюкокортикоидных рецепторов и определены как соединения формулы I ниже.

"Противовоспалительные глюкокортикостероиды" относятся к классу стероидных гормонов, связывающихся с глюкокортикоидными рецепторами и уменьшающих воспаление. Примеры противовоспалительных глюкокортикостероидов включают, без ограничения, кортизол (физиологический глюкокортикоид), а также альклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клокортолон, депродон, дезонид, дексаметазон, дифлупреднат, флунизолид, флуоцинолон, флутиказон, галцинонид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, лотепреднол, метилпреднизолон, мометазон, нафлокорт, оксазакорт, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизон, триамцинолон, тримексолон и улобетазол. Глюкокортикостероиды входят в состав класса соединений, именуемых кортикостероидами, которые также включают минералокортикостероиды. Противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения связываются с глюкокортикоидным рецептором, а не с минералокортикоидным рецептором, который также известен как глюкокортикоидный рецептор I (GRI).

"GR-индуцированная трансактивация" означает такую экспрессию генов, которая индуцируется при связывании агонистов GR с глюкокортикоидными рецепторами. Например, GR-индуцированная трансактивация происходит при связывании противовоспалительных глюкокортикостероидов типа дексаметазона с глюкокортикоидными рецепторами. В настоящем изобретении ингибирование GR-индуцированной трансактивации происходит при ингибировании GR-индуцированной активности трансактивации по меньшей мере на 25%.

"GR-индуцированная трансрепрессия" означает ингибирование экспрессии генов, которое индуцируется при связывании агонистов GR с глюкокортикоидными рецепторами. Модуляторы GR по настоящему изобретению могут оказывать минимальный эффект на GR-индуцированную трансрепрессию. В настоящем изобретении GR-индуцированная трансрепрессия практически не ингибируется тогда, когда GR-индуцированная активность трансрепрессии в присутствии модулятора GR составляет не менее 50% от активности, наблюдаемой в отсутствие модулятора GR.

"Контактирование" означает процесс приведения в контакт по меньшей мере двух различных веществ с тем, чтобы они могли реагировать или взаимодействовать друг с другом таким образом, чтобы одно оказывало действие на другое.

"Лечить", "подвергать лечению" и "лечение" относятся к любым показателям успеха при лечении или ослаблении повреждения, патологии или заболевания, включая такие объективные или субъективные параметры, как ослабление; ремиссия; уменьшение симптомов или большая переносимость повреждения, патологии или заболевания для пациента; замедление темпов дегенерации или ухудшения; уменьшение инвалидности на последней стадии дегенерации; улучшение физического или психического состояния пациента. Лечение или ослабление симптомов может основываться на объективных или субъективных параметрах, включая результаты медицинского обследования, психоневрологических тестов и/или психиатрической экспертизы.

"Пациент" или "нуждающийся в этом субъект" относятся к живым организмам, страдающим от или расположенным к заболеваниям, которые можно лечить введением предусмотренных здесь фармацевтических композиций. Неограничивающие примеры включают людей, других млекопитающих и других животных, чем млекопитающие.

"Заболевание" или "расстройство" означает состояние здоровья или состояние самого пациента или субъекта, который может подвергаться лечению с помощью модуляторов глюкокортикоидных рецепторов настоящего изобретения. Примеры заболеваний или расстройств включают, без ограничения, ожирение, гипертензию, депрессию, тревожность и синдром Кушинга.

"Антагонизм" означает блокирование связывания агониста с молекулой рецептора или ингибирование сигнала, издаваемого комплексом рецептор-агонист. Антагонисты рецепторов блокируют или ослабляют опосредованные агонистами реакции.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество конъюгированного функционального средства или фармацевтической композиции, которое применимо для лечения или облегчения данного заболевания или расстройства либо для проявления ощутимого лечебного или ингибирующего эффекта. Эффект может детектироваться любым методом анализа, известным в данной области.

Описание соединений настоящего изобретения ограничивается принципами образования химических связей, известными специалистам. Соответственно, если какая-то группа может быть замещена одним из нескольких заместителей, то такие замещения выбираются так, чтобы они соответствовали принципам образования химических связей и давали соединения, которые не будут неустойчивыми по своей природе и/или не будут известны рядовым специалистам как возможно неустойчивые при обычных условиях, как то при водных, нейтральных или физиологических условиях.

Соединения

Настоящим изобретением предусмотрены многие конденсированные соединения азадекалина. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены соединения, структура которых соответствует формуле I:

где R¹ в формуле I означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, N-оксид, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -ОН, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать оксогруппу (=O). С другой стороны, две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, могут совместно образовывать гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, причем гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R^2d. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. Каждый R^2d может независимо означать водород или C_1-6-алкил, или же две группы R^2d, присоединенные к одному и тому же атому кольца, могут совместно образовывать (=O). R³ в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях, где R¹ в формуле I может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a в формуле I может, независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо содержит от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. Каждый из R^2a и R^2b в формуле I может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или -NR^2aR^2b. R³ в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. Каждый R^3a в формуле I может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. Соединения по формуле I также могут быть представлены своими солями и изомерами.

В некоторых воплощениях R¹ может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Кольцо J может представлять собой тетрагидрофуран, фенил или пиридил. Каждый R² может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, -NR^2aR^2b, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. Каждый из R^2a и R^2b может независимо означать водород или C_1-6-алкил. R³ может означать фенил или пиридил. R^3a может означать F. Нижний индекс n может означать 0 или 1. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил или C_1-6-алкокси.

В некоторых воплощениях R¹ может означать гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. Каждый R^1a может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Кольцо J может представлять собой фенил или пиридил. Каждый R² может независимо означать водород, галоген, C_1-6-галоалкил, -CN или C_1-6-гетероциклоалкил. R³ может означать фенил или пиридил. R^3a может означать F. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил или C_1-6-алкокси.

Соединения настоящего изобретения содержат по меньшей мере один стереогенный центр по атому углерода у основания мостика. Соответственно, соединения могут включать в" себя смесь изомеров, включая энантиомеры в рацемической смеси, или же энантиомерно чистые смеси, которые практически представлены R- или S-изомерами. В некоторых воплощениях соединения формулы I могут иметь следующую структуру:

.

Для R¹ в соединениях настоящего изобретения может использоваться любой подходящий гетероарил, как определено выше. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, фуран, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиофен, тиазол, изотиазол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин или пиридазин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой 2-пиррол, 3-пиррол, 1-пиразол, 3-пиразол, 4-пиразол, 5-пиразол, 2-имидазол, 4-имидазол, 5-имидазол, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-1-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 2-фуран, 3-фуран, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 3-изоксазол, 4-изоксазол, 5-изоксазол, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-тиофен, 3-тиофен, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 3-изотиазол, 4-изотиазол, 5-изотиазол, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил,; 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1,3,4-тиадиазол-2-ил, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин, пиразин, 2-пиримидин, 4-пиримидин, 5-пиримидин, 6-пиримидин, 3-пиридазин, 4-пиридазин, 5-пиридазин или 6-пиридазин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой пиразол, имидазол, триазол, фуран, оксазол, оксадиазол, тиофен, тиазол, пиридин, пиразин или пиримидин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой имидазол, фуран, оксазол, оксадиазол, тиофен, тиазол или пиридин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой 1-пиразол, 3-пиразол, 4-пиразол, 5-пиразол, 2-имидазол, 4-имидазол, 5-имидазол, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 2-фуран, 3-фуран, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-тиофен, 3-тиофен, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин, пиразин, 2-пиримидин, 4-пиримидин, 5-пиримидин или 6-пиримидин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой 3-пиразол, 4-пиразол, 2-имидазол, 1,2,4-триазол-5-ил, 2-фуран, 2-оксазол, 4-оксазол, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-тиофен, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин, пиразин или 2-пиримидин. В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой 2-имидазол, 4-имидазол, 5-имидазол, 2-фуран, 3-фуран, 2-оксазол, 4-оксазол, 5-оксазол, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-тиофен, 3-тиофен, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-пиридин, 3-пиридин или 4-пиридин.

В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может необязательно быть замещен 1-4 группами, каждая из которых может независимо представлять собой R^1a. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, N-оксид, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси или C_3-8-гетероциклоалкил. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил или C_1-6-алкокси. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, C_1-6-алкил или C_1-6-галоалкил. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Алкил в R^1a может представлять собой любую подходящую алкильную группу, как то метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, среди прочих. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, метил, этил, трифторметил, метокси или пирролидинил. В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород, метил, этил, трифторметил или метокси, В некоторых воплощениях каждый R^1a может независимо означать водород или метил.

Кольцо J в формуле I может представлять собой любое подходящее кольцо. В некоторых воплощениях кольцо J в формуле I может представлять собой циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольцо может содержать от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых может независимо представлять собой N, O или S. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой гетероциклоалкил, арил или гетероарил. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают те, что определены выше. В некоторых воплощениях гетероциклоалкил может представлять собой тетрагидрофуран. Подходящие арильные группы для кольца J включают те, что определены выше. Репрезентативные арильные группы включают фенил и нафтил. В некоторых воплощениях арильная группа в кольце J может представлять собой фенил. Подходящие гетероарильные группы для кольца J включают те, что определены выше. Репрезентативные гетероарильные группы включают пиррол, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, триазин (1,2,3- 1,2,4- и 1,3,5-изомеры), тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, оксазол и изоксазол. В некоторых воплощениях гетероарил может представлять собой пиридил или тиофен. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой арил или гетероарил. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой фенил, пиридин, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, изотиазол, изоксазол, циклогексил, тетрагидрофуран или тетрагидро-2Н-ииран. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой фенил, пиридин или пиразол. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой тетрагидрофуран, фенил, пиридил или тиофен. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой фенил. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой пиридил. В некоторых воплощениях кольцо J может представлять собой пиразол.

В некоторых воплощениях гетероарил в R¹ может представлять собой 3-пиразол, 4-пиразол, 2-имидазол, 1,2,4-триазол-5-ил, 2-фуран, 2-оксазол, 4-оксазол, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 2-тиофен, 2-тиазол, 4-тиазол, 5-тиазол, 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин, пиразин или 2-пиримидин; а кольцо J может представлять собой 2-пиридин, 3-пиридин, 4-пиридин, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, изоксазол-4-ил, циклогексил, тетрагидрофуран или тетрагидро-2Н-пиран.

Кольцо J в формуле I может быть замещено любым подходящим количеством групп R². Каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -ОН, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, С_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. В некоторых воплощениях каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, С_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, -C(O)OR^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или С_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильная группа содержит 5-6 атомов в кольце и 1-2 гетероатома. В некоторых воплощениях каждый R² в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-C_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, -S(O)₂R^2a, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильная группа содержит 5-6 атомов в кольце и 1-2 гетероатома. Каждый R в формуле I может независимо означать водород, C_1-6-алкил, галоген, C_1-6-галоалкил, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, -NR^2aR^2b, C_3-8-циклоалкил или C_3-8-гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c. В некоторых воплощениях каждый R² может независимо означать водород, галоген, C_1-6-галоалкил, -CN или гетероциклоалкил, содержащий 5-6 атомов в кольце и 1-2 гетероатома, причем по меньшей мере один гетероатом представлен N. Гетероциклоалкильные группы, содержащие 5-6 атомов в кольце и 1-2 гетероатома по меньшей мере с одним азотом, включают, без ограничения, пирролидин, пиперидин, пиразолидин, имидазолидин, пиперазин (1,2-, 1,3- и 1,4-изомеры), оксазолидин, изоксалидин, тиазолидин, изотиазолидин, морфолин и тиоморфолин. В некоторых воплощениях каждый R² может независимо означать водород, метил, этил, пропил, изопропил, F, Cl, -CF₃, CH₂OMe, OMe, OCHF₂, -CN, -NMe₂, -С(O)ОН, -C(O)NMe₂, -S(O)₂Me, пирролидин, пиперидин или морфолин. В некоторых воплощениях каждый R² может независимо означать водород, метил, этил, F, Cl, -CF₃, ОМе, OCHF₂, -CN, -NMe₂, -S(O)₂Me, пирролидин, пиперидин или морфолин. В некоторых воплощениях каждый R² может независимо означать водород, F, -CF₃, -CN, пирролидин, пиперидин или морфолин. В некоторых воплощениях R² может означать - CF₃. Кольцо J может быть замещено 1, 2, 3 или 4 группами R². В некоторых воплощениях кольцо J замещено 1 группой R².

Несколько групп R² могут быть дополнительно замещены одним или несколькими из R^2a, R^2b и R^2c. Каждый из R^2a и R^2b может независимо означать водород или C_1-6-алкил. Каждый R^2c может независимо означать водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN или-NR^2aR^2b.

R³ в формуле I может означать фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a. В некоторых воплощениях R³ может быть замещен 1 группой R^3a, Каждая группа R^3a может независимо означать водород, галоген или C_1-6-галоалкил. В некоторых воплощениях каждая группа R^3a может независимо означать Н, F, Cl, Br или -CF₃. В некоторых воплощениях каждая группа R^3a может независимо означать F или -CF₃. В некоторых воплощениях R^3a может означать F. Группа R^3a может находиться в любом положении кольца фенила или пиридила, образуя 2-, 3- или 4-замещенное кольцо. В некоторых воплощениях кольцо фенила или пиридила замещено в 4-положении. В некоторых воплощениях R³ может означать 4-F-фенил.

Когда R³ в формуле I означает 4-F-фенил, соединения настоящего изобретения могут иметь следующую структуру:

или .

С другой стороны, соединения настоящего изобретения могут иметь следующую структуру:

или .

Нижний индекс n в формуле I может означать целое число от 0 до 3. В некоторых воплощениях индекс n может равняться 0, 1, 2 или 3. В некоторых воплощениях индекс n может равняться 0 или 1. В некоторых воплощениях индекс n может равняться 0. В некоторых воплощениях индекс n может равняться 1.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

промежуточное соединение 13: (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

промежуточное соединение 14: (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 1: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 1А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанон,

пример 1B: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-3-ил)метанон,

пример 1С: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 1D: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон,

пример 1Е: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-4-ил)метанон,

пример 1F: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)метанон,

пример 1G: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(фуран-2-ил)метанон,

пример 1Н: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиофен-2-ил)метанон,

пример II: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)метанон,

пример 1J: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиримидин-2-ил)метанон,

пример 1K: (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанон,

пример 1L: (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон,

пример 1M: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанон,

пример 2: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2А: (R)-(6-((3-фторбензил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 2B: ((4aR)-1-(4-фторфенил)-6-((((R/S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 2С: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(o-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2D: (R)-(6-((4-этилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2Е: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-тфазоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2F: (R)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2G: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2Н: (R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2I: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2J: (R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2K: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2L: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2М: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2N: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2O: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2Р: (R)-(6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2Q: (R)-4-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил,

пример 2R: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2S: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2Т: (R)-(6-(циклогексилсульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 2U: (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 2V: (R)-(6-((3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 2W: (R)-(6-((1H-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 3: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-морфолинопиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексападро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 4: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 5: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 5А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 5B: (R)-4-(((1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)метил)бензонитрил,

пример 5С: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 5D: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метанон,

пример 5Е: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиразин-2-ил)метанон,

пример 5F: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 5G: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 5Н: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метоксипиридин-2-ил)метанон,

пример 5I: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-5-ил)метанон,

пример 5J: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 6: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 6А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 7: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 7А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 8: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 9: ((R)-1-(4-фторфенил)-6-((6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 10: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексапщро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 10А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 10B: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11A: (R)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11B: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метокси-3-метилфенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11C: (R)-(6-((3-хлор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11D: (R)-(6-((3-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11E: (R)-(6-((2-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11F: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11G: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил,

пример 11H: (R)-(6-((4-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11I: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11J: (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11K: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11L: (R)-(6-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11M: (R)-(6-((3,4-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11N: (R)-(6-((3,5-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11O: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метилпиридин-2-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11P: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11Q: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11R: (R)-(6-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11S: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил,

пример 11T: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11U: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11V: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11W: (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11X: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11Y: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11Z: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензойная кислота,

пример 11AA: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метоксиметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AB: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AC: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2,3,4-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AD: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AE: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AF: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AG: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AH: (R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AI: (R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AJ: (11)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AK: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-металпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AL: (R)-(6-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AM: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AN: (R)-(6-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AO: (R)-5-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-метилиндолин-2-он,

пример 11AP: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AQ: (R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексапвдро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-металпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AR: (R)-(6-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-йл)метанон,

пример 11AS: (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AT: (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AU: (R)-3-((4а-(4-этилпиколиноил)-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил,

пример 11AV: (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон,

пример 11AW: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензойная кислота,

пример 11AX: (R)-(6-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11AY: (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11AZ: (R)-(1-фенил-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BA: (R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11BB: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11BC: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11BD: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 11BE: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BF: (R)-(6-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BG: (R)-(6-((3-хлор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BI: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метанон,

пример 11BI: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BJ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BK: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BL: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

пример 11BM: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BN: (R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BO: (R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BP (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BQ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BR: (R)-(1-(4-хлорфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BS: (R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BT: (R)-(6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-1-(4-(трифторетил)фенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BU: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11BV: (R)-(6-((1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BW: (R)-(6-((1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BX: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BY: (R)-(6-((1-этил-1H-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11BZ: (R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11CA: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CB: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагвд ил)метанон,

пример 11СС: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанон,

пример 11CD: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11СЕ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CF: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CG: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CH: (R)-(6-((2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CI: (R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CJ: (R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CK: (R)-(6-((2-этил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CL: (R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11СМ: (R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CN: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CO: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CP: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CQ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11CR: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11CS: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11CT: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CU: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CV: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CW: (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11СХ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 11CY: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 11CZ: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

пример 12: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12А: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12B: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12С: (R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12D: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12Е: (11)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12F: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 12G: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 12H: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(6-метилпиридин-2-ил)метанон,

пример 12I: (11)-(6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12J: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12K: (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12L: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12M: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12N: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12O: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12Р: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12Q: (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12R: (R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12S: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12T: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12U: (R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12V: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексапвдро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

пример 12W: (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12Х: (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 12Y: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

пример 13: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанон,

пример 13A: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанон,

пример 14: (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-гафазоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-N,N-диметилбензамид,

пример 15: (R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 15А: (R)-пиридин-2-ил(1-(пиридин-3-ил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон,

пример 15B: (R)-(6-((3,4-дихлорфенлл)сульфонил)-1-фенил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 15С: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(3,4-дифторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 15D: (R)-(6-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 16: (R)-(6-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

пример 17: (R)-5-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-металпиридин-2(1Н)-он,

пример 18: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

пример 19: (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

либо их соли и изомеры.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон или

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон или

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон или

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон или

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон или

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон.

В некоторых воплощениях соединение формулы I может представлять собой:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон,

(R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пирилин-2-ил)метанон или

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон.

Соединения настоящего изобретения также включают соединения формулы II:

где R¹, R², R³, кольцо J и индекс n уже описаны выше.

Когда R³ в формуле II означает 4-F-фенил, соединения формулы II могут иметь следующую структуру:

или .

С другой стороны, соединения формулы II могут иметь следующую структуру:

или .

В некоторых воплощениях соединение формулы II может представлять собой:

промежуточное соединение 3: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 4: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-3-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 5: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 6: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 7: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-4-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 8: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(фуран-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 9: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиофен-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 15: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 16: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 17: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 18: (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 19: (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)-(R/S)-метанон,

промежуточное соединение 20: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)-(R/S)-метанон или

промежуточное соединение 62: (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]метанон.

Соединения формулы II

Соединения настоящего изобретения также могут быть представлены солями и изомерами. В некоторых воплощениях соединения настоящего изобретения включают их солевые формы. Примеры применимых солевых форм включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли таких аминокислот, как глутаминовая кислота. Эти соли могут быть получены способами, известными специалистам. Когда соединения настоящего изобретения содержат относительно основные функциональные группы, то соли с кислотами могут быть получены путем контактирования нейтральных форм таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или же в подходящем инертном растворителе. Примеры приемлемых солей с кислотами включают соли, происходящие из неорганических кислот типа соляной, бромистоводородной, азотной, угольной, однозамещенной угольной, фосфорной, двухзамещенной фосфорной, однозамещенной фосфорной, серной, однозамещенной серной, йодистоводородной или фосфористой кислоты и др., а также соли, происходящие из органических кислот типа уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, молочной, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, п-толилсульфоновой, лимонной, винной, метансульфоновой и др. Также они включают соли таких аминокислот, как аргинат и др., а также соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислота и др. (например, см. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Определенные соединения настоящего изобретения содержат основные функциональные группы, которые позволяют переводить их в соли с основаниями. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях приведена в Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, который включен сюда путем ссылки.

Нейтральные формы соединений предпочтительно регенерируют путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в несольватированном виде, равно как и в сольватированном виде, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения. Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для тех применений, которые предусмотрены настоящим изобретением, и должны входить в рамки настоящего изобретения.

Некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; в рамки настоящего изобретения входят энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые можно определить, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-изомеры либо как (D)- или (L)-изомеры для аминокислот, и индивидуальные изомеры. Соединения настоящего изобретения не включают такие, которые известны в данной области как слишком неустойчивые при синтезе и/или выделении. Настоящее изобретение охватывает соединения в рацемическом и оптически чистом виде. Оптически активные (R)- и (S)- либо (D)- и (L)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов либо разделить стандартными методами.

Изомеры включают соединения, содержащие одинаковое количество одних и тех же атомов, а потому имеющие одинаковую молекулярную массу, но различающиеся в отношении структурной организации или конфигурации атомов.

Специалистам должно быть понятно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, причем все такие таутомерные формы соединений входят в рамки настоящего изобретения. Таутомер относится к одной из двух или нескольких структурных изомеров, которые находятся в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую.

Если не указано иначе, приведенные здесь структуры также должны включать все стереохимические формы данной структуры; то есть R- и S-конфигурации по каждому центру асимметрии. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомерные и диастереомерные смеси соединений настоящего изобретения входят в рамки изобретения.

Если не указано иначе, соединения настоящего изобретения также могут содержать неестественные пропорции атомных изотопов по одному или нескольким атомам, входящим в состав таких соединений. Например, соединения настоящего изобретения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими, к примеру, как дейтерий (²H), тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I), углерод-13 (¹³С) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные варианты соединений настоящего изобретения, радиоактивные или нет, входят в рамки настоящего изобретения.

Наряду с солевыми формами, настоящим изобретением предусмотрены соединения в пролекарственной форме. Пролекарственными формами описанных здесь соединений являются такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях, давая соединения настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства можно преобразовать в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения настоящего изобретения при помещении их в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Соединения по изобретению могут быть синтезированы различными методами, известными специалистам в данной области (см. Comprehensive Organic Transformations by Richard С. Larock, 1989), или с помощью соответствующей комбинации в общем хорошо известных методов синтеза. Методы, применимые при синтезе соединений по изобретению, хорошо известны и доступны специалистам в данной области. Приведенное ниже обсуждение приводится для иллюстрации некоторых из разнообразных способов, доступных для применения при получении соединений по изобретению. Однако это обсуждение не должно ограничивать объем реакций или последовательностей реакций, применимых при получении соединений настоящего изобретения. Специалистам должно быть понятно, что в настоящем изобретении применимы и другие способы получения соединений. Несмотря на то, что для некоторых соединений на фиг. 1, фиг. 2 и в табл.1 может быть приведена относительная стереохимия, соединения могут существовать в виде рацемической смеси или в виде любого из энантиомеров.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены так, как показано на фиг. 1. Исходные материалы можно получить из коммерческих источников, с помощью известных методов синтеза и с помощью методов, описанных в U.S. Patent No. 7928237, включенном сюда путем ссылки. Сложные эфиры I преобразуются в кетоны IV при реакции с соответствующим металлоорганическим реагентом, как то реагентом Гриньяра, органолитиевым реагентом, борорганическим реагентом, органоцериевым реагентом или цинкорганическим реагентом, в растворителе типа эфира или тетрагидрофурана или в аналогичном апротонном растворителе. Кетоны формулы IV также получают при реакции альдегида формулы II с соответствующим металлоорганическим реагентом с последующим окислением образовавшегося спирта формулы III подходящим окислительным реагентом типа периодинанового реагента Десса-Мартина в инертном растворителе типа дихлорметана. Защитную группу трет-бутоксикарбонила удаляют из IV путем обработки такой кислотой, как HCl, HBr, уксусная кислота, n-толуолсульфоновая кислота или метансульфоновая кислота, предпочтительно HCl или уксусная кислота, необязательно в растворителе типа диоксана, этанола или тетрагидрофурана, предпочтительно диоксана, в безводных либо водных условиях. Амины V преобразуют в соединения формулы (1) при обработке соответствующим замещенным сульфонилгалидом типа сульфонилхлорида VI, в инертном растворителе типа дихлорметана, толуола или тетрагидрофурана, предпочтительно дихлорметана, в присутствии такого основания, как N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию сульфонилирования удобно проводить in situ, без выделения амина V. Соединения формулы (1) также можно получить из аминов формулы V в две стадии, начиная с реакции амина V с галозамещенным сульфонилхлоридом VII, получая галозамещенное производное сульфонамида типа VIII (где X означает галоген). Галоген-заместитель X может быть преобразован в заместитель R² любым стандартным методом, известным специалистам. Например, если R² представлен аминозаместителем NRʹRʹʹ (где NRʹRʹʹ может быть ациклическим либо циклическим амином), то он может быть введен путем обработки соединения формулы VIII амином HNRʹRʹʹ в инертном растворителе типа тетрагидрофурана, толуола или N,N-диметилформамида, в присутствии палладиевого катализатора (например, BINAP/Pd₂((dba)₃) и основания (например, трет-бутоксида натрия или калия), необязательно в микроволновых условиях, получая соединение формулы (1). С другой стороны, если X означает фтор или хлор, а R² - аминозаместитель NRʹRʹʹ, то R² можно ввести путем прямого нуклеофильного вытеснения X. Это может осуществляться любым стандартным методом, известным специалистам, как то при реакции соединения формулы VIII с амином, необязательно при повышенной температуре, необязательно в микроволновых условиях, необязательно в подходящем растворителе типа ацетонитрила или N-метилпирролидина.

В качестве альтернативы соединения формулы (1) получают так, как показано на фиг. 2. Защитную группу трет-бутоксикарбонила удаляют из I путем обработки такой кислотой, как HCl, HBr, уксусная кислота, п-толуолсульфоновая или метансульфоновая кислота, предпочтительно HCl или уксусная кислота, необязательно в растворителе типа диоксана, этанола или тетрагидрофурана, предпочтительно диоксана, в безводных либо водных условиях. Амины IX преобразуют в сульфонамиды формулы X, как описано для превращения аминов формулы V в сульфаниламиды формулы (1). Сложноэфирную группу в соединениях формулы X преобразуют в альдегид формулы XI с помощью восстановительного реагента типа DIBAL-H, LiAlH₄ или Red-Al, предпочтительно DIBAL-H, в инертном растворителе типа дихлорметана, тетрагидрофурана, бензола или толуола, предпочтительно дихлорметана. Превращение X в XI удобно проводить в две стадии, включающие восстановление сложного эфира в спирт и последующее окисление спирта в альдегид формулы XI. Окисление может проводиться по любой подходящей методике типа реакции Сверна или с помощью окислителя типа периодинанового реагента Десса-Мартина в подходящем растворителе типа дихлорметана. Альдегиды формулы XI преобразуются в спирты формулы XII с помощью подходящего металлоорганического реагента типа реагента Гриньяра, органолитиевого реагента, борорганического реагента, органоцериевого реагента или цинкорганического реагента. Спирты формулы XII преобразуются в кетоны формулы (1) посредством окисления. Подходящие условия окисления включают реакцию Сверна и применение периодинанового реагента Десса-Мартина. В качестве альтернативы сложные эфиры формулы X превращают непосредственно в кетоны формулы (1) с помощью соответствующего металлоорганического реагента.

Фармацевтические композиции

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение настоящего изобретения. В некоторых воплощениях композиции также включают противовоспалительный глюкокортикостероид.

Противовоспалительные глюкокортикостероиды

Противовоспалительные глюкокортикостероиды, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают такие глюкокортикостероиды, которые связываются с GR, в том числе, без ограничения, альклометазон, альклометазон дипропионат, беклометазон, беклометазон дипропионат, бетаметазон, бетаметазон бутират-пропионат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон валерат, будезонид, циклезонид, клобетазол, клобетазол пропионат, клокортолон, клокортолон пивалат, кортексолон, кортизол, кортиспорин, кортивазол, дефлазакорт, депродон, депродон пропионат, дезонид, дексаметазон, дексаметазон ацетат, дексаметазон ципецилат, дексаметазон пальмитат, дифлупреднат, флудроксикортид, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортолон, фторметолон, флутиказон, флутиказон пропионат, флутиказон фуроат, галцинонид, галометазон, галопредон, галопредон ацетат, гидрокортизон, гидрокортизон 17-бутират, гидрокортизон ацепонат, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон пробутат, гидрокортизон сукцинат натрия, лотепреднол, лотепреднол этабонат, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолон ацепонат, метилпреднизолон сулептанат, мометазон, мометазон фуроат, нафлокорт, 19-нордезоксикортикостерон, 19-норпрогестерон, отобиотик, оксазакорт, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон фарнезилат, преднизон, преднизон фосфат натрия, преднилиден, проктоседил, римексолон, тобрадекс, триамцинолон, триамцинолон гексацетонид, тримексолон, улобетазол, улобетазол пропионат, 11β-(4-диметиламиноэтоксифенил)-17α-пропинил-17β-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-он (RU009), 17β-гидрокси-17α-19-(4-метилфенил)андроста-4,9(11)-диен-3-он (RU044) и их солевые и сложноэфирные формы.

Дополнительные противовоспалительные глюкокортикостероиды, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, природные или синтетические глюкокортикоидные стероиды, которые могут происходить из холестерина и характеризуются кольцевой системой гидрогенизированного циклопентанпергидрофенантрена. При этом подходящие глюкокортикостероиды включают, без ограничения, 11-альфа, 17-альфа, 21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 11-бета, 16-альфа, 17,21-тетрагидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 11-бета, 16-альфа, 17,21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион; 11-бета, 17-альфа,21-тригидрокси-6-альфа-метилпрегн-4-ен-3,20-дион; 11-дегидрокортикостерон; 11-дезоксикортизол; 11-гидрокси-1,4-андростадиен-3,17-дион; 11-кетотестостерон; 14-гидроксиандрост-4-ен-3,6,17-трион; 15,17-дигидроксипрогестерон; 16-метилгидрокортизон; 17,21-дигидрокси-16-альфа-метилпрегна-1,4,9(11)-триен-3,20-дион; 17-альфа-гидроксипрегн-4-ен-3,20-дион; 17-альфа-гидроксипрегаенолон; 17-гидрокси-16-бета-метил-5-бета-прегн-9(11)-ен-3,20-дион; 17-гидрокси-4,6,8(14)-прегнатриен-3,20-дион; 17-гидроксипрегна-4,9(11)-диен-3,20-дион; 18-гидроксикортикостерон; 18-гидроксикортизон; 18-оксокортизол; 21-ацетоксипрегненолон; 21-дезоксиальдостерон; 21-дезоксикортазон; 2-дезоксиэкдизон; 2-метилкортизон; 3-дегидроэкдизон; 4-прегнен-17-альфа,20-бета,21-триол-3,11-дион; 6,17,20-тригидроксипрегн-4-ен-3-он; 6-альфа-гидроксикортизол; 6-альфа-фторпреднизолон; 6-альфа-метилпреднизолон; 6-альфа-метилпреднизолон-21-ацетат; 6-альфа-метилпреднизолон-21-гемисукцинат натриевая соль, 6-бета-гидроксикортизол, 6-альфа,9-алъфа-дифторпреднизолон-21-ацетат-17-бутират, 6-гидроксикортикостерон; 6-гидроксидексаметозон; 6-гидроксипреднизолон; 9-фторкортизон; альклометазон дипропионат; альгестон; альфадерм; амадинон; амцинонид; анагестон; андростендион; анекортав ацетат; беклометазон; беклометазон дипропионат; бетаметазон-17-валерат; бетаметазон ацетат натрия; бетаметазон фосфат натрия; бетаметазон валерат; боластерон; будезонид; калустерон; хлормадинон; хлорпреднизон; хлорпреднизон ацетат; холестерин; циклезонид; клобетазол; клобетазол пропионат; клобетазон; клокортолон; клокортолон пивалат; клогестон; клопреднол; кортикостерон; кортизол; кортизол ацетат; кортизол бутират; кортизол ципионат; кортизол октаноат; кортизол фосфат натрия; кортизол сукцинат натрия; кортизол валерат; кортизон; кортизон ацетат; кортивазол; кортодоксон; датураолон; дефлазакорт, 21-дезоксикортизол, дегидроэпиандростерон; дельмадинон; дезоксикортикостерон; депродон; десцинолон; дезонид; дезоксиметазон; дексафен; дексаметазон; дексаметазон-21-ацетат; дексаметазон ацетат; дексаметазон фосфат натрия; дихлоризон; дифлоразон; дифлоразон диацетат; дифлукортолон; дифлупреднат; дигидроэлатерицин A домопреднат; доксибетазол; экдизон; экдистерон; эмоксолон; эндризон; эноксолон; флуазакорт; флуцинолон; флуклоронид; флудрокортизон; флудрокортизон ацетат; флугестон; флуметазон; флуметазон пивалат; флумоксонид; флунизолид; флуоцинолон; флуоцинолон ацетонид; флуоцинонид; флуокортин бутил; 9-фторкортизон; флуокортолон; фторгидроксиандростендион; фторметолон; фторметолон ацетат; флюоксиместерон; флуперолон ацетат; флупредниден; флупреднизолон; флурандренолид; флутиказон; флутиказон пропионат; фоннеболон; фоннестан; фоннокортал; гестонорон; глидеринин; галцинонид; галобетазол пропионат; галометазон; галопредон; галопрогестерон; гидрокортамат; гидрокортизон ципионат; гидрокортизон; гидрокортизон-21-бутират; гидрокортизон ацепонат; гидрокортизон ацетат; гидрокортизон бутепрат; гидрокортизон бутират; гидрокортизон ципионат; гидрокортизон гемисукцинат; гидрокортизон пробутат; гидрокортизон фосфат натрия; гидрокортизон сукцинат натрия; гидрокортизон валерат; гидроксипрогестерон; инокостерон; изофлупредон; изофлупредон ацетат; изопредниден; лотепреднол этабонат; меклоризон; мекортолон; медрогестон; медроксипрогестерон; медризон; мегестрол; мегестрол ацетат; меленгестрол; мепреднизон; метандростенолон; метилпреднизолон; метилпреднизолон ацепонат; метилпреднизолон ацетат; метилпреднизолон гемисукцинат; метилпреднизолон сукцинат натрия; метилтестостерон; метриболон; мометазон; мометазон фуроат; мометазон фуроат моногидрат; низон; номогестрол; норгестомет; норвинистерон; оксиместерон; параметазон; параметазон ацетат; понастерон; предникарбат; преднизоламат; преднизолон; преднизолон-21-диэтиламиноацетат; преднизолон-21-гемисукцинат; преднизолон ацетат; преднизолон фамезилат; преднизолон гемисукцинат; преднизолон-21 (бета-D-глюкуронид); преднизолон метасульфобензоат; преднизолон фосфат натрия; преднизолон стеаглат; преднизолон тебулат; преднизолон тетрагидрофталат; преднизон; преднивал; преднилиден; прегненолон; процинонид; тралонид; прогестерон; промегестон; рапонтистерон; римексолон; роксиболон; рубростерон; стизофиллин; тиксокортол; топтерон; триамцинолон; триамцинолон ацетонид; триамцинолон ацетонид-21-пальмитат; триамцинолон бенетонид; триамцинолон диацетат; триамцинолон гексацетонид; тримегестон; туркестерон; и вортманнин.

Дополнительные противовоспалительные глюкокортикостероиды, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают, без ограничения, альклометазон, беклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобетазол, клокортолон, кортексолон, кортизол, кортиспорин, кортивазол, дефлазакорт, депродон, дезонид, дексаметазон, дифлупреднат, флудроксикортид, флунизолид, флуоцинолон, флуоцинонид, флуокортолон, фторметолон, флутиказон, галцинонид, галометазон, галопредон, гидрокортизон, лотепреднол, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон, нафлокорт, 19-нордезоксикортикостерон, 19-норпрогестерон, отобиотик, оксазакорт, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизон, преднилиден, проктоседил, римексолон, тобрадекс, триамцинолон, тримексолон, улобетазол, 11β-(4-диметиламиноэтоксифенил)-17α-пропинил-17β-гидрокси-4,9-эстрадиен-3-он (RU009) и 17β-гидрокси-17α-19-(4-метилфенил)андроста-4,9(11)-диен-3-он (RU044).

Противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения также включают их соли, гидраты, сольваты и пролекарственные формы. Противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения также включают изомеры и метаболиты тех, что описаны выше.

Соли включают, без ограничения, соли сульфата, цитрата, ацетата, оксалата, хлорида, бромида, йодида, нитрата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, фосфоната, изоникотината, лактата, салицилата, цитрата, тартрата, олеата, танната, пантотената, битартрата, аскорбата, сукцината, малеата, гентизината, фумарата, глюконата, глюкароната, сахарата, формиата, бензоата, глутамата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата (т.е. 1,1ʹ-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата)). Другие соли включают, без ограничения, соли с неорганическими основаниями, включая соли щелочных металлов, как то соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, как то соли кальция и соли магния; соли алюминия; и соли аммония. Другие соли с органическими основаниями включают соли с диэтиламином, диэтаноламином, меглумином и N,Nʹ-дибензилэтилендиамином.

Нейтральные формы противовоспалительных глюкокортикостероидов могут быть регенерированы путем контактирования соли с основанием или кислотой и выделения исходного противовоспалительного глюкокортикостероида стандартным способом. Исходные формы противовоспалительных глюкокортикостероидов отличаются от различных солевых форм определенными физическими свойствами типа растворимости в полярных растворителях, но в остальном эти соли эквивалентны исходным формам соединений для целей настоящего изобретения.

Некоторые противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения могут существовать в несольватированном виде, а также в сольватированном виде, включая гидратированные формы. В общем, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в рамки настоящего изобретения. Некоторые противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных в настоящем изобретении, и должны находиться в рамках настоящего изобретения.

Некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; в рамки настоящего изобретения входят энантиомеры, рацематы, диастереомеры, таутомеры, геометрические изомеры, стереоизомерные формы, которые можно определить, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-изомеры либо как (D)- или (L)-изомеры для аминокислот, и индивидуальные изомеры. Соединения настоящего изобретения не включают такие, которые известны в данной области как слишком неустойчивые при синтезе и/или выделении. Настоящее изобретение охватывает соединения в рацемическом и оптически чистом виде. Оптически активные (R)- и (S)- либо (D)- и (L)-изомеры можно получить с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов либо разделить стандартными методами.

Настоящим изобретением также предусмотрены противовоспалительные глюкокортикостероиды, которые находятся в виде пролекарств. Пролекарственные формы описанных здесь противовоспалительных глюкокортикостероидов представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях, давая соединения настоящего изобретения. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения химическими или биохимическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в противовоспалительные глюкокортикостероиды настоящего изобретения при помещении их в резервуар трансдермального пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Лекарственные формы

Композиции настоящего изобретения могут быть получены в виде самых разнообразных пероральных, парентеральных и топических лекарственных форм. Пероральные препараты включают таблетки, пилюли, порошки, драже, капсулы, жидкости, пастилки, облатки, гели, сиропы, взвеси, суспензии и др., пригодные для приема внутрь пациентом. Композиции настоящего изобретения также могут вводиться посредством инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. К тому же описанные здесь композиции могут вводиться посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, композиции настоящего изобретения могут вводиться трансдермально. Композиции настоящего изобретения также могут вводиться интраокулярно, интравагинально и интраректально, включая свечи, вдувания, порошки и аэрозольные составы (насчет ингаляторов для стероидов см. Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107-111, 1995). Соответственно, настоящим изобретением также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и соединение настоящего изобретения.

Для получения фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми либо жидкими. Препараты в твердом виде включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, свечи и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые также могут действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, связующих, консервантов, вызывающих распад таблеток или инкапсулирующих веществ. Подробные сведения о методах приготовления и введения хорошо описаны в научной и патентной литературе, например, см. последний выпуск Remingtonʹs Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, PA ("Remingtonʹs").

В порошках носителем является мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с мелкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в соответствующих пропорциях и спрессованным в требуемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5% или 10% до 70% соединения настоящего изобретения.

Подходящие твердые наполнители включают, без ограничения, карбонат магния; стеарат магния; тальк; пектин; декстрин; крахмал; трагакант; легкоплавкий воск; масло какао; углеводы; сахара, в том числе, без ограничения, лактозу, сахарозу, маннит или сорбит, крахмал из кукурузы, пшеницы, риса, картофеля или других растений; целлюлозу типа метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или натриевой карбоксилметилцеллюлозы; и камеди, в том числе гуммиарабик и трагант; а также белки, включая, без ограничения, желатин и коллаген. Если нужно, можно добавить дезинтегрирующие или солюбилизирующие средства, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли типа альгината натрия.

Ядра драже снабжаются подходящими покрытиями типа концентрированных растворов сахара, которые также могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут добавляться красители или пигменты для идентификации продукта или для обозначения количества активного соединения (т.е. дозировки). Фармацевтические препараты по изобретению также могут применяться перорально, например, в виде "набитых" капсул, изготовленных из желатина, а также мягких герметичных капсул, состоящих из желатина и покрытия типа глицерина или сорбита. Твердые капсулы могут содержать соединения настоящего изобретения в смеси с наполнителем или связующим типа лактозы или крахмала, смазывающим веществом типа талька или стеарата магния и, необязательно, стабилизатором. В мягких капсулах соединения настоящего изобретения могут быть растворены или суспендированы в подходящей жидкости типа жирного масла, жидкого парафина или жидкого полиэтиленгликоля со стабилизатором или без него.

Для приготовления свечей сначала расплавляют легкоплавкий воск типа смеси глицеридов жирных кислот или масла какао и в нем с перемешиванием однородно диспергируют соединения настоящего изобретения. Затем расплавленную однородную смесь выливают в форму удобного размера и оставляют остывать, при этом она затвердевает.

Препараты в жидком виде включают растворы, суспензии и эмульсии, например, в воде или растворе воды/пропиленгликоля. Для парентерального введения жидкие препараты могут быть составлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Водные растворы, пригодные для перорального применения, могут быть получены путем растворения соединений настоящего изобретения в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей, как надо. Водные суспензии, пригодные для перорального применения, могут быть получены путем диспергирования мелкоизмельченного активного компонента в воде с вяжущим веществом, таким как природная или синтетическая камедь, смола, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гадроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант или гуммиарабик, и диспергирующим или увлажняющим средством, таким как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитол-моноолеат) или продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и ангидрида гекситола (например, полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат)). Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов типа этил- или н-пропил-п-гидроксибензоата, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей типа сахарозы, аспартама или сахарина. В лекарственных формах можно доводить осмолярность.

Также включены препараты в твердом виде, которые нужно переводит, незадолго перед употреблением, в жидкую форму для приема внутрь. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие препараты могут содержать, наряду с активным компонентом, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие средства и пр.

Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования соединений настоящего изобретения в растительном масле типа арахисового масла, оливкового масла, кунжутного масла или кокосового масла либо в минеральном масле типа вазелинового масла; либо в их смеси. Масляные суспензии могут содержать загуститель типа пчелиного воска, твердого парафина или цетилового спирта. Для получения приятных на вкус препаратов можно добавлять подсластители типа глицерина, сорбитола или сахарозы. Такие формы могут содержать антиоксиданты типа аскорбиновой кислоты. В качестве примера масляного носителя для инъекций см. Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Фармацевтические формы по изобретению также могут иметь вид эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное или минеральное масло, описанное выше, или их смесь. Подходящие эмульгирующие средства включают природные камеди типа гуммиарабика и трагаканта, природные фосфатиды типа соевого лецитина, эфиры или неполные эфиры жирных кислот и ангидридов гекситолов типа моноолеата сорбитана и продукты конденсации этих неполных эфиров с этиленоксидом типа полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы, как то в составе сиропов и эликсиров. Такие формы также могут содержать мягчительные средства, консерванты и красители.

Композиции настоящего изобретения также могут вводиться в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, можно получить микросферы для введения посредством интрадермальной инъекции содержащих препарат микросфер, которые медленно высвобождаются подкожно (см. Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); в виде биоразлагаемого геля для инъекций (например, см. Gao, Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); или в виде микросфер для перорального введения (например, см. Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997). Как трансдермальное, так и интрадермальное введение обеспечивает постоянное выделение в течение нескольких недель или месяцев.

В другом воплощении композиции настоящего изобретения могут быть составлены для парентерального введения типа внутривенного (iv) введения или введения в полость организма или просвет органа. Составы для введения, как правило, включают растворы композиций настоящего изобретения в фармацевтически приемлемом носителе. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входят вода и раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды суспендирования обычно используются нелетучие масла. Для этого можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды; Кроме того, при изготовлении препаратов для инъекций также можно использовать жирные кислоты типа олеиновой кислоты. Такие растворы должны быть стерильными и в общем свободными от нежелательных примесей. Их можно стерилизировать стандартными, хорошо известными методами стерилизации. Такие формы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для воспроизведения физиологических условий, как то буферные вещества для доведения pH, вещества для доведения тоничности, например, ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и др. Концентрация композиций настоящего изобретения в этих формах может варьироваться в широких пределах и должна подбираться с учетом прежде всего объема жидкости, вязкости, веса тела и пр., в соответствии с выбранным конкретным способом введения и потребностями пациента. Для внутривенного введения лекарственная форма может представлять собой стерильный препарат для инъекций типа стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть составлена в соответствии с известными правилами, с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном и приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе типа раствора 1,3-бутандиола.

В другом воплощении лекарственные формы композиций настоящего изобретения могут вводиться при помощи липосом, которые сливаются с клеточной мембраной или подвергаются эндоцитозу, т.е. при помощи лигандов, прикрепленных к липосомам или непосредственно к олигонуклеотидам, которые связываются с белками рецепторов на поверхностных мембранах клетки, что приводит к эндоцитозу. При использовании липосом, особенно если на поверхности липосом находятся лиганды, специфичные к клеткам мишени, либо иным образом преимущественно направленные на определенный орган, можно сосредоточить доставку композиций настоящего изобретения на клетки мишени in vivo (например, см. Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989).

Липидные системы доставки лекарств включают липидные растворы, липидные эмульсии, липидные дисперсии, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS) и самомикроэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SMEDDS). В частности, SEDDS и SMEDDS представляют собой изотропные смеси липидов, детергентов и вторичных детергентов, которые могут спонтанно диспергироваться в водной среде и образовывать мелкодисперсные эмульсии (SEDDS) или микроэмульсии (SMEDDS). Липиды, применимые в лекарственных формах настоящего изобретения, включают любые природные или синтетические липиды, включая, без ограничения, кунжутное масло, оливковое масло, касторовое масло, арахисовое масло, сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры глицерина, Labrafil^®, Labrasol^®, Cremophor^®, Solutol^®, Tween^®, Capryol^®, Capmul^®, Captex^® и Peceol^®.

Способы введения

Соединения и композиции настоящего изобретения могут вводиться любым подходящим способом, включая пероральное, парентеральное и топическое введение. Трансдермальные способы введения, топическим способом, могут осуществляться в виде палочек-аппликаторов, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, румян, порошков и аэрозолей.

Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в виде стандартных дозовых форм. В таких формах препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующее количество соединений и композиций настоящего изобретения. Стандартная дозовая форма может представлять собой упаковку, в которой содержится дискретное количество препарата, как то упаковку таблеток, капсул или порошка во флаконе или в ампулах. Кроме того, стандартная дозовая форма может представлять собой сами капсулы, таблетки, облатки или пастилки или же соответствующее количество их в расфасованном виде.

Соединения и композиции настоящего изобретения могут вводиться вместе с другими средствами. Совместное введение включает введение соединения или композиции настоящего изобретения в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 ч от другого средства. Совместное введение также включает введение их одновременно, примерно одновременно (например, в пределах 1, 5, 10, 15, 20 или 30 мин друг от друга) или последовательно в любом порядке. Кроме того, соединения и композиции настоящего изобретения могут вводиться раз в день или два, три или несколько раз в день с тем, чтобы обеспечить предпочтительный уровень дозы за сутки.

В некоторых воплощениях совместное введение может осуществляться посредством совместной рецептуры, т.е. изготовления единой фармацевтической композиции, включающей соединения и композиции настоящего изобретения и какое-либо другое средство. С другой стороны, различные компоненты могут составляться по отдельности.

Соединения и композиции настоящего изобретения и любые другие средства могут присутствовать в любом подходящем количестве, которое зависит от разных факторов, включая, без ограничения, вес и возраст субъекта, степень заболевания и пр. Подходящие интервалы доз включают от 0,1 мг до 10000 мг или от 1 мг до 1000 мг или от 10 мг до 750 мг или от 25 мг до 500 мг или от 50 мг до 250 мг. Подходящие дозировки также включают около 1 мг, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг.

Композиции могут содержать и другие совместимые терапевтические средства. Описанные здесь соединения могут применяться в комбинации друг с другом, с другими активными средствами, применимыми при модулировании глюкокортикоидных рецепторов, или со вспомогательными средствами, которые могут не быть эффективными сами по себе, но могут способствовать эффективности активного средства.

Способы модулирования глюкокортикоидных рецепторов и лечения заболеваний

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает контактирование глюкокортикоидных рецепторов с соединением настоящего изобретения, при этом происходит модулирование глюкокортикоидных рецепторов.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения, при этом происходит лечение заболевания.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний посредством антагонизма глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам эффективного количества соединения настоящего изобретения, при этом происходит лечение заболевания.

В другом воплощении настоящего изобретения предусмотрены способы модулирования активности глюкокортикоидных рецепторов с использованием описанных здесь методов. В типичном воплощении способ включает контактирование GR с эффективным количеством соединения настоящего изобретения и детектирование изменения активности GR.

В типичном воплощении модулятором GR является антагонист активности GR (также именуется здесь "антагонистом глюкокортикоидных рецепторов"). Антагонистом глюкокортикоидных рецепторов при этом именуется любая композиция или соединение, которое частично или полностью ингибирует (противодействует) связывание агонистов глюкокортикоидных рецепторов (например, кортизола и синтетических или природных аналогов кортизола) с GR, тем самым ингибируя биологические реакции, связанные со связыванием агонистов с GR.

В следующем воплощении модулятором GR является специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов. При этом специфическим антагонистом глюкокортикоидных рецепторов именуется такая композиция или соединение, которое ингибирует биологические реакции, связанные со связыванием агонистов с GR, преимущественно связываясь с GR, а не с другими ядерными рецепторами (NR). В некоторых воплощениях специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов преимущественно связывается с GR, а не с минералокортикоидными рецепторами (MR) или прогестероновыми рецепторами (PR). В типичном воплощении специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов преимущественно связывается с GR, а не с минералокортикоидными рецепторами (MR). В другом типичном воплощении специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов преимущественно связывается с GR, а не с прогестероновыми рецепторами (PR).

В следующем воплощении специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов связывается с GR с константой диссоциации (K_d), которая как минимум в 10 раз меньше, чем значение K_d для других ядерных рецепторов. В другом воплощении специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов связывается с GR с константой диссоциации (K_d), которая как минимум в 100 раз меньше, чем значение K_d для других ядерных рецепторов. В другом воплощении специфический антагонист глюкокортикоидных рецепторов связывается с GR с константой диссоциации (K_d), которая как минимум в 1000 раз меньше, чем значение K_d для других ядерных рецепторов.

Примеры заболеваний, подходящих для настоящего изобретения, включают, без ограничения, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, синдром X, депрессию, тревожность, глаукому, вирус иммунодефицита человека (HIV) или синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), нейродегенерацию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, когнитивные расстройства, синдром Кушинга, болезнь Аддисона, остеопороз, слабость, мышечную слабость, воспалительные заболевания, остеоартрит, ревматоидный артрит, астму и ринит, заболевания, связанные с работой надпочечников, вирусные инфекции, иммунодефицит, иммуномодуляцию, аутоиммунные заболевания, аллергии, заживление ран, компульсивное поведение, множественную устойчивость к лекарствам, наркоманию, психозы, анорексию, кахексию, синдром посттравматического стресса, переломы костей после операции, медицинский катаболизм, серьезную психотическую депрессию, легкие когнитивные расстройства, психозы, слабоумие, гипергликемию, стрессовые расстройства, вызванный антипсихотическими препаратами набор веса, делириум, когнитивные расстройства у больных с депрессией, когнитивные расстройства у лиц с синдромом Дауна, психозы, связанные с приемом α-интерферона, хронические боли, боли, связанные с желудочно-пищеводной рефлюксной болезнью, послеродовой психоз, послеродовую депрессию, неврологические расстройства у недоношенных детей и головные боли типа мигрени. В некоторых воплощениях заболевание может представлять собой серьезную психотическую депрессию, стрессовое расстройство или вызванный антипсихотическими препаратами набор веса. В других воплощениях заболевание может представлять собой синдром Кушинга.

А. Методы анализа связывания

Модуляторы GR по настоящему изобретению можно тестировать на активность связывания различными способами. Например, посредством скрининга на способность конкурировать с лигандом GR типа дексаметазона за связывание с глюкокортикоидным рецептором. Специалистам должно быть известно, что существуют различные способы проведения такого анализа конкурентного связывания. В некоторых воплощениях GR сначала инкубируют с меченым лигандом GR, а затем приводят в контакт с исследуемым соединением. Такой тип метода конкурентного связывания также может именоваться здесь методом вытеснительного связывания. Изменение (например, снижение) количества лиганд а, связавшегося с GR, означает, что данная молекула является потенциальным модуляторы GR. С другой стороны, можно непосредственно измерять связывание исследуемого соединения с GR с помощью меченого исследуемого соединения. Этот последний тип анализа именуется методом прямого связывания.

Как методы прямого связывания, так и методы конкурентного связывания могут применяться в нескольких различных форматах. Эти форматы могут быть похожими на те, что применяются в методах иммуноанализа и рецепторного связывания. Насчет описания различных форматов для методов анализа связывания, включая методы конкурентного связывания и методы прямого связывания, см. Basic and Clinical Immunology, 7th Edition (D. Stites and A. Terr, eds.) 1991; Enzyme Immimoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1980); and "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam (1985), каждая из которых включена сюда путем ссылки.

В твердофазных методах конкурентного связывания, к примеру, соединение в образце может конкурировать с меченым аналитом за сайты специфического связывания у агента связывания, привязанного к твердой поверхности. В формате этого типа меченым аналитом может быть лиганд GR, а агентом связывания может быть GR, привязанный к твердой фазе. С другой стороны, меченым аналитом может быть меченый GR, а агентом связывания может быть лиганд GR на твердой фазе. Концентрация меченого аналита, связавшегося с захватывающим агентом, будет обратно пропорциональна способности исследуемого соединения к конкуренции при анализе связывания.

С другой стороны, метод конкурентного связывания может выполняться в жидкой фазе, а для отделения связавшегося меченого белка от несвязавшегося меченого белка может применяться целый ряд методов, известных в этой области. Например, было разработано несколько методик для различения между связавшимся лигандом и лишним несвязавшимся лигандом или между связавшимся исследуемым соединением и липшим несвязавшимся исследуемым соединением. Они включают идентификацию связавшегося комплекса методом центрифугирования в градиентах сахарозы, гель-электрофореза или изоэлектрического фокусирования; осаждение комплекса рецептор-лиганд с помощью протаминсульфата либо адсорбции на гидроксиапатите; и удаление несвязавшегося соединения или лиганда посредством адсорбции на нагруженной декстраном угольной пыли (DCC) или связывания с иммобилизованным антителом. После разделения определяется количество связавшегося лиганда или исследуемого соединения.

С другой стороны, может выполняться метод гомогенного связывания, в котором не требуется стадия разделения. Например, при связывании GR со своим лигандом или исследуемым соединением может изменяться метка на GR. Такое изменение меченого GR приводит к снижению или повышению сигнала, издаваемого меткой, так что измерение метки по окончании анализа связывания позволяет выявить или количественно определить GR в связанном состоянии. Можно использовать самые разные метки. Компонент можно пометить любым из нескольких методов. Полезные радиоактивные метки включают метки, содержащие ³Н, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴С или ³²P. Полезные нерадиоактивные метки включают, метки, содержащие флуорофоры, хемилюминесцентные вещества, фосфоресцентные вещества, электрохемилюминесцентные вещества и др. Флуоресцентные вещества особенно полезны в таких аналитических методах, которые применяются для выявления сдвигов в структуре белков типа анизотропии флуоресценции и/или поляризации флуоресценции. Выбор метки зависит от требуемой чувствительности, легкости конъюгации с соединением, требований к устойчивости и доступного оборудования. См. обзор по различным способам введения меток или вырабатывающих сигналы систем, которые можно использовать, в U.S. Patent No. 4,391,904, который включен сюда путем ссылки во всей полноте на все случаи. Метки присоединяются к требуемому компоненту анализа прямо или косвенно в соответствии с известными методами.

Для анализа большого количества потенциальных соединений-модуляторов могут применяться высокопроизводительные методы скрининга. При этом проводится скрининг "библиотеки соединений" одним или несколькими методами, как описано здесь, чтобы идентифицировать тех представителей библиотеки (определенные химические вещества или подклассы веществ), которые проявляют требуемую отличительную активность. Получение и скрининг химических библиотек хорошо известно специалистам. Приборы для получения химических библиотек коммерчески доступны (например, см. 357 MPS, 390 MPS, Advanced Chem Tech, Louisville, KY; Symphony, Rainin, Woburn, MA; 433A, Applied Biosystems, Foster City, CA; 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA).

В. Клеточные методы

Клеточные методы включают целые клетки или клеточные фракции, содержащие GR, для анализа на связывание или модулирование активности GR соединениями настоящего изобретения. Типичные типы клеток, которые можно использовать в соответствии со способами по изобретению, включают, например, любые клетки млекопитающих, в том числе лейкоциты, как то нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, и лимфоциты, как то T-клетки и B-клетки, клетки лейкемии, лимфомы Беркитта, опухолевые клетки (включая мышиные клетки опухолей молочной железы), эндотелиальные клетки, фибробласты, сердечные клетки, мышечные клетки, клетки опухолей молочной железы, рака яичников, карциномы шейки матки, глиобластомы, клетки печени, почечные клетки и нервные клетки, а также грибковые клетки, в том числе дрожжевые клетки. Клетки могут представлять собой первичные клетки или опухолевые клетки либо другие клетки иммортализованных клеточных линий. Конечно, можно экспрессировать GR в тех клетках, в которых не экспрессируется эндогенный вариант GR.

В некоторых случаях для скрининга можно использовать фрагменты GR, а также слитые белки. Когда нужны молекулы, конкурирующие за связывание с лигандами GR, то используются фрагменты GR, способные связывать лиганды (например, дексаметазон). С другой стороны, в качестве мишени для идентификации молекул, связывающих GR, можно использовать любые фрагменты GR. Фрагменты GR могут включать любые фрагменты, например, от по меньшей мере 20, 30, 40, 50 аминокислот вплоть до белка, содержащего все аминокислоты GR, кроме одной.

В некоторых воплощениях для идентификации модуляторов GR можно использовать сигнализирование, запускаемое при активации GR. Сигнальную активность GR можно определять различными способами. Например, для определения сигнальной активности можно отслеживать нижележащие молекулярные события. Нижележащие события включают такие активности или проявления, которые происходят в результате стимуляции GR-рецепторов. Типичные нижележащие события, полезные при функциональной оценке транскрипционной активности и антагонизма в неизмененных клетках, включают повышающую регуляцию ряда генов (PEPCK, тирозин-аминотрансферазы, ароматазы), зависимых от реагирующего на глюкокортикоиды элемента (glucocorticoid response element; GRE). Кроме того, можно использовать определенные типы клеток, восприимчивые к активации GR, типа экспрессии остеокальцина в- остеобластах, которая понижается глюкокортикоидами; первичные гепатоциты, которые проявляют опосредованную глюкокортикоидами повышающую регуляцию PEPCK и глюкозо-6-фосфатазы (Г-6-Фазы). Опосредованная GRE экспрессия генов также была показана на линиях клеток, трансфецированных хорошо известными GRE-регулируемыми последовательностями (например, промотором вируса рака молочной железы мышей (MMTV), встроенным перед конструкцией гена-репортера). Примеры полезных генов-репортеров включают люциферазу (luc), щелочную фосфатазу (ALP) и хлорамфеникол-ацетилтрансферазу (CAT). Функциональная оценка транскрипционной репрессии может проводиться на таких клетках, как моноциты или кожные фибробласты человека. Полезные функциональные анализы включают те, в которых измеряется стимулируемая IL-1β экспрессия IL-6; понижающая регуляция коллагеназы, циклооксигеназы-2 и различных хемокинов (МСР-1, RANTES); стимулируемое LPS высвобождение цитокинов, например, TNFα; либо экспрессия генов, регулируемая транскрипционными факторами NFkB или АР-1 в линиях трансфецированных клеток.

Как правило, соединения, которые проверяются на целых клетках, также тестируют на цитотоксичность. Анализ на цитотоксичность применяется для определения того, в какой степени отмеченный модулирующий эффект обусловлен клеточными эффектами, не связанными со связыванием с GR. В типичном воплощении анализ на цитотоксичность включает контактирование конститутивно активных клеток с исследуемым соединением. Любое уменьшение клеточной активности означает цитотоксический эффект.

C. Специфичность

Соединения настоящего изобретения могут подвергаться анализу на специфичность (также именуется здесь анализом на избирательность). Как правило, анализ на специфичность включает проверку соединений, которые связываются с GR in vitro или в клеточных системах, на степень связывания с другими белками, чем GR (не-GR). Анализ на избирательность может проводиться in vitro либо в клеточных системах, как описано выше. Связывание может тестироваться по любому соответствующему белку не-GR, включая антитела, рецепторы, ферменты и др. В типичном воплощении белок, связывающийся не с GR, представляет собой рецептор на клеточной поверхности или ядерный рецептор. В другом типичном воплощении белок не-GR представляет собой стероидный рецептор, как то эстрогеновый рецептор, прогестероновый рецептор, андрогеновый рецептор или минералокортикоидный рецептор.

Термины и выражения, которые применяются здесь, применяются в качестве описательных, а не ограничительных терминов, а при использовании таких терминов и выражений отсутствует намерение исключить эквиваленты представленных и описанных признаков или их частей, признавая, что в рамках заявленного изобретения возможны различные модификации. Более того, любой признак или несколько признаков из любого воплощения изобретения можно комбинировать с любым признаком или несколькими признаками из любого другого воплощения изобретения, не выходя за рамки изобретения. Например, признаки соединений-модуляторов GR равным образом применимы к описанным здесь способам лечения заболеваний и/или фармацевтическим композициям. Все приведенные здесь публикации, патенты и патентные заявки тем самым включены сюда путем ссылки во всей полноте на все случаи.

Способы лечения и уменьшения побочных эффектов стероидов

Соединения и композиции настоящего изобретения могут применяться в различных способах типа лечения заболеваний или уменьшения побочных эффектов лечения глюкокортикостероидами.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ ингибирования индуцированной глюкокортикоидными рецепторами (GR) трансактивации без существенного ингибирования индуцированной GR трансрепрессии, который включает контактирование GR с композицией, включающей противовоспалительный глюкокортикостероид, способный индуцировать и GR-трансактивацию, и GR-трансрепрессию, а также модулятор GR по настоящему изобретению, в количестве, достаточном, для ингибирования GR-индуцированной трансактивации без существенного ингибирования GR-индуцированной трансрепрессии, при этом GR-индуцированная трансактивация ингибируется без существенного ингибирования GR-индуцированной трансрепрессии. В некоторых воплощениях способ ингибирования индуцированной глюкокортикоидными рецепторами (GR) трансактивации без существенного ингибирования индуцированной GR трансрепрессии включает контактирование GR с композицией, содержащей соединение(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон.

Для тех модуляторов GR из настоящего изобретения, которые могут ингибировать трансактивацию, соединения ингибируют трансактивацию тогда, когда индуцированная GR трансактивация экспрессии генов снижается по меньшей мере на 50% относительно уровня экспрессии генов, наблюдаемого в отсутствие модулятора GR. Например, GR-индуцированная трансактивация может ингибироваться по меньшей мере на 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%. В некоторых воплощениях индуцированная глюкокортикоидными рецепторами трансактивация ингибируется по меньшей мере на 50%. В других воплощениях индуцированная глюкокортикоидными рецепторами трансактивация ингибируется по меньшей мере на 65%. В некоторых других воплощениях индуцированная глюкокортикоидными рецепторами трансактивация ингибируется по меньшей мере на 75%. В других воплощениях индуцированная глюкокортикоидными рецепторами трансактивация ингибируется по меньшей мере на 85%. В других воплощениях индуцированная глюкокортикоидными рецепторами трансактивация ингибируется по меньшей мере на 95%.

Для тех модуляторов GR из настоящего изобретения, которые могут ингибировать трансактивацию, некоторые модуляторы GR могут делать это без существенного ингибирования GR-индуцированной активности трансрепрессии. Например, считается, что GR-индуцированная трансрепрессия существенно не ингибируется в присутствии композиции настоящего изобретения, если GR-индуцированная активность трансрепрессии ингибируется менее чем на 75% относительно уровня GR-индуцированной активности трансрепрессии в отсутствие модулятора GR из настоящего изобретения. Также считается, что GR-индуцированная трансрепрессия существенно не ингибируется, если индуцированная GR активность трансрепрессии ингибируется менее чем на 70, 60, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 или 1% относительно уровня GR-индуцированной активности трансрепрессии в отсутствие модулятора GR из настоящего изобретения. В некоторых воплощениях GR-индуцированная активность трансрепрессии ингибируется менее чем на 50%. В других воплощениях GR-индуцированная активность трансрепрессии ингибируется менее чем на 25%. В некоторых других воплощениях GR-индуцированная активность трансрепрессии ингибируется менее чем на 10%.

В других воплощениях отношение степени ингибирования GR-индуцированной трансактивации к степени ингибирования GR-индуцированной трансрепрессии может составлять от 1000 до 1. Например, отношение степени ингибирования GR-индуцированной трансактивации к степени ингибирования GR-индуцированной трансрепрессии может составлять 1000, 500, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 или 1.

В некоторых других воплощениях GR-индуцированная трансактивация вызывается противовоспалительным глюкокортикостероидом, описанным выше.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболеваний, включающий введение нуждающимся в этом субъектам терапевтически эффективного количества композиции, включающей противовоспалительный глюкокортикостероид и модулятор GR из настоящего изобретения. В некоторых других воплощениях противовоспалительный глюкокортикостероид и модулятор GR из настоящего изобретения модулируют активность GR. Заболевания включают, среди прочего, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания. В некоторых воплощениях заболевания могут представлять собой глаукому, воспалительные заболевания, ревматоидный артрит, астму и ринит, аллергию или аутоиммунные заболевания. Репрезентативные аутоиммунные заболевания включают, без ограничения, обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе такие заболевания, как COPD, астма (например, эндогенная астма, экзогенная астма, пылевая астма, детская астма), бронхит, включая бронхиальную астму, системную красную волчанку (SLE), рассеянный склероз, сахарный диабет I типа и связанные с ним осложнения, атопическую экзему (атопический дерматит), контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, воспалительную болезнь кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), атеросклероз и боковой амиотрофический склероз. Другие аутоиммунные заболевания включают трансплантацию тканей и органов и аллергии.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ уменьшения побочных эффектов лечения глюкокортикостероидами, включающий введение нуждающимся в этом субъектам терапевтически эффективного количества композиции, включающей противовоспалительный глюкокортикостероид и модулятор GR, имеющий структуру по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях побочные эффекты лечения глюкокортикостероидами могут представлять собой увеличение веса, глаукому, задержку жидкости, повышение кровяного давления, перепады настроения, катаракту, высокий уровень сахара в крови, диабет, инфекции, потери кальция из костей, остеопороз или нарушения менструального цикла. Другие побочные эффекты включают атрофию мышц, перераспределение жировой ткани, замедление роста и внешний вид по Кушингу.

Другие заболевания, которые можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, включают алкогольную зависимости, симптомы отмены алкоголя и когнитивный дефицит, связанный с избыточным употреблением алкоголя. Соединения настоящего изобретения также могут применяться для лечения рака, как то рака костей, рака молочной железы, предстательной железы, яичников, кожи, головного мозга, мочевого пузыря, шейки матки, печени, легких и др. Другие виды рака, которые можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, включают лейкемию, лимфому, нейробластому и прочие. При введении для лечения рака соединения настоящего изобретения вводятся по отдельности или в комбинации с противораковыми средствами, такими как таксаны, таксол, доцетаксель, паклитаксель, актиномицин, антрациклины, доксорубицин, даунорубицин, валрубицин, блеомицин, цисплатин и др.

Методы идентификации модуляторов GR

Модуляторы GR из настоящего изобретения можно тестировать на ингибирование GR-индуцированной трансактивации без существенного ингибирования индуцированной GR трансрепрессии различными методами. Модуляторы GR из настоящего изобретения, которые ингибируют GR-индуцированную трансактивацию, можно идентифицировать по измерению количества тирозин-аминотрансферазы, экспрессируемой в присутствии GR-индуцированной трансактивации на клеточной модели (гепатоциты печени человека). В настоящем изобретении могут применяться такие модуляторы GR, которые ингибируют GR-индуцированную трансактивацию по меньшей мере на 50%.

Кроме того, для тех модуляторов GR из настоящего изобретения, которые индуцируют трансактивацию, некоторые из них могут делать это, не ингибируя GR-индуцированную активность трансрепрессии более чем на 50%. В частности, те композиции настоящего изобретения, которые могут индуцировать трансактивацию без существенного ингибирования GR-индуцированной активности трансрепрессии у дексаметазона в отношении активируемого LPS высвобождения TNFα (гена, реагирующего на NFκB), можно идентифицировать на клеточной модели (мононуклеары периферической крови человека), при этом клеткам подается дексаметазон и измеряется высвобождение TNFα. После добавления модулятора GR из настоящего изобретения можно снова измерить высвобождение TNFα и сравнить его с количеством, высвобожденным в отсутствие модулятора GR. Тот модулятор GR из настоящего изобретения, который не блокирует существенно эффект дексаметазона, не ингибирует существенно GR-индуцированную трансрепрессию.

Примеры

Структуры поименованы по стандартной номенклатуре IUPAC с помощью пакета программ CambridgeSoft ChemDraw.

Спектры ¹H-ЯМР регистрировали при комнатной температуре на спектрометре Van an Unity Inova (400 МГц) с зондом обратного детектирования тройного резонанса на 5 мм для обнаружения H¹, C¹³ и P³¹ или на спектрометре Bruker Avance DRX (400 МГц) с зондом обратного детектирования тройного резонанса TXI на 5 мм или на спектрометре Bruker Avance III (400 МГц).

Эксперименты по масс-спектрометрии (LCMS) для определения времени удержания и связанной с этим массы ионов проводились по следующим методикам.

Метод A. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре Waters Platform LC с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектором типа ELS/диодная матрица, используя колонку Phenomenex Luna 3 мкм С18 (2) 30×4,6 мм при скорости потока в 2 мл/мин. Система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 50 сек, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 мин. Конечная система растворителей оставалась постоянной еще в течение 1 мин.

Метод B. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре VG Platform II с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектором типа ELS/диодная матрица, используя колонку Phenomenex Luna 3 мкм С18 (2) 30×4,6 мм при скорости потока в 2 мл/мин. Начальная система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 30 сек, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 мин. Конечная система растворителей оставалась постоянной еще в течение 2 мин.

Метод C. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре Waters ZMD с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектором типа ELS/диодная матрица, используя колонку Phenomenex Luna 3 мкм С18 (2) 30×4,6 мм при скорости потока в 2 мл/мин. Система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 50 сек, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 мин. Конечная система растворителей оставалась постоянной еще в течение 1 мин.

Метод D. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре Waters Micromass ZQ2000, соединенном с системой Waters Acquity UPLC с УФ-детектором PDA, используя колонку Acquity UPLC BEH С18 1,7 мкм 100×2,1 мм, поддерживаемую при 40°C. Спектрометр имеет источник электрораспыления, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Начальная система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение 0,4 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 6,4 мин.

Метод E. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре Waters Micromass ZQ2000, соединенном с системой Hewlett Packard НР1100 LC с УФ-детектором DAD, используя колонку Higgins Clipeus 5 мкм C18 100×3,0 мм, поддерживаемую при 40°C.Спектрометр имеет источник электрораспыления, работающий в режиме положительных и отрицательных ионов. Начальная система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение 1,0 мин, с последующим градиентом до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 15 мин. Конечная система растворителей оставалась постоянной еще в течение 5 мин.

Метод F. Эксперименты проводились на квадрупольном масс-спектрометре Agilent Infinity 1260 LC 6120 с электрораспылением положительных и отрицательных ионов и детектором типа ELS/UV на 254 нМ, используя колонку Agilent Zorbax Extend С18, Rapid Resolution HT 1,8 мкм С18 30×4,6 мм при скорости потока в 2,5 мл/мин. Начальная система растворителей состояла из 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), ниспадая до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 3,0 мин, а затем скорость потока повышалась до 4,5 мл/мин и оставалась при 95% B еще 0,5 мин. В течение 0,1 мин градиент возвращался до 95% A и 5% B при 3,5 мл/мин и оставался в этих условиях еще 0,3 мин; а за последние 0,1 мин возвращался в первоначальные условия, т.е. 95% A и 5% B при 2,5 мл/мин.

Промежуточное соединение 1. (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид и

Промежуточное соединение 2. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

Растворяли (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат (2,12 г, 3,96 ммоль) в безводном дихлорметане и охлаждали до -78°C в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор гидрида диизобутилалюминия (1,0 М в дихлорметане, 16 ммоль, 16 мл), поддерживая температуру реакции <-70°C, и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (6 мл), перемешивали при -78°C в течение 5 мин, а затем нагревали до >0°C в течение 15 мин. Добавляли твердый бикарбонат натрия (5,5 г) и энергично перемешивали смесь в течение 5 мин. Добавляли избыток сульфата натрия (~20 г) и полученную смесь энергично перемешивали еще 15 мин. Твердые вещества удаляли фильтрованием и промывали небольшим количеством дихлорметана. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и циклогексана (3:7 по объему), а затем этилацетатом, получая (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид в виде белой пены (0,62 г): ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 9,48 (s, 1Н); 7,93 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,84 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,39-7,40 (m, 3H); 7,17 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,52 (d, J=2,5 Hz, 1H); 4,32 (d, J=12,3 Hz, 1H); 3,90 (br s, 1H); 3,14 (d, J=16,4 Hz, 1H); 2,65-2,80 (m, 1H); 2,51-2,52 (m, 4H); и (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил) сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон в виде белого вещества (1,0 г): ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,94 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,83 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,40-7,41 (m, 3H); 7,14-7,15 (m, 2H); 6,31 (d, J=2,4 Hz, 1H); 4,11-4,12 (m, 1H); 4,02 (dd, J=11,4, 5,9 Hz, 1H); 3,78 (dd, J=11,5, 5,6 Hz, 1H); 3,34 (dd, J=11,4, 8,1 Hz, 1H); 3,13 (d, J=15,8 Hz, 1H); 2,74-2,76 (m, 1H); 2,59-2,60 (m, 1H); 2,41 (d, J=15,5 Hz, 1H); 2,24-2,25 (m, 2H); 2,04 (s, 1H).

Промежуточное соединение 1. (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)-сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид

Раствор оксалилхлорида (7,35 г, 58,8 ммоль) в безводном дихлорметане (160 мл) охлаждали до -60°C в атмосфере азота и обрабатывали по каплям безводным диметилсульфоксидом (9,55 г, 122,5 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше -50°C. Перемешивали смесь при -55°C в течение 15 мин. Добавляли раствор (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанона (12,40 г, 24,5 ммоль) в безводном дихлорметане (140 мл) так, чтобы температура не поднималась выше -50°C. Перемешивали смесь в течение 2 ч, давая температуре подняться до -15°C. По каплям добавляли триэтиламин (12,64 г, 125 ммоль) так, чтобы температура не поднималась выше -5°C, и перемешивали полученную смесь до тех пор, пока температура не поднялась до 0°C. Добавляли воду (100 мл) и разделяли фазы, затем водную фазу экстрагировали дополнительным дихлорметаном (×2), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана (1:1 по объему), а затем этилацетатом, получая (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид в виде белой пены (11,8 г). ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 9,48 (s, 1Н); 7,93 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,84 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,39-7,40 (m, 3H); 7,15-7,16 (m, 2H); 6,52 (d, J=2,4 Hz, 1H); 4,32 (dd, J=12,2, 2,1 Hz, 1H); 3,90 (dd, J=11,0, 5,6 Hz, 1H); 3,14 (d, J=16,4 Hz, 1H); 2,71-2,73 (m, 1H); 2,60 (d, J=16,4 Hz, 1H); 2,49-2,51 (m, 3H).

Промежуточное соединение 3. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)-(R/S)-метанон

В раствор изопропилмагния хлорида (2,0 М в тетрагидрофуране, 20 мл, 40 ммоль) при комнатной температуре добавляли 2-бромпиридин (6,50 г, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем нагревали до 30°C и перемешивали в течение 105 мин. Смесь охлаждали до -10°C и по каплям добавляли раствор (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегида (5,5 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -10°C, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой (20 мл), а затем водным раствором соляной кислоты (1,0 М, 40 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем экстрагировали дихлорметаном (×2), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 20-80% этилацетата в циклогексане), получая смесь диастереоизомеров (2:1) ((R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)-(R/S)-метанона в виде беловатой пены (3,25 г). ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,29 (d, J=4,8 Hz, 1H); 8,00 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,84-7,86 (m, 3H); 7,44-7,46 (m, 1H); 7,29-7,30 (m, 1,5H); 7,09-7,10 (m, 3,5H); 6,95-6,97 (m, 2,5H); 6,41 (s, 0,5H); 6,18 (s, 1H); 5,11 (s, 0,5H); 5,04 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 4,50 (d, J=11,8 Hz, 1H); 4,10 (d, J=13,3 Hz, 2,5H); 3,80 (d, J=12,1 Hz, 0,5H); 3,69 (s, 0,5H); 3,24 (d, J=16,6 Hz, 1H); 3,09-3,13 (m, 1,5H); 2,54-2,58 (m, 2,5H); 2,25-2,27 (m, 1H); 2,11 (d, J=16,6 Hz, 1H); 1,43 (s, 0,5H).

Следующее промежуточное соединение 4 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 4. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-3-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод C, ESI): RT 2,84 мин, m+H=585,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,18 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1H); 7,97 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,85 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,04-7,05 (m, 4H); 6,92 (dd, J=7,9, 4,8 Hz, 1H); 6,10 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,18 (s, 1H); 4,34 (dd, J=12,3, 2,3 Hz, 1H); 4,15 (d, J=11,2 Hz, 1H); 3,42 (d, J=16,8 Hz, 1H); 3,25 (s, 1H); 2,66 (t, J=12,0 Hz, 1H); 2,52 (d, J=15,4 Hz, 1H); 2,34 (d, J=12,3 Hz, 1H); 2,17 (d, J=16,8 Hz, 1H).

Промежуточное соединение 5. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-(R/S)-метанон

Растворяли 2-бром-1-метил-1H-имидазол (47 мкл, 0,48 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) и охлаждали до -75°C в атмосфере аргона. По каплям добавляли бутиллитий (2,5 М в гексане; 192 мкл, 0,48 ммоль) и перемешивали смесь при -75°C в течение 1 ч. По каплям добавляли раствор (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегида (252 мг, 0,5 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали водой (10 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу экстрагировали дополнительным диэтиловым эфиром (×2), а затем дихлорметаном (×2). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, твердые вещества удаляли фильтрованием, а фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: от 17,5 до 25% ацетона в циклогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-(R/S)-метанон в виде белого порошка (82 мг). LCMS (метод A, ESI): RT 2,74 мин, m+H=588,1.

Следующие промежуточные соединения 6-9 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 6. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагндро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод С, ESI): RT 3,83 мин, m+H=591,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,95 (t, J=9,5 Hz, 4Н); 7,83 (t, J=8,6 Hz, 4H); 7,71 (d, J=3,2 Hz, 1H); 7,39-7,40 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,30 (d, J=3,2 Hz, 1H); 7,21-7,22 (m, 2H); 7,13-7,15 (m, 4H); 7,03-7,04 (m, 2H); 6,43 (s, 1H); 6,28 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,47 (d, J=5,5 Hz, 1H); 5,27 (d, J=5,4 Hz, 1H); 4,34 (d, J=12,2 Hz, 1H); 4,13 (t, J=8,8 Hz, 0,5H); 3,85 (d, J=5,6 Hz, 1H); 3,60-3,65 (m, 1H); 3,40 (s, 0,5H); 3,37 (d, J=6,1 Hz, 1H); 3,15 (d, J=16,3 Hz, 1H); 2,74 (d, J=12,3 Hz, 1H); 2,67 (dd, J=11,7, 3,8 Hz, 1H); 2,59 (d, J=16,7 Hz, 1H); 2,38 (d, J=11,8 Hz, 1H); 2,19 (d, J=16,8 Hz, 1H); 1,43 (s, 3H).

Промежуточное соединение 7. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-4-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод A, ESI): RT 3,77 мин, m+H=575,2.

Промежуточное соединение 8. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(фуран-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод A, ESI): RT 4,04 мин, m+H=574,1.

Промежуточное соединение 9. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиофен-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод Ф, ESI): RT 4,11 мин, m+H=590,1.

Промежуточное соединение 10. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(R/S)-(гидрокси(пиридин-2-ил)метил)-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

Раствор 2-бромпиридина (182 мкл, 1,82 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (10 мл) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли бутиллитий (2,5 М в гексане, 730 мкл, 1,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C. По каплям добавляли раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-формил-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (800 мг, 2 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (10 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 0°C на протяжении 1 часа, после чего реакцию останавливали добавлением воды (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали дихлорметаном (×2), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 30-50% этил ацетата в циклогексане), получая смесь диастереомеров (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(R/S)-(гидрокси(пиридин-2-ил)метил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата в виде пены соломенного цвета (410 мг). LCMS (метод C, ESI): RT 2,64/2,81 мин, m+Н=477,3.

Промежуточное соединение 11. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

Раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(R/S)-(гидрокси(пиридин-2-ил)метил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (410 мг, 0,86 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) обрабатывали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-оном (547 мг, 1,29 ммоль; периодинан Десса-Мартина) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), а затем дихлорметаном (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дополнительным дихлорметаном (×2), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 20-40% этилацетата в циклогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат в виде бледно-желтой пены (185 мг). LCMS (метод B, ESI): RT 4,13 мин, m+H=475,5; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (d, J=4,8 Hz, 2H); 7,44-7,45 (m, 5H); 7,15-7,16 (m, 3H); 6,51 (s, 2H); 2,83 (br s, 5H); 2,49 (s, 1H); 1,43 (s, 9H).

Альтернативная методика. В охлажденный (-65°C) раствор 2,5 М n-BuLi (275 мл, 690 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли 2-бромпиридин (110,0 г, 690 ммоль) в виде раствора в диэтиловом эфире (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре от -70°C до -65°C. Затем в этот раствор добавляли суспензию (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (100,0 г, 230 ммоль) в диэтиловом эфире (1,0 л), поддерживая температуру ниже -65°C. Полученный раствор перемешивали 2 ч при температуре от -70°C до -65°C. Реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (50 мл) и разбавляли водой (200 мл). Органический слой промывали 20% водным раствор хлорида натрия (250 мл), сушили над сульфатом магния и упаривали, получая желтую пену. Неочищенный продукт очищали через силикагель (350 г, 240-400 меш), элюируя смесью гептан/этил ацетат (от 8:1 до 2:1), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (109,5 г) в виде желтой пены.

Промежуточное соединение 12. (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Растворяли (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (180 мг, 0,39 ммоль) в HCl-диоксане (4 M, 4 мл) и энергично перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали, получая (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде желтого вещества. LCMS (метод B, ESI): RT 0,30 и 2,01 мин, m+H=375,2.

Промежуточное соединение 13. (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

В раствор (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона в дихлорметане (2,5 мл) (2,7 мл, ~0,2 ммоль), содержащий диизопропиламин (174 мкл, 1 ммоль), вносили 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (53 мг, 0,25 ммоль) и диизопропилэтиламин (100 мкл, 0,57 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 20-30% этилацетата в циклогексане), получая (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде белого вещества (85 мг). LCMS (метод B, ESI): RT 3,92 мин, m+H=550,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (d, J=2,5 Hz, 1H); 8,61 (d, J=4,7 Hz, 1H); 7,85-7,86 (m, 3H); 7,48-7,49 (m, 1H); 7,42-7,43 (m, 2H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,15-7,16 (m, 2H); 6,50 (s, 1H); 5,57 (d, J=12,4 Hz, 1H); 4,23 (d, J=16,9 Hz, 1H); 3,85-3,95 (m, 1H); 2,86-2,87 (m, 3H); 2,66 (d, J=11,9 Hz, 1H); 2,53 (d, J=15,1 Hz, 1H).

Следующее промежуточное соединение 14 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 14. (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,46 мин, m+H=555,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (1H, dd, J=2,6, 0,7 Hz), 8,00 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 7,69 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,3, 0,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,17 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,97-3,91 (1H, m), 2,92-2,83 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,60-2,54 (1H, m).

Промежуточное соединение 15. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(R/S)-метанон

2-Метил-[1,3,4]-оксадиазол (140 мг, 1,67 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли бутиллитий (2,5 М раствор в гексане, 600 мкл, 1,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали 10 мин при -78°C. Добавляли диэтилэфират бромида магния (400 мг, 1,55 ммоль) в виде одной порции и нагревали смесь до -45°C за 1,5 ч и поддерживали эту температуру в течение 20 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегида (100 мг, 0,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), а затем перемешивали реакционную смесь, давая ей медленно нагреться до -5°C. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония (6 мл) и достаточным количеством воды для растворения выпавших в осадок солей. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 50-100% этилацетата в циклогексане), получая в виде смеси. диастереоизомеров (~2:1), (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-(R/S)-метанон в виде беловатой пены (50 мг). LCMS (метод A, ESI): RT 3,38 мин, m+H=590,4; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,33 (s, 0,5Н); 7,96 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,85-7,87 (m, 3H); 7,42-7,43 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,20-7,21 (m, 2H); 7,12-7,13 (m, 2,5H); 6,43 (s, 0,4H); 6,18 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,43 (d, J=4,4 Hz, 1H); 4,99 (s, 0,4H); 4,30-4,32 (m, 1H); 3,68-3,75 (m, 1H); 3,48 (d, J=16,7 Hz, 1H); 3,29 (d, J=16,2 Hz, 0,4H); 3,02-3,05 (m, 1H); 2,57 (d, J=12,0 Hz, 3H); 2,43-2,48 (m, 2H); 2,35-2,37 (m, 2H); 2,20 (s, 2H).

Промежуточное соединение 16. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)-(R/S)-метанон

В раствор оксазола (99 мкл, 0,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли комплекс бор-тетрагидрофуран (1,0 М в тетрагидрофуране, 1,65 ммоль, 1,65 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -78°C и по каплям добавляли бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 1,20 мл, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 40 мин при -78°C. По каплям добавляли раствор (R)-1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегида (250 мг, 0,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этанола/уксусной кислоты (95:5, об/об; 50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Органическую фазу промывали водой (20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×20 мл) и NaCl (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, удаляли твердые вещества фильтрованием, а фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-4% метанола в дихлорметане), получая, в виде смеси диастереоизомеров, (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)-(R/S)-метанон в виде белой пены (136 мг). LCMS (метод A, ESI): RT 3,68 мин, m+H=575,0.

Следующие промежуточные соединения 17-20 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 17. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,26 мин, m+H=521,1.

Промежуточное соединение 18. (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 1,70 и 1,76 мин, m+H=583,2.

Промежуточное соединение 19. (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 1,97/2,10 мин (смесь диастереомеров), m+H=599,2.

Промежуточное соединение 20. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-пиразолоо[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)-(R/S)-метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 1,90 мин, m+H=601,2.

Промежуточное соединение 21. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

В раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане) (2,92 мл, 7,31 ммоль) в безводном эфире (5 мл) при -78°C добавляли 2-бромтиазол (0,643 мл, 7,14 ммоль) в безводном эфире (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин. По каплям добавляли раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (1,0 г, 2,339 ммоль) в безводном эфире (15 мл) и перемешивали реакционную смесь 0,5 ч при -78°C. Добавляли воду (60 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая темно-оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат в виде беловатого вещества (984 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,64 мин, m+H=480,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,06 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,64 (1Н, s), 7,48-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, s), 5,60 (1H, br s), 4,49 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,21 (1H, br s), 3,28-3,25 (1H, m), 2,86-2,81 (3H, m), 2,49 (1H, d, J=14,5 Hz), 1,55 (9H, s).

Следующие промежуточные соединения 22-30 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 22. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,51 мин, m+H=479,3.

Промежуточное соединение 23. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(пиразин-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=476,3.

Промежуточное соединение 24. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(5-метоксипиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=505,2.

Промежуточное соединение 25. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(5-метоксипиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,82 мин, m+H=489,3.

Промежуточное соединение 26. (R)-трет-бутил-4a-(4-этилпиколиноил)-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,05 мин, m+H=503,3.

Промежуточное соединение 27. (R)-трет-бутил-1-фенил-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=457,0.

Промежуточное соединение 28. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(2-(пирролидин-1-ил)изоникотиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,06 мин, m+H=544,0.

Промежуточное соединение 29. (R)-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,02 мин, m+H=559,2.

Промежуточное соединение 30. (R)-трет-бутил-4a-пиколиноил-1-(4-(трифторметил)фенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,90 мин, m+H=525,0.

Промежуточное соединение 31. (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон 2,2,2-трифторацетат

Раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (1,0 г, 1,561 ммоль) в 20% уксусной кислоте/дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли in vacuo, а затем неочищенный остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом, получая (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон трифторацетат в виде оранжевого вещества (0,584 г). LCMS (метод F, ES-API): RT 1,30 мин, m+H=381,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,78 (1Н, d, J=2,7 Hz), 7,48 (1H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,24-7,16 (2H, m), 6,57 (1H, s), 4,45 (1H, d, J=12,5 Hz), 3,86 (1H, d, J=16,2 Hz), 3,74-3,65 (2H, m), 3,34 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,12 (1H, br t, J=10,6 Hz), 2,89 (1H, d, J=16,2 Hz), 2,82 (1H, d, J=13,1 Hz), 2,62 (1H, d, J=15,4 Hz).

Промежуточное соединение 32. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(2-(триметилсилил)тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

В раствор бутиллития (2,5 М в гексане) (731 мкл, 1,828 ммоль) в безводном эфире (1 мл) при -78°C добавляли 4-бром-2-(триметилсилил)тиазол (304 мкл, 1,784 ммоль) в безводном эфире (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (250 мг, 0,585 ммоль) в безводном эфире (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 0,5 ч при -78°C, а затем медленно нагревали до -50°C в течение 2 ч. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая темно-оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(2-(триметилсилил)тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат в виде бледно-желтого пенообразного вещества (76 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=553,3.

Промежуточное соединение 33. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (2,0 г, 4,68 ммоль) в 20% уксусной кислоте/дихлорметане (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo, с азеотропной перегонкой три раза с толуолом (~20 мл), получая темно-оранжевое масло. Масло растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли 3-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (0,900 мл, 5,61 ммоль), а затем еще диизопропилэтиламин (4,09 мл, 23,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем удаляли растворитель in vacuo, получая темно-оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-45% этилацетата в изогексане), получая (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат (931 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,62 мин, m+H=536,2.

Следующие промежуточные соединения 34-54 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 34. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексапвдро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+H=482,2.

Промежуточное соединение 35. (R)-метил 1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,44 мин, m+H=498,0.

Промежуточное соединение 36. (R)-метил-6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=500,0.

Промежуточное соединение 37. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=468,2.

Промежуточное соединение 38. (R)-метил-6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=502,2.

Промежуточное соединение 39. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,51 мин, m+H=482,0.

Промежуточное соединение 40. (R)-метил-6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,66 мин, m+H=554,0.

Промежуточное соединение 41. (R)-метил-6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,59 мин, m+H=522,1.

Промежуточное соединение 42. (R)-метил-6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,88 мин, m+H=554,2.

Промежуточное соединение 43. (R)-метил-6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=486,2.

Промежуточное соединение 44. (R)-метил-6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,71 мин, m+H=536,0.

Промежуточное соединение 45. (R)-метил-1-(пиридин-3-ил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,24 мин, m+H=519,0.

Промежуточное соединение 46. (R)-метил-6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-фенил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,68 мин, m+H=519,0.

Промежуточное соединение 47. (R)-метил-6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=504,0.

Промежуточное соединение 48. (R)-метил-6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(3,4-дифторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=555,0.

Промежуточное соединение 49. (R)-метил-6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,59 мин, m+H=520,0.

Промежуточное соединение 50. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,00 мин, m+H=472,0.

Промежуточное соединение 51. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,99 мин, m+H=472,0.

Промежуточное соединение 52. (R)-метил-6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,23 мин, m+H=486,2.

Промежуточное соединение 53. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,15 мин, m+H=472,2.

Промежуточное соединение 54. (R)-метил-6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Использовали HCl (4М раствор в диоксане) вместо трифторуксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,26 мин, m+H=486,1.

Промежуточное соединение 55. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-5-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

В раствор бутиллития (2,5 М в гексане) (731 мкл, 1,828 ммоль) в безводном эфире (1 мл) при -78°C добавляли 2-(триметилсилил)тиазол (285 мкл, 1,784 ммоль) в безводном эфире (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (250 мг, 0,585 ммоль) в безводном эфире (6 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 0,5 ч при -78°C. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая оранжевое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(2-(триметилсилил)тиазол-5-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (88 мг) в виде желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=481,2.

Промежуточное соединение 56. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

В раствор (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилата (5,2 г, 10,80 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°C медленно добавляли раствор супергидрида (1M в тетрагидрофуране, 43,2 мл, 43,2 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили раствором хлорида аммония (водный, 100 мл) и добавляли этил ацетат (100 мл). Разделяли фазы и промывали органическую фазу насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили (сульфат натрия) и удаляли растворитель, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-80% этилацетата в изогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон (4,45 g) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=454,0.

Следующее промежуточное соединение 57 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 57. (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=476,2.

Промежуточное соединение 58. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид

Растворяли (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон (3,5 г, 7,72 ммоль) в дихлорметане (80 мл) и добавляли периодинан Десса-Мартина (5,24 г, 12,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (водный, 50 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Разделяли фазы и удаляли растворитель, получая бледно-желтое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-80% этилацетата в изогексане), получая (R)-1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид (2,9 г) в виде очень бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,46 мин, m+H=452,0.

Следующие промежуточные соединения 59-61 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 59. (R)-6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=474,2.

Промежуточное соединение 60. (R)-1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегид

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,85 мин, m+H+CH₃OH (образец готовили в CH₃OH, получая полуацеталь метанола) = 524,2.

Промежуточное соединение 61. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(1-метил-1H-пиразол-4-карбонил)-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,24 мин, m+H=478,2.

Промежуточное соединение 62. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиримвдин-2-ил)-(R/S)-метанон

В раствор 2-(трибутилстаннил)пиримидина (428 мкл, 1,351 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) на мешалке добавляли бутиллитий (2,5 М в гексане) (554 мкл, 1,384 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. По каплям добавляли раствор (R)-1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбальдегида (200 мг, 0,443 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 ч при -78°C. Добавляли воду (25 мл) и экстрагировали водный слой этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo. Остаток распределяли между ацетонитрилом (25 мл) и гексаном (15 мл). Гексановый слой отбрасывали. Ацетонитриловый слой упаривали in vacuo, получая бледно-оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-100% этилацетата в изогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиримидин-2-ил)метанон (75 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,27 мин, m+H=532,2.

Промежуточное соединение 63. 2-(Бензилтио)-6-(трифторметил)пиридин

В суспензию гидрида натрия (0,170 г, 4,24 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли фенилметантиол (0338 мл, 2,88 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли 2-фтор-6-(трифторметил)пиридин (0,365 мл, 3,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Осторожно добавляли метанол (1 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°C еще в течение 10 мин, а затем добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (10 мл). Органический слой извлекали с помощью картриджа разделителя фаз, а затем упаривали in vacuo, получая 2-(бензилтио)-6-(трифторметил)пиридин (538 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,80 мин, m+H=270,1.

Промежуточное соединение 64. 6-(Трифторметил)пиридин-2-сульфонилхлорид

В суспензию 2-(бензилтио)-6-(трифторметил)пиридина (580 мг, 2,154 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) и воде (4 мл) добавляли N-хлорсукцинамид (1438 мг, 10,77 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (2×10 мл). Органический экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая 6-(трифторметил)пиридин-2-сульфонилхлорид (436 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (гасили морфолином; метод F, ES-API): RT 1,84 мин, (m+H+морфолин-Cl)=297,1.

Следующие промежуточные соединения 65-66 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 65. 2-(Трифторметил)пиридин-4-сульфонилхлорид

LCMS (гасили морфолином; метод F, ES-API): RT 2,03 мин, (m+H+морфолин-Cl)=297,1.

Промежуточное соединение 66. 4-(Трифторметил)пиридин-2-сульфонилхлорид

LCMS (гасили морфолином; метод F, ES-API): RT 1,85 мин, (m+H+морфолин-Cl)=297,1.

Промежуточное соединение 67. 3-Фтор-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид

Растворяли 3-фтор-4-(трифторметил)анилин (5 г, 27,9 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Раствор охлаждали до 0°C и обрабатывали тетрафторборной кислотой (48% водный раствор, 6,49 мл, 41,9 ммоль) и трет-бутилнитритом (4,98 мл, 41,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°C в течение 1 ч. Тем временем суспензию хлорида меди(I) (4,15 г, 41,9 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°C насыщали газообразным диоксидом серы путем пропускания газа через суспензию с энергичным перемешиванием в течение 30 мин. По завершении реакции диазотирования через 1 ч этот раствор по каплям добавляли в суспензию хлорида меди(I), что вызывало бурное выделение газа. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 100 мл кашицы льда и воды. Затем добавляли диэтиловый эфир (150 мл), что вызывало образование осадка, который удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая 3-фтор-4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (6,62 г) в виде оранжевого масла. LCMS (гасили морфолином; метод F, ES-API): RT 2,25 мин, (m+H+морфолин-Cl)=314,1.

Промежуточное соединение 68. (R,Z)-2-трет-бутил-8а-метил-7-(гидроксиметилен)-6-оксо-3,4,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-2,8а(1H)-дикарбоксилат

Вносили гексаметилдисилазид лития (12,93 мл, 12,93 ммоль) в диэтиловый эфир (20 мл) при -78°C. Добавляли (R)-2-трет-бутил-8а-метил-6-оксо-3,4,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-2,8а(1H)-дикарбоксилат (WO 2005087769) (1,0 г, 3,23 ммоль) в эфире (5 мл), а затем через 20 мин добавляли 2,2,2-трифторэтилформиат (2,51 мл, 25,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, а затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляли 1М соляную кислоту (8 мл), а затем воду (10 мл) и этилацетат (10 мл). Отделяли органическую фазу, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель, получая (R,Z)-2-трет-бутил-8а-метил-7-(гидроксиметилен)-6-оксо-3,4,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-2,8а(1H)-дикарбоксилат (1,09 г) в виде желтого масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,99 мин, m-H=336,0.

Промежуточное соединение 69. (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-фенил-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилат

(R,Z)-2-трет-бутил-8а-метил-7-(гидроксиметилен)-6-оксо-3,4,6,7,8,8а-гексагидроизохинолин-2,8а(1H)-дикарбоксилат (1,09 г, 3,23 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (20 мл) и добавляли ацетат натрия тригидрат (0,265 г, 3,23 ммоль) и фенилгидразин (0,318 мл, 3,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (20 мл) и разделяли фазы с помощью сепаратора фаз. Растворитель удаляли, получая оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-50% этилацетата в изогексане), получая (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-фенил-4a,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилат (694 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=410,0.

Следующие промежуточные соединения 70-73 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточное соединение 70. (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(пиридин-3-ил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,03 мин, m+H=411,0.

Промежуточное соединение 71. (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(3,4-дифторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=446,0.

Промежуточное соединение 72. (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-хлорфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=444,2.

Промежуточное соединение 73. (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a,6(4H)-дикарбоксилат

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=478,0.

Промежуточное соединение 74. 4-(Бензилтио)-2-(трифторметил)пиридин

Растворяли 4-хлор-2-(трифторметил)пиридин (141 мкл, 1,102 ммоль), 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU) (199 мкл, 1,322 ммоль) и фенилметантиол (129 мкл, 1,102 ммоль) в безводном диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволновой печи в течение 30 мин, а затем распределяли между эфиром (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой экстрагировали эфиром (2×25 мл), а объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая бледно-желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-30% этил ацетата в изогексане), получая 4-(бензилтио)-2-(трифторметил)пиридин (224 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,79 мин, m+H=270,1.

Промежуточное соединение 75. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

В раствор (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилата (1,0 г, 1,918 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям на протяжении 10 мин добавляли гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H) (1Mb гептане) (7,67 мл, 7,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем добавляли воду (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°C в течение 5 мин, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 15 мин. Раствор распределяли между этилацетатом (150 мл) и сегнетовой солью (150 мл). Органический слой промывали сегнетовой солью (150 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая белое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-90% этилацетата в изогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон (680 мг) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=494,2.

Промежуточное соединение 76. 2-(Бензилтио)-4-(трифторметил)пиридин

В раствор фенилметантиола (356 мкл, 3,03 ммоль) и 2-фтор-4-(трифторметил)пиридина (369 мкл, 3,03 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (628 мг, 4,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл), насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая бледно-желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-20% этилацетата в изогексане), получая 2-(бензилтио)-4-(трифторметил)пиридин (510 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 3,04 мин, m+H=270,1.

Промежуточное соединение 77. 4-Бром-2-(пирролидин-1-ил)пиридин

Растворяли 2,4-дибромпиридин (1,0 г, 4,22 ммоль) в этаноле (40 мл) и добавляли пирролидин (1,733 мл, 21,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель in vacuo, получая бледно-желтое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-80% этилацетата в изогексане), получая 2-бром-4-(пирролидин-1-ил)пиридин (460 мг) в виде белого вещества и 4-бром-2-(пирролидин-1-ил)пиридин (260 мг) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 0,79 мин, m+H=227,1/229,1.

Промежуточное соединение 78. (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

Растворяли (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (2 г, 2,65 ммоль) в растворе HCl в диоксане (4М) (13,27 мл, 53,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевую смолу. Ее обрабатывали смесью из 10% метанола (содержащего 1% аммиака) в дихлорметане до полного растворения смолы, а затем удаляли растворитель in vacuo, получая оранжевое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-10% метанола (содержащего 1% аммиака) в дихлорметане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон (810 мг) в виде бледно-оранжевого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,41 мин, m+H=443,2.

Промежуточное соединение 79. 1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфоновая кислота, аммониевая соль

В неразбавленный 1-метилпиридин-2(1H)-он (8,09 мл, 82 ммоль) на мешалке по каплям пипеткой осторожно добавляли хлорсульфоновую кислоту (2 мл, 30,1 ммоль) на протяжении 5 мин и полученный вязкий раствор перемешивали при 50°C в течение 40 ч. Охлажденную затвердевшую реакционную смесь затем осторожно вносили в воду (100 мл), получая прозрачный коричневый раствор. Этот раствор упаривали in vacuo до 40 мл, а затем подщелачивали концентрированным раствором аммиака и промывали дихлорметаном (6×100 мл). Затем водную фазу упаривали, получая коричневую кашицу, которую растирали в метаноле и фильтровали. Фильтрат упаривали, получая аммониевую соль 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфоновой кислоты (3 г) в виде коричневого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 0,46 мин, m-H=188,0.

Промежуточное соединение 80. (R)-метил-6-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

В раствор (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагдро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилата (150 мг, 0,288 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) по каплям добавляли метоксид натрия (25% в метаноле) (65,8 мкл, 0,288 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-50% этилацетата в изогексане), получая (R)-метил-6-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат (150 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,51 мин, m+H=534,2.

Промежуточное соединение 81. (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(R/S)-(гидрокси(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат

В раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане) (312 мкл, 0,780 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 4-йод-1-метил-1Н-пиразол (157 мг, 0,755 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем в реакционную смесь по каплям добавляли раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-формил-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (100 мг, 0,252 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (6 мл) и дихлорметан (8 мл) и разделяли фазы с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевое масло.

Проводили вторую реакцию с обратным добавлением н-бутиллития. В раствор 4-йод-1-метил-1H-пиразола (157 мг, 0,755 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексане) (312 мкл, 0,780 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, а затем в реакционную смесь по каплям добавляли раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-формил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (100 мг, 0,252 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (6 мл) и дихлорметан (8 мл) и разделяли фазы с помощью картриджа для разделения фаз. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевое масло такого же состава, что и продукт предыдущей реакции по данным LC/MS.

Продукты обеих реакций объединяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-100% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(гидрокси(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (41 мг) в виде бледно-оранжевой смолы. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,21 мин, m+H=480,2.

Промежуточное соединение 82. ((R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат))

В раствор изопропилмагния хлорида (2М, 9,47 мл, 18,95 ммоль) в безводном эфире (30 мл) при 0°C по каплям на протяжении 15 мин добавляли раствор 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (2,344 мл, 18,95 ммоль) в безводном эфире (15 мл), при этом раствор потемнел до коричневого цвета. После перемешивания при 0°C еще в течение 45 мин по каплям на протяжении 20 мин при 0°C добавляли раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (2,7 г, 6,32 ммоль) в безводном эфире: тетрагидрофуране (4:1, в целом 30 мл). Полученный раствор темного цвета перемешивали при 0°C в течение 20 мин, а затем при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли льдом/водой (20 мл), подкисляли 1М HCl (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу последовательно промывали водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали in vacuo, получая коричневую смолу. Ее растворяли в ацетонитриле (50 мл), добавляли 1М HCl (10 мл) и перемешивали раствор в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (150 мл) и органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и еще насыщенным раствором NaCl (30 мл). Затем органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали in vacuo.

Остаток в виде коричневой смолы дважды очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиенты: 0-10% этилацетата в дихлорметане и 0-30% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (2,65 г) в виде светло-коричневой пены. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,91 мин, m+H=543,0.

Промежуточное соединение 83. ((R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат)

В суспензию изопропилмагния хлорида (2М в тетрагидрофуране, 1,755 мл, 3,51 ммоль) в безводном эфире (4,5 мл) при 0°C по каплям добавляли раствор 4-бром-2-(триметилсилил)тиазола (0,829 г, 3,51 ммоль) в безводном эфире (2,5 мл) и перемешивали полученную суспензию при 0°C в течение 1 ч. Затем в суспензию по каплям добавляли раствор (R)-6-трет-бутил-4a-метил-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а,6(4H)-дикарбоксилата (0,5 г, 1,17 ммоль) в безводном эфире: тетрагидрофуране (4:1, общий объем 5 мл) и перемешивали полученную суспензию при 0°C в течение 15 мин. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали раствор еще в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли ледяную воду (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевое масло. Растворитель удаляли с получением оранжевого масла. Его растворяли в ацетонитриле (12 мл) и по каплям добавляли 1М водный раствор HCl (1171 мкл, 1,171 ммоль) и перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и последовательно промывали насыщенным раствором NaCl (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), а затем еще насыщенным раствором NaCl (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 5-95% этилацетата в изогексане), получая (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (238 мг) в виде бледно-желтой смолы. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,55 мин, m+H=481,2.

Промежуточное соединение 84. 4-(Бензилтио)-1Н-1,2,3-триазол

В раствор 1Н-1,2,3-триазол-5-тиолата натрия (12,2 г, 99 ммоль) в этаноле (100 мл) при 0°C по каплям добавляли бензилбромид (11,79 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл), насыщенным раствором NaCl (100 мл) и сушили (сульфат натрия). Растворитель удаляли, получая 4-(бензилтио)-1Н-1,2,3-триазол (16,9 г) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,66 мин, m+H=191,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 9,72 (1H, v br s), 7,47 (1H, s), 7,30-7,21 (5H, m), 4,12 (2H, s).

Промежуточные соединения 85. Метилированные триазолы

В смесь 4-(бензилтио)-1Н-1,2,3-триазола (3,7 г, 19,35 ммоль) и карбоната калия (5,88 г, 42,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) при 0°C по каплям добавляли йодометан (2,409 мл, 38,7 ммоль). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (40 мл) и этилацетат (40 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой (2×40 мл), насыщенным раствором NaCl (40 мл), сушили (сульфат натрия) и удаляли растворитель, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-100% этилацетат в изогексане), получая три фракции:

Фракция 1 (1,61 г) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,05 мин, m+H=206; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,68 (1Н, s), 7,35-7,19 (5H, m), 4,18 (2H, s), 4,11 (3H, s).

Фракция 2 (816 мг) в виде бледно-желтого масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,79 мин, m+H=206; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,71 (1Н, s), 7,36-7,23 (3H, m), 7,22-7,14 (2H, m), 4,09 (2H, s), 3,73 (3H, s).

Фракция 3 (883 мг) в виде бледно-желтого масла. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,68 мин, m+H=206; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,02 (1Н, s), 7,34-7,19 (5H, m), 4,12 (2H, s), 4,00 (3H, s).

Следующие промежуточные соединения 86-88 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточные соединения 86. Этилированные триазолы

Фракция 1. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,24 мин, m+H=220; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,69 (1Н, s), 7,32-7,21 (5H, m), 4,39 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,18 (2H, s), 1,40 (3H, t, J=7,3 Hz).

Фракция 2. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,96 мин, m+H=220; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,74 (1H, s), 7,32-7,24 (3H, m), 7,21-7,16 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,12 (2H, s), 1,23 (3H, t; J=7,3 Hz).

Фракция 3. LCMS (метод F, ES-API): RT 1,85 мин, m+H=220; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,07 (1H, s), 7,31-7,19 (5H, m), 4,33 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 1,38 (3H, t, J=7,3 Hz).

Промежуточные соединения 87. Пропилированные триазолы

Фракция 1. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=234,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,69 (1H, s), 7,28-7,27 (4H, m), 7,25-7,20 (1H, m), 4,32 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,18 (2H, s), 1,83 (2H, sext, J=7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J=7,0 Hz).

Фракция 2. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,08 мин, m+H=234,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,74 (1H, s), 7,38-7,12 (5H, m), 4,13 (2H, s), 4,06 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,66 (2H, sext, J=7,0 Hz), 0,74 (3H, t, J=7,0 Hz).

Фракция 3. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,01 мин, m+H=234,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,04 (1H, s), 7,29-7,19 (5H, m), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,10 (2H, s), 1,77 (2H, sext, J=7,0 Hz), 0,78 (3H, t, J=7,0 Hz).

Промежуточные соединения 88. Изопропилированные триазолы

Фракция 1. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,41 мин, m+H=234; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,67 (1H, s), 7,31-7,21 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J=6,7 Hz), 4,17 (2H, s), 1,44 (6H, d, J=6,7 Hz).

Фракция 2. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,09 мин, m+H=234; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,77 (1H, s), 7,32-7,12 (5H, m), 4,60 (1H, sept, J=6,7 Hz), 4,11 (2H, s), 1,29 (6H, d, J=6,7 Hz).

Фракция 3: LCMS (метод F, ES-API): RT 1,99 мин, m+H=234; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,10 (1H, s), 7,30-7,18 (5H, m), 4,76 (1H, sept, J=6,7 Hz), 4,10 (2H, s), 1,43 (6H, d, J=6,7 Hz).

Промежуточные соединения 89. Получение сульфонилхлоридов

Сульфонилхлориды из фракций 1, 2 и 3 промежуточного соединения 85 получали по следующим методикам.

Процедура 1, сульфонилхлорид из фракции 1 промежуточного соединения 85. В раствор фракции 1 промежуточного соединения 85 (1,3 г, 6,33 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл) и воде (16 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (3,38 г, 25,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (40 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), насыщенным раствором NaCl (40 мл), сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель, получая препарат 1 (1,35 г) в виде бледно-желтого масла. LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,09 мин, m+морфолин-Cl=233,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,11 (1Н, s), 4,36 (3H, s).

Процедура 2, сульфонилхлорид из фракции 2 промежуточного соединения 85. Через раствор фракции 2 промежуточного соединения 85 (200 мг, 0974 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и воде (3 мл) пропускали газообразный хлор в течение 2 мин при 0°C, а затем перемешивали реакционную смесь при 0°C еще в течение 5 мин. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь дихлорметаном (10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая препарат 2 (317 мг) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,17 мин, m+морфолин-Cl=233,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,27 (1Н, s), 4,40 (3H, s).

Процедура 3, сульфонилхлорид из фракции 3 промежуточного соединения 85. В раствор фракции 3 промежуточного соединения 85 (1,0 г, 4,87 ммоль) в уксусной кислоте (26 мл) и воде (13 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (2,60 г, 19,49 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (40 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3×40 мл), насыщенным раствором NaCl (40 мл), сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель, получая препарат 3 (1,35 г) в виде бесцветного масла. LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 0,86 мин, m+морфолин-Cl=233,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,22 (1H, s), 4,25 (3H, s).

Следующие промежуточные соединения 90-92 получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Промежуточные соединения 90. Получение сульфонилхлоридов

Препарат 1, сульфонилхлорид из фракции 1 промежуточного соединения 86: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,37 мин, m+морфолин-Cl=247; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,11 (1H, s), 4,62 (2Н, q, J=7,4 Hz), 1,66 (3H, t, J=7,4 Hz).

Препарат 2, сульфонилхлорид из фракции 2 промежуточного соединения 86: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,37 мин, m+морфолин-Cl=247; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,27 (1Н, s), 4,75 (2Н, q, J=7,3 Hz), 1,70 (3H, t, J=7,3 Hz).

Препарат 3, сульфонилхлорид из фракции 3 промежуточного соединения 86: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,44 мин, m+морфолин-Cl=247; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,23 (1H, s), 4,56 (2Н, q, J=7,4 Hz), 1,67 (3H, t, J=7,4 Hz).

Промежуточные соединения 91. Получение сульфонилхлоридов

Препарат 1, сульфонилхлорид из фракции 1 промежуточного соединения 87: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,62 мин, m+морфолин-Cl=261,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,11 (1H, s), 4,53 (2Н, t, J=7,1 Hz), 2,08 (2Н, sext, J=7,1 Hz), 0,98 (3H, t, J=7,1 Hz).

Препарат 2, сульфонилхлорид из фракции 2 промежуточного соединения 87: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,58 мин, m+морфолин-Cl=261,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,27 (1Н, s), 4,68-4,64 (2Н, т), 2,12 (2Н, sext, J=7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J=7,1 Hz).

Препарат 3, сульфонилхлорид из фракции 3 промежуточного соединения 87: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,38 мин, m+морфолин-Cl=261,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,21 (1Н, s), 4,46 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,04 (2H, sext, J=7,1 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,1 Hz).

Промежуточные соединения 92. Получение сульфонилхлоридов

Препарат 1, сульфонилхлорид из фракции 1 промежуточного соединения 88: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,64 мин, m+морфолин-Cl=261; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,62 (1H, s), 4,76 (1H, sept., J=6,7 Hz), 1,46 (6Н, d, J=6,7 Hz).

Препарат 2, сульфонилхлорид из фракции 2 промежуточного соединения 88: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,57 мин, m+морфолин-Cl=261; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7,60 (1H, s), 5,25 (1Н, sept., J=6,7 Hz), 1,49 (6H, d, J=6,7 Hz).

Препарат 3, сульфонилхлорид из фракции 3 промежуточного соединения 88: LCMS (метод F, ES-API; гасили в морфолине): RT 1,47 мин, m+морфолин-Cl=261; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,26 (1H, s), 4,95 (1Н, sept., J=6,7 Hz), 1,68 (6Н, d, J=6,7 Hz).

Промежуточное соединение 93. (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-плразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилат

Получали методом получения промежуточного соединения 33, используя HCl (4М раствор в диоксане) вместо уксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,22 мин, m+H=500,0.

Промежуточное соединение 94

Получали из препарата 1 промежуточного соединения 89 по методу получения промежуточного соединения 33, используя HCl (4М раствор в диоксане) вместо уксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,10 мин, m+H=473,1.

Промежуточное соединение 95

Получали из препарата 1 промежуточного соединения 91 по методу получения промежуточного соединения 33, используя HCl (4М раствор в диоксане) вместо уксусной кислоты/дихлорметана. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=501,2.

Пример 1. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

В раствор (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)-(R,S)-метанона (3,1 г, 5,3 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) добавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (3,2 г, 7,54 ммоль; периодинан Десса-Мартина) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (125 мл), а затем дихлорметаном (50 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дополнительным дихлорметаном (×2), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Твердые вещества удаляли фильтрованием, фильтрат упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 20-30% этилацетата в циклогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде бледно-желтой пены (2,20 г). Продукт дополнительно очищали методом препаративной HPLC (колонка C-18, элюируя 80%-ным метанолом в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде белого вещества (1,10 г). LCMS (метод D, ESI): RT 5,61 мин, m+H=583,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62 (ddd, J=4,8,1,7,1,0 Hz, 1H); 7,85-7,86 (m, 1H); 7,80-7,81 (m, 3H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,44-7,45 (m, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,16 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,49 (d, J=2,2 Hz, 1H); 5,56 (dd, J=12,3, 2,1 Hz, 1H); 4,26 (d, J=16,9 Hz, 1H); 3,86-3,89 (m, 1H); 2,83-2,84 (m, 3H); 2,54-2,56 (m, 2H).

Альтернативный способ получения примера 1: (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (109,5 г) суспендировали с перемешиванием в растворе 4N HCl/диоксана (250 мл) при 20-25°C. По завершении деблокирования (1,5 ч) раствор упаривали досуха, получая 157,1 г соответствующей соли HCl в виде янтарного масла. Соль суспендировали в дихлорметане (1,5 л) и добавляли основание Hiinigʹa (диизопропилэтиламин) (150 г, 1150 ммоль). После осветления суспензии добавляли раствор 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (67,0 г, 275 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 20-25°C, а затем гасили водой (500 мл). Органический слой промывали 15% водным раствором NaCl (500 мл), а затем упаривали. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (300 г), элюируя смесью гептан/этилацетат (от 4:1 до 1:1), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагйдро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон (78 г) в виде бледно-желтого порошка.

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 1A. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-имидазол-2-ил)метанон

LCMS (метод E), RT=12,56 мин (МН)+586,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,82 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,42-7,43 (m, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,14-7,15 (m, 3H); 6,97 (s, 1H); 6,53 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,59 (dd, J=12,5, 2,1 Hz, 1H); 4,41 (d, J=16,7 Hz, 1H); 3,92-3,95 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,81-2,82 (m, 3H); 2,57-2,59 (m, 2H).

Пример 1B. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-3-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,17 мин, m+H=583,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,91 (d, J=2,2 Hz, 1H); 8,71 (dd, J=4,8, 1,7 Hz, 1H); 8,01 (dt, J=8,0,2,0 Hz, 1H); 7,94 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,82 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,41-7,42 (m, 3H); 7,35 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1H); 7,18 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,44 (s, 1H); 4,60 (dd, J=11,4, 1,9 Hz, 1H); 3,89 (dd, J=10,9, 4,9 Hz, 1H); 3,38 (d, J=17,5 Hz, 1H); 2,80 (d, J=17,6 Hz, 1H); 2,55 (d, J=11,4 Hz, 1H); 2,48 (td, J=11,5, 3,4 Hz, 1H); 2,26-2,29 (m, 2H).

Пример 1С. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,50 мин, m+H=589,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (d, J=3,1 Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,68-7,69 (m, 3H); 7,42-7,43 (m, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,17 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,54 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,51 (dd, J=12,5, 2,1 Hz, 1H); 4,20 (d, J=16,8 Hz, 1H); 3,91T3,95 (m, 1H); 2,85-2,86 (m, 3H); 2,57-2,59 (m, 2H).

Альтернативное получение Примера 1c: (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (76,1 г) деблокировали с помощью раствора 4N HCl в диоксане (400 мл) при 20-25°C. По завершении реакции (3 ч) раствор упаривали досуха, получая 91,4 г соответствующей соли HCl в виде янтарного масла. Соль суспендировали в дихлорметане (1,0 L) и добавляли основание Hunigʹa (85,0 г, 650 ммоль). После осветления суспензии добавляли раствор 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (37,2 г, 152 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 20-25°C. Реакционную смесь гасили водой (250 мл), а органический слой промывали 15% водным раствором NaCl (500 мл), а затем упаривали. Неочищенный продукт дважды очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (300 г, затем 800 г), элюируя смесью гептан/этилацетат (3:1), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон (54,2 г) в виде бледно-желтого порошка.

Пример 1D. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,24 мин, m+H=588,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,82-7,84 (m, 4H); 7,40-7,41 (m, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,17 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,58 (d, J=2,4 Hz, 1H); 5,27 (dd, J=12,9, 2,1 Hz, 1H); 4,14 (d, J=16,8 Hz, 1H); 3,97 (t, J=7,9 Hz, 1H); 2,85-2,87 (m, 2H); 2,75 (d, J=12,9 Hz, 1H); 2,65 (s, 3H); 2,56-2,58 (m, 2H).

Пример 1E. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(оксазол-4-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,32 мин, m+H=573,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,76-7,78 (m, 3H); 7,41 (dd, J=8,6, 4,8 Hz, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,17 (t, J=8,4 Hz, 2H); 6,54 (s, 1H); 5,38 (d, J=12,6 Hz, 1H); 4,12 (d, J=16,8 Hz, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 2,82-2,84 (m, 3H); 2,55-2,58 (m, 2H).

Пример 1F. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(оксазол-2-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,35 мин, m+H=572,9; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,77-7,78 (m, 3H); 7,40-7,41 (m, 2H); 7,35 (d, J=0,7 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,16 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,54 (d, J=2,3 Hz, 1H); 5,38 (dd, J=12,6, 2,1 Hz, 1H); 4,12 (d, J=16,8 Hz, 1H); 3,91-3,94 (m, 1H); 2,82-2,83 (m, 3H); 2,55-2,57 (m, 2H).

Пример 1G. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(фуран-2-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,38 мин, m+H=571,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,86 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,75 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,57 (dd, J=1,7, 0,8 Hz, 1H); 7,41-7,42 (m, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,22 (dd, J=3,6, 0,8 Hz, 1H); 7,15-7,16 (m, 2H); 6,51-6,52 (m, 2H); 4,96 (dd, J=12,3,2,0 Hz, 1H); 3,86 (dd, J=10,8, 5,6 Hz, 1H); 3,63 (d, J=16,9 Hz, 1H); 2,76-2,78 (m, 3H); 2,58-2,60 (m, 1H); 2,47 (d, J=14,8 Hz, 1H).

Пример 1H. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиофен-2-ил)метанон

LCMS (метод D, ESI): RT 5,56 мин, m+H=587,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,92 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,76-7,78 (m, 3H); 7,61 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H); 7,45 (dd, J=8,7, 4,7 Hz, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,19 (t, J=8,4 Hz, 2H); 7,03 (dd, J=5,0, 3,9 Hz, 1H); 6,51 (s, 1H); 4,64 (d, J=11,5 Hz, 1H); 3,87 (d, J=9,1 Hz, 1H); 3,41 (d, J=17,5 Hz, 1H); 2,82 (d, J=17,5 Hz, 1H); 2,67 (d, J=11,5 Hz, 1H); 2,56-2,60 (m, 1H); 2,47-2,50 (m, 1H); 2,39 (d, J=13,6 Hz, 1H).

Пример 1I. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,53 мин, m+H=519,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,82 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,55-7,52 (2H, m), 7,44-7,38 (5H, m), 7,31 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1Н, d, J=2,3 Hz), 5,40 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,12 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,53-2,42 (5H, m).

Пример 1J. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиримидин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=530,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,92 (2H, d, J=4,8 Hz), 7,49-7,36 (7H, m), 7,32 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,12 (1H, dd, J=12,1,2,0 Hz), 4,13 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 2,95 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,61 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,46-2,37 (5H, m).

Пример 1K (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=581,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,45-7,39 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,21-7,14 (4H, m), 7,00-6,95 (2H, m), 6,49 (1H, s), 5,63-5,60 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J=16,9, 2,1 Hz), 3,88-3,83 (4H, m), 2,89-2,78 (3H, m), 2,63-2,57 (1H, m), 2,53-2,49 (1H, m).

Пример 1L. (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гекса1одро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,19 мин, m+H=597,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, dd, J=4,9, 0,6 Hz), 7,70 (1H, m), 7,45-7,41 (2H, m), 7,33-7,30 (4H, m), 7,19-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,86 (1H, m), 2,92-2,80 (3H, m), 2,73-2,67 (3H, m), 2,56-2,51 (1H, m), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).

Пример 1M. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,97 мин, m+H=599,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,45-7,41 (2H, m), 7,37 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,33-7,30 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J=5,8,2,5 Hz), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,1, 2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,85 (4H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,70-2,63 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m).

Пример 2. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

В раствор (R)-(1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона в дихлорметане (2,5 мл) (2,7 мл, ~0,2 ммоль), содержащий диизопропилэтиламин (174 мкл, 1 ммоль), вносили 4-фторфенилсульфонилхлорид (48 мг, 0,25 ммоль) и диизопропилэтиламин (100 мкл, 0,57 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1,25 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 20-30% этилацетата в циклогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде белого вещества (72 мг). LCMS (метод D, EST): RT 5,32 мин, m+H=533,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62-8,63 (m, 1Н); 7,85-7,86 (m, 2H); 7,69-7,70 (m, 2H); 7,44-7,45 (m, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,14 (dt, J=12,9, 8,5 Hz, 4H); 6,48 (d, J=2,2 Hz, 1H); 5,51 (dd, J=12,2, 2,1 Hz, 1H); 4,29 (d, J=16,9 Hz, 1H); 3,82-3,86 (m, 1H); 2,84-2,86 (m, 2H); 2,72 (d, J=12,2 Hz, 1H); 2,46-2,51 (m, 2H).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 2А. (R)-(6-((3-фторбензил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=552,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,07 (1Н, d, J=3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 7,09-7,04 (3H, m), 6,53 (1H, s), 5,43 (1H, dd, J=7,1, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,08 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,02 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,61-3,59 (1H, m), 3,07 (1H, d, J=13,1 Hz), 2,85 (1H, d, J=16,8 Hz), 2,73-2,64 (2H, m), 2,45-2,37 (1H, m).

Пример 2B. ((4aR)-1-(4-фторфенил)-6-((((R/S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,28 мин, m+H=528,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,07-8,06 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,48-7,44 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,57 (1H, s), 5,47 (1H, ddd, J=17,5, 13,1, 2,2 Hz), 4,32-4,10 (2H, m), 3,88-3,72 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J=43,6, 13,4 Hz), 3,13-2,81 (5H, m), 2,56-2,50 (1H, m), 2,40 (1H, s), 2,13-2,02 (1H, m), 1,91-1,84 (2H, m).

Пример 2C. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(o-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,61 мин, m+H=528,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,34 (1H, ddd, J=4,7, 1,8, 0,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J=7,6, 1,5 Hz), 7,81-7,79 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, ddd, J=7,6, 4,8, 1,4 Hz), 7,24-7,14 (5H, m), 6,93-6,91 (1H, m), 6,52 (1H, s), 5,49 (1H, dd, J=12,8, 2,1 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,98-3,95 (1H, m), 3,08 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,90-2,82 (3H, m), 2,60-2,54 (1H, m), 2,34 (3H, s).

Пример 2D. (R)-(6-((4-этилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,75 мин, m+H=542,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,5, 1,8 Hz), 7,61-7,58 (2Н, m), 7,47 (1H, ddd, J=7,5, 4,7, 1,4 Hz), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27-7,22 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,72-2,65 (3H, m), 2,47-2,38 (2H, m), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).

Пример 2E. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,62 мин, m+H=528,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,4, 1,7 Hz), 7,50-7,40 (5H, m), 7,36-7,34 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,51 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,49-2,40 (5H, m).

Пример 2F. (R)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,68 мин, m+H=548,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,5,1,8 Hz), 7,66-7,65 (1H, m), 7,59-7,56 (1H, m), 7,52-7,47 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,87-3,82 (1H, m), 2,92-2,75 (3H, m), 2,56-2,47 (2H, m).

Пример 2G. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,60 мин, m+H=545,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5, 1,8 Hz), 7,49-7,36 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,19-7,13 (3H, m), 7,05 (1H, ddd, J=8,3, 2,5, 0,9 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,80 (4H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,72 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,51-2,44 (2H, m).

Пример 2H. (R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=567,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63-8,61 (1H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,50-7,41 (6H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,85 (1H, m), 2,90-2,79 (3H, m), 2,61-2,49 (2H, m).

Пример 2I. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=545,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,64-7,60 (2H, m), 7,48-7,40 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,93-6,89 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,79 (4H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,65 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,48-2,39 (2H, m).

Пример 2J. (R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,74 мин, m+H=547,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.65 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,33-7,26 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,80 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,71 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,51-2,44 (2H, m), 2,31 (3H, d, J=1,7 Hz).

Пример 2K. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=515,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,92-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,71-7,68 (2H, m), 7,58-7,53 (1H, m), 7,50-7,40 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,81 (1H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,67 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,48-2,40 (2H, m).

Пример 2L. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,85-7,82 (1H, m), 7,80 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,73-7,68 (1H, m), 7,52-7,41 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,10 (4H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,93 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J=12,8, 1,2 Hz), 2,91-2,72 (3H, m), 2,52-2,48 (1H, m).

Пример 2M. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,17 мин, m+H=519,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,68-7,65 (2H, m), 7,49-7,42"(3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,80-3,76 (1H, m), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,50-2,41 (2H, m).

Пример 2N. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=584,1;:Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,97 (1Н, d, J=2,2 Hz), 8,63-8,61 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,46 (1H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,62 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,90-2,80 (2H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,56-2,53 (1H, m).

Пример 2O. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,68 мин, m+H=529,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,58-7,56 (2H, m), 7,49-7,40 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,26-7,24 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=12,8,1,2 Hz), 2,47-2,38 (5H, m).

Пример 2P. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тосил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=601,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62-8,60 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J=6,6, 2,2 Hz), 7,90-7,80 (3H, m), 7,49-7,39 (1H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,90-2,80 (3H, m), 2,65-2,59 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m).

Пример 2Q. (R)-4-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,49 мин, m+H=540,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63-8,61 (1H, m), 7,87-7,83 (2H, m), 7,82-7,77 (2H, m), 7,73-7,70 (2H, m), 7,49 (1H, ddd, J=6,2, 4,8, 2,7 Hz), 7,44-7,39 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,85 (1H, m), 2,88-2,79 (3H, m), 2,61-2,49 (2H, m).

Пример 2R. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+H=546,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,61 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,49 (1H, dd, J=2,5, 0,6 Hz), 7,89-7,79 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,47-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,18-7,13 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,90-3,82 (1H, m), 2,90-2,75 (3H, m), 2,58-2,48 (2H, m).

Пример 2S. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,21 мин, m+H=523,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,69-8,68 (1H, m), 7,90-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,4, 1,8 Hz), 7,52-7,42 (3H, m), 7,29 (1Н, s), 7,21-7,15 (2Н, m), 6,52 (1Н, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,00-3,83 (4H, m), 3,28 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,15 (1H, dt, J=11,9, 2,5 Hz), 3,05-2,98 (2H, m), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,84-2,74 (1H, m), 2,55-2,51 (1H, m), 1,84-1,65 (4H, m).

Пример 2T. (R)-(6-(циклогексилсульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=521,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dt, J=7,8,1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,5, 1,8 Hz), 7,50-7,43 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,59 (1H, dd, J=13,1, 1,9 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,80 (1H, m), 3,26 (1H, d, J=13,2 Hz), 2,98 (1H, td, J=12,4, 3,2 Hz), 2,92 (1H, d J=16,9 Hz), 2,78 (1H, tdd, J=14,8, 5,8,2,1 Hz), 2,64 (1H, tt, J=12,3,3,3 Hz), 2,51 (1H, dt, J=14,7,2,3 Hz), 2,02-1,95 (1H, m), 1,84-0,85 (9H, m).

Пример 2U. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=601,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,13 (1H, m), 7,71-7,69 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J=1,6 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,35-4,23 (2H, m), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 3,02 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,89-2,74 (2H, m), 2,59-2,55 (1H, m), 1,40 (3H, t, J=7,3 Hz).

Пример 2V. (R)-(6-((3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,37 мин, m+H=601,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,79 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,42 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,85-2,80 (1H, m), 2,72-2,76 (1H, m), 2,56-2,52 (1H, m), 2,32 (6H,s).

Пример 2W. (R)-(6-((1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,18 мин, m+H=573,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 10,27 (1H, br s), 8,84 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,13 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 7,64 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88-3,84 (1H, m), 3,01 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,86-2,77 (1H, m), 2,71-2,64 (1H, m), 2,50-2,47 (1H, m).

Пример 3. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-морфолинопиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Раствор (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона (80 мг, 0,14 ммоль) и морфолина (150 мкл, 1,73 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) нагревали при 100°C в течение 70 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь упаривали, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 30-60% этилацетата в циклогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-морфолинопиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде бесцветного стеклообразного вещества (70 мг). LCMS (метод D, ESI): RT 4,94 мин, m+H=601,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (ddd, J=4,8,1,7, 0,9 Hz, 1H); 8,44 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,84-7,85 (m, 2H); 7,66 (dd, J=9,1, 2,5 Hz, 1H); 7,44-7,45 (m, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,16 (t, J=8,5 Hz, 2H); 6,49-6,50 (m, 2H); 5,49 (dd, J=12,1, 2,1 Hz, 1H); 4,28 (d, J=16,9 Hz, 1H); 3,80 (t, J=4,8 Hz, 5H); 3,63 (t, J=4,8 Hz, 4H); 2,83-2,85 (m, 2H); 2,71 (d, J=12,1 Hz, 1H); 2,47-2,50 (m, 2H).

Пример 4. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

Смесь (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона (100 мг, 0,180 ммоль) и пирролидина (37,5 мкл, 0,450 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 40°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали in vacuo, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-100% этилацетата в изогексане), получая белое вещество. Его дополнительно очищали методом препаративной HPLC (Gilson, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Agilent Prep С-18, 5 мкм, 21,2×50 мм, 30-95% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон в виде белого вещества (51 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,43 мин, m+H=590,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,45 (1Н, dd, J=2,0, 0,5 Hz), 8,01 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 2,91-2,82 (2H, m), 2,71 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,53-2,46 (2H, m), 2,06-2,04 (4H, m), 1,33-1,24 (2H, m), 1,17-1,07 (2H, m).

Пример 5. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

Раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (0,25 г, 0,520 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем упаривали, дважды подвергая азеотропной перегонке с толуолом, получая коричневое масло. Этот материал снова растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0454 мл, 2,60 ммоль), а затем еще 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (0121 г, 0624 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь упаривали in vacuo, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% этилацетата в изогексане), получая белое вещество (204 мг). 80 мг этого образца очищали методом препаративной HPLC (VaR1an, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 25-80% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон в виде бледно-желтого вещества (45 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=538,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (d, 1Н, J=3,1 Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 4H), 6,53 (d, 1H, J=2,2 Hz), 5,49 (dd, 1H, J=12,3, 2,0 Hz), 4,20 (d, 1H, J=16,8 Hz), 3,93-3,86 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,74 (d, 1H, J=12,4 Hz), 2,57-2,47 (m, 2H).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 5А. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,59 мин, m+H=539,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,67 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J=2,1 Hz), 5,53 (dd, 1H, J=12,2, 1,7 Hz), 4,22 (d, 1H, J=17,1 Hz), 3,92-3,86 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,76 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,58-2,49 (m, 2H).

Пример 5B. (R)-4-(((1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)метил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=560,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J=3,1 Hz) 7,45-7,43 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,47 (dd, 1H, J=13,5, 2,0 Hz), 4,20 (d, 1H, J=20 Hz), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,12 (d, 1H, J=16 Hz), 2,86 (d, 1H, J=20 Hz), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,44 (m, 1H).

Пример 5C. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,73 мин, m+H=583,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65-8,64 (1H, m), 7,94 (1H, m), 7,89-7,78 (4H, m), 7,63-7,59 (1H, m), 7,47 (1H, ddd, J=7,3, 4,8, 1,5 Hz), 7,44-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,4, 2,2 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,85 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,58-2,48 (2H, m).

Пример 5D. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-l,2,4-триазол-5-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,60 мин, m+H=587,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,99 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,83-7,81 (2H, m), 7,78-7,76 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 7,33 (1H, s), 7,19-7,15 (2H, m), 6,56 (1H, s), 5,36 (1H, d, J=12,8 Hz), 4,32 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,09 (3H, s), 3,96-3,92 (1H, m), 2,89-2,79 (2H, m), 2,71 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,57-2,50 (2H, m).

Пример 5E. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиразин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,59 мин, m+H=583,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 9,10 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,62 (1H, dd, J=2,3, 1,7 Hz), 7,83-7,81 (2H, m), 7,77-7,75 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,15 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,39 (1H, dd, J=12,4,2,3 Hz), 4,12 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,90-3,85 (1H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,72 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,52-2,45 (2H, m).

Пример 5F. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,35 мин, m+H=534,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,73 (1H, m), 8,67-8,65 (1H, m), 8,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,89-7,82 (2H, m), 7,65 (1H, ddd, J=7,6, 2,8,1,8 Hz), 7,49 (1H, ddd, J=6,8, 4,8, 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m).

Пример 5G. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,56 мин, m+H=532,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,85 (1H, dt, J=7,4, 1,7 Hz), 7,50-7,36 (6H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,22 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,91-2,73 (3H, m), 2,54-2,47 (2H, m).

Пример 5H. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метоксипиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=613,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,72 (1H, dd, J=2,5, 0,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,95-7,93 (2H, m), 7,81-7,79 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,22-7,16 (2H, m), 6,72 (1H, dd, J=8,8, 0,6 Hz), 6,44 (1H, s), 4,59 (1H, dd, J=11,1, 1,7 Hz), 3,96 (3H, s), 3,90-3,86 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=17,8 Hz), 2,79 (1H, d, J=17,8 Hz), 2,56 (1H, d, J=11,1 Hz), 2,53-2,46 (1H, m), 2,31-2,20 (2H, m).

Пример 5I. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-5-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,56 мин, m+H=589,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,95 (1H, d, J=0,5 Hz), 8,48 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,94-7,92 (2H, m), 7,81-7,79 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,23-7,17 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,62 (1H, dd, J=11,5,1,9 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 3,34 (1H, d, J=17,6 Hz), 2,83 (1H, d, J=17,6 Hz), 2,61 (1H, d, J=11,5 Hz), 2,58-2,42 (3H, m).

Пример 5J. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,35 мин, m+H=540.

Пример 6. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

Раствор пирролидина (0,046 мл, 0,557 ммоль) и (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона (0,1 г, 0,186 ммоль) в N-метилпирролидине (2 мл) перемешивали при 50°C в запечатанном флаконе в течение 6 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°C еще 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и сразу очищали методом препаративной HPLC (VaR1an, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 50-70% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон в виде бледно-желтого вещества (58 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,81 мин, m+H=590,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,50-6,45 (m, 3H), 5,46 (dd, 1H, J=12,1, 2,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J=16,8 Hz), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 4H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,64 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 4H).

В следующем примере соединение получали аналогичным образом из соответствующего промежуточного соединения.

Пример 6А. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,88 мин, m+H=590,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (d, 1H, J=2,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,65 (dt, 1H, J=8,0, 2,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,46 (dd, 1H, J=12,7,2,1 Hz), 4,22 (d, 1H, J=16,6 Hz), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,76 (d, 1H, J=12,4 Hz), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 4H).

Пример 7. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

Смесь (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона (100 мг, 0,185 ммоль) и пиперидина (47 мг, 0,56 ммоль) в N-метилпирролидине (1 мл) нагревали при 100°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и очищали методом препаративной HPLC (Gilson, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 5-95% ацетонитрила в воде), получая (11)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон в виде белого вещества (35 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,64 мин, m+H=605,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,39 (d, 1H, J=3,0 Hz), 8,27 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,54-7,41 (m, 2H), 7,31-7,30 (m, 2H). 7,19-7,14 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,51 (dd, 1H, J=12,0, 2,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J=17,0 Hz), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 4H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,61-2,52 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 6H).

В следующем примере соединение получали аналогичным образом из соответствующего промежуточного соединения.

Пример 7А. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-е]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,49 мин, m+H=591,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,18 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,04 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,65 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,43 (2H, dd, J=9,0, 5,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,95-6,93 (1H, m), 6,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,0, 2,0 Hz), 4,2 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 3,33-3,28 (4H, m), 2,90-2,82 (3H, m), 2,62-2,51 (2H, m), 2,09-2,04 (4H, m).

Пример 8. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Раствор (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона (100 мг, 0,182 ммоль) и пирролидина (37,9 мкл, 0,455 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали в запечатанном флаконе при 40°C в течение 1 ч. Затем охлажденную реакционную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC (Waters, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 5-95% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде белого вещества (29 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=585,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63-8,61 (1Н, m), 8,43 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,80 (1H, dt, J=7,6, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,45-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,22 (1H, d, J=9,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 2,90-2,76 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,51-2,45 (2H, m), 2,06-2,04 (4H, m).

Пример 9. ((R)-1-(4-фторфенил)-6-((6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

Смесь (R)-(6-((6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона (92 мг, 0,165 ммоль) и (R)-3-фторпирролидина-HCl (41,6 мг, 0,331 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в запечатанном флаконе при 40°C в течение 1 ч, а затем при 55°C еще 2 ч. Затем охлажденную реакционную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC (Waters, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 5-95% ацетонитрила в воде), получая ((R)-1-(4-фторфенил)-6-((6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон в виде белого вещества (17 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,39 мин, m+H=609,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (1Н, d, J=2,6 Hz), 7,95 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,61 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,27 (1H, d, J=9,1 Hz), 5,48-5,35 (2H, m), 4,17 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,92-3,59 (6H, m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,77 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,59-2,42 (3H, m).

Пример 10. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Раствор пирролидина (0,065 мл, 0,783 ммоль) и (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона (183 мг, 0,261 ммоль) в N-метилпирролидине (2 мл) перемешивали в запечатанном флаконе при 100°C в течение 22 ч. Затем охлажденную реакционную смесь сразу очищали методом препаративной HPLC (Waters, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 5-95% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон в виде беловатого вещества (52 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=584,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63-8,62 (1Н, m), 7,89 (1H, dt, J=8,0, 1,2 Hz), 7,81 (1H, td, J=7,5, 1,8 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,48-6,45 (3H, m), 5,41 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,80-3,76 (1H, m), 3,33-3,30 (4H, m), 2,88 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,85-2,76 (1H, m), 2,61 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,45-2,35 (2H, m), 2,07-2,01 (4H, m).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 10A. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,56 мин, m+H=532,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1Н, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,36 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,25 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,90-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,4, 1,7 Hz), 7,49-7,41 (3H, m), 7,29-7,28 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 3,25-3,23 (4H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,59-2,48 (2H, m), 1,74-1,61 (6H, m).

Пример 10B. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,42 мин, m+H=585,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (1H, ddd, J=4,7,1,8, 0,9 Hz), 8,16 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,02 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,89-7,86 (1H, m), 7,81 (1H, td, J=7,5, 1,8 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,91 (1Н, dd, J=2,6,2,1 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 3,32-3,26 (4H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,59-2,49 (2H, m), 2,08-2,04 (4H, m).

Пример 11. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

Раствор (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(2-(триметилсилил)тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилата (76 мг, 0,103 ммоль) в 4М HCl/диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo (дважды подвергая азеотропной перегонке с толуолом (~4 мл)), получая темно-оранжевое масло. Его растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли 4-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (30,3 мг, 0,124 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (90 мкл, 0,516 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли in vacuo, получая темно-оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% этилацетата в изогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон в виде белого вещества (44 мг). LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=589,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,86 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,23 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,84-7,82 (2H, m), 7,74-7,72 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,48 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,15 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,93-2,85 (2H, m), 2,72 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,56-2,49 (2H, m).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 11A. (R)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,74 мин, m+H=548,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,88-7,81 (2H, m), 7,62-7,58 (2H, m), 7,51-7,37 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,51 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,80 (1H, m), 2,92-2,77 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,54-2,46 (2H, m).

Пример 11B. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метокси-3-метилфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,69 мин, m+H=559,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.62 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,89-7,86 (1H, m), 7,85-7,79 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,45-7,41 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,1, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,88-3,79 (4H, m), 2,90-2,77 (2H, m),-2,67 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,51-2,38 (2H, m), 2,19 (3H, s).

Пример 11C. (R)-(6-((3-хлор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохйнолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=578,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,89-7,78 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,7, 2,2 Hz), 7,48-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94 (3H, m), 3,87-3,79 (1H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,54-2,47 (2H, m).

Пример 11D. (R)-(6-((3-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=563,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,90-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5, 1,7 Hz), 7,48-7,41 (4H, m), 7,37 (1H, dd, J=10,3,2,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,99-6,95 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,1,2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,85-3,80 (1H, m), 2,91-2,77 (2H, m), 2,72 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,53-2,46 (2H, m).

Пример 11E. (R)-(6-((2-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=547,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (1H, ddd, J=4,7, 1,6, 1,0 Hz), 7,85-7,82 (1H, m), 7,80 (1H, dt, J=7,3, 1,8 Hz), 7,59-7,55 (1H, m), 7,46-7,41 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,57 (1H, dd, J=12,8, 1,8 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95-3,91 (1H, m), 2,97 (1H, dd, 12,9,1,1 Hz), 2,91-2,79 (2H, m), 2,74-2,68 (1H, m), 2,51-2,47 (1H, m), 2,37 (3H, s).

Пример 11F. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=535,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,52-7,50 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,37-7,36 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,1, 2,3 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,87-3,83 (1H, m), 2,92-2,82 (2H, m), 2,63 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,50-2,39 (5H, m).

Пример 11G. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=540,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68-8,66 (1H, m), 7,93-7,78 (5H, m), 7,60 (1H, td, J=7,8, 0,6 Hz), 7,50 (1H, ddd, J=6,8, 4,8, 2,2 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,83 (1H, m), 2,90-2,78 (3H, m), 2,58-2,49 (2H, m).

Пример 11H. (R)-(6-((4-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,62 мин, m+H=581,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5,1,7 Hz), 7,71-7,68 (2Н, m), 7,49-7,40 (3H, m), 7,28 (1Н, s), 7,19-7,13 (4H, m), 6,57 (1H, t, J=72,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,54-2,46 (2H, m).

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,79 мин, m+H=599,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,5, 1,7 Hz), 7,64-7,62 (1H, m), 7,54-7,47 (3H, m), 7,45-7,38 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,4, 2,2 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,91-2,74 (3H, m), 2,54-2,47 (2H, m).

Пример 11J. (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=551,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=7,9,1,5,1,0 Hz), 7,84 (1H, dt, J=7,3, 1,7 Hz), 7,48 (1H, ddd, J=7,4,4,7,1,5Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,22-7,13 (4H, m), 6,98 (1H, tt, J=8,5,2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,87-3,82 (1H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,62-2,55 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m).

Пример 11K. (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,56 мин, m+H=535,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,86 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,59-7,55 (2H, m), 7,47-7,39 (2H, m), 7,27-7,25 (3H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,17 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84 (1H, ddt, J=8,5, 4,4, 2,0 Hz), 2,91-2,80 (2H, m), 2,61 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,49-2,37 (5H, m)

Пример 11L. (R)-(6-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,63 мин, m+H=581,2; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,8 Hz), 7,89-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5, 1,7 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,49-7,40 (5H, m), 7,31-7,28 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,55 (1H, t, J=72,7 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,90-2,75 (3H, m), 2,55-2,46 (2H, m).

Пример 11М. (R)-(6-((3,4-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=543,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,92-7,80 (2H, m), 7,49-7,39 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,13 (3H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 2,91-2,71 (2H, m), 2,67 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,50-2,38 (2H, m), 2,28 (6H, s).

Пример 11N. (R)-(6-((3,4-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=543,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,8,1,7, 0,9 Hz), 7,90-7,88 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5,1,7 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,19-7,13 (3H, m), 6,47 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,48 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,83-3,79 (1H, m), 2,90 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,70 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,50-2,42 (2H, m), 2,34 (6H, m).

Пример 11O. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метилпиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,46 мин, m+H=530,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,6, 1,0 Hz), 7,85-7,78 (2H, m), 7,69-7,65 (1H, m), 7,59-7,57 (1H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J=12,9, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,00-3,96 (1H, m), 3,19 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,95-2,91 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,50-2,46 (1H, m).

Пример 11P. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=551,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (1H, ddd, J=4,8,1,7,1,0 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=7,9,1,7,1,0 Hz), 7,84 (1H, dt, J=7,3,1,7 Hz), 7,52-7,40 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,24-7,22 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,2,2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88-3,83 (1H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,59-2,48 (2H, m).

Пример 11Q. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,72 мин, m+H=569,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,63 (1H, ddd, J=4,7,1,5,1,1 Hz), 7,89-7,83 (2H, m), 7,49 (1H, ddd, J=6,6,4,7,1,7 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,2,2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,91-2,79 (3H, m), 2,66-2.60 (1H, m), 2,54-2,51 (1H, m).

Пример 11R. (R)-(6-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,75 мин, m+H=567,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.61 (1H, dt, J=4,7,1,3 Hz), 7,86-7,79 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J=6,7, 2,3 Hz), 7,57 (1H, ddd, J=8,6, 4,3, 2,3 Hz), 7,47-7,40 (3H, m), 7,27 (1H, s), 7,18-7,13 (3H, m), 6,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,50 (1H, br. dd, J=12,5, 1,4 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86 (1H, dtd, J=8,5, 3,9, 1,9 Hz), 2,91-2,79 (3H, m), 2,61 (1H, td, J=11,6, 3,4 Hz), 2,55-2,46 (1H, m).

Пример 11S. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=554,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,50 (1H, br. d, J=4,9 Hz), 7,93-7,91 (2H, m), 7,79 (1H, dt, J=7,8,1,3 Hz), 7,69-7,68 (1H, m), 7,63-7,58 (1H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 7,30 (1H, ddd, J=4,9, 1,7, 0,7 Hz), 7,27 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=12,4,2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89 (1H, ddt, J=8,5, 3,9,2,0 Hz), 2,85-2,79 (3H, m), 2,63-2,50 (2H, m), 2,41 (3H, s).

Пример 11T. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,25 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, dd, J=5,0, 0,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,67-7,65 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,1, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,80-3,75 (1H, m), 2,92-2,78 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,50-2,42 (2H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11U. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,74 мин, m+H=565,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (1H, dd, J=5,0, 0,5 Hz), 7,68 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,24-7,13 (3H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,88-2,78 (3H, m), 2,62-2,56 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11V. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,13 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,50 (1H, dd, J=4,8, 0,5 Hz), 7,71-7,70 (1H, m), 7,47-7,42 (3H, m), 7,35 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,29 (1H, s), 7,26-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,90-3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,96 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,74-2,68 (1H, m), 2,49-2,44 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11W. (R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=565,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,51 (1H, br. d, J=4,9 Hz), 7,72-7,69 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,32-7,27 (2H, m), 7,20-7,13 (4H, m), 6,97 (1H, tt, J=8,5, 2,3 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85 (1H, ddt, J=8,4, 3,9, 2,1 Hz), 2,90-2,77 (3H, m), 2,63-2,57 (1H, m), 2,50 (1H, br. dt, J=14,9, 2,0 Hz), 2,41 (3H, s).

Пример 11Х. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,82 мин, m+H=583,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,48-8,47 (1H, m), 7,69-7,68 (1H, m), 7,47-7,39 (2H, m), 7,36-7,29 (3H, m), 7,27 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88 (1H, dtd, J=7,9, 4,0, 2,1 Hz), 2,91-2,76 (3H, m), 2,72-2,62 (1H, m), 2,56-2,50 (1H, m), 2,41 (3H, s).

Пример 11Y. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,32 мин, m+H=593,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,8 Hz), 8,27-8,26 (1H, m), 8,09 (1H, ddd, J=7,9, 1,7, 1,2 Hz), 7,96 (1H, ddd, J=7,9,1,7,1,2 Hz), 7,87-7,80 (2H, m), 7,70-7,66 (1H, m), 7,48 (1H, ddd, J=6,6,4,7, 1,7 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,91-2,79 (3H, m), 2,62-2,48 (2H, m).

Пример 11Z. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензойная кислота

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=559.

Пример 11AA. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метоксиметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=559,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=.4,7, 1,4, 0,8 Hz), 7,91-7,89 (1H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5,1,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,62-7,59 (1H, m), 7,54-7,52 (1H, m), 7,49-7,40 (4H, m), 7,29 (1H, s), 7,18-7,13 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,48 (2H, s), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 3,42 (3H, s), 2,91-2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,47-2,41 (2H, m).

Пример 11AB. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,06 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,89 (1H, dt, J=7,8, 1,2 Hz), 7,82 (1H, td, J=7,8, 1,8 Hz), 7,47-7,41 (3H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,25-4,20 (2H, m), 3,82-3,77 (1H, m), 3,54-3,52 (2H, m), 3,19 (3H, s), 2,90 (1H, d, J=11,5 Hz), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,52-2,45 (2H, m).

Пример 11AC. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2,3,4-трифторфенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,69 мин, m+H=569,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62-8,59 (1H, m), 7,86-7,78 (2H, m), 7,49-7,40 (4H, m), 7,27 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,97-6,91 (1H, m), 6,52 (1H, s), 5,57 (1H, dd, J=12,8, 1,8 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,02-3,95 (1H, m), 3,09 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,87-2,80 (3H, m), 2,57-2,49 (1H, m).

Пример 11AD. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,66 мин, m+H=584,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66-8,64 (1H, m), 8,07-8,03 (1H, m), 7,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,85-7,79 (3H, m), 7,48-7,43 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,64 (1H, dd, J=13,2, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,06-4,01 (1H, m), 3,32 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,07 (1H, dd, J=12,6,3,5 Hz), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,54-2,50 (1H, m).

Пример 11AE. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,77 мин, m+H=598,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,07-8,03 (1H, m), 7,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,82 (1H, dd, 7,7, 1,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,48-7,43 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,26 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J=12,8, 1,7 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 3,31 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J=12,6, 3,5 Hz), 2,92-2,80 (2H, m), 2,55-2,50 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11AF. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,88 мин, m+H=582,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,61 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 1,0 Hz), 7,89-7,81 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J=1,7, 0,5 Hz), 7,49-7,38 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88 (1H, ddt, J=8,4, 3,9, 2,0 Hz), 2,93-2,79 (3H, m), 2,65-2,50 (2H, m).

Пример 11AG. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,83 мин, m+H=597,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, dd, J=4,9, 0,38 Hz), 8,00-7,88 (2H, m), 7,80-7,78 (1H, m), 7,71-7,68 (1H, m), 7,61 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,29-7,27 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,61 (1H, dd, J=12,3,2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,62-2,49 (2H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11AH. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,39 мин, m+H=547,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,51 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,71 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,30-7,27 (2H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,0, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,82-3,71 (1H, m), 2,94-2,79 (2H, m), 2,69 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,52-2,41 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,50 (3H, t, J=7,3 Hz).

Пример 11AI. (R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,33 мин, m+H=547,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (1Н, d, J=4,9 Hz), 7,71-7,68 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,46-7,41 (2H, m), 7,27-7,25 (2H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,1, 2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 3,69 (3H, m), 2,90-2,77 (3H, m), 2,61-2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,34 (3H, s).

Пример 11AJ. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,49 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,43 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,68 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,27-7,25 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,52 (1H, br s), 5,59 (1H, dd, J=12,4, 2,2 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,89 (4H, m), 3,03 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,90-2,76 (3H, m), 2,59-2,55 (1H, m),2,40 (3H, s).

Пример 11AK. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,51 (1H, dd, J=5,0, 0,5 Hz), 7,71 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,27-7,25 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,33 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,88-3,83 (1H, m), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,49-2,44 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11AL. (R)-(6-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,90 мин, m+H=561,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,50 (1H, dd, J=5,0, 0,4 Hz), 7,69-7,68 (1H, m), 7,53-7,49 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,4, 2,3 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 2,89-2,78 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,54-2,46 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, d, J=1,7 Hz).

Пример 11AM. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=601,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,71 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,22-4,20 (2H, m), 3,80-3,76 (1H, m), 3,54-3,52 (2H, m), 3,19 (3H, s), 2,88 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,84-2,75 (1H, m), 2,69 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,52-2,44 (2H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11AN. (R)-(6-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,73 мин, m+H=571,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,47 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,71-7,70 (1H, m), 7,49-7,41 (4H, m), 7,27-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,78-6,75 (1H, m), 6,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,51 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,67-4,63 (2H, m), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 3,24-3,20 (2H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,67 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,48-2,40 (5H, m).

Пример 11AO. (R)-5-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-метилиндолин-2-он

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,44 мин, m+H=598,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,70-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,24-7,23 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88-3,84 (1H, m), 3,53, 3,47 (2H, AB system, J=22,4 Hz), 3,22 (3H, s), 2,89-2,79 (2H, m), 2,72 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,53-2,46 (2H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11AP. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+H=607,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,49 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,26-8,25 (1H, m), 8,09 (1H, ddd, J=7,9,1,7,1,2 Hz), 7,97 (1H, ddd, J=7,9,1,7,1,2 Hz), 7,69-7,66 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,88-2,79 (3H, m), 2,63-2,49 (2H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11AQ. (R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,33 мин, m+H=547,0; 2Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,71-7,69 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,1,2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,76 (4H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,27 (3H, s).

Пример 11AR. (R)-(6-((2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,60 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,50 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,71 (1H, s), 7,45-7,41 (2H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 7,22-7,13 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,46 (1H, d, J=1,9 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,2,1,9 Hz), 4,31-4,25 (5H, m), 3,81-3,73 (1H, m), 2,92-2,77 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,50-2,39 (5H, m).

Пример 11AS. (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,03 мин, m+H=615,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,47 (1H, dd, J=4,9, 0,3 Hz), 7,69-7,65 (2H, m), 7,58-7,56 (1H, m), 7,48 (1H, br d, J=9,4 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, ddd, J=4,9, 1,6, 0,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,88 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,55-2,50 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11AT. (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,93 мин, m+H=601,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1H, ddd, J=4,9,1,5,1,1 Hz), 7,87-7,81 (2H, m), 7,71-7,67 (1H, m), 7,57 (1H, br d, J=8,2 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,59 (1H, dd, J=12,4,2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,55-2,51 (1H, m).

Пример 11AU. (R)-3-((4а-(4-этилпиколиноил)-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,79 мин, m+H=568,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,53 (1H, dd, J=4,9, 0,5 Hz), 7,95 (1H, m), 7,91 (1H, ddd, J=7,9, 1,9, 1,2 Hz), 7,78 (1H, ddd, J=7,9, 1,2, 0,3 Hz), 7,71-7,70 (1H, m), 7,59 (1H, dt, J=7,9, 0,5 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,33-7,32 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,86 (1H, m), 2,88-2,80 (3H, m), 2,71 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,63-2,50 (2H, m), 1,27 (3H, t, J=7,7 Hz).

Пример 11AV. (R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,93 мин, m+H=612,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,51 (1H, dd, J=4,9, 0,5 Hz), 8,06-8,02 (1H, m), 7,99-7,97 (1H, m), 7,81 (1H, dd, J=7,9, 1,2 Hz), 7,67 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,28-7,27 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,67 (1H, dd, J=12,3,2,0 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,06-4,02 (1H, m), 3,31 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,12-3,05 (1H, m), 2,91-2,81 (2H, m), 2,69 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,54-2,50 (1H, m), 1,26 (3H, t, J=7,7 Hz).

Пример 11AW. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензойная кислота

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,47 мин, m+H=573,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,55 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J=7,9,1,2 Hz), 8,07 (1H, t, J=1,7 Hz), 7,88 (1H, dt, J=8,2, 1,2 Hz), 7,70 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,60 (1H, m), 7,51-7,45 (3H, m), 7,41-7,35 (3H, m), 6,63 (1H, s), 5,39 (1H, d, J=12,2 Hz), 4,13 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,77-3,71 (1H, m), 2,92-2,84 (2H, m), 2,69-2,44 (3H, m), 2,38 (3H, s).

Пример 11AX. (R)-(6-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,79 мин, m+H=548,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,65-7,64 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28-7,26 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,52 (1H, s), 5,49 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95-3,92 (1H, m), 3,04 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,90-2,79 (3H, m), 2,62-2,55 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,21 (3H, s).

Пример 11AY. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,28 мин, m+H=533,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,92-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, td, J=7,5, 1,7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,48-7,41 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,0, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,80-3,75 (1H, m), 2,95-2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,52-2,40 (2H, m), 1,50 (3H, t, J=7,3 Hz).

Пример 11AZ. (R)-(1-фенил-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,72 мин, m+H=565,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1Н, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,94-7,78 (5H, m), 7,61 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,50-7,45 (5H, m), 7,39-7,33 (1H, m), 7,29 (1H, s), 6,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,90-3,84 (1H, m), 2,92-2,78 (3H, m), 2,58-2,48 (2H, m).

Пример 11BA. (R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=547,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,70-7,68 (1H, m), 7,48-7,41 (2H, m), 7,26-7,24 (2H, m), 7,21-7,14 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=1,9 Hz), 6,40 (1H, d, J=0,39 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,5,1,9 Hz), 4,28 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,94-3,87 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,02 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,91-2,75 (3H, m), 2,60-2,53 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,17 (3H, s).

Пример 11BB. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,99 мин, m+H=598,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,83 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J=5,0, 0,4 Hz), 7,86 (1H, m), 7,71 (1H, dd, J=5,0, 1,3 Hz), 7,63-7,62 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,64 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95-3,90 (1H, m), 2,97 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,88-2,80 (2H, m), 2,77-2,70 (1H, m), 2,57-2,53 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 11BC. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,13 мин, m+H=598,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,82 (1Н, d, J=4,9 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,9, 0,9 Hz), 7,98 (1H, m), 7,65-7,62 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,27-7,26 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,78 (1H, dd, J=12,9, 2,0 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,07-4,02 (1H, m), 3,28 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,02-2,96 (1H, m), 2,92-2,83.(2H, m), 2,54-2,49 (1H, m), 2,38 (3H, s).

Пример 11BD. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=533,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,45 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,74 (1H, s), 7,71-7,70 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s) 7,26-7,25 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,0, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,81 (1H, m), 2,91-2,78 (3H, m), 2,60-2,49 (2H, m), 2,39 (6H, s).

Пример 11BE. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,07 мин, m+H=584,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,86 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,64 (1H, dt, J=5,0, 1,6 Hz), 7,87 (1H, m), 7,85-7,83 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=5,0,1,3 Hz), 7,52-7,46 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m),

6.51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,61 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94-3,90 (1H, m), 2,94 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,90-2,80 (2H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,57-2,53 (1H, m).

Пример 11BF. (R)-(6-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,39 мин, m+H=616,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,60-8,58 (1H, m), 7,97 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,85-7,80 (2H, m), 7,76 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7.52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,48-7,40 (3H, m), 7,27 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,6,2,0 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 2,90-2,80 (3H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,56-2,51 (1H, m).

Пример 11BG. (R)-(6-((3-хлор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,81 мин, m+H=563,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64 (1Н, ddd, J=4,7, 1,8, 0,9 Hz), 7,91-7,87 (1H, m), 7,83 (1H, td, J=7,4, 1,7 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,50-7,40 (4H, m), 7,31 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 6,48 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,82 (1H, m), 2,92-2,70 (3H, m), 2,54-2,47 (2H, m), 2,40 (3H, s).

Пример 11BH. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,11 мин, m+H=619,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,14 (1H, d, J=5,0 Hz), 7,69-7,59 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,40-7,35 (3H, m), 7,21-7,15 (2H, m), 6,50 (1H, dd, J=5,2, 1,2 Hz), 6,39 (2H. d, J=14,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J=11,4, 1,6 Hz), 3,88-3,87 (1H, m), 3,36-3,30 (5H, m), 2,70 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,48-2,36 (4H, m), 1,97-1,89 (4H, m).

Пример 11BI. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,42 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,89 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,14 (1H, m), 7,70-7,68 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,89-3,85 (1H, m), 2,96 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,93 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,51-2,47 (1H, m).

Пример 11BJ. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,15 мин, m+H=519,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,91-7,88 (1H, m), 7,85-7,81 (1H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,58 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,34 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,88-3,84 (1H, m), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,91 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,67-2,60 (1H, m), 2,50-2,45 (1H, m).

Пример 11BK. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,83 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14-8,13 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J=4,9, 1,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,80 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,86-2,78 (2H, m), 2,59-2,50 (2H, m), 2,38 (3H, s).

Пример 11BL. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрил

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,68 мин, m+H=608,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,13 (1H, m), 7,98 (1H, m), 7,91-7,89 (1H, m), 7,84-7,81 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=5,0, 0,9 Hz), 7,65-7,61 (1H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,90 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,77 (2H, m), 2,58-2,51 (2H, m).

Пример 11BM. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,55 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (1H, m), 7,70-7,69 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,62 (1H, d, J=2,1 Hz), 6,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,4,2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,94-3,90 (1H, m), 3,02 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,86-2,74 (2H, m), 2,60-2,55 (1H, m).

Пример 11BN. (R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,44 мин, m+H=601,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,84 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,13 (1H, br s), 7,69 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 7,61 (1H, s), 7,47-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,3, 1,9 Hz), 4,16 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,85-3,79 (1H, m), 3,71 (3H, s), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,76 (2H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s).

Пример 11BO. (R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,28 мин, m+H=573,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 11,0 (1Н, br s), 8,86 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,15 (1H, m), 7,83 (2H, s), 7,71-7,69 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J=12,1, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,82-3,78 (1H, m), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,52-2,40 (2H, m).

Пример 11BP. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,47 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,61 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,48-7,42 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,92 (3H, s), 3,89-3,85 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,90 (1H, d, J=16,8 Hz), 2,86-2,68 (2H, m), 2,56-2,46 (1H, m).

Пример 11BQ. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,85 мин, m+H=637,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (1H, br s), 7,72 (1H, dd, J=4,9,1,0 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,37-7,31 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,15 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,17 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,88-3,83 (1H, m), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,78 (2H, m), 2,61-2,51 (2H, m).

Пример 11BR. (R)-(1-(4-хлорфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,60 мин, m+H=603,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (1H, br s), 7,68 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 7,47-7,41 (4H, m), 7,38 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,32 (1H, s), 6,56 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,89-3,85 (1H, m), 2,95 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,94 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,51-2,47 (1H, m).

Пример 11BS. (R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,25 мин, m+H=505,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 11,12 (1H, br. s), 8,65 (1H, ddd, J=4,7, 1,6, 1,0 Hz), 8,36 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,88-7,81 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,51-7,39 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,1,2,0 Hz), 4,24 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,86-3,78 (1H, m), 2,91 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,86-2,74 (2H, m), 2,64-2,45 (2H, m).

Пример 11BT. (R)-(6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,48 мин, m+H=569,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,89 (1H, dt, J=7,9, 1,4 Hz), 7,83 (1H, td, J=7,6, 1,8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46 (1H, ddd, J=7,6, 4,8, 1,4 Hz), 7,38 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,37 (1H, s), 6,59 (1H, br. d, J=2,3 Hz), 6,58 (1H, br. d, J=2,3 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,37 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,87 (1H, ddt, J=8,5, 4,1, 2,0 Hz), 2,98-2,80 (3H, m), 2,66 (1H, ddd, J=12,6, 11,1, 3,5 Hz), 2,53-2,44 (1H, m).

Пример 11BU. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=556,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,56-7,46 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,15 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,92-2,80 (2H, m), 2,73 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,57-2,50 (2H, m).

Пример 11BV. (R)-(6-((1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,28 мин, m+H=601,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,15-8,11 (1H, m), 7,70-7,65 (1H, m), 7,49-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,23 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,83 (1H, ddt,-J=8,5, 4,0, 2,1 Hz), 3,58 (3H, s), 2,99 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,97 (1H, d, J=17,2 Hz), 2,82 (1H, tdd, J=14,8, 5,9, 2,4 Hz), 2,70-2,61 (1H, m), 2,47-2,43 (1H, m), 2,37 (3H, s).

Пример 11BW. (R)-(6-((1,2-диметил-1Н-имвдазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,20 мин, m+Н=601,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,76 (1Н, d, J=5,0 Hz), 8,04 (1H, s), 7,72-7,65 (1H, m), 7,45-7,41 (3H, m), 7,24 (1H, s), 7,22-7,13 (2H, m), 6,55 (1H, s), 5,60 (1H, dd, J=12,9, 2,0 Hz), 4,08 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,01-3,96 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,12 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,96-2,82 (3H, m), 2,69-2,59 (1H, m), 2,12 (3H, s).

Пример 11BX. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,49 мин, m+H=587,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,83 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,15-8,13 (1H, m), 7,70-7,64 (1H, m), 7,51-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,23-7,14 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,90 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,57 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=13,0, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,93 (1H, ddt, J=9,2, 4,2, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s), 3,57 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,28-3,15 (1H, m), 3,01 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,87 (1H, dddd, J=15,1,12,6, 6,1,2,4 Hz), 2,58-2,51 (1H, m).

Пример 11BY. (R)-(6-((1-этил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,34 мин, m+H=601,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,02 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,88-3,83 (1H, m), 3,03 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,96 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,78 (1H, m), 2,72-2,65 (1H, m), 2,50-2,46 (1H, m), 1,49 (3H, t, J=7,4 Hz).

Пример 11BZ. (R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,34 мин, m+H=539,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,89 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,73 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,48-7,39 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J=12,1, 2,2 Hz), 4,25-4,13 (3H, m), 3,80 (1H, ddt, J=10,5, 6,4, 2,0 Hz), 2,94-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,55-2,38 (2H, m), 1,52 (3H, t, J=7,3 Hz).

Пример 11CA. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,36 мин, m+H=547,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.66 (1H, dq, J=4,8, 0,8 Hz), 7,90 (1H, dt, J=8,0, 1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,6, 1,6 Hz), 7,68 (2H, dd, J=14,0, 0,8), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,0,2,0 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,79-3,75 (1H, m), 2,91 (1H, d, J=16,8 Hz), 2,88-2,80 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,50-2,39 (2H, m), 1,89 (2H, sex, J=7,6 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,6 Hz).

Пример 11CB. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,19 мин, m+H=563,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.67 (1H, d, J=4,9,1,7, 0,9 Hz), 7,92-7,89 (1H, m), 7,84 (1H, dt, J=7,5, 1,7 Hz), 7,81 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,49-7,42 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,49 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,1, 2,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,28 (2H, dd, J=4,9 Hz), 3,79-3,75 (1H, m), 3,71 (2H, dd, J=4,9 Hz), 3,32 (3H, s), 2,91 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,78 (1H, m), 2,66 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,51-2,39 (2H, m).

Пример 11CC. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+H=586,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,88 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,84 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,63-7,58 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,22-7,16 (2H, m), 6,50 (1H, s), 4,55 (1H, dd, J=11,4, 1,7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,89-3,82 (1H, m), 3,29 (1H, d, J=17,2 Hz), 2,76 (1H, d, J=17,2 Hz), 2,62-2,45 (3H, m), 2,42-2,37 (1H, m).

Пример 11CD. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,41 мин, m+H=547,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,8,1,8, 0,9 Hz), 7,90 (1H, ddd, J=7,9,1,3, 0,9 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,5, 1,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,52-7,41 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,12 (2H, m), 6,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,0,2,1 Hz), 4,49 (1H, hept, J=6,9 Hz), 4,32 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,80-3,74 (1H, m), 2,93 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,68 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,58-2,39 (2H, m), 1,52 (6H, d, J=6,9 Hz).

Примеры 11CE, 11CF и 11CG

11CE: получали из препарата 1 промежуточного соединения 89. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,55 мин, m+H=588,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,89 (1Н, dt, J=5,0, 0,8 Hz), 8,15-8,13 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,70 (1H, ddd, J=5,1, 1,7, 0,8 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,22-7,13 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J=12,7, 2,2 Hz), 4,25 (3H, s), 4,22 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,90 (1H, ddt, J=10,6, 6,0, 2,0 Hz), 2,99 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,95 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,84 (1H, tdd, J=12,7, 5,9, 3,0 Hz), 2,74-2,67 (1H, m), 2,52 (1H, br. dt, J=14,6,2,7 Hz).

11CF: получали из препарата 2 промежуточного соединения 89. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,50 мин, m+H=588,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,80 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,11 (1H, m), 7,91 (1H, s), 7,73-7,71 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,16 (2H, m), 6,56 (1H, s), 5,51 (1H, dd, J=12,7, 2,1 Hz), 4,13 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,11 (3H, s), 4,01-3,93 (1H, m), 3,09 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,81 (2H, m), 2,65-2,60 (1Н, m).

11CG: получали из препарата 3 промежуточного соединения 89. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,41 мин, m+H=588,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,70-7,69 (1H, m), 7,48-7,43 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,61 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,15 (3H, s), 3,95-3,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,96 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,78 (2H, m), 2,57-2,48 (1H, m).

Примеры 11CH, 11CI и 11CJ

11CH: получали из препарата 1 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,44 мин, m+H=534,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (1H, ddd, J=4,8, 1,7, 0,9 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=7,9, 1,7, 0,9 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,4, 1,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,51-7,40 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,22-7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J=12,7,2,1 Hz), 4,51.(2H, q, J=7,3 Hz), 4,32 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,90 (1H, ddt, J=11,0, 6,0, 2,0 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,84 (1H, tdd, J=12,7, 6,0, 3,0 Hz), 2,70 (1H, ddd, J=12,7, 11,0, 3,3 Hz), 2,50 (1H, dt, J=14,3, 3,0 Hz), 1,59 (3H, t, J=7,3 Hz).

11CI: получали из препарата 2 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,42 мин, m+H=534,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,61-8,55 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,86-7,79 (2H, m), 7,52-7,40 (3H, m), 7,27 (1H, br. s), 7,22-7,13 (2H, m), 6,54 (1H, br. s), 5,62 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,50-4,36 (2H, m), 4,21 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,98-3,89 (1H, m), 3,13 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,96-2,76 (3H, m), 2,64-2,56 (1H, m), 1,51 (3H, t, J=7,3 Hz).

11CJ: получали из препарата 3 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,32 мин, m+H=534,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,92-7,87 (2H, m), 7,83 (1H, td, J=7,7, 1,8 Hz), 7,49-7,40 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,12 (2H, m), 6,51 (1H, br. s), 5,59 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,45 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,98-3,87 (1H, m), 3,14 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,87-2,78 (2H, m), 2,56-2,44 (1H, m), 1,59 (3H, t, J=7,4 Hz).

Примеры 11CK, 11CL и 11CM

11CK: получали из препарата 1 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=602,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,89 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,16-8,12 (1Н, m), 7,81 (1H, s), 7,71 (1H, ddd, J=5,0, 1,8, 0,7 Hz), 7,49-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,23-7,15 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,59 (1H, dd, J=12,7, 2,1 Hz), 4,51 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,22 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,95-3,84 (1H, m), 2,97 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,95 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,89-2,78 (1H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,58-2,47 (1H, m), 1,59 (3H, t, J=7,3 Hz).

11CL: получали из препарата 2 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,62 мин, m+H=602,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,12-8,11 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,72 (1H, ddd, J=5,1, 1,8, 0,7 Hz), 7,48-7,39 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,24-7,13 (2H, m), 6,57 (1H, br. s), 5,54 (1H, dd, J=12,8, 2,1 Hz), 4,53-4,40 (2H, m), 4,14 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,01-3,90 (1H, m), 3,11 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,86-2,79 (2H, m), 2,68-2,55 (1H, m), 1,52 (3H, t, J=7,2 Hz).

11CM: получали из препарата 3 промежуточного соединения 90. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,53 мин, m+H=602,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, br. d, J=5,1 Hz), 8,15-8,14 (1H, m), 7,91 (1H, s), 7,69 (1H, ddd, J=5,1, 1,8, 0,8 Hz), 7,49-7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,23-7,13 (2H, m), 6,54 (1H, br. s), 5,62 (1H, dd, J=12,8, 2,1 Hz), 4,46 (2H, q, J=7,4 Hz), 4,23 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,94-3,88 (1H, m), 3,17 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,97 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,89-2,80 (2H, m), 2,57-2,46 (1H, m), 1,60 (3H, t, J=7,4 Hz).

Примеры 11CN, 11CO и 11CP

11CN: получали из препарата 1 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=548,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (1H, ddd, J=4,9, 1,6, 0,9 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=7,9, 1,4, 0,9 Hz), 7,83 (1H, dt, J=7,4, 1,6 Hz), 7,80 (1H, s), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,42 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,95 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,92 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,71-2,64 (1H, m), 2,52-2,47 (1H, m), 2,00 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J=7,1 Hz).

11CO: получали из препарата 2 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,47 мин, m+H=548,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,59 (1Н, ddd, J=4,9, 1,6, 0,9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,87-7,81 (2H, m), 7,48 (1H, ddd, J=6,8, 4,9, 2,1 Hz), 7,46-7,41 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, br s), 5,61 (1H, dd, J=12,7, 2,0 Hz), 4,40-4,29 (2H, m), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,89 (1H, m), 3,12 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,91-2,81 (3H, m), 2,64-2,56 (1H, m), 1,92 (2H, dsext, J=7,1, 0,7 Hz), 0,93 (3H, t, J=7,1 Hz).

11CP: получали из препарата 3 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,37 мин, m+H=548,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,66 (1H, ddd, J=4,7, 1,6, 0,9 Hz), 7,91-7,88 (2H, m), 7,83 (1H, dt, J=7,5, 1,6 Hz), 7,48-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,19-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, s), 5,60 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,88 (1H, m), 3,12 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,79 (2H, m), 2,55-2,46 (1H, m), 1,96 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,97 (3H, t, J=7,1 Hz).

Примеры 11CQ, 11CR и 11CS

11CQ: получали из препарата 1 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,45 мин, m+H=554,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (1H, d, J=2,1 Hz), 8.25 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,1 Hz); 5,55 (1H, dd, J=12,7,2,0 Hz), 4,43 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,95-3,90 (1H, m), 2,93-2,85 (3H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 2,53-2,49 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz).

11CR: получали из препарата 2 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=554,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,89 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,57 (1H, br s), 5,48 (1H, dd, J=12,8, 2,0 Hz), 4,39-4,28 (2H, m), 4,12 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,01-3,93 (1H, m), 3,06 (1H, d, J=12,8 Hz), 2,92-2,83 (3H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 1,93 (2H, dsext, J=7,1, 0,6 Hz), 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz).

11CS: получали из препарата 3 промежуточного соединения 91. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,29 мин, m+H=554,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, d, J=2,1 Hz), 8.26 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,90 (1H, s), 7,48-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=1,4 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,7, 2,0 Hz), 4,37 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96-3,91 (1H, m), 3,06 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,94-2,80 (3H, m), 2,57-2,48 (1H, m), 1,97 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,98 (3H, t, J=7,1 Hz).

Примеры 11CT, 11CU и 11CV

11CT: получали из препарата 1 промежуточного соединения 92. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,56 мин, m+H=548,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (ddd, J=4,7, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,30 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,52 (d, J.=2,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J=12,7, 2,0 Hz, 1H), 4,86 (hept, J=6,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J=17,0 Hz, 1H), 3,91 (ddt, J=10,8, 6,1,2,1 Hz, 1H), 3,00-2,78 (m, 3H), 2,69 (ddd, J=12,6, 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,50 (dt, J=14,8, 2,7 Hz, 1H), 1,6 (d, J=6,6 Hz, 6H).

11CU: получали из препарата 2 промежуточного соединения 92. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,49 мин, m+H=548,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,64-8,59 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,55 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J=12,7, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (hept, J=6,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 3,14 (d, J=12,7 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 3H), 2,61 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,53 (d, J=6,7 Hz, 3H).

11CV: получали из препарата 3 промежуточного соединения 92. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,43 мин, m+H=548,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz), 7,91-7,86 (2H, m), 7,83 (1H, td, J=7,7, 1,8 Hz), 7,50-7,41 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,21-7,13 (2Н, m), 6,52 (1H, br. s), 5,61 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,86 (1H, hept, J=6,7 Hz), 4,32 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,89 (1H, m), 3,15 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,91-2,78 (2H, m), 2,58-2,44 (1H, m), 1,61 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,60 (3H, d, J=6,7 Hz).

Пример 11CW. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,32 мин, m+H=539,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,81 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,63 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,7, 2,0 Hz), 4,34-4,17 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94-3,89 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=12,9 Hz), 2,92-2,75 (3H, m), 2,60-2,56 (1H, m), 1,41 (3H, t, J=7,2 Hz).

Пример 11CX. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,58 мин, m+H=615,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,17-8,13 (1H, m), 7,73-7,66 (3H, m), 7,47-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,22-7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,1, 2,1 Hz), 4,21 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,09 (2H, t, J=11,3 Hz), 3,78 (1H, ddd, J=10,6, 5,3, 3,1 Hz), 2,93 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,83 (1H, dddd, J=14,9, 12,5, 6,0, 2,4 Hz), 2,65 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,50 (1H, br. d, J=15,6 Hz), 2,41 (1H, ddd, J=12,8, 10,8, 3,5 Hz), 1,90 (2H, sextet, J=7,4 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz).

Пример 11CY. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-илХтиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,02 мин, m+H=525,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,41 (1H, dd, J=12,2, 2,2 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,80 (1H, ddt, J=8,5, 4,4, 1,9 Hz), 2,94-2,80 (2H, m), 2,63 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,56-2,38 (2H, m).

Пример 11CZ. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,31 мин, m+H=553,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=0,5 Hz), 7,46-7,42 (2H, m), 7,30-(1H, s), 7,20-7,15 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,43 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,09 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,82-3,78 (1H, m), 2,94-2,81 (2H, m), 2,61 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,53-2,48 (1H, m), 2,44-2,37 (1H, m), 1,91 (2H, sext, J=7,2 Hz), 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz).

Пример 11DA

Получали из препарата 1 промежуточного соединения 89. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,16 мин, m+H=526,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,7, 2,1 Hz), 4,25 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96-3,90 (1H, m), 2,93-2,85 (3H, m), 2,73-2,66 (1H, m), 2,54-2,49 (1H, m).

Пример 11DB

Получали из препарата 1 промежуточного соединения 89. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,26 мин, m+H=520,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,67 (1H, ddd, J=4,9,1,6,1,0 Hz), 7,88 (1H, ddd, J=8,0, 1,6, 1,0 Hz), 7,83 (1H, dt, J=7,4, 1,6 Hz), 7,80 (1H, s), 7,49-7,42 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,60 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,24 (3H, s), 3,92-3,87 (1H, m), 2,98 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,93 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,89-2,80 (1H, m), 2,74-2,68 (1H, m), 2,53-2,48 (1H, m).

Пример 11DC

Получали из препарата 1 промежуточного соединения 91. LGMS (метод F, ES-API): RT 2,75 мин, m+H=616,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,89 (1Н, d, J=4,9 Hz), 8,14 (1H, m), 7,82 (1H, s), 7,71-7,70 (1H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,15 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,58 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,42 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,96 (1H, br s), 2,93-2,92 (1H, m), 2,88-2,79 (1H, m), 2,70-2,64 (1H, m), 2,54-2,50 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,93 (3H, t, J=7,1 Hz).

Пример 12. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

В раствор бутиллития (1,6 М в гексане) (729 мкл, 1,167 ммоль) в безводном эфире (4 мл) при -78°C добавляли 2-бромтиазол (187 мг, 1,139 ммоль) в безводном эфире (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин. По каплям добавляли раствор (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилата (200 мг, 0,373 ммоль) в безводном эфире (4 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин при -78°C. Добавляли воду (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали сначала методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-40% изогексана в этилацетате), а затем препаративной HPLC (Waters, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 40-65% ацетонитрила в воде), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон (127 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,73 мин, m+H=589,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (1Н, d, J=3,1 Hz), 7,97 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,70-7,59 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,13-7,19 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,93-3,89 (1H, m), 2,95-2,84 (2H, m), 2,80 (1H, d, J=12,5 Hz), 2,61-2,52 (2H, m).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 12А. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=535,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,05 (1Н, d, J=3,1 Hz), 7,66 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,54-7,47 (2H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 7,36-7,34 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,3 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,3, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,89-3,84 (1H, m), 2,93-2,84 (2H, m), 2,71 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,56-2,43 (2H, m), 2,41 (3H, s).

Пример 12B. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,57 мин, m+H=551,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (1H, d, J=3,1 Hz,), 7,66 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,44-7,35 (3H, m), 7,31-7,27 (2H, m), 7,21-7,14 (3H, m), 7,07 (1H, ddd, J=8,2, 2,6, 1,0 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,89-3,83 (4H, m), 2,93-2,82 (2H, m), 2,74 (1 H, d, J=12,4 Hz), 2,53-2,47 (2H, m).

Пример 12C. (R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,70 мин, m+H=552,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.04 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,43-7,38 (3H, m), 7,34-7,26 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,50 (1H, dd, J=12,4, 2,2 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,87 (1H, ddt, J=8,5, 4,3, 1,9 Hz), 2,93-2,83 (2H, m), 2,74 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,54-2,48 (2H, m), 2,32 (3H, d, J=1,8 Hz).

Пример 12D. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=521,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8.05 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,74-7,71 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,59-7,55 (1H, m), 7,51-7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,3, 2,2 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,93-2,84 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,53-2,43 (2H, m).

Пример 12E. (R)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,71 мин, m+H=555,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,05 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,69-7,67 (2H, m), 7,61-7,58 (1H, m), 7,54-7,51 (1H, m), 7,45-7,40 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,5 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,6, 1,5 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,91-3,87 (1H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,58-2,52 (2H, m).

Пример 12F. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,77 мин, m+H=543,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,46 (1H, m), 7,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,61 (1H, ddd, J=8,0, 2,3, 0,9 Hz), 7,51-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,35-7,33 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,18-7,12 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,57 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 2,90-2,78 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,48-2,39 (8H, m).

Пример 12G. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,75 мин, m+H=543,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,50 (1H, dd, J=3,9, 0,4 Hz), 7,71 (1H, m), 7,51-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,35-7,33 (2H, m), 7,28-7,26 (2H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,46 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,53 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,30 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 2,90-2,77 (2H, m), 2,69 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,48-2,42 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,39 (3H, s).

Пример 12H. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(6-метилпиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,77 мин, m+H=543,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,72-7,68 (2H, m), 7,42-7,36 (4H, m), 7,34-7,30 (4H, m), 7,18-7,13 (2H, m), 6,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,2, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,84-3,80 (1H, m), 2,87 (1H, d, J=17,0 Hz), 2,83-2,73 (1H, m), 2,71 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,62 (3H, s), 2,54-2,42 (2H, m), 2,39 (3H, s).

Пример 12I. (R)-(6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,77 мин, m+H=606,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J=6,4, 2,3 Hz), 7,90 (1H, ddd, J=8,5, 4,3, 2,3 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,25 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,94 (1H, ddd, J=8,9, 5,1, 2,1 Hz), 2,93-2,84 (3H, m), 2,66-2,55 (2H, m).

Пример 12J. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,75 мин, m+H=575,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,04 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,70 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,30 (1Н, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,93-3,88 (1H, m), 2,92-2,83 (3H, m), 2,67-2,55 (2H, m).

Пример 12K. (R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,94 мин, m+H=607,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,73-7,69 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,59 (1H, br d, J=8,2 Hz), 7,53 (1H, br d, J=9,4 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 2,93-2,84 (3H, m), 2,67-2,62 (1H, m), 2,59-2,55 (1H, m).

Пример 12L. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,83 мин, m+H=603,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, br. d, J=7,9 Hz), 7,84-7,80 (1H, m), 7,68-7,61 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,4, 2,1 Hz), 4,17 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,93-3,89 (1H, m), 2,95-2,77 (3H, m), 2,60-2,49 (5H, m).

Пример 12M. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,80 мин, m+H=603,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,96 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,62 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,42 (2H, ddt, J=8,1, 5,6,2,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,20-7,12 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,56 (1H, dd, J=12,4, 2,2 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,95-3,88 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,63-2,50 (5H, m).

Пример 12N. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 3,34 мин, m+H=589,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,00 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J=1,8, 0,9 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,54-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,46 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,18 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94-3,90 (1H, m), 2,92-2,84 (3H, m), 2,66-2,54 (2H, m).

Пример 12O. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,92 мин, m+H=603,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,77 (1Н, d, J=1,9 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,56-7,48 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,21-7,13 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,5, 2,1 Hz), 4,13 (1H, d, J=16,6 Hz), 3,94 (1H, ddt, J=8,5, 3,9, 2,0 Hz), 2,93-2,84 (3H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 2,57 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,58-2,52 (1H, m).

Пример 12P. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,62 мин, m+H=556,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,02 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,55-7,47 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,21 (1H, m), 7,20-7,13 (2H, m), 6,54 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,93-3,86 (1H, m), 2,93-2,79 (3H, m), 2,63-2,52 (2H, m).

Пример 12Q. (R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,67 мин, m+H=571,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,63 (1H, m), 7,54-7,49 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,27-7,21 (1H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J=12,4, 2,0 Hz), 4,15 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,93-3,89 (1H, m), 2,91-2,80 (3H, m), 2,64-2,52 (5H, m).

Пример 12R. (R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

В качестве растворителя для реакции вместо диэтилового эфира использовали тетрагидрофуран. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,78 мин, m+H=587,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,62 (1Н, m), 7,50-7,40 (5H, m), 7,28 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,4,2,0 Hz), 4,14 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,94-3,90 (1H, m), 2,91-2,82 (3H, m), 2,67-2,53 (5H, m).

Пример 12S. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,27 мин, m+H=539,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,71 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,19-7,13 (2H, m), 6,60 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,59 (1H, dd, J=12,5, 1,9 Hz), 4,22 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96 (3H; s), 3,92-3,88 (1H, m), 2,94-2,86 (3H, m), 2,69-2,62 (1H, m), 2,55 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,52-2,48 (1H, m).

Пример 12T. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,25 мин, m+H=539,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,72-7,65 (3H, m), 7,43 (2H, ddt, J=8,2, 5,6, 2,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,48 (1H, dd, J=12,1, 2,0 Hz), 4,19 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,84-3,79 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,68 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,56-2,43 (5H, m).

Пример 12U. (R)-(6-((13-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

В качестве растворителя для реакции вместо диэтилового эфира использовали тетрагидрофуран. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,46 мин, m+H=553,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,61-7,60 (1Н, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,46 (1H, s), 5,42 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,96-3,92 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,01 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,92-2,76 (3H, m), 2,61-2,56 (4H, m), 2,20 (3H, s).

Пример 12V. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=539,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,61 (1H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,29 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,55 (1H, d, J=1,9 Hz), 5,45 (1H, dd, J=12,5, 2,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,93 (4H, m), 3,02 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,92-2,76 (3H, m), 2,61-2,55 (4H, m).

Пример 12W. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,40 мин, m+H=539,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,98 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,65 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,64 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,57 (1H, d, J=1,8 Hz), 5,48 (1H, dd, J=12,7, 2,1 Hz), 4,33-4,16 (3H, m), 3,96-3,91 (1H, m), 3,04 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,92-2,77 (3H, m), 2,62-2,58 (1H, m), 1,40 (3H, t, J=7,2 Hz).

Пример 12X. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,24 мин, m+H=539,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,06 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,68-7,67 (2H, m), 7,46-7,41 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,53 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,49 (1H, dd, J=12,2, 2,0 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,85-3,80 (1H, m), 2,95-2,86 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=12,2 Hz), 2,55-2,44 (2H, m), 1,52 (3H, t, J=7,3 Hz).

Пример 12Y. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,45 мин, m+H=553,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,07 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,54 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,50 (dd, J=12,1, 2,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,09 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,87-3,78 (m, 1H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,68 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,57-2,39 (m, 2H), 1,91 (sext, J=7,3 Hz, 2H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Пример 12Z

Получали из промежуточного соединения 94. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,26 мин, m+H=526,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,07 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,63 (1H, dd, J=12,6, 2,1 Hz), 4,25 (3H, s), 4,24 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,93 (1H, m), 2,99 (1H, d, J=12,7 Hz), 2,99-2,86 (2H, m), 2,77-2,70 (1H, m), 2,57-2,52 (1H, m).

Пример 12АА

Получали из промежуточного соединения 95. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,54 мин, m+H=554,2; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,08 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,82 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,55 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,64 (1H, dd, J=12,6, 2,0 Hz), 4,43 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,25 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,97-3,92 (1H, m), 2,96 (1H, d, J=12,9 Hz), 2,94-2,86 (2H, m), 2,74-2,67 (1H, m), 2,56-2,52 (1H, m), 2,01 (2H, sext, J=7,1 Hz), 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz).

Пример 13. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанон

В раствор бутиллития (2,5 М в гексане) (519 мкл, 1,298 ммоль) в безводном эфире (2 мл) при -78°С добавляли 1-метил-1H-имидазол (104 мг, 1,267 ммоль) в безводном эфире (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. По каплям добавляли раствор (R)-метил-1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-карбоксилата (200 мг, 0,415 ммоль) в безводном эфире (5 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 45 мин при -78°С, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), а объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель, получая желтое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-60% этилацетата в изогексане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанон (22 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+Н=532,0; ¹Н-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,61-7,58 (2Н, m), 7,46-7,40 (2Н, m), 7,31 (1Н, s), 7,29-7,27 (2Н, m), 7,18 (1Н, d, J=0,9 Hz), 7,17-7,12 (2Н, m), 6,99 (1Н, br. s), 6,50 (1Н, d, J=2,2 Hz), 5,53 (1Н, dd, J=12,2, 2,2 Hz), 4,45 (1Н, d, J=16,7 Hz), 3,88-3,84 (4H, m), 2,92-2,78 (2Н, v), 2,60 (1Н, d, J=12,2 Hz), 2,50-2,37 (5H, m).

В следующем примере соединение получали аналогичным образом из соответствующих исходных материалов.

Пример 13А. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,52 мин, m+H=532,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 7,52-7,49 (2H, m), 7,46-7,36 (4H, m), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,18-7,12 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=0,4 Hz), 6,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,55 (1H, dd, J=12,2, 2,1 Hz), 4,46 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,89-3,85 (4H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,62 (1H, d, J=12,4 Hz), 2,51-2,40 (5H, m).

Пример 14. (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-п]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-N,N-диметилбензамид

В раствор (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензойной кислоты (57 мг, 0,102 ммоль), диметиламина (51,0 мкл, 0,102 ммоль) и триэтиламина (28,4 мкл, 0,204 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония-метанаминия (HATU) (42,7 мг, 0,112 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (водный, 5 мл). Органическую фазу пропускали через разделитель фаз и удаляли растворитель, получая желтое вещество. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-100% этилацетата в изогексане), получая (R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-N,N-диметилбензамид (7 мг) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,24 мин, m+H=586,1; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,68 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 7,90 (1H, dt, J=7,9, 1,2 Hz), 7,84 (1H, td, J=7,7,1,7 Hz), 7,74-7,71 (2H, m), 7,61 (1H, dt, J=7,7, 1,4 Hz), 7,57-7,39 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,52 (1H, dd, J=12,1, 2,0 Hz), 4,27 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,86-3,77 (1H, m), 3,14 (3H, s), 2,94-2,76 (5H, m), 2,70 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,50-2,43 (2H, m).

Пример 15. (R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

В раствор бутиллития (2,5 М в гексане) (885 мкл, 1,416 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при -78°C добавляли 2-бром-4-(трифторметил)пиридин (171 мкл, 1,382 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 45 мин, а затем по каплям добавляли раствор (R)-метил-6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-карбоксилата (220 мг, 0,453 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при -78°C. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали in vacuo, получая оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-80% этилацетата в изогексане) и препаративной HPLC (Waters, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм, 35-70% ацетонитрила в воде), получая (R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон (23 мг) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 3,00 мин, m+H=601,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,88-8,87 (1H, m), 8,15 (1H, m), 7,71-7,69 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=0,6 Hz), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,20-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,44 (1H, dd, J=12,0, 2,0 Hz), 4,22-4,16 (3H, m), 3,80-3,76 (1H, m), 2,94 (1H, d, J=16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,67 (1H, d, J=12,3 Hz), 2,52-2,40 (2H, m), 1,51 (3H, t, J=7,3 Hz).

В следующих примерах соединения получали аналогичным образом из соответствующих промежуточных соединений.

Пример 15А. (R)-пиридин-2-ил(1-(пиридин-3-ил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,33 мин, m+H=566,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,78-8,76 (1H, m), 8,66 (1H, ddd, J=4,7,1,6, 0,9 Hz), 8,61 (1H, dd, J=4,7, 1,6 Hz), 7,94 (1H, s), 7,90-7,79 (5H, m), 7,62 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,48 (1H, ddd, J=8,8, 6,2, 1,5 Hz), 7,44 (1H, ddd, J=8,8, 4,8, 0,7 Hz), 7,36 (1H, s), 6,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 5,57 (1H, dd, J=12,3, 2,0 Hz), 4,30 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,92-3,85 (1H, m), 2,93-2,78 (3H, m), 2,62-2,50 (2H, m).

Пример 15В. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-фенил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Реакцию останавливали уксусной кислотой вместо воды. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,83 мин, m+H=565,0; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62-8,60 (1Н, m), 7,88-7,81 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J=1,8, 0,4 Hz), 7,52-7,44 (7H, m), 7,38-7,34 (1H, m), 7,29 (1H, s), 6,57 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,54 (1H, dd, J=12,3, 1,9 Hz), 4,26 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,91-3,85 (1H, m), 2,92-2,75 (3H, m), 2,64-2,49 (2H, m).

Пример 15C. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(3,4-дифторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Реакцию останавливали уксусной кислотой вместо воды. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,93 мин, m+H=600,9; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,59 (1H, dt, J=4,7,1,4 Hz), 7,86-7,79 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,52-7,43 (3H, m), 7,34 (1H, ddd, J=10,7, 6,9, 2,5 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 7,22-7,18 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,50 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,23 (1Н, d, J=16,9 Hz), 3,90-3,84 (1H, m), 2,93-2,80 (3H, m), 2,64 (1H, td, J=11,7, 3,4 Hz), 2,53 (1H, dt, J=14,8,2,3 Hz).

Пример 15D. (R)-(6-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

LCMS (метод F, ES-API): RT 2,65 мин, m+H=581,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,72 (1H, ddd, J=4,7, 1,7, 0,9 Hz), 8,00 (1H, dt, J=7,7, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dt, 7,7, 0,9 Hz), 7,66 (1H, ddd, J=7,7, 4,7, 1,2 Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,44-7,42 (2H, m), 7,40-7,36 (3H, m), 6,65 (1H, s), 5,30 (1H, dd, J=12,5, 1,7 Hz), 4,09 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,04 (3H, m), 3,75-3,73 (1H, m), 2,97-2,90 (2H, m), 2,64-2,54 (3H, m).

Пример 16. (R)-(6-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон

Растворяли (R)-(6-((6-хлорпиридт-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон (30 мг, 0,055 ммоль) в растворе диметиламина в тетрагидрофуране (2М, 545 мкл, 1,091 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли in vacuo, получая желтое масло, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 10-100% этилацетата в изогексане), получая (R)-(6-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанон (25 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,38 мин, m+H=559,3; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,62 (1Н, ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz), 8,43 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,88 (1H, dt, J=8,0, 1,1 Hz), 7,81 (1H, td, J=7,7, 1,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J=9,1, 2,5 Hz), 7,46-7,40 (3H, m), 7,28 (1H, s), 7,20-7,12 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,39 (1H, dd, J=9,1, 0,8 Hz), 5,47 (1H, dd, J=12,0, 2,2 Hz), 4,29 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,84-3,79 (1H, m), 3,14 (6H, s), 2,92-2,75 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,51-2,44 (2H, m).

Пример 17. (R)-5-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он

Суспендировали аммониевую соль 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфоновой кислоты (1 г, 4,85 ммоль) N,N-диметилформамиде (8 мл) и добавляли тионилхлорид (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, получая прозрачный коричневый раствор, который упаривали in vacuo, получая неочищенный сульфонилхлорид в виде бледно-коричневого вязкого масла. Растворяли (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (0,2 g, 0,421 ммоль) в HCl (4М в диоксане) (2,107 мл, 8,43 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 45 мин, а затем упаривали, получая желтое вещество. Это промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (8 мл) и триэтиламине (1,175 мл, 8,43 ммоль) и добавляли 25% неочищенного сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, а затем разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 2М соляной кислотой (2×50 мл), а органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и упаривали, получая коричневую смолу. Неочищенный продукт очищали сначала методом хроматографии на силикагеле (градиент: 50-100% этил ацетата в изогексане), а затем препаративной HPLC (Gilson, Acidic (0,1% муравьиной кислоты), колонка Agilent Prep C-18, 5 мкм, 21,2×50 мм, 25-40% ацетонитрила в воде), получая(R)-5-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (5 мг) в виде белого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,08 мин, m+H=546,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,56 (1Н, d, J=3,3 Hz), 7,88-7,79 (3H, m), 7,50-7,40 (3H, m), 7,33 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,29-7,27 (1H, m), 7,17 (2H, t, J=8,3 Hz), 6,52 (1H, s), 6,35 (1H, d, J=9,6 Hz), 5,52 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,23 (1H, d, J=16,7 Hz), 3,91-3,84 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,02-2,70 (4H, m), 2,55 (1H, d, J=14,4 Hz).

Пример 18. (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон

В (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (2,75 г, 5,07 ммоль) добавляли HCl/диоксан (4М) (25,3 мл, 101 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевую смолу. Ее растворяли в дихлорметане (75 мл) и добавляли основание Hunigʹa (4,43 мл, 25,3 ммоль), а затем 1-метил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорид (1,099 г, 6,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo, получая оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали дважды методом хроматографии на силикагеле (градиент: 0-70% этил ацетата в изогексане, а потом 0-60% этилацетата в дихлорметане), получая (R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанон (1,89 г) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,39 мин, m+H=587,2; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,87 (1Н, d, J=5,0 Hz), 8,16-8,15 (1H, m), 7,72-7,70 (1H, m), 7,69-7,66 (2H, m), 7,47-7,42 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,21-7,14 (2H, m), 6,51 (1H, d, J=2,1 Hz), 5,44 (1H, dd, J=12,0, 2,1 Hz), 4,21 (1H, d, J=16,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,80-3,76 (1H, m), 2,94 (1H, J=16,9 Hz), 2,88-2,79 (1H, m), 2,66 (1H, d, J=12,1 Hz), 2,53-2,48 (1H, m), 2,43 (1H, ddd, J=12,6, 10,5,3,5 Hz).

Пример 19. (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон

В 2М HCl в эфире (2809 мкл, 5,62 ммоль) вносили (R)-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-4a-(тиазол-4-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагадро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-карбоксилат (135 мг, 0,281 ммоль) в виде раствора в эфире (1 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли, получая белое вещество. Его растворяли в дихлорметане (1,4 мл) и в раствор добавляли основание Hunigʹa (245 мкл, 1,405 ммоль) и 3,4-дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (76 мг, 0,309 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (градиент: 5-95% этилацетата в изогексане, получая (R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанон (111 мг) в виде бледно-желтого вещества. LCMS (метод F, ES-API): RT 2,76 мин, m+H=588,8; ¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃): δ 8,85 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,77 (1H, t, J=1,2 Hz), 7,52 (2H, d, J=1,2 Hz), 7,45-7,40 (2H, m),-7,28 (1H, s), 7,20-7,13 (2H, m), 6,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 5,44 (1H, dd, J=12,6, 2,2 Hz), 4,13 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,90-3,87 (1H, m), 2,92-2,81 (2H, m), 2,78 (1H, d, J=12,6 Hz), 2,62-2,50 (2H, m).

Пример 20. Анализ связывания с глюкокортикоидным рецептором (GR) человека методом поляризации флуоресценции (FP)

Далее приводится описание метода FP для измерения ингибирования соединениями связывания меченого глюкокортикоида с рекомбинантным GR человека.

Сродство исследуемых соединений при связывании определяли по анализу связывания методом FP с использованием рекомбинантного GR человека (PanVera Р2812) и флуоресцентно меченого глюкокортикоидного лиганда (Fluorome GS Red) (PanVera Р2894). В присутствии ингибиторов предотвращается образование комплекса GS Red/GR, что приводит к уменьшению измеряемого значения поляризации. Изменение величины поляризации в присутствии исследуемых соединений используется для расчета сродства соединений при связывании с GR.

Такой анализ проводился в 384-луночных, черных, круглодонных полипропиленовых микропланшетах в конечном объеме 20 мкл. Пробы содержали 5 мкл 1 нМ GR (конечная концентрация), 5 мкл 0,5 нМ Fluorome GS Red (конечная концентрация) в присутствии 10 мкл исследуемого соединения. Лунки положительного контроля (высокая поляризация) содержали 10 мкл 2% (об/об) носителя DMSO (конечная концентрация 1% (об/об))+5 мкл 1 нМ GR и 5 мкл 0,5 нМ Fluorome GS Red. Лунки отрицательного контроля (низкая поляризация) содержали 10 мкл 2 мкМ дексаметазона (конечная концентрация 1 мкМ)+5 мкл 1 нМ GR и 5 мкл 0,5 нМ Fluorome GS Red. Холостые лунки для фона (использовались для нормализации) содержали 15 мкл буфера для скрининга 1×GR+5 мкл GR.

Для определения IC₅₀ (концентрация соединения, при которой вытесняется 50% связанного GS Red) соединения тестировали при 8 различных концентрациях в двух повторах в двух проводившихся независимо экспериментах. Соединения готовили в виде солюбилизованных веществ в концентрации 10 мМ в DMSO. В день анализа готовили 8 полулогарифмических серийных разведений (55 мкл DMSO + 25 мкл раствора соединения). Для каждого соединения готовили разведение 1:50 (1 мкл раствора соединения + 49 мкл буфера для скрининга 1×GR). Соединения для анализа готовили в концентрации 2х от конечной.

Реагенты вносили в 384-луночные микропланшеты в следующем порядке: 10 мкл исследуемого соединения/носителя/1 мкМ дексаметазона, 5 мкл Fluorome GS Red и 5 мкл GR. Планшеты перемешивали и инкубировали 4 часа при комнатной температуре. FP измеряли на считывающем устройстве для планшетов Envision Excite с интерференционными фильтрами для возбуждения при 535 нМ и излучения при 590 нМ.

Рассчитывали значения поляризации в миллиединицах (mP) по формуле:

mP=1000×(S-G×P)/(S+G×P),

где S и P означают единицы флуоресценции за вычетом фона из холостых проб, a G = G-фактор (1,07).

Значения IC₅₀ у соединений рассчитывали путем нанесения на график % ингибирования от концентрации соединения и аппроксимации данных по логистическому уравнению для 4 параметров. Значения K_i (равновесной константы диссоциации) у соединений определяли из экспериментальных значений IC₅₀ по уравнению коррекции на истощение лиганда (см. ниже), принимая, что антагонисты являются конкурентными ингибиторами по отношению к дексаметазону (Pharmacologic Analysis of Drug Receptor Interactions, 2nd Ed., p. 385-410, 1993, Raven Press, New York):

,

где:

равновесная константа диссоциации лиганда GS Red (K_d) 0,3 нМ концентрация связанной метки (L_b) 0,3 нМ общая концентрация метки (L_o) 0,5 нМ общая концентрация рецептора (R_o) 1,0 нМ

Реагенты

Буфер для скрининга 10×GR (100 мМ фосфат калия pH 7,4,200 мМ Na₂MoO₄, 1 мМ EDTA, 20% (об/об) DMSO). Для получения буфера для скрининга 1×GR нужно смешать 1 мл буфера для скрининга 10×GR (PanVera Р2814) + 1 мл стабилизирующего пептида (PanVera Р2815) + 7,95 мл воды MQ при 4°C. Добавить 50 мкл 1М DTT, встряхнуть на вибромешалке и поставить на лед до использования.

Пример 21. Определение тирозин-аминотрасферазы (ТАТ) у HepG2

Опосредованная глюкокортикоидами активации ТАТ происходит при трансактивации реагирующих на глюкокортикоиды элементов у промотора ТАТ под действием комплекса глюкокортикоидный рецептор-агонист. Далее приводится описание методики анализа для измерения индукции ТАТ дексаметазоном на клетках HepG2 (линия клеток печечно-клеточной карциномы печени человека; ЕСАСС, UK).

Активность ТАТ измеряли, как изложено в литературе: А. АН et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452. Дексаметазон индуцировал продукцию ТАТ при среднем значении EC₅₀ (полумаксимальный эффект) в 20 нМ.

Клетки HepG2 культивировали с использованием среды МЕМЕ с добавлением 10% (об/об) эмбриональной телячьей сыворотки (FBS), 2 мМ L-глутамина и 1% (об/об) NEAA при 37°C, 5%/95% CO₂/воздух. Клетки HepG2 подсчитывали и доводили до плотности 0,125×10⁶ клеток/мл в среде RPMI 1640 без фенолового красного, с 10% обработанной активированным углем FBS, 2 мМ L-глутамина, и высеивали при 25000 клеток на лунку в 200 мкл в 96-луночные стерильные микропланшеты для культуры тканей и инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 24 ч.

Культуральную среду удаляли и заменяли средой для анализа (RPMI 1640 без фенолового красного, с 2 мМ L-глутамина + 10 мкМ форсколина). Исследуемые соединения подвергали скринингу при воздействии 100 нМ дексаметазона. Делали серийные разведения соединений в 100% диметилсульфоксиде из 10 мМ маточных растворов. Готовили 8 полулогарифмических серийных разведений, которые затем разводили 1:100 в среде для анализа, получая 10-кратные концентрации соединений для определения: при этом конечные концентрации соединений при анализе составляли от 10 до 0,003 мкМ в 0,1% диметилсульфоксиде.

Исследуемые соединения преинкубировали с клетками в микропланшетах в течение 30 мин при 37°C, 5%/95% CO₂/воздух, а затем добавляли 100 нМ дексаметазона, после чего инкубировали в течение 20 ч для оптимальной индукции ТАТ.

Затем клетки HepG2 подвергали лизису с помощью 30 мкл буфера для лизиса, содержащего коктейль ингибиторов протеаз, в течение 15 мин при 4°C. Затем добавляли 155 мкл субстратной смеси, содержащей 5,4 мМ натриевой соли тирозина, 10,8 мМ альфа-кетоглютарата и 0,06 мМ пиридоксаль-5ʹ-фосфата в 0,1М калий-фосфатном буфере (pH 7,4). После 2 ч инкубации при 37°C реакцию останавливали добавлением 15 мкл 10М водного раствора гидроокиси калия и планшеты инкубировали еще в течение 30 мин при 37°C. Продукт активности ТАТ измеряли по поглощению при λ 340 нм.

Значения IC₅₀ рассчитывали путем построения кривой % ингибирования (нормализованного по стимуляции ТАТ 100 нМ дексаметазоном) от [соединения] и аппроксимации данных по логистическому уравнению для 4 параметров. Значения IC₅₀ преобразовывали в K_i (равновесная константа диссоциации) по уравнению Cheng and Prusoff, принимая, что антагонисты являются конкурентными ингибиторами по отношению к дексаметазону.

В таблице 1 в графе «Связывание с GR» соединения со значением K_i менее 0,5 нМ обозначены +++; соединения со значением K_i от 0,5 нМ до менее 1,0 нМ обозначены ++; а соединения со значением K_i не менее 1,0 нМ обозначены значком +. В графе по активности «ТАТ» соединения со значением K_i менее 20 нМ обозначены +++, соединения со значением K_i от 20 нМ до менее 100 нМ обозначены ++; а соединения со значением K_i не менее 100 нМ обозначены значком +.

Пример 22. Анализ трансрепрессии на клетках

Далее приводится описание методик анализа для измерения эффекта агонистов либо антагонистов GR на стимулируемую IL-1β продукцию IL-6 клетками А549.

При анализе в режиме антагонистов GR соединения тестировали на их способность обратить подавление стимулируемой IL-1β продукции IL-6 дексаметазоном. С другой стороны, при анализе в режиме агонистов GR соединения тестировали на их способность непосредственно ингибировать стимулируемую IL-1β продукцию IL-6. Эти анализы были адаптированы из методики, изложенной в Ali et al., J. Med. Chem. (2004) 47, 2441-2452.

Клетки A549 обычно культивировали в среде DMEM с добавлением 10% (об/об) эмбриональной телячьей сыворотки и 2 мМ L-глутамина при 37°C, 5%/95% CO₂/воздух (стандартные условия инкубации). Для определения подсчитывали клетки и суспензию разводили в DMEM с добавлением 2 мМ L-глутамина (среда для анализа) до 0,66×10⁶ клеток/мл. Затем этот препарат клеток использовали для посева в стерилизованные 384-луночные планшеты для тканевых культур (по 20000 клеток на лунку), которые затем выдерживали при стандартных условиях инкубации в течение 1 ч.

Соединения солюбилизировали в DMSO, получая 10 мМ маточные растворы. Готовили ряд из 8 тест-концентраций путем разведения маточного раствора в DMSO до 240 мкМ, а затем еще 7 серийных полулогарифмических разведений в DMSO. Эти растворы исследуемых соединений разбавляли в 40 раз средой для анализа перед добавлением к клеткам, получая ряд конечных концентраций соединений при анализе от 10 до 0,003 мкм в 0,25% DMSO.

Отметим, что стандартный агонист GR - дексаметазон тестировали при концентрациях в пределах от 100 до 0,03 нМ. Соединения подвергали скринингу на антагонизм GR при значении EC₈₀ (10 нМ) для стимуляции дексаметазоном.

Соединения преинкубировали с клетками в течение 1 ч при стандартных условиях, как описано ранее, а затем добавляли 10 нМ дексаметазона (режим антагониста) или среду для анализа (режим агониста) и инкубировали еще 1 час.

Затем клетки стимулировали IL-1β (конечная концентрация при анализе 3 нг/л) и инкубировали в течение 18 ч, чтобы обеспечить достаточную продукцию IL-6.

IL-6 в культуральной среде измеряли с помощью набора AlphaLISA для определения (Perkin Elmer). Необработанные данные преобразовывали в концентрации IL-6 путем интерполяции данных при тестировании по стандартной кривой IL-6 с помощью программы GraphPad Prism.

При анализе в режиме агониста значения IL-6 нормализировали по максимальному эффекту полного агониста - дексаметазона, а кривые зависимости эффекта соединений от концентрации аппроксимировали по логистическому уравнению для 4 параметров и определяли значения EC₅₀ и максимального эффекта.

При анализе в режиме антагониста значения IL-6 нормализировали по эффекту ингибирования 10 нМ дексаметазоном продукции IL-6, при этом 100%-ное ингибирование означает полное обращение подавления дексаметазоном продукции IL-6. Значения IC₅₀ у соединений определяли путем нанесения на график % ингибирования от концентрации соединения и аппроксимации данных по логистическому уравнению для 4 параметров. Значения K_i (константы диссоциации ингибитора) у соединений определяли путем коррекции значений IC₅₀ по уравнению Cheng-Prusoff, принимая, что все соединения являются конкурентными антагонистами GR по отношению к дексаметазону.

Хотя вышеизложенное изобретение было описано весьма подробно посредством иллюстраций и примеров для четкого понимания, специалистам должно быть понятно, что могут осуществляться определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, каждая из приведенных здесь ссылок включена сюда путем ссылки во всей полноте в той же степени, как если бы каждая ссылка была включена сюда по отдельности путем ссылки. Если существует противоречие между настоящей заявкой и приведенной в ней ссылкой, то берет верх настоящая заявка.

Настоящим изобретением предусмотрены конденсированные с гетероарилкетонами соединения азадекалина формулы (I), которые являются модуляторами глюкокортикоидных рецепторов. Радикалы и символы в формуле I имеют определения, указанные в формуле изобретения. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение формулы (I). В некоторых воплощениях настоящего изобретения предусмотрен способ модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает контактирование глюкокортикоидных рецепторов с соединением формулы I, вследствие этого происходит модулирование глюкокортикоидных рецепторов, а также способ лечения заболеваний посредством модулирования глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающимся в таком лечении субъектам терапевтически эффективного количества соединения формулы I, вследствие этого происходит лечение заболевания. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 22 пр.

1. Соединение формулы:

где: R¹ означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R^1a;

каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, C_1-6-галоалкила, С_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси и пирролидина;

кольцо J выбрано из группы, состоящей из циклоалкильного кольца, гетероциклоалкильного кольца, фенильного кольца и гетероарильного кольца, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольца содержат от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, C_1-6-галоалкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, С_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a и C_5-6-гетероциклоалкила, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c;

или же две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, совместно образуют оксогруппу (=O);

или же две группы R², связанные с одним и тем же углеродом, совместно образуют гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем гетероциклоалкильное кольцо необязательно замещено 1-3 группами R^2d;

каждый из R^2a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

каждый R^2c независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;

каждый R^2d независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a;

каждый R^3a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-6-галоалкила;

нижний индекс n означает целое число от 0 до 3;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где:

R¹ означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R^1a;

каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, C_1-6-галоалкила, С_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси и пирролидина;

кольцо J выбрано из группы, состоящей из циклоалкильного кольца, гетероциклоалкильного кольца, фенильного кольца и гетероарильного кольца, причем гетероциклоалкильное и гетероарильное кольца содержат от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, C_1-6-галоалкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, -NR^2aR^2b и С_5-6-гетероциклоалкила, причем гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-4 группами R^2c;

каждый из R^2a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6-алкила;

каждый R^2c независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена;

R³ выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила, каждый из которых необязательно замещен 1-4 группами R^3a;

каждый R^3a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C_1-6-галоалкила; и

нижний индекс n означает целое число от 0 до 3.

3. Соединение по п. 1, где:

R¹ означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R^1a;

каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галоалкила и С_1-6-алкокси;

кольцо J выбрано из группы, состоящей из тетрагидрофурана, фенила и пиридила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, С_1-6-галоалкила, C_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, -CN, -NR^2aR^2b и С_5-6-гетероциклоалкила;

каждый из R^2a и R^2b независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6-алкила;

R³ выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила;

R^3a означает F; и

нижний индекс n означает 0 или 1.

4. Соединение по п. 1, где:

R¹ означает гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 атомов в кольце и от 1 до 3 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из N, О и S, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R^1a;

каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, С_1-6-галоалкила и C_1-6-алкокси;

кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила и пиридила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6-галоалкила, -CN и С_5-6-гетероциклоалкила;

R³ выбран из группы, состоящей из фенила и пиридила; и

R^3a означает F.

5. Соединение по п. 1, где R¹ выбран из группы, состоящей из пиррола, пиразола, имидазола, триазола, фурана, оксазола, изоксазола, оксадиазола, тиофена, тиазола, изотиазола, тиадиазола, пиридина, пиразина, пиримидина и пиридазина.

6. Соединение по п. 1, где R¹ выбран из группы, состоящей из 2-пиррола, 3-пиррола, 3-пиразола, 4-пиразола, 5-пиразола, 2-имидазола, 4-имидазола, 5-имидазола, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 2-фурана, 3-фурана, 2-оксазола, 4-оксазола, 5-оксазола, 3-изоксазола, 4-изоксазола, 5-изоксазола, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,2,5-оксадиазол-3-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 2-тиофена, 3-тиофена, 2-тиазола, 4-тиазола, 5-тиазола, 3-изотиазола, 4-изотиазола, 5-изотиазола, 1,2,3-тиадиазол-4-ила, 1,2,3-тиадиазол-5-ила, 1,2,4-тиадиазол-3-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ила, 1,2,5-тиадиазол-3-ила, 1,3,4-тиадиазол-2-ила, 2-пиридина, 3-пиридина, 4-пиридина, пиразина, 2-пиримидина, 4-пиримидина, 5-пиримидина, 6-пиримидина, 3-пиридазина, 4-пиридазина, 5-пиридазина и 6-пиридазина.

7. Соединение по п. 1, где R¹ выбран из группы, состоящей из пиразола, имидазола, триазола, фурана, оксазола, оксадиазола, тиофена, тиазола, пиридина, пиразина и пиримидина.

8. Соединение по п. 1, где R¹ выбран из группы, состоящей из 1-пиразола, 3-пиразола, 4-пиразола, 5-пиразола, 2-имидазола, 4-имидазола, 5-имидазола, 1,2,3-триазол-4-ила, 1,2,3-триазол-5-ила, 1,2,4-триазол-3-ила, 1,2,4-триазол-5-ила, 2-фурана, 3-фурана, 2-оксазола, 4-оксазола, 5-оксазола, 1,2,4-оксадиазол-3-ила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила, 1,2,5-оксадиазол-3-ила, 1,3,4-оксадиазол-2-ила, 2-тиофена, 3-тиофена, 2-тиазола, 4-тиазола, 5-тиазола, 2-пиридина, 3-пиридина, 4-пиридина, пиразина, 2-пиримидина, 4-пиримидина, 5-пиримидина и 6-пиримидина.

9. Соединение по п. 1, где каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, C_1-6-галоалкила, C_1-6-алкокси и пирролидина.

10. Соединение по п. 1, где каждый R^1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, трифторметила и метокси.

11. Соединение по п. 1, где кольцо J выбрано из группы, состоящей из гетероциклоалкила, фенила и гетероарила.

12. Соединение по п. 1, где кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила и гетероарила.

13. Соединение по п. 1, где кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, имидазола, пиразола, триазола, тиадиазола, изотиазола, изоксазола, циклогексила, тетрагидрофурана и тетрагидро-2Н-пирана.

14. Соединение по п. 1, где кольцо J представляет собой фенил.

15. Соединение по п. 1, где кольцо J представляет собой пиридил.

16. Соединение по п. 1, где каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6-алкила, галогена, C_1-6-галоалкила, С_1-6-алкокси, C_1-6-галоалкокси, C_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, -CN, -NR^2aR^2b, -C(O)OR^2a, -S(O)₂R^2a и С_5-6-гетероциклоалкила, причем гетероциклоалкильная группа содержит 5-6 атомов в кольце и от 1 до 2 гетероатомов.

17. Соединение по п. 1, где каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, F, Cl, -CF₃, СН₂ОМе, ОМе, OCHF₂, -CN, -NMe₂, -C(O)ОН, -C(O)NMe₂, -S(O)₂Me, пирролидина, пиперидина и морфолина.

18. Соединение по п. 1, где R³ означает 4-F-фенил.

19. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-3-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(фуран-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиофен-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(оксазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиримидин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанона,

(R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метоксипиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фторбензил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

((4aR)-1-(4-фторфенил)-6-((((R/S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(о-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-этилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-4-((1-(4-фторфенил)-4а-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрила,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метоксипиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-(циклогексилсульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-морфолинопиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-4-(((1-(4-фторфенил)-4а-(тиазол-2-карбонил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)метил)бензонитрила,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиразин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-фторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метоксипиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-5-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-фторпиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

((R)-1-(4-фторфенил)-6-((6-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(6-((4-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метокси-3-метилфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-хлор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((2-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4а-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)бензонитрила,

(R)-(6-((4-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметокси)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(6-((3-(дифторметокси)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-диметилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-метилпиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-хлор-4-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4а-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензонитрила,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4а-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g] изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензойной кислоты,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метоксиметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2,3,4-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-фтор-3-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-7-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-5-((1-(4-фторфенил)-4а-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-1-метилиндолин-2-она,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(метилсульфонил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-3-((4а-(4-этилпиколиноил)-1-(4-фторфенил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензонитрила,

(R)-(4-этилпиридин-2-ил)(1-(4-фторфенил)-6-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4а-(4-метилпиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензойной кислоты,

(R)-(6-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-фенил-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)пиридин-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-(трифторметил)пиридин-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-хлор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-хлор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4а-(4-(трифторметил)пиколиноил)-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)бензонитрила,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-хлорфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-1-(4-(трифторметил)фенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(6-((1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,2-диметил-1Н-имидазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-d]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((2-этил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((2-этил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-пропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((2-изопропил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-метоксифенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-метилфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(фенилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-хлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(6-метилпиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-фтор-3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((4-хлор-3-фторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-тозил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-(м-толилсульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метанона,

(R)-3-((1-(4-фторфенил)-4a-пиколиноил-4a,5,7,8-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4H)-ил)сульфонил)-N,N-диметилбензамида,

(R)-(6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-пиридин-2-ил(1-(пиридин-3-ил)-6-((3-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-фенил-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(3,4-дифторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,5-дифтор-4-метоксифенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((6-(диметиламино)пиридин-3-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-5-((1-(4-фторфенил)-4а-пиколиноил-4а,5,7,8-тетрагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-6(4Н)-ил)сульфонил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-4-ил)метанона,

либо его фармацевтически приемлемых солей.

20. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дифторфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(тиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(5-метилтиазол-2-ил)метанона,

(R)-(6-((3-фтор-4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)сульфонил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(1-(4-фторфенил)-6-((1-метил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона,

(R)-(6-((1-этил-1Н-пиразол-5-ил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4a-ил)(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)метанона и

(R)-(6-((3,4-дихлорфенил)сульфонил)-1-(4-фторфенил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-1H-пиразоло[3,4-g]изохинолин-4а-ил)(тиазол-4-ил)метанона.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении глюкокортикоидных рецепторов, содержащая соединение по любому из пп. 1-20 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

22. Композиция по п. 21, дополнительно содержащая противовоспалительный глюкокортикостероид.

23. Способ модулирования глюкокортикоидных рецепторов, включающий контактирование глюкокортикоидных рецепторов с соединением по любому из пп. 1-20, вследствие этого происходит модулирование глюкокортикоидных рецепторов.

24. Способ лечения заболеваний посредством антагонизма глюкокортикоидных рецепторов, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-20, вследствие этого происходит лечение заболевания.