Область техники

Настоящее изобретение относится к новым антагонистам мускаринового М3 рецептора, а более конкретно к новым производным бифенила, обладающим антагонистической активностью в отношении мускаринового М3 рецептора, или их изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, их гидратам, способам получения вышеуказанных и фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Мускариновые рецепторы найдены во всех частях тела человека, включая головной мозг и слюнные железы. Эти рецепторы являются представителями рецепторов, связанных с G-белком, и дополнительно разделены на пять подтипов (M1-M5). Среди этих подтипов M1, M2 и M3 рецепторы широко представлены в тканях животного и человека, при этом были выявлены их фармакологические свойства. Мускариновый M1 рецептор экспрессируется в основном в коре головного мозга и вовлечен в регуляцию высших нервных функций. M2 рецептор в основном находится в сердце и гладких мышцах мочевого пузыря, и также вовлечен в регуляцию сердечного пульса. Известно, что M3 рецептор активно экспрессируется во многих периферических тканях и вовлечен в стимуляцию желудочно-кишечного тракта и мочевых путей и саливацию. M4 и M5 рецепторы находятся в головном мозге, при этом M4 рецептор в основном вовлечен в перемещение, но роль M5 рецептора остается неясной.

В общем, было обнаружено, что антагонисты мускариновых рецепторов пригодны для лечения различных заболеваний, например, хронической обструктивной болезни легких, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, недержания мочи, ринита, спазматического колита, хронического цистита, болезни Альцгеймера, сенильной деменции, глаукомы, шизофрении, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, аритмии сердца и синдромов гиперсаливации (Invest. Drugs, 1997, 6 (10), 1395-1411, Drugs Future, 1997, 22 (2) 135-137, Drugs Future, 1996, 21 (11), 1105-1108, Drugs Future, 1997, 22 (7), 733-737).

При этом известно, что среди мускариновых рецепторов M2 и M3 рецепторы являются преобладающими в мочевом пузыре человека и играют определенную роль в регуляции сокращения мочевого пузыря. M2 рецептор присутствует в мочевом пузыре в количестве, которое по меньшей мере в три раза больше чем для M3 рецептора, и он играет определенную роль в ингибировании релаксации мочевого пузыря бета-рецептором вместо прямого вовлечения в сокращение мочевого пузыря. Таким образом, M3 рецептор, вероятно, играет наиболее важную роль в сокращении мочевого пузыря. Вследствие этого, селективные антагонисты M3 рецептора демонстрируют отличные ингибирующие эффекты в отношении сокращения мочевого пузыря, опосредованного мускариновыми рецепторами, но ингибируют секрецию слюны, что вызывает высыхание полости рта.

Соответственно, авторы настоящего изобретения получили новые производные, которые могут демонстрировать функциональную активность путем их селективного связывания в отношении мускаринового M3 рецептора и иметь минимизированные побочные эффекты, тем самым дополняя настоящее изобретение.

Раскрытие

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых производных бифенила или их фармацевтически приемлемых солей.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способов получения новых производных бифенила или их фармацевтически приемлемых солей.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение антагониста мускаринового M3 рецептора, содержащего новые производные бифенила, их фармацевтически приемлемые соли или их гидраты в качестве активного ингредиента.

Техническое решение

Настоящее изобретение обеспечивает новые производные бифенила или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения новых производных бифенила или их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также обеспечивает антагонистов мускаринового M3 рецептора, содержащих новые производные бифенила, их фармацевтически приемлемые соли или их гидраты в качестве активного ингредиента.

Используемый в данном документе термин "алкил" означает прямой или разветвленный углеводородный радикал. Например, C₁-C₆алкил представляет собой алифатический углеводород, содержащий 1-6 атомов углерода, и предусматривает включение всех из метила, этила, пропила, н-бутила, н-пентила, н-гексила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, неопентила, изопентила и подобных.

Используемый в данном документе термин "алкокси" означает радикал, где атом водорода гидроксильной группы замещен алкилом. Например, C₁-C₆алкокси предусматривает включение всех из метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, неопентилокси, изопентилокси и подобных.

Новые производные бифенила

Настоящее изобретение обеспечивает новые производные бифенила, представленные следующей формулой 1, или их фармацевтически приемлемые соли,

[Формула 1]

,

где

R₁ представляет собой водород, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси;

каждый из R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный амино, нитро, циано, гидрокси, замещенный или незамещенный C₁-C₆алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₆алкокси или -C(O)R₆;

R₅ представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

n равняется 0 или 1; и

R₆ представляет собой водород или амино.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ в формуле 1 может представлять собой водород или галоген; каждый из R₂, R₃ и R₄ независимо может представлять собой водород, галоген или C₁-C₆алкил; и R₅ может представлять собой C₁-C₆алкил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R₁ в формуле 1 может представлять собой водород; каждый из R₂, R₃ и R₄ независимо может представлять собой водород или галоген; R₅ может представлять собой C₁-C₆алкил; и n может равняться 0 или 1.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислоты, образованные с помощью фармацевтически приемлемых свободных кислот. Свободные кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают органические кислоты и неорганические кислоты. Неорганические кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т. д., и органические кислоты включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, кумаровую кислоту, глюконовую кислоту, метансульфоновую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и т. д.

Дополнительно, соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли могут проявлять полиморфизм и могут также существовать в виде сольватов (например, гидратов и т. д.). Более того, соединения по настоящему изобретению могут также существовать в виде отдельных стереоизомеров или смеси стереоизомеров.

Настоящее изобретение также направлено на новые производные бифенила, выбранные из группы, включающей следующие соединения:

1) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

2) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

3) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

4) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

5) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

6) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

7) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

8) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

9) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

10) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

11) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

12) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

13) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

14) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-((3'-фтор-4'-метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

15) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

16) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

17) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

18) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

19) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

20) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

21) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

22) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

23) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

24) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

25) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

26) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

27) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

28) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

29) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-(3-гидроксипропил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

30) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

31) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

32) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

33) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

34) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

35) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

36) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

37) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трет-бутил-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

38) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

39) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-амино-3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

40) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

41) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

42) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

43) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

44) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этил-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

45) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

46) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

47) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

48) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

49) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

50) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

51) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

52) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

53) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

54) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

55) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

56) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

57) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

58) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

59) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',4'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

60) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

61) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

62) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

63) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

64) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

65) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

66) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

67) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

68) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

69) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

70) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

71) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

72) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

73) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

74) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-4'-формил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

75) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

76) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

77) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

78) (R)-пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

79) (S)-пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

80) (R)-пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

81) (S)-пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

82) (S)-пирролидин-3-илметил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

83) (S)-пирролидин-3-илметил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

84) (R)-пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

85) (S)-пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

86) (R)-пирролидин-3-илметил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

87) (R)-пирролидин-3-илметил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

88) (S)-пирролидин-2-илметил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

89) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

90) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

91) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

92) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

93) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

94) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

95) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

96) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

97) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

98) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

99) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

100) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

101) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

102) (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

103) (S)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

104) (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

105) (S)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

106) (S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

107) (S)-(1-изобутилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

108) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

109) (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

110) (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

111) (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

112) (S)-(1-изопропилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

113) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

114) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

115) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

116) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

117) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

118) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

119) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

120) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

121) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

122) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

123) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

124) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

125) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

126) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

127) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

128) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

129) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

130) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

131) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

132) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

133) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

134) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

135) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

136) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

137) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

138) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

139) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

140) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

141) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

142) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

143) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

144) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

145) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

146) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

147) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

148) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

149) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

150) (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

151) (R)-(1-изопропилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

152) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

153) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

154) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

155) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

156) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

157) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

158) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

159) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-6'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

160) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

161) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

162) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

163) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

164) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

165) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

166) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

167) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

168) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

169) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

170) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

171) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

172) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

173) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5,5'-тетрафтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

174) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

175) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

176) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

177) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

178) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

179) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

180) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

181) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4,4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

182) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4,5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

183) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

184) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

185) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2',6'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

186) 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(5'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

187) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

188) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

189) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

190) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-6'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

191) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

192) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

193) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

194) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

195) (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

196) (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

197) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат;

198) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

199) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

200) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

201) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

202) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

203) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

204) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

205) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

206) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

207) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

208) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

209) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-(трет-бутил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

210) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

211) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

212) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

213) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

214) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2',5-дифтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

215) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

216) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

217) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

218) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-2',4'-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

219) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-этокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

220) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

221) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

222) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

223) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

224) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат;

225) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат и

226) (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат.

Способы получения новых производных бифенила

Настоящее изобретение обеспечивает способы получения соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей (способы получения 1-4).

Способ получения 1

Способ получения соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению может включать стадию осуществления реакции соединения следующей формулы 2 с соединением следующей формулы 3 в присутствии реагента синтеза карбамата:

[Формула 2]

,

[Формула 3]

,

где R₁-R₅ и n являются такими же, как определено в формуле 1.

Реагент синтеза карбамата предпочтительно содержит азидные соединения. В частности, реагент синтеза карбамата, который используется в настоящем изобретении, может представлять собой смесь дифенилфосфорилазида (DPPA) и триэтиламина, смесь пропилфосфинового ангидрида (T3P), триметилсилилазида (TMSN₃) и триэтиламина, смесь азида натрия (NaN₃), тетрабутиламмония бромида и трифлата цинка(II) или подобных.

Дополнительно, реакция синтеза карбамата может быть осуществлена при температуре от 100°C до 120°C в течение 4-12 часов.

Способ получения 2

Дополнительно, способ получения соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению может включать стадии: осуществления реакции соединения следующей формулы 2 с соединением следующей формулы 3a в присутствии реагента синтеза карбамата с получением соединения следующей формулы 4; удаления защитной группы амина из соединения формулы 4 с получением соединения следующей формулы 1a и введения заместителя R₅ в соединение формулы 1a:

[Формула 2]

,

[Формула 3a]

,

[Формула 4]

,

[Формула 1a]

,

где R₁-R₄ и n являются такими же, как определено в формуле 1, и PG₁ представляет собой защитную группу амина, которая может быть выбрана из группы, включающей Boc (трет-бутилоксикарбонил), бензил, трет-бутил, PMB (4-метоксибензил), Fmoc (флуоренилметилоксикарбонил), Ts (тозилат), MOM (метоксиметил), THP (тетрагидропиранил), TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) и TBDPS (трет-бутилдиметилсилил).

Реагент синтеза карбамата и условия реакции являются такими же, как описано выше для способа получения 1.

Дополнительно, палладированный уголь (Pd-C), сильная кислота, такая как трифторуксусная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота или подобные; или основание, такое как пиперидин; аммоний-церий(IV) нитрат; тетра-н-бутил-аммония фторид или подобные могут быть использованы в реакции удаления защитной группы амина. Реакция может быть осуществлена при комнатной температуре в течение 3-12 часов.

Дополнительно, реакция введения заместителя R₅ может быть осуществлена с использованием раствора формальдегида, уксусной кислоты и цинка, или может быть осуществлена с использованием алкилгалогенида, калия карбоната, калия йодида или триэтиламина. Вода или диметилформамид могут быть использованы в качестве растворителя. Реакция может быть осуществлена при температуре от комнатной до 120°C в течение 5-12 часов.

При этом соединение формулы 2 может быть получено способом, включающим стадии: осуществления реакции соединения следующей формулы 5 в присутствии кислоты с получением соединения следующей формулы 6, которое содержит защитную группу карбоновой кислоты, введенную в него; осуществления реакции сочетания соединения формулы 6 с соединением следующей формулы 7 с получением соединения следующей формулы 8 и осуществления деэтерификации соединения формулы 8 в присутствии основания:

[Формула 5]

,

[Формула 6]

,

[Формула 7]

,

[Формула 8]

,

где R₁-R₅ и n являются такими же, как определено в формуле 1; X представляет собой галоген; и PG₂ представляет собой защитную группу, которая может быть выбрана из группы, включающей C₁-C₄алкильную группу, бензил, PMB (4-метоксибензил), THP (тетрагидропиранил), TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) и TBDPS (трет-бутилдиметилсилил).

В реакции введения защитной группы карбоновой кислоты тионилхлорид или серную кислоту предпочтительно используют в качестве кислоты, а этанол или метанол могут использовать в качестве растворителя. Реакция может быть осуществлена при температуре от 80°C до 100°C в течение 4-24 часов.

Дополнительно, основание, которое используют в реакции сочетания, предпочтительно выбирают из карбоната калия и карбоната натрия. Катализатор, который используют в реакции сочетания, может представлять собой тетракистрифенилфосфинпалладий или дихлорбистрифенилфосфинпалладий, и растворитель, который используют в реакции сочетания, может представлять собой толуол, смесь толуола и этанола, смесь этанола и воды, смесь ацетонитрила и воды или подобных. Более того, реакция сочетания может быть осуществлена при температуре от 100°C до 120°C в течение от 10 минут до 12 часов.

Более того, основание, которое используют в реакции деэтерификации, предпочтительно выбирают из гидроксида натрия и гидроксида калия, и растворитель, который используют в реакции деэтерификации, может представлять собой этанол или смесь этанола и воды. Реакция деэтерификации может быть осуществлена при температуре от 100°C до 120°C в течение 2-12 часов.

Способ получения 3

Дополнительно, способ получения соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению может включать стадии: осуществления реакции соединения следующей формулы 5 с соединением следующей формулы 3 в присутствии реагента синтеза карбамата с получением соединения следующей формулы 9 и осуществления реакции сочетания соединения следующей формулы 7 с соединением формулы 9:

[Формула 5]

,

[Формула 3]

,

[Формула 9]

,

[Формула 7]

,

где R₁-R₅ и n являются такими же, как определено в формуле 1, и X представляет собой галоген.

Реагент синтеза карбамата и условия реакции являются такими же, как описано выше для способа получения 1.

Дополнительно, реагенты реакции сочетания и условия реакции являются такими же, как описано выше для способа получения 2.

Способ получения 4

Дополнительно, способ получения соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению может включать стадии: осуществления реакции соединения следующей формулы 5 с соединением следующей формулы 3a в присутствии реагента синтеза карбамата с получением соединения следующей формулы 9a; удаления защитной группы из соединения формулы 9a с получением соединения следующей формулы 9b; введения заместителя R₅ в соединение формулы 9b с получением соединения следующей формулы 9 и осуществления реакции сочетания соединения следующей формулы 7 с соединением формулы 9:

[Формула 5]

,

[Формула 3a]

,

[Формула 9a]

,

[Формула 9b]

,

[Формула 9]

,

[Формула 7]

,

где R₁-R₅ и n являются такими же, как определено в формуле 1; X представляет собой галоген; и PG₁такой же, как определено в способе получения 2.

Реагент синтеза карбамата и условия реакции являются такими же, как описано выше для способа получения 1.

Дополнительно, реакция удаления защитной группы, реакция введения заместителя R₅ и реакция сочетания являются такими же, как описано выше для способа получения 2.

Фармацевтическая композиция, содержащая новые производные бифенила

Настоящее изобретение обеспечивает антагониста мускаринового M3 рецептора, содержащего соединение формулы 1, его изомер, его фармацевтически приемлемые соли или его гидрат в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении антагонист мускаринового M3 рецептора может представлять собой композицию для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей хроническую обструктивную болезнь легких, астму, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спазматический колит, хронический цистит, болезнь Альцгеймера, сенильную деменцию, глаукому, шизофрению, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, аритмию сердца и синдромы гиперсаливации.

В настоящем изобретении антагонист мускаринового M3 рецептора дополнительно к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли может содержать один или более активных ингредиентов, проявляющих функцию, эквивалентную или подобную для соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Для введения композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель, который используют в композиции по настоящему изобретению, может представлять собой физиологический раствор, стерильную воду, раствор Рингера, забуференный раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол или смесь одного или нескольких из них. При необходимости в композицию по настоящему изобретению могут добавляться другие традиционные вспомогательные вещества, такие как антиоксиданты, буферы или бактериостатические средства. Дополнительно, в композицию могут дополнительно добавляться разбавители, диспергирующие средства, поверхностно-активные вещества, связующие вещества и смазочные вещества с составлением инъекционных составов, таких как водные растворы, суспензии или эмульсии, пилюли, капсулы, гранулы или таблетки. Более того, композиция по настоящему изобретению предпочтительно может быть составлена в зависимости от определенных заболеваний или их компонентов с использованием пригодного способа, известного из уровня техники, или способа, описанного в Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Истон, Пенсильвания.

Дополнительно, когда антагонист мускаринового M3 рецептора по настоящему изобретению предназначен для перорального введения, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соли могут содержаться в количестве 1-95 вес. %, предпочтительно 1-70 вес. %, исходя из общего веса антагониста M3 рецептора.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена перорально или может быть введена парентерально в форме инъекционных растворов, суппозиториев, трансдермальних средств, ингаляционных средств или интравезикальних средств.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или облегчения заболевания, вызванного снижением активности мускаринового M3 рецептора, при этом способ включает введение антагониста мускаринового M3 рецептора, содержащего соединение формулы 1 или фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в активности антагониста мускаринового M3 рецептора.

Антагонист мускаринового M3 рецептора по настоящему изобретению может быть использован сам по себе или в комбинации с хирургической операцией, гормональной терапией, медикаментозной терапией и модификатором биологической реакции для предупреждения или лечения заболевания, вызванного снижением активности мускаринового M3 рецептора.

Способ предупреждения или лечения заболеваний, связанных с мускариновыми M3 рецепторами

Настоящее изобретение также обеспечивает способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с мускариновыми M3 рецепторами, например, заболевания, выбранного из хронической обструктивной болезни легких, астмы, синдрома раздраженной толстой кишки, недержания мочи, ринита, спазматического колита, хронического цистита, болезни Альцгеймера, сенильной деменции, глаукомы, шизофрении, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, аритмии сердца и синдромов гиперсаливации, при этом способ включает введение субъектам, нуждающимся в этом, композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы 1 или его изомер, его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Композиция, которая используется в способе предупреждения или лечения по настоящему изобретению, включает фармацевтическую композицию, описанную в данном документе.

Дополнительно, субъекты, нуждающиеся в применении способа предупреждения или лечения по настоящему изобретению, включают млекопитающих, в частности, людей.

Полезные эффекты

Производные бифенила согласно настоящему изобретению характеризуются сродством и селективностью в отношении мускаринового M3 рецептора и являются менее токсичными. Таким образом, такие производные бифенила могут быть использованы как средства предупреждения или лечения разных заболеваний, в частности, заболеваний мочевой системы, таких как энурез, нервная поллакиурия, нейрогенный мочевой пузырь, неустойчивый мочевой пузырь, хронический цистит, цистоспазм, недержание мочи или частое мочеиспускание, заболевания респираторной системы, такие как хроническая обструктивная болезнь легких, хронический бронхит, астма или ринит, и заболевания пищеварительного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки, спастический колит или дивертикулит, при которых вовлекается мускариновый M3 рецептор.

В частности, поскольку производные бифенила по настоящему изобретению имеют высокую селективность в отношении мускаринового M2 рецептора и мускаринового M3 рецептора, который присутствует в гладких мышцах, железистых тканях и подобных, такие производные бифенила являются антагонистами M3 рецепторов, которые имеют меньше побочных эффектов, и, таким образом, являются очень полезными в виде средств для предупреждения или лечения недержания мочи, частого мочеиспускания, хронического бронхита, хронической обструктивной болезни легких, астмы, ринита и подобных.

Примеры

Данное раскрытие будет более полно описано ниже со ссылкой на сопутствующие примеры синтеза, примеры и экспериментальные примеры. Однако примеры согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы разными путями, при этом объем настоящего изобретения не следует интерпретировать как такой, который ограничен следующими примерами. Примеры по настоящему изобретению представлены таким образом, чтобы специалисты в данной области техники могли в достаточной степени понять настоящее изобретение.

Более того, средства, указанные в данном документе ниже, были приобретены в Aldrich Korea, Acros, Ланкастер, TCI, если не указано иное. ¹H ЯМР, примененный в данном документе, представлял собой Varian 400 MHz, и примененная в данном документе микроволновая печь представляла собой Monowave 300 от Anton Paar company.

[Пример синтеза 1] Синтез 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты

[Стадия 1] Синтез этил-2-бромбензоата

2-Бромбензойную кислоту (5 г, 24,87 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл). К указанному добавляли серную кислоту (5 мл) и перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. После окончания реакции реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении и экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (4,9 г, 86%).

[Стадия 2] Синтез этил-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата

Этил-2-бромбензоат (1 г, 4,37 ммоля), полученный на стадии 1, растворяли в смешанном растворе толуола (20 мл) и этанола (4 мл) и затем к указанному добавляли 4-фторфенилбороновую кислоту (672 мг, 4,80 ммоля), калия карбонат (1,21 г, 8,73 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (504 мг, 0,44 ммоля). Реагент перемешивали при 100°С в течение 6 часов, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (948 мг, 89%).

[Стадия 3] Синтез 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты

Этил-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат (948 мг, 3,33 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в этаноле (20 мл). К указанному добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия (5,82 мл, 11,64 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали 1 н. хлористоводородной кислотой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (747 мг, 89%).

[Примеры синтеза 2-15]

2-Бромбензойную кислоту как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 1 использовали с получением соединений примеров синтеза 2-15 точно таким же образом, как в примере синтеза 1.

[Таблица 1] Примеры синтеза 1-15

Синтез
Пример Химическое название Реагирующее вещество 1 4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Фторфенилбороновая кислота 2 3',5'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3,5-Дифторфенилбороновая кислота 3 3',4',5'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3,4,5-Трифторфенилбороновая кислота 4 3'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Фторфенилбороновая кислота 5 4'-Mетокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Mетоксифенилбороновая кислота 6 4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Хлорфенилбороновая кислота 7 3'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Хлорфенилбороновая кислота 8 3',5'-Дихлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота 9 4'-Трифторметокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Трифторметоксифенилбороновая кислота 10 4'-Нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Нитрофенилбороновая кислота 11 3'-Трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Трифторметилфенилбороновая кислота 12 4'-Трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 4-Трифторметилфенилбороновая кислота 13 3'-Фтор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Фтор-4-метилфенилбороновая кислота 14 3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Метилфенилбороновая кислота 15 3'-Этокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 3-Этоксифенилбороновая кислота

[Пример синтеза 16] Синтез 3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты

[Стадия 1] Этил-2-бром-4-фторбензоат

2-Бром-4-фторбензойную кислоту (2,37 г, 10,82 ммоля) растворяли в этаноле (100 мл). К указанному добавляли тионилхлорид (1,57 мл, 21,64 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры после того, как реакцию останавливали. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г, 87%).

[Стадия 2] Этил-3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат

Этил-2-бром-4-фторбензоат (1,1 г, 4,47 ммоля), полученный на стадии 1, растворяли в толуоле (20 мл). К указанному добавляли 3-хлорфенилбороновую кислоту (766 мг, 4,90 ммоля), калия карбонат (1,23 г, 8,90 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (520 мг, 0,44 ммоля). Реагент перемешивали при 100°С в течение 6 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и удаляли растворитель концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 69%).

[Стадия 3] 3'-Хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота

Этил-3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат (850 мг, 3,05 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в этаноле (20 мл). К указанному добавляли раствор 2 н. гидроксида натрия (4,57 мл, 9,15 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении и экстрагировали 1 н. хлористоводородной кислотой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 85%).

[Примеры синтеза 17-26]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 2 использовали с получением соединений примеров синтеза 17-26 точно таким же образом, как в примере синтеза 16.

[Таблица 2] Примеры синтеза 16-26

Синтез
Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 16 3'-Хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота 3-Хлорфенилбороновая кислота 17 3',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота 3-Фторфенилбороновая кислота 18 4',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота 4-Фторфенилбороновая кислота 19 3',5,5'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота 3,5-Дифторфенилбороновая кислота 20 5-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота Фенилбороновая кислота 21 5-Фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-фторбензойная кислота 3-Метилфенилбороновая кислота 22 4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-5-фторбензойная кислота Фенилбороновая кислота 23 3',4-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-5-фторбензойная кислота 3-Фторфенилбороновая кислота 24 4-Mетокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-5-метоксибензойная кислота Фенилбороновая кислота 25 5-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-метилбензойная кислота Фенилбороновая кислота 26 3'-Фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота 2-Бром-4-метилбензойная кислота 3-Фторфенилбороновая кислота

[Пример синтеза A] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамата

2-Йодбензойную кислоту (1 г, 4,03 ммоля) растворяли в толуоле (50 мл). К указанному добавляли бифенилфосфорилазид (1,04 мл, 4,84 ммоля) и триэтиламин (566 мкл, 4,03 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры. К указанному добавляли 2-(2-Гидроксиэтил)-1-метилпирролидин (651 мкл, 4,84 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении и его экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 77%).

[Примеры синтеза B-E]

Исходные вещества в таблице 3 использовали вместо 2-йодбензойной кислоты с получением соединений примеров синтеза B-E точно таким же образом, как в примере синтеза A.

[Таблица 3] Примеры синтеза A-E

Пример синтеза Химическое название Исходное вещество A 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (1,16 г, 77%) 2-Йодбензойная кислота (1 г, 4,03 ммоля) B 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (3,7 г, 94%) 2-Бром-4-фторбензойная кислота (2,5 г, 11,42 ммоля) C 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-(трифторметил)фенил)карбамат (1,72 г, 94%) 2-Бром-4-(трифторметил)бензойная кислота (2 г, 7,43 ммоля) D 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (2,5 г, 81%) 2-Бром-4-метоксибензойная кислота (2 г, 7,43 ммоля) E 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-хлорфенил)карбамат (38 г, 99%) 2-Бром-4-хлорбензойная кислота (2,5 г, 10,62 ммоля)

[Пример синтеза F] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамата

[Стадия 1] Синтез (R) - трет -бутил-3-((((2-бромфенил)карбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

2-Бромбензойную кислоту (4,5 г, 22,4 ммоля) растворяли в толуоле (100 мл) и к указанному добавляли бифенилфосфорилазид (5,8 мл, 26,9 ммоля) и триэтиламин (3,15 мл, 22,4 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры, к указанному добавляли (R)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5,41 г, 26,9 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г, 91%).

[Стадия 2] Синтез ( (R) -пирролидин-3-илметил-(2-бромфенил)карбамата

(R)-Трет-бутил-3-((((2-бромфенил)карбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (8,1 г, 20,29 ммоля), полученный на стадии 1, растворяли в дихлорметане (100 мл). К указанному добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении и его экстрагировали 2 н. раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,94 г, 65%).

[Стадия 3] Синтез (R) -(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил-(2-бромфенил)карбамат (3,94 г, 13,13 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в воде (100 мл). К указанному последовательно добавляли уксусную кислоту (5 мл), раствор формальдегида (15 мл) и порошок цинка (1,5 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реагент фильтровали, нейтрализовали раствором 2 н. гидроксида натрия и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г, 75%).

[Примеры синтеза G-L]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 4 использовали с получением соединений из примеров синтеза G-L точно таким же образом, как в примере синтеза F.

[Таблица 4] Примеры синтеза F-L

Пример синтеза Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество F (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (3,06 г, 75%) 2-Бромбензойная кислота (4,5 г, 22,4 ммоля) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5,41 г, 26,9 ммоля) G (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат 2-Бромбензойная кислота (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат H (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (2,29 г, 30%) 2-Бром-4-фторбензойная кислота (5 г, 22,83 ммоля) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5,51 г, 27,4 ммоля) I Синтез (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамата 2-Бром-4-фторбензойная кислота (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат J (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-хлорфенил)карбамат (2,5 г, 34%) 2-Бром-4-хлорбензойная кислота (5 г, 21,23 ммоля) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (5,1 г, 25,48 ммоля) K (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (2,3 г, 52%) 2-Бром-4-метоксибензойная кислота (3 г, 12,98 ммоля) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (3,9 г, 19,47 ммоля) L (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4,5-дифторфенил)карбамат (884 мг, 40%) 2-Бром-4,5-дифторбензойная кислота (1,5 г, 6,33 ммоля) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (2,55 г, 12,65 ммоля)

[Пример синтеза M] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамата

2-Бромбензойную кислоту (2 г, 9,95 ммоля) растворяли в толуоле (75 мл) и затем к указанному добавляли бифенилфосфорилазид (2,57 мл, 11,94 ммоля) и триэтиламин (1,4 мл, 9,95 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры. К указанному добавляли (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (1,42 мл, 11,94 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 45%).

[Примеры синтеза N-P]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 5 использовали с получением соединения из примеров синтеза N-P точно таким же образом, как в примере синтеза M.

[Таблица 5] Примеры синтеза M-P

Пример синтеза Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество M (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (1,4 г, 45%) 2-Бромбензойная кислота (2 г, 9,95 ммоля) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (1,42 мл, 11,94 ммоля) N (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (2,86 г, 47%) 2-Бром-4-фторбензойная кислота (4 г, 18,26 ммоля) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (2,6 мл, 21,91 ммоля) O (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (600 мг, 67%) 2-Бром-4-метоксибензойная кислота (600 мг, 2,60 ммоля) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (463 мкл, 3,90 ммоля) P (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4,5-дифторфенил)карбамат (737 мг, 50%) 2-Бром-4,5-дифторбензойная кислота(1 г, 4,22 ммоля) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол(730 мг, 6,33 ммоля)

Пример

[Таблица 6] Соединения из примеров

Пример Соединение Значение ЯМР 1 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-7,99(m, 1H), 7,38-7,26(m, 3H), 7,20-7,06(m, 4H), 6,52-6,41(bs, 1H), 4,21-4,08(m, 2H), 3,12-2,99(m, 1H), 2,29(m, 3H), 2,20-1,87(m, 4H), 1,83-1,61(m, 2H), 1,61-1,40(m, 2H) 2 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-7,96(m, 1H), 7,45-7,32(m, 1H), 7,21-7,07(m, 2H), 6,98-6,79(m, 3H), 6,55-6,39(bs, 1H), 4,27-4,10(m, 2H), 3,14-2,99(m, 1H) 2,30(s, 3H), 2,21-1,85(m, 4H), 1,85-1,41(m, 4H) 3 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00-7,88(m, 1H), 7,43-7,30(m, 1H), 7,29-7,08(m, 2H), 7,05-6,91(m, 2H), 6,69-6,52(bs, 1H), 4,25-4,06(m, 2H), 3,25-3,08(m, 1H), 2,47-2,17(m, 5H) 2,14-1,91(m, 2H), 1,90-1,45(m, 4H) 4 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,96(m, 1H), 7,50-7,28(m, 2H), 7,22-7,00(m, 5H), 6,60-6,45(bs, 1H), 4,25-4,07(m, 2H), 3,13-2,99(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,22-1,41(m, 8H) 5 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,99(m, 1H), 7,35-7,22(m, 4H), 7,20-7,14(m, 1H), 7,12-7,06(m, 1H), 7,03-6,95(m, 2H), 6,63-6,56(bs, 1H), 4,23-4,10(m, 2H), 3,85(s, 3H), 3,10-3,01(m, 1H), 2,28(s, 3H) 2,17-1,88(m, 4H), 1,84-1,62(m, 2H), 1,62-1,41(m, 2H) 6 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11(s, 1H), 7,45(t, 1H), 7,38(d, 1H), 7,34(dd, 2H), 7,21(dd, 2H), 7,12(t, 1H), 6,99(t, 1H), 6,64(s, 1H), 4,18-4,14(m, 2H), 3,09-3,01(m, 1H), 2,40(s, 3H), 2,34(m, 3H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,91-1,82(m, 1H), 1,78-1,66(m, 2H), 1,60-1,56(m, 1H) 7 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-7,94(m, 1H), 7,55-6,97(m, 7H), 6,55-6,35(bs, 1H), 4,25-3,98(m, 2H), 3,14-2,94(m, 1H) 2,29(s, 3H), 2,20-1,84(m, 4H), 1,81-1,37(m, 4H) 8 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,06(s, 1H), 7,41-7,35(m, 4H), 7,26-7,22(m, 1H), 7,19-7,16(m, 1H), 7,14-7,10(m, 1H), 6,47(s, 1H), 4,22-4,15(m, 2H), 3,07-3,02(m, 1H), 2,29(s, 3H), 2,16-2,06(m, 2H), 2,03-1,91(m, 2H), 1,78-1,62(m, 2H), 1,60-1,47(m, 2H) 9 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,39-7,35(m, 2H), 7,22-7,20(m, 2H), 7,17-7,11(m, 2H), 6,42(s, 1H), 4,22-4,13(m, 2H), 3,10-3,01(s, 1H), 2,30(s, 3H), 2,08-2,04(m, 2H), 2,03-1,90(m, 2H), 1,78-1,60(m, 2H), 1,58-1,42(m, 2H) 10 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03(s, 1H), 7,39-7,34(m, 3H), 7,31-7,291(m, 2H), 7,19-7,11(m, 2H), 6,44(s, 1H), 4,24-4,15(m, 2H), 3,04-3,00(m, 1H), 2,27(s, 3H), 2,04-2,01(m, 2H), 2,00-1,88(m, 2H), 1,80-1,63(m, 2H), 1,59-1,44(m, 2H) 11 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,27-8,24(m, 1H), 7,55-7,52(m, 1H), 7,41-7,37(m, 1H), 7,22-7,00(m, 3H), 7,01-6,97(m, 1H), 4,14-4,05(m, 2H), 3,37-3,35(m, 1H), 2,50(s, 3H), 2,10-2,04(m, 2H), 1,93-1,88(m, 2H), 1,81-1,77(m, 2H), 1,66-1,62(m, 2H) 12 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-7,92(m, 1H), 7,73-7,46(m, 3H), 7,44-7,31(m, 1H), 7,31-7,05(m, 2H), 6,55-6,34(bs, 1H), 4,26-4,02(m, 2H), 3,20-3,00(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,25-1,88(m, 4H) 1,86-1,40(m, 4H) 13 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,04(s, 1H), 7,72(d, 2H, J=8,0), 7,48(d, 2H, J=8,4), 7,41-7,36(m, 1H), 7,20-7,13(m, 2H), 6,41(s, 1H), 4,18-4,14(m, 2H), 3,06-3,01(s, 1H), 2,27(s, 3H), 2,18-2,04(m, 2H), 2,02-1,87(m, 2H), 1,77-1,68(m, 2H), 1,57-1,43(m, 2H) 14 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-((3'-фтор-4'-метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-7,99(m, 1H), 7,39-7,30(m, 1H), 7,30-7,14(m, 2H), 7,14-7,07(m, 1H), 7,06-6,95(m, 2H), 6,64-6,54(bs, 1H), 4,26-4,08(m, 2H), 3,30-3,09(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,30-2,14(m, 2H) 2,13-1,92(m, 2H), 1,92-1,46(m, 4H) 15 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10(s, 1H), 7,38-7,33(m, 2H), 7,26-7,17(m, 3H), 7,15-7,09(m, 1H), 6,66(s, 1H), 4,19-4,16(m, 2H), 3,21-3,01 (s, 1H), 2,41(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,23-2,12(m, 2H), 2,10-1,91(m, 2H), 1,83-1,63(m, 2H), 1,60-1,43(m, 2H) 16 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10(s, 1H), 7,37-7,31(m, 2H), 7,23-7,18(m, 2H), 7,11-7,08(m, 1H), 7,00-6,86(m, 2H), 6,70(s, 1H), 4,17-4,01(m, 4H), 3,18-3,15(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,23-2,16(m, 2H), 2,08-1,91(m, 2H), 1,81-1,71(m, 2H), 1,63-1,41(m, 2H), 1,40-1,38(m, 3H) 17 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(s, 1H), 7,41-7,36(m, 2H), 7,32(s, 1H), 7,22-7,20(m, 1H), 7,07-7,02(m, 1H), 6,92-6,89(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,04-3,00(m, 1H), 2,27(s, 3H), 2,15-2,03(m, 2H), 2,00-1,87(m, 2H), 1,80-1,64(m, 2H), 1,56-1,40(m, 2H) 18 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,86(s, 1H), 7,44-7,39(m, 1H), 7,26-7,22(m, 1H), 7,17-7,08(m, 1H), 7,06-7,02(m, 1H), 7,01-6,91(m, 2H), 6,75(s, 1H), 4,15-4,06(m, 2H), 3,30-3,27(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,10-1,93(m, 2H), 1,87-1,73(m, 2H), 1,70-1,54(m, 2H) 19 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,32-7,26(m, 1H), 7,24-7,21(m, 1H), 7,19-7,13(m, 2H), 7,07-7,00(m, 1H), 6,92-6,90(m, 1H), 6,48(s, 1H), 4,16-4,10(m, 2H), 3,20-3,17(m, 1H), 2,26(s, 3H), 2,17-2,15(m, 2H), 2,07-1,96(m, 2H), 1,83-1,72(m, 2H), 1,69-1,65(m, 2H) 20 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82-7,66(bs, 1H), 7,12-6,75(m, 5H), 4,27-3,99(m, 2H), 3,51-3,30(bs, 1H) 2,75-2,34(m, 5H), 2,20-1,55(m, 6H) 21 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,50-7,39(m, 3H), 7,34-7,27(m, 2H), 7,06-7,01(m, 1H), 6,98-6,92(m, 1H), 6,45(s, 1H), 4,17-4,07(m, 2H), 3,05-3,01(m, 1H), 2,27(s, 3H), 2,22-2,02(m, 2H), 2,01-1,80(m, 2H), 1,78-1,61(m, 2H), 1,58-1,40(m, 2H) 22 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,36-7,32(m, 1H), 7,27-7,21(m, 2H), 7,13-7,11(m, 1H), 7,05-7,00(m, 1H), 6,96-6,90(m, 1H), 6,51(s, 1H), 4,16-4,09(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,18-2,07(m, 2H), 2,05-1,88(m, 2H), 1,81-1,62(m, 2H), 1,58-1,44(m, 2H) 23 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,48-7,45(m, 2H), 7,42-7,40(m, 1H), 7,32-7,30(m, 2H), 7,15-7,11(m, 1H), 6,82-6,79(m, 1H), 6,66(s, 1H), 4,18-4,14(m, 2H), 3,06-3,04(m, 1H), 2,30(s, 3H), 2,15-2,00(m, 2H), 1,99-1,91(m, 2H), 1,69-1,58(m, 2H), 1,56-1,48(m, 2H) 24 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,48-7,44(m, 1H), 7,28-7,17(m, 2H), 7,15-7,11(m, 1H), 7,05-6,97(m, 1H), 6,86-6,80(m, 1H), 6,68(s, 1H), 4,19-4,13(m, 2H), 3,31-3,28(m, 1H), 2,48(s, 3H), 2,19-2,07(m, 2H), 1,95-1,88(m, 2H), 1,85-1,70(m, 2H), 1,67-1,54(m, 2H) 25 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,80(s, 1H), 7,44-7,36(m, 1H), 7,34-7,29(m, 3H), 7,09-7,07(m, 1H), 6,68-6,64(m, 2H), 4,20-4,14(m, 2H), 3,82(s, 3H), 3,04-3,00(m, 1H), 2,26(s, 3H), 2,14-2,00(m, 2H), 2,13-1,87(m, 2H), 1,79-1,59(m, 2H), 1,56-1,40 (m, 2H) 26 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,91 (s, 1H), 7,46-7,42(m, 2H), 7,38-7,29(m, 2H), 7,22-7,18(m, 1H), 7,02(s, 1H), 6,54(s, 1H), 4,18-4,10(m, 2H), 3,21-3,10(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,22-2,16(m, 2H), 2,12-1,91(m, 2H), 1,81-1,68(m, 2H), 1,65-1,48(m, 2H) 27 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,92 (s, 1H), 7,44-7,38(m, 2H), 7,20-7,15(m, 1H), 7,13-7,09(m, 1H), 7,07-6,97(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,17-4,07(m, 2H), 3,30-3,23(m, 1H), 2,49(s, 3H), 2,37(s, 3H), 2,15-2,05(m, 2H), 1,93-1,90(m, 2H), 1,79-1,76(m, 2H), 1,63-1,61(m, 2H) 28 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,06-7,93(m, 1H), 7,75(d, 8,4Hz, 2H), 7,49(d, J=8,0, 2H), 7,44-7,33(m, 1H), 7,21-7,09(m, 2H), 6,42-6,38(bs, 1H), 4,22-4,07(m, 2H), 3,11-2,98(m, 1H), 2,29(s, 3H), 2,19-1,85(m, 3H) 1,85-1,39(m, 5H) 29 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-(3-гидроксипропил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03(s, 1H), 7,39-7,28(m, 3H), 7,23-7,11(m, 3H), 7,05-7,01(m, 1H), 6,67(s, 1H), 4,23-4,14(m, 2H), 3,66-3,60(m, 2H), 3,17-3,03(m, 1H), 2,75-2,71(m, 2H), 2,32(s, 3H), 2,24-2,10(m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,81-1,69(m, 2H), 1,61-1,46(m, 2H) 30 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11(s, 1H), 7,28(t, 1H, J=7,2), 7,23-7,19(m, 2H), 7,19-7,17(m, 1H), 7,07(t, 1H, J=7,6), 6,81(t, 2H, J=2,8), 6,74(s, 1H), 4,18-4,14(m, 2H), 3,09-3,01(m, 1H), 3,00(s, 9H), 2,14(s, 3H), 2,12-2,06(m, 2H), 2,01-1,92(m, 2H), 1,79-1,66(m, 2H), 1,58-1,46(m, 2H) 31 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,04(s, 1H), 7,48-7,46(m, 2H), 7,35-7,27(m, 3H), 7,24-7,19(m, 1H), 7,12-7,08(m, 1H), 6,67(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,10-3,07(m, 1H), 2,30(s, 3H), 2,18-1,99(m, 2H), 1,98-1,90(m, 2H), 1,80-1,62(m, 2H), 1,44-1,36(m, 2H), 1,36(s, 9H) 32 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11(s, 1H), 7,37(t, 1H, J=8,0), 7,22-7,20(m, 2H), 7,13(t, 1H, J=7,6), 7,06(d, 1H, J=7,6), 6,86-6,78(m, 2H), 4,15-4,11(m, 2H), 3,08-3,04(s, 1H), 2,25(s, 3H), 2,17-2,10(m, 2H), 2,02-1,90(m, 2H), 1,78-1,66(m, 2H), 1,58-1,46(m, 2H) 33 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CD₃OD): δ 7,83(s, 1H), 7,29-7,15(m, 3H), 7,06-7,00(m, 2H), 6,80-6,77(m, 2H), 4,14-4,10(m, 2H), 3,30(s, 3H), 3,20-3,15(m, 1H), 2,45-2,43(m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,84-1,81(m, 2H), 1,62-1,47(m, 2H) 34 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96(s, 1H), 7,42-7,36(m, 3H), 7,31-7,14(m, 3H), 6,99-6,97(m, 1H), 6,45(s, 1H), 4,15-4,08(m, 2H), 3,26-3,22(s, 1H), 2,39(s, 3H), 2,35-2,25(m, 2H), 2,09-1,96(m, 2H), 1,88-1,64(m, 2H), 1,60-1,53(m, 2H) 35 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,51-7,48(m, 1H), 7,41-7,34(m, 2H), 7,28-7,13(m, 3H), 6,96-6,93(m, 1H), 6,26(s, 1H), 4,18-4,05(m, 2H), 3,22-3,20(s, 1H), 2,37(s, 3H), 2,35-2,28(m, 2H), 2,07-1,93(m, 2H), 1,84-1,63(m, 2H), 1,57-1,52(m, 2H) 36 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,84(s, 1H), 7,39-7,33(m, 1H), 7,31-7,12(m, 4H), 7,05-7,01(m, 1H), 6,96-6,90(m, 1H), 4,21-4,09(m, 2H), 3,21-3,14(s, 1H), 2,40(s, 3H), 2,36-2,26(m, 2H), 2,13-1,96(m, 2H), 1,84-1,66(m, 2H), 1,64-1,53(m, 2H) 37 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трет-бутил-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11(s, 1H), 7,35-7,27(m, 1H), 7,23-7,21(m, 2H), 7,18(s, 1H), 7,13-7,09(m, 1H), 6,99(s, 1H), 6,74(s, 1H), 4,17-4,12(m, 2H), 3,12-3,09(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,30(s, 3H), 2,23-2,11(m, 2H), 2,01-1,98(m, 2H), 1,79-1,66(m, 2H), 1,58-1,46(m, 2H), 1,32(m, 9H) 38 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,99(s, 1H), 7,60-7,58(m, 1H), 7,56-7,53(m, 1H), 7,41-7,36(m, 1H), 7,32-7,27(m, 1H), 7,20-7,14(m, 2H), 6,37(s, 1H), 4,18-4,13(m, 2H), 3,14-3,12(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,34-2,21(m, 2H), 2,06-1,93(m, 2H), 1,76-1,68(m, 2H), 1,64-1,46(m, 2H) 39 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-амино-3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,04(s, 1H), 7,30(t, 1H, J=8,0), 7,15-7,12(m, 2H), 7,07-7,03(m, 2H), 6,82(d, 1H, J=8,4), 6,59(s, 1H), 4,18-4,09(m, 2H), 3,08-3,04(m, 1H), 2,30(s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,08-1,91(m, 2H), 1,81-1,57(m, 2H), 1,56-1,43(m, 2H) 40 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CD₃OD): δ 7,84(s, 1H), 7,31-7,18(m, 3H), 7,06-7,02(m, 2H), 6,82-6,79(m, 2H), 4,11-4,08(m, 2H), 3,30(s, 3H), 3,21-3,18(m, 1H), 2,45-2,43(m, 2H), 2,08-2,01(m, 2H), 1,84-1,82(m, 2H), 1,61-1,45(m, 2H) 41 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,06-7,93(bs, 1H), 7,41-7,38(m, 1H), 7,38-7,34(m, 1H), 7,23-7,19(m, 3H), 7,17-7,10(m, 2H), 6,51-6,44(bs, 1H), 4,20-4,12(m, 2H), 3,16-3,07(bs, 1H) 2,33(s, 3H), 2,25-2,13(m, 2H), 2,07-1,92(m, 2H), 1,84-1,65(m, 2H), 1,65-1,46(m, 2H) 42 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,29-7,28(m, 1H), 7,17-7,14(m, 1H), 7,08-7,03(m, 2H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,33(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,05-3,03(m, 1H), 2,28(s, 3H), 2,08-2,03(m, 2H), 2,02-1,89(m, 2H), 1,79-1,63(m, 2H), 1,60-1,42(m, 2H) 43 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(s, 1H), 7,54(d, 1H, J=8,4), 7,44(d, 1H, J=2,0), 7,19(dd, 1H, J=8,4, J=2,0), 7,09-7,05(m, 1H), 6,91(dd, 1H, J=8,4, J=2,8), 6,38(s, 1H), 4,20-4,14(m, 2H), 3,17-3,16(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,07-1,96(m, 2H), 1,83-1,80(m, 2H), 1,77-1,71(m, 2H), 1,58-1,54(m, 2H) 44 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этил-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,38(t, 1H, J=8,0), 7,25-7,23(m, 1H), 7,16-7,13(m, 2H), 7,05-7,00(m, 1H), 6,95-6,92(m, 1H), 6,53(s, 1H), 4,17-4,12(m, 2H), 3,05-3,03(m, 1H), 2,68(q, 2H, J=7,6), 2,28(s, 3H), 2,16-2,02(m, 2H), 2,00-1,88(m, 2H), 1,78-1,62(m, 2H), 1,59-1,41(m, 2H), 1,25(t, 3H, J=7,6) 45 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,03-6,98(m, 2H), 6,93-6,89(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,20-4,14(m, 2H), 3,03-3,01(m, 1H), 2,38(s, 6H), 2,35(s, 3H), 2,09-2,04(m, 2H), 2,03-1,90(m, 2H), 1,79-1,63(m, 2H), 1,59-1,44(m, 2H) 46 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02(s, 1H), 7,25-7,21(m, 2H), 7,03-6,99(m, 1H), 6,92-6,89(m, 1H), 6,71-6,67(m, 2H), 6,60(s, 2H), 4,16-4,12(m, 2H), 3,04-3,01(m, 1H), 2,28(s, 3H), 2,02-1,97(m, 2H), 1,96-1,89(m, 2H), 1,78-1,63(m, 2H), 1,57-1,41(m, 2H) 47 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,29(d, 1H, J=8,8), 7,59(d, 1H, J=8,8), 7,52-7,49(m, 2H), 7,46-7,44(m, 2H), 7,36-7,34(m, 2H), 6,78(s, 1H), 4,19-4,16(m, 2H), 3,12-3,10(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,17-2,05(m, 2H), 2,03-1,93(m, 2H), 1,78-1,64(m, 2H), 1,53-1,51(m, 2H) 48 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,27(d, 1H, J=8,4), 7,59(d, 1H, J=8,8), 7,41(d, 1H, J=1,2), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,22-7,18(m, 2H), 6,70(s, 1H), 4,22-4,16(m, 2H), 3,26-3,24(m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,35-2,29(m, 2H), 2,13-1,98(m, 2H), 1,88-1,77(m, 2H), 1,62-1,59(m, 2H) 49 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,29(d, 1H, J=8,8), 7,61(d, 1H, J=8,8), 7,51-7,45(m, 1H), 7,43(s, 1H), 7,18-7,13(m, 2H), 7,08-7,06(m, 1H), 6,71(s, 1H), 4,21-4,17(m, 2H), 3,12-3,10(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,19-2,15(m, 2H), 2,07-1,92(m, 2H), 1,74-1,71(m, 2H), 1,53-1,50(m, 2H) 50 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,26(d, 1H, J=8,8), 7,62(d, 1H, J=8,8), 7,43(s, 1H), 6,93-6,89(m, 3H), 6,78(s, 1H), 4,24-4,19(m, 2H), 3,28-3,21(m, 1H), 2,45(s, 3H), 2,15-2,04(m, 2H), 1,89-1,87(m, 2H), 1,82-1,80(m, 2H), 1,67-1,63(m, 2H) 51 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,27(d, 1H, J=8,4), 7,61(d, 1H, J=8,8), 7,47-7,43(m, 3H), 7,35(s, 1H), 7,25-7,23(m, 1H), 6,75(s, 1H), 4,23-4,17(m, 2H), 3,34-3,32(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,11-2,05(m, 2H), 2,02-1,91(m, 2H), 1,90-1,83(m, 2H), 1,83-1,80(m, 2H) 52 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,91(s, 1H), 7,22-7,20(m, 1H), 7,15-7,13(m, 1H), 7,10-7,05(m, 1H), 6,99-6,97(m, 1H), 6,92(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,44(s, 1H), 4,21-4,14(m, 2H), 3,22-3,19(m, 1H), 2,40(s, 3H), 2,32-2,28(m, 2H), 2,10-2,02(m, 2H), 1,86-1,59(m, 2H), 1,26-1,22(m, 2H) 53 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,91(s, 1H), 7,39(dd, 1H, J=7,2, J=2,0), 7,23-7,19(m, 2H), 7,08-7,04(m, 1H), 6,90(dd, 1H, J=8,4, J=2,8), 6,37(s, 1H), 4,18-4,13(m, 2H), 3,14-3,10(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,23-2,16(m, 2H), 2,06-1,91(m, 2H), 1,82-1,65(m, 2H), 1,60-1,51(m, 2H) 54 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,81(s, 1H), 7,47-7,43(m, 1H), 7,19-7,11(m, 2H), 7,11-6,95(m, 1H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=3,2) 6,62(s, 1H), 4,14-4,04(m, 2H), 3,21-3,16(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,04-1,95(m, 2H), 1,84-1,69(m, 2H), 1,67-1,61(m, 1H), 1,57-1,48(m, 2H) 55 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,90(s, 1H), 7,41-7,40(m, 1H), 7,25-7,22(m, 2H), 7,10-7,05(m, 1H), 6,91(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,38(s, 1H), 4,20-4,16(m, 2H), 3,16-3,12(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,23-2,21(m, 2H), 2,09-1,94(m, 2H), 1,80-1,64(m, 2H), 1,56-1,52(m, 2H) 56 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,81(s, 1H), 7,31-7,30(m, 1H), 7,19-7,18(m, 1H), 7,09-7,04(m, 1H), 6,91-6,62(m, 1H), 6,61(s, 1H), 4,20-4,11(m, 2H), 3,26-3,22(m, 1H), 2,42-2,30(m, 4H), 2,11-1,93(m, 2H), 1,88-1,63(m, 2H), 1,61-1,54(m, 2H) 57 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,83(s, 1H), 7,03-6,95(m, 1H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,80(s, 1H), 6,73-6,66(m, 2H), 4,12-4,07(m, 2H), 3,21-3,17(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,28-2,24(m, 2H), 1,82-1,65(m, 2H), 1,62-1,55(m, 2H), 1,25-1,21(m, 2H) 58 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,83(s, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,05-6,92(m, 3H), 6,88(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,57(s, 1H), 4,14-4,06(m, 2H), 3,22-3,17(m, 1H), 2,40(s, 3H), 2,39-2,29(m, 2H), 2,10-1,97(m, 2H), 1,86-1,66(m, 2H), 1,65-1,54(m, 2H) 59 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',4'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,99(s, 1H), 7,22-7,20(m, 1H), 7,08-6,97(m, 3H), 6,90(dd, 1H, J=9,2, J=2,8), 6,57(s, 1H), 4,15-4,13(m, 2H), 3,16-3,12(m, 1H), 2,31(s, 3H), 2,29(s, 6H), 2,02-2,17(m, 2H), 2,00-1,89(m, 2H), 1,76-1,55(m, 2H), 1,53-1,42(m, 2H) 60 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,93(s, 1H), 7,46-7,40(m, 2H), 7,39-7,36(m, 1H), 7,35-7,33(m, 2H), 6,89(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,77(d, 1H, J=2,8), 6,38(s, 1H), 4,15-4,10(m, 2H), 3,86(s, 3H), 3,14-3,11(m, 1H), 2,35(m, 3H), 2,26-2,16(m, 2H), 2,06-1,91(m, 2H), 1,82-1,62(m, 2H), 1,60-1,45(m, 2H) 61 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,42-7,39(m, 1H), 7,14-7,10(m, 1H), 7,07-7,05(m, 2H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=3,2), 6,75(d, 1H, J=3,2), 6,37(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,21-3,18(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,30-2,26(m, 2H), 2,09-1,99(m, 2H), 1,74-1,70(m, 2H), 1,56-1,53(m, 2H) 62 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,72(s, 1H), 7,28-7,26(m, 1H), 6,92-6,79(m, 3H), 6,74-6,73(m, 1H), 6,29(s, 1H), 4,15-4,10(m, 2H), 3,75(s, 3H), 3,15-3,10(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,27-2,25(m, 2H), 2,06-1,96(m, 2H), 1,78-1,69(m, 2H), 1,63-1,50(m, 2H) 63 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,38-7,34(m, 2H), 7,23-7,21(m, 2H), 6,90(dd, 1H, J=9,2, J=2,8), 6,74(d, 1H, J=2,8), 6,28(s, 1H), 4,17-4,12(m, 2H), 3,78(s, 3H), 3,16-3,14(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,23-2,18(m, 2H), 2,21-1,93(m, 2H), 1,79-1,64(m, 2H), 1,60-1,50(m, 2H) 64 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,70(s, 1H), 7,36-7,35(m, 1H), 7,23-7,20(m, 2H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,73-6,72(m, 1H), 6,58(s, 1H), 4,16-4,08(m, 2H), 3,75(s, 3H), 3,28-3,26(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,40-2,38(m, 2H), 2,08-2,02(m, 2H), 1,85-1,72(m, 2H), 1,60-1,57(m, 2H) 65 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,70(s, 1H), 7,39-7,38(m, 1H), 7,21-7,19(m, 2H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,72-6,71(m, 1H), 6,21(s, 1H), 4,15-4,09(m, 2H), 3,76(s, 3H), 3,13-3,11(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,30-2,23(m, 2H), 2,02-1,97(m, 2H), 1,79-1,71(m, 2H), 1,62-1,56(m, 2H) 66 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,04(s, 1H), 7,48-7,45(m, 2H), 7,43-7,39(m, 1H), 7,32-7,28(m, 3H), 7,23-7,18(m, 1H), 6,56(s, 1H), 4,16-4,12(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,28(s, 3H), 2,12-1,96(m, 2H), 1,94-1,87(m, 2H), 1,76-1,64(m, 2H), 1,57-1,44(m, 2H) 67 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03(s, 1H), 7,44(q, 1H, J=8,0), 7,31(dd, 1H, J=8,8, J=2,4), 7,14-7,10(m, 2H), 7,05-7,03(m, 1H), 6,49(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,03-3,01(m, 2H), 2,29(s, 3H), 2,13-1,98(m, 2H), 1,97-1,88(m, 2H), 1,77-1,64(m, 2H), 1,59-1,42(m, 2H) 68 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02(s, 1H), 7,31-7,28(m, 3H), 7,18-7,14(m, 3H), 6,44(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,04-3,01(m, 1H), 2,28(s, 3H), 2,10-2,00(m, 2H), 1,98-1,87(m, 2H), 1,78-1,65(m, 2H), 1,57-1,44(m, 2H) 69 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,99(s, 1H), 7,34-7,31(m, 2H), 7,17-7,16(m, 1H), 6,88-6,84(m, 2H), 6,51(s, 1H), 4,18-4,10(m, 2H), 3,16-3,13(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,32-2,29(m, 2H), 2,08-1,96(m, 2H), 1,82-1,61(m, 2H), 1,57-1,49(m, 2H) 70 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,43-7,38(m, 2H), 7,32-7,30(m, 2H), 7,23-7,21(m, 1H), 7,17(d, 1H, J=2,4), 6,47(s, 1H), 4,18-4,13(m, 2H), 3,06-3,04(m, 1H), 2,25(s, 3H), 2,19-2,06(m, 2H), 2,05-1,90(m, 2H), 1,80-1,59(m, 2H), 1,58-1,44(m, 2H) 71 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,41(s, 1H), 7,33(dd, 1H, J=8,8, J=2,4), 7,23-7,22(m, 2H), 7,15(d, 1H, J=2,4), 6,39(s, 1H), 4,19-4,14(m, 2H), 3,09-3,05(m, 1H), 2,30(s, 3H), 2,19-2,07(m, 2H), 2,04-1,91(m, 2H), 1,77-1,61(m, 2H), 1,59-1,43(m, 2H) 72 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,99(s, 1H), 7,33(dd, 1H, J=8,8, J=2,4), 7,21-7,13(m, 3H), 6,96(dd, 1H, J=8,8, J=2,4), 6,46(s, 1H), 4,20-4,12(m, 2H), 3,11-3,07(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,20-2,14(m, 2H), 2,06-1,91(m, 2H), 1,79-1,62(m, 2H), 1,60-1,45(m, 2H) 73 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,39-7,37(m, 1H), 7,32-7,26(m, 1H), 7,23-7,21(m, 2H), 7,19(d, 1H, J=2,8), 6,41(s, 1H), 4,17-4,13(m, 2H), 3,06-3,03(m, 1H), 2,26(s, 3H), 2,39-2,10(m, 2H), 2,03-1,89(m, 2H), 1,80-1,59(m, 2H), 1,57-1,43(m, 2H) 74 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-4'-формил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00-7,93(m, 2H), 7,41-7,37(t, 1H, J=15,2), 7,29-7,27(d, 1H, J=8,0), 7,23-7,15(m, 3H), 6,51(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,60-2,56(t, 1H, J=17,2), 2,49-2,45(m, 3H), 2,29-2,24(m, 4H), 1,96-1,91(m, 1H), 1,48-1,43(m, 1H) 75 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CD₃OD): δ 7,19-7,17(m, 1H), 6,92-6,90(m, 2H), 6,85-6,76(m, 2H), 6,72-6,71(m, 1H), 4,10-4,02(m, 2H), 3,70-3,61(m, 1H), 3,16-3,10(m, 2H), 2,83(s, 3H), 2,27-2,13(m, 2H), 2,13-2,02(m, 2H), 1,77-1,72(m, 2H) 76 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CD₃OD): δ 7,33-7,32(m, 1H), 7,27-7,23(m, 1H), 7,17-7,15(m, 1H), 7,05-7,01(m, 1H), 6,82-6,79(m, 1H), 6,72-6,71(m, 1H), 4,11-4,07(m, 2H), 3,50-3,47(m, 1H), 3,04-3,01(m, 2H), 2,70(s, 3H), 2,20-2,16(m, 2H), 1,95-1,90(m, 2H), 1,75-1,70(m, 2H) 77 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CD₃OD): δ 7,44-7,42(m, 1H), 7,27-7,22(m, 2H), 7,16-7,14(m, 1H), 6,77-6,75(m, 1H), 6,70-6,69(m, 1H), 4,08-4,02(m, 2H), 3,64-3,57(m, 1H), 3,13-3,09(m, 2H), 2,86(s, 3H), 2,27-2,22(m, 2H), 1,97-1,93(m, 2H), 1,75-1,70(m, 2H) 78 (R)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,17-7,98(bs, 1H), 7,60-7,29(m, 6H), 7,26-7,06(m, 2H), 6,78-6,61(bs, 1H), 4,17-3,94(m, 2H), 3,09-2,81(m, 3H) 2,75-2,59(m, 1H), 2,56-2,33(m, 2H), 1,98-1,80(m, 1H), 1,54-1,35(m, 1H) 79 (S)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,07-7,89(bs, 1H), 7,58-7,32(m, 6H), 7,32-7,13(m, 2H), 7,01-6,85(bs, 1H), 4,28-3,98(m, 3H), 3,47-3,17(m, 3H), 3,13-2,95(m, 1H), 2,80-2,62(m, 1H), 2,25-2,08(m, 1H), 1,89-1,70(m, 1H) 80 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-7,93(bs, 1H), 7,45-7,30(m, 1H), 7,21-7,08(m, 2H), 6,98-6,79(m, 3H), 6,67-6,51(bs, 1H), 4,15-3,90(m, 2H), 3,11-2,76(m, 3H), 2,71-2,53(m, 8H), 2,48-2,29(m, 1H), 2,02-2,72(m, 2H), 1,49-1,29(m, 1H) 81 (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-7,89(m, 1H), 7,49-7,30(m, 1H), 7,22-7,04(m, 2H), 6,98-6,75(m, 3H), 6,68-6,50(bs, 1H), 4,19-3,85(m, 2H), 3,12-2,75(m, 3H) 2,72-2,52(bs, 1H), 2,52-2,27(m, 1H), 2,07-1,72(m, 2H), 1,50-1,31(m, 1H) 82 (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,81(s, 1H), 7,45-7,36(m, 3H), 7,33-7,26(m, 2H), 7,06-7,01(m, 1H), 6,97-6,94(m, 1H), 4,12-4,06(m, 2H), 3,35-3,27(m, 1H), 3,23-3,16(m, 1H), 3,05-3,02(m, 1H), 2,69-2,65(m, 1H), 2,17-2,12(m, 1H), 1,82-1,78(m, 2H) 83 (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,35-7,31(m, 1H), 7,20-7,18(m, 1H), 7,18-7,14(m, 1H), 7,13-7,11(m, 1H), 7,07-6,98(m, 1H), 6,95-6,92(m, 1H), 4,13-4,07(m, 2H), 3,38-3,33(m, 2H), 3,25-3,22(m, 1H), 3,09-3,05(m, 1H), 2,69-2,65(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,15-2,13(m, 1H), 1,80-1,76(m, 1H) 84 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98-7,79(bs, 1H), 7,14-7,00(m, 1H), 7,00-6,78(m, 4H), 6,61-6,45(bs, 1H), 4,18-3,90(m, 2H), 3,13-2,80(m, 3H), 2,70-2,57(m, 1H), 2,51-2,21(m, 2H), 1,94-1,80(m, 1H), 1,49-1,35(m, 1H) 85 (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96-7,77(bs, 1H), 7,13-6,99(m, 1H), 6,99-6,76(m, 4H), 6,68-6,50(bs, 1H), 4,15-3,92(m, 2H), 3,16-2,90(bs, 3H), 2,90-2,30(m, 3H), 1,99-1,81(m, 1H), 1,53-1,35(m, 1H) 86 (R)-Пирролидин-3-илметил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,77 (s, 1H), 7,44-7,40(m, 2H), 7,37-7,31(m, 2H), 7,20-7,13(m, 2H), 7,04(s, 1H), 6,85(s, 1H), 4,13-4,04(m, 2H), 2,78-2,62(m, 3H), 2,32(s, 3H), 2,16-2,09(m, 2H), 2,03(s, 1H), 1,79-1,70(m, 2H) 87 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,84 (s, 1H), 7,43-7,38(m, 1H), 7,17-7,08(m, 2H), 7,04-7,02(m, 2H), 7,01(s, 1H), 6,55(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,47-2,33(m, 3H), 2,32(s, 3H), 1,94-1,80(m, 2H), 1,51-1,40(m, 2H) 88 (S)-Пирролидин-2-илметил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,94(m, 1H), 7,41-7,23(m, 3H), 7,20-7,02(m, 4H), 6,75-6,57(bs, 1H), 4,23-4,04(m, 1H), 4,02-3,85(m, 1H), 3,47-3,30(m, 1H), 3,02-2,81(m, 2H), 2,57-2,25(bs, 1H), 1,95-1,59(m, 3H), 1,50-1,32(m, 1H) 89 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат ¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,94(bs, 1H), 7,55-7,27(m, 6H), 7,26-7,03(m, 2H), 6,77-6,59(bs, 1H), 4,18-3,94(m, 2H), 3,00-2,57(m, 4H), 2,54-2,49(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,10-1,98(m, 1H) 1,67-1,55(m, 1H) 90 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,09-7,94(bs, 1H), 7,56-7,31(m, 6H), 7,30-7,12(m, 2H), 6,86-6,72(bs, 1H), 4,19-4,02(m, 1H), 3,41-3,05(m, 3H), 2,97-2,77(m, 2H) 2,74(s, 3H), 2,29-2,15(m, 1H), 1,89-1,74(m, 1H) 91 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,08-7,95(bs, 1H), 7,42-7,33(m, 1H), 7,21-7,08(m, 2H), 6,98-6,79(m, 3H), 6,59-6,48(bs, 1H), 4,13-3,95(m, 2H), 2,69-2,43(m, 3H), 2,40-2,14(m, 5H), 2,05-1,90(m, 1H), 1,57-1,42(m, 1H) 92 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,08-7,95(bs, 1H), 7,42-7,33(m, 1H), 7,21-7,08(m, 2H), 6,98-6,79(m, 3H), 6,59-6,48(bs, 1H), 4,13-3,95(m, 2H), 2,69-2,43(m, 3H), 2,40-2,14(m, 5H), 2,05-1,90(m, 1H), 1,57-1,42(m, 1H) 93 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,49-7,39(m, 3H), 7,34-7,32(m, 2H), 7,06-7,01(m, 1H), 6,94-6,91(m, 1H), 6,49(s, 1H), 4,08-3,96(m, 2H), 2,61-2,57(m, 1H), 2,53-2,44(m, 3H), 2,30(s, 3H), 2,27-2,22(m, 1H), 1,98-1,89(m, 1H), 1,49-1,41(m, 1H) 94 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,37-7,33(m, 1H), 7,30-7,21(m, 2H), 7,13-7,11(m, 1H), 7,04-7,00(m, 1H), 6,95-6,91(m, 1H), 6,58(s, 1H), 4,08-3,98(m, 2H), 2,71-2,66(m, 1H), 2,59-2,46(m, 3H), 2,46-2,33(m, 7H), 2,01-1,97(m, 1H), 1,55-1,48(m, 1H) 95 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97-7,81(bs, 1H), 7,13-7,01(m, 1H), 6,99-6,78(m, 4H), 6,57-6,41(bs, 1H), 4,13-3,94(m, 2H), 2,70-2,42(m, 4H), 2,05-2,88(m, 1H), 1,58-1,41(m, 4H) 96 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97-7,78(bs, 1H), 7,14-7,00(m, 1H), 6,99-6,78(m, 4H), 6,63-6,45(bs, 1H), 4,14-3,93(m, 2H), 2,71-2,42(m, 4H), 2,40-2,23(bs, 4H), 2,05-1,88(m, 1H), 1,59-1,41(m, 1H) 97 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,89 (s, 1H), 7,47-7,43(m, 2H), 7,39-7,31(m, 2H), 7,22-7,13(m, 2H), 7,02(s, 1H), 6,63(s, 1H), 4,09-4,01(m, 2H), 2,67-2,58(m, 3H), 2,52(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,11-2,01(m, 2H), 1,65-1,58(m, 2H) 98 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,88 (s, 1H), 7,44-7,38(m, 1H), 7,17-7,10(m, 2H), 7,09-7,05(m, 2H), 7,01(s, 1H), 6,55(s, 1H), 4,09-3,98(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,61-2,40(m, 3H), 2,15-1,97(m, 2H), 1,56-1,51(m, 2H) 99 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,96(m, 1H), 7,41-7,23(m, 3H), 7,20-7,02(m, 4H), 6,62-6,45(bs, 1H), 4,24-3,97(m, 2H), 3,10-2,96(m, 1H), 2,50-2,27(m, 4H), 2,27-2,13(m, 1H) 1,96-1,80(m, 1H), 1,80-1,51(m, 3H) 100 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,96(bs, 1H), 7,41-7,30(m, 2H), 7,30-7,03(m, 5H), 6,71-6,59(bs, 1H), 4,13-3,95(m, 2H), 2,72-2,59(m, 1H), 2,59-2,43(m, 3H), 2,40(s, 3H), 2,14-2,22(m, 4H) 2,06-1,87(m, 1H), 1,55-1,42(m, 1H) 101 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-7,99(bs, 1H), 7,46-7,29(m, 2H), 7,28-7,02(m, 5H), 6,74-6,58(bs, 1H), 4,15-3,93(m, 2H), 2,70-2,43(m, 4H), 2,40(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,15-2,17(m, 1H) 2,03-1,86(m, 1H), 1,57-1,40(m, 1H) 102 (R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,96(bs, 1H), 7,54-7,26(m, 6H), 7,25-7,02(m, 2H), 6,72-6,55(bs, 1H), 4,15-3,92(m, 2H), 2,91-2,69(m, 1H), 2,69-2,35(m, 5H), 2,33-2,17(m, 1H), 2,04-1,87(m, 1H) 1,60-1,42(m, 1H), 1,00(t, 3H, J=7,2) 103 (S)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-7,97(bs, 1H), 7,55-7,27(m, 6H), 7,24-7,05(m, 2H), 6,72-6,59(bs, 1H), 4,14-3,94(m, 2H), 2,92-2,71(bs, 1H), 2,71-2,39(m, 5H), 2,38-2,22(m, 1H), 2,04-1,86(m, 1H), 1,59-1,44(m, 1H), 1,11(t, 3H, J=7,2) 104 (R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-8,00(bs, 1H), 7,42-7,27(m, 2H), 7,25-7,03(m, 5H), 6,69-6,59(bs, 1H), 4,13-3,95(m, 2H), 2,80-2,68(m, 1H), 2,68-2,32(m, 9H) 2,30-2,17(m, 1H), 2,03-1,89(m, 1H), 1,58-1,41(m, 1H), 1,18-1,04(t, 3H, J=7,6) 105 (S)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,99(m, 1H), 7,43-7,27(m, 2H), 7,27-7,02(m, 5H), 6,72-6,58(bs, 1H), 4,13-3,94(m, 2H), 2,89-2,66(m, 1H), 2,66-2,15(m, 9H), 2,06-1,87(m, 1H), 1,57-1,40(m, 1H), 1,09(t, 3H, J=7,6) 106 (S)-(1-Этилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-8,01(m, 1H), 7,54-7,26(m, 6H), 7,22-7,05(m, 2H), 6,72-6,58(bs, 1H), 4,22-4,07(m, 1H), 4,07-3,93(m, 1H), 3,21-3,02(m, 1H), 2,92-2,59(m, 2H), 2,41-2,12(m, 2H) 1,95-1,50(m, 5H), 1,08(t, 3H, J=7,2) 107 (S)-(1-Изобутилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,18-8,02(m, 1H), 7,53-7,27(m, 6H), 7,22-7,03(m, 2H), 6,69-6,54(bs, 1H), 4,18-3,83(m, 2H), 3,15-2,95(bs, 1H), 2,71-2,53(bs, 1H), 2,48-2,30(m, 1H), 2,23-2,02(m, 2H), 1,92-1,45(m, 5H), 0,84(t, 6H, J=6,8) 108 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,85(s, 1H), 7,46-7,41(m, 1H), 7,15-7,03(m, 4H), 6,96-6,93(m, 1H), 4,11-4,03(m, 2H), 2,92-2,90(m, 1H), 2,82-2,68(m, 2H), 2,42(s, 3H), 2,12-2,10(m, 2H), 1,71-1,69(m, 2H) 109 (R)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,18-7,99(m, 1H), 7,49-7,27(m, 6H), 7,22-7,15(m, 1H), 7,15-7,06(m, 1H), 6,72-6,60(bs, 1H), 4,24-3,98(m, 2H), 3,10-2,95(m, 1H), 2,52-2,40(m, 1H), 2,35(s, 3H) 2,26-2,12(m, 1H), 1,97-1,50(m, 4H) 110 (R)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,18-7,97(bs, 1H), 7,41-7,28(m, 2H), 7,23-7,01(m, 5H), 6,78-6,62(bs, 1H), 4,12-3,97(m, 2H), 3,05-2,90(m, 1H), 2,52-2,11(m, 8H), 1,95-1,47(m, 4H) 111 (R)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00(s, 1H), 7,34-7,31(m, 1H), 7,21-7,19(m, 1H), 7,12-7,06(m, 2H), 7,04- 6,99(m, 1H), 6,92-6,89(m, 1H), 6,59(s, 1H), 4,18-4,04(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,22-2,15(m, 2H), 1,92-1,76(m, 2H), 1,68-1,54(m, 2H) 112 (S)-(1-Изопропилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-8,01(m, 1H), 7,51-7,27(m, 6H), 7,21-7,06(m, 2H), 6,69-6,56(bs, 1H), 4,12-4,00(m, 1H), 3,87-3,76(m, 1H), 3,04-2,78(m, 3H) 2,53-2,40(m, 1H), 1,80-1,62(m, 4H), 1,08(d, 3H, J=6,4), 0,99(d, 3H, J=6,4) 113 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,98(m, 1H), 7,50-7,31(m, 2H), 7,21-7,00(m, 5H), 6,62-6,49(bs, 1H), 4,14-3,95(m, 2H), 2,75-2,42(m, 4H) 2,42-2,22(m, 4H), 2,03-1,87(m, 1H), 1,58-1,42(m, 1H) 114 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-7,97(bs, 1H), 7,42-7,27(m, 3H), 7,01-7,03(m, 4H), 6,57-6,42(bs, 1H), 4,13-3,92(m, 2H), 2,70-2,41(m, 4H), 2,41-2,20(m, 4H), 2,06-1,94(m, 1H), 1,56-1,41(m, 1H) 115 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,02-8,01(m, 1H), 7,38-7,06(m, 5H), 6,47(s, 1H), 4,09-3,98(m, 2H), 2,62-2,58(t, 1H, J=17,2), 2,55-2,46(m, 3H), 2,37-2,25(m, 4H), 2,04-1,91(m, 2H), 1,51-1,43(m, 1H) 116 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,12-7,98(bs, 1H), 7,50-7,31(m, 2H), 7,24-7,02(m, 5H), 6,70-6,54(bs, 1H), 4,16-3,97(m, 2H), 2,77-2,65(m, 1H) 2,64-2,47(m, 3H), 2,45-2,28(m, 4H), 2,06-1,93(m, 1H), 1,61-1,47(m, 1H) 117 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,08-7,93(bs, 1H), 7,47-7,27(m, 4H), 7,21-7,05(m, 3H), 6,67-6,53(bs, 1H), 4,15-3,93(m, 2H), 2,80-2,50(m, 4H), 2,50-2,24(bs, 4H), 2,09-1,92(m, 1H), 1,62-1,46(m, 1H) 118 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,07-7,92(bs, 1H), 7,42-7,31(m, 4H), 7,27-7,21(m, 1H), 7,20-7,09(m, 2H), 6,66-6,56(bs, 1H), 4,13-3,97(m, 2H), 2,85-2,53(m, 4H), 2,52-2,35(m, 4H), 2,08-1,97(m, 1H), 1,63-1,52(m, 1H) 119 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02-7,83(bs, 1H), 7,48-7,32(m, 2H), 7,33-7,21(m, 2H), 7,20-7,08(m, 2H), 6,77-6,56(bs, 1H), 4,15-3,95(m, 2H), 2,80-2,54(m, 4H) 2,54-2,30(m, 4H), 2,12-1,92(m, 1H), 1,67-1,49(m, 1H) 120 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03-7,89(bs, 1H), 7,45-7,33(m, 1H), 7,23-7,07(m, 4H), 7,05-6,95(m, 1H), 6,72-6,56(bs, 1H), 4,16-3,96(m, 2H), 2,78-2,50(m, 4H) 2,50-2,29(m, 4H), 2,10-1,92(m, 1H), 1,65-1,47(m, 1H) 121 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,06-7,96(bs, 1H), 7,49-7,32(m, 2H), 7,25-7,19(m, 2H), 7,18-7,10(m, 2H), 6,65-6,47(bs, 1H), 4,17-3,95(m, 2H), 2,78-2,50(m, 4H) 2,50-2,25(m, 4H), 2,08-1,91(m, 1H), 1,62-1,47(m, 1H) 122 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03-7,88(bs, 1H), 7,05-6,96(m, 2H), 6,95-6,87(m, 3H), 6,64-6,58(bs, 1H), 4,12-3,92(m, 2H), 2,68-2,57(m, 1H) 2,57-2,43(m, 3H), 2,34(s, 6H), 2,33-2,15(m, 4H), 2,00-1,77(m, 1H), 1,55-1,45(m, 1H) 123 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,77-7,60(bs, 1H), 7,13-6,86(m, 3H), 6,79(s, 1H), 6,70(s, 1H), 6,53(s, 1H), 5,03-4,50(bs, 1H), 4,33-4,18(m, 1H), 4,18-3,98(m, 1H), 3,08-2,95(bs, 1H), 2,95-2,78(bs, 1H) 2,70-2,31(m, 5H), 2,08-1,90(bs, 1H), 1,90-1,70(bs, 1H) 124 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00-7,85(bs, 1H), 7,38-7,25(m, 2H), 7,20-7,19(m, 2H), 7,03(td, 1H, J=8,4, 2,8), 6,90(dd, 1H, J=8,8, 2,8), 6,51-6,39(bs, 1H), 4,12-3,90(m, 2H), 2,63-2,55(m, 1H) 2,55-2,39(m, 3H), 2,37-2,18(m, 4H), 1,99-1,85(m, 1H), 1,54-1,38(m, 1H) 125 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02-7,81(bs, 1H), 7,53-7,30(m, 3H), 7,26-7,19(m, 1H), 7,05(td, 1H, J=8,0, 2,8), 6,91(dd, 1H, J=8,8, 2,8), 6,54-6,45(bs, 1H), 4,13-3,86(m, 2H), 2,65-2,54(m, 1H) 2,54-2,42(m, 3H), 2,37-2,19(m, 4H), 2,00-1,86(m, 1H), 1,55-1,37(m, 1H) 126 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,92-7,76(bs, 1H), 7,42-7,36(m, 1H), 7,28-7,17(m, 2H), 7,06(td, 1h, J=8,8, 2,8), 6,90(dd, 1H, J=8,8, 2,8), 6,51-6,39(bs, 1H), 4,12-3,90(m, 2H), 2,63-2,55(m, 1H) 2,55-2,39(m, 3H), 2,37-2,18(m, 4H), 2,00-1,85(m, 1H), 1,54-1,38(m, 1H) 127 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98-7,82(bs, 1H), 7,49-7,38(m, 2H), 7,34-7,20(m, 2H), 7,03(td, 1H, J=8,4, 2,8), 6,90(dd, 1H, J=8,8, 2,8), 6,60-6,49(bs, 1H), 4,14-3,87(m, 2H), 2,66-2,59(m, 1H) 2,59-2,45(m, 3H), 2,42-2,15(m, 4H), 2,04-1,89(m, 1H), 1,57-1,42(m, 1H) 128 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,86-7,65(bs, 1H), 7,58-7,39(m, 2H), 7,26-7,16(m, 1H), 7,04(td, 1H, J=8,4, 3,2), 6,89(dd, 1H, J=8,8, 3,2), 6,89-6,79(bs, 1H), 4,15-3,94(m, 2H), 2,90-2,73(m, 2H) 2,73-2,54(m, 3H), 2,52-2,19(m, 3H), 2,14-1,96(m, 1H), 1,70-1,54(m, 1H) 129 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97-7,76(bs, 1H), 7,18-7,02(m, 3H), 7,03-6,86(m, 2H), 6,54-6,42(bs, 1H), 4,03-3,85(m, 2H), 2,65-2,57(m, 1H) 2,57-2,41(m, 3H), 2,37-2,18(m, 4H), 2,02-1,87(m, 1H), 1,55-1,41(m, 1H) 130 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,01-7,99(m, 1H), 7,54-7,51(d, 1H, J=8Hz), 7,46(m, 1H), 7,38-7,34(m, 1H), 7,21-7,11(m, 2H), 6,46(s, 1H), 4,09-3,98(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,54-2,47(m, 3H), 2,36-2,26(m, 4H), 2,00-1,93(m, 1H), 1,50-1,45(m, 1H) 131 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,01-7,97(m, 1H), 7,43-7,35(m, 2H), 7,26-7,25(m, 2H), 7,18-7,11(m, 2H), 6,46(s, 1H), 4,10-3,99(m, 2H), 2,67-2,61(t, 1H, J=17,2), 2,57-2,50(m, 3H), 2,38-2,28(m, 4H), 2,01-1,93(m, 1H), 1,52-1,48(m, 1H) 132 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,01-7,99(m, 1H), 7,39-7,35(m, 1H), 7,18-7,11(m, 3H), 6,99-6,97(m, 1H), 6,48(s, 1H), 4,10-3,99(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,48(m, 3H), 2,36-2,27(m, 4H), 2,00-1,92(m, 1H), 1,51-1,46(m, 1H) 133 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,03(m, 1H), 7,25-7,21(m, 1H), 7,03-6,98(m, 1H), 6,92-6,90(m, 1H), 6,72-6,61(m, 3H), 4,08-3,97(m, 2H),3,80(s, 1H), 2,66-2,62(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,46(m, 3H), 2,33-2,28(m, 4H), 2,01-1,93(m, 1H), 1,51-1,48(m, 1H) 134 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,67(m, 1H), 7,06-7,01(m, 1H), 6,97-6,94(m, 3H), 6,73-6,72(m, 1H), 6,54(s, 1H), 4,35-4,05(m, 2H), 3,01-3,00(m, 1H), 2,89-2,88(m, 1H), 2,59-2,57(m, 2H), 2,47-2,41(m, 4H), 1,97-1,96(m, 1H), 1,80(m, 1H) 135 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,85(s, 1H), 7,41-7,40(t, 1H, J=4,0), 7,23(s, 2H), 7,10-7,05(m, 2H), 6,93-6,90(m, 2H), 6,36(s, 1H), 4,09-3,99(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,56-2,45(m, 3H), 2,32-2,28(m, 4H), 2,01-1,93(m, 1H), 1,50-1,46(m, 1H) 136 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,03-7,98(m, 1H), 7,41-7,34(m, 2H), 7,26-7,21(m, 2H), 7,17-7,10(m, 2H), 6,49(s, 1H), 4,09-3,98(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,51-2,46(m, 3H), 2,36-2,26(m, 4H), 2,00-1,91(m, 1H), 1,51-1,46(m, 1H) 137 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,95-7,81(m, 1H), 7,40-7,19(m, 3H), 7,18-7,06(m, 1H), 6,89-6,65(m, 4H), 4,34-4,18(m, 1H), 4,09-3,94(m, 1H), 2,89-2,51(m, 5H), 2,42(s, 3H), 2,07-1,95(m, 1H), 1,78-1,60(m, 1H) 138 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,96-7,94(m, 1H), 7,63(s, 1H), 7,55-7,52(m, 2H), 7,42-7,37(m, 2H), 7,21-7,17(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,09-3,99(m, 2H), 2,64-2,60(t, 1H, J=17,2), 2,55-2,47(m, 3H), 2,36-2,31(m, 4H), 2,00-1,91(m, 1H), 1,51-1,46(m, 1H) 139 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,97(m, 1H), 7,07-7,03(m, 1H), 6,94-6,89(m, 2H), 6,74-6,73(m, 1H), 6,45(s, 1H), 4,08-3,99(m, 2H), 3,83-3,79(m, 3H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,54-2,47(m, 3H), 2,36-2,27(m, 4H), 2,00-1,91(m, 1H), 1,49-1,45(m, 1H) 140 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,82(m, 1H), 7,65(s, 1H), 7,54-7,51(m, 2H), 7,13-7,08(m, 1H), 6,96-6,93(m, 2H), 6,34(s, 1H), 4,07-3,97(m, 2H), 2,60-2,56(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,43(m, 3H), 2,34-2,35(m, 4H), 1,98-1,90(m, 1H), 1,49-1,44(m, 1H) 141 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,93(m, 1H), 7,31-7,29(m, 2H), 7,23-7,13(m, 2H), 7,06-7,01(m, 1H), 6,91-6,89(m, 1H), 6,42(s, 1H), 4,07-3,96(m, 2H), 2,61-2,56(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,43(m, 3H), 2,35-2,25(m, 4H), 2,00-1,89(m, 1H), 1,51-1,41(m, 1H) 142 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,85(m, 1H), 7,14-7,13(m, 2H), 7,10-7,05(m, 1H), 6,98-6,96(m, 1H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,43(s, 1H), 4,09-3,99(m, 2H), 2,65-2,60(t, 1H, J=17,2), 2,55-2,47(m, 3H), 2,36-2,31(m, 4H), 2,02-1,95(m, 1H), 1,52-1,47(m, 1H) 143 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,85(m, 1H), 7,40-7,38(m, 1H), 7,26-7,19(m, 2H), 7,08-7,03(m, 1H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,34(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,61-2,57(t, 1H, J=17,2), 2,55-2,47(m, 3H), 2,36-2,25(m, 4H), 2,00-1,90(m, 1H), 1,51-1,44(m, 1H) 144 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 8,05(m, 1H), 7,44-7,40(m, 1H), 7,31-7,23(m, 2H), 7,21-7,17(m, 2H), 6,98-6,96(m, 1H), 4,13-4,07(m, 2H), 3,10-3,08(m, 1H), 2,49-2,45(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,29-2,21(m, 1H), 1,95-1,59(m, 4H) 145 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,87-7,85(m, 1H), 7,55-7,17(m, 5H), 6,99(m, 1H), 6,55(s, 1H), 4,11-4,02(m, 2H), 3,06-3,02(m, 2H), 2,95-2,89(m, 1H), 2,85-2,81(m, 1H), 2,76-2,66(m, 1H), 2,62(s, 3H), 2,18-2,09(m, 1H), 1,78-1,69(m, 1H) 146 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,86-7,83(m, 1H), 7,53-7,15(m, 4H), 6,99(m, 1H), 6,50(s, 1H), 4,10-4,02(m, 2H), 3,05-3,02(m, 2H), 2,97-2,90(m, 1H), 2,84-2,82(m, 1H), 2,77-2,67(m, 1H), 2,60(s, 3H), 2,18-2,10(m, 1H), 1,79-1,69(m, 1H) 147 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,70(s, 1H), 7,44-7,42(d, 1H, J=7,2), 7,26-7,20(m, 2H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,75(m, 1H), 6,66(s, 1H), 4,15-4,00(m, 2H), 3,81(s, 3H), 3,42-3,40(m, 1H), 2,81-2,47(m, 2H), 2,34(s, 3H), 2,06-1,60(m, 4H) 148 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,92(s, 1H), 7,43-7,27(m, 2H), 7,23-7,08(m, 3H), 7,03-6,95(m, 1H), 6,79(s, 1H), 4,33-4,19(m, 2H), 3,28-3,26(m, 1H), 2,75(m, 1H), 2,49-2,28(m, 4H), 1,98-1,59(m, 4H) 149 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,90(s, 1H), 7,39-7,31(m, 2H), 7,22-7,05(m, 3H), 7,03-6,97(m, 1H), 6,72(s, 1H), 4,26-4,11(m, 2H), 3,19-3,14(m, 1H), 2,70-2,64(m, 1H), 2,42-2,30(m, 4H), 1,99-1,58(m, 4H) 150 (R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,41-7,33(m, 2H), 7,23-7,21(m, 2H), 7,16-7,10(m, 2H), 6,60(s, 1H), 4,10-4,01(m, 2H), 2,74-2,72(m, 1H), 2,65-2,45 (m, 5H), 2,37-2,34(m, 1H), 2,02-1,93(m, 1H), 1,57-1,49(m, 1H), 1,11(t, 3H, J=7,2) 151 (R)-(1-Изопропилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,95(s, 1H), 7,41-7,34(m, 2H), 7,23-7,21(m, 2H), 7,18-7,12(m, 2H), 6,68(s, 1H), 4,14-4,04(m, 2H), 3,07-3,05(m, 1H), 2,93-2,90(m, 1H), 2,76-2,74(m, 1H), 2,67-2,64(m, 2H), 2,09-2,02(m, 1H), 1,70-1,65(m, 2H), 1,23(s, 6H) 152 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-7,92(bs, 1H), 7,57-6,90(m, 7H), 4,71(s, 1H), 4,21-3,91(m, 3H), 2,73-2,16(m, 9H) 2,08-1,84(m, 1H), 1,64-1,39(m, 1H) 153 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(DMSO): δ 8,78(s, 1H), 8,20-7,78(m, 3H), 7,78-7,20(m, 7H), 3,99-3,65(bs, 2H), 3,55-3,26(bs, 1H), 2,60-1,97(m, 7H), 1,88-1,63(bs, 1H), 1,41-1,14(bs, 1H) 154 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-8,00(bs, 1H), 7,43-7,13(m, 3H), 7,12-6,99(m, 1H), 6,82-6,55(m, 4H), 4,18-3,93(m, 2H), 3,87-3,67(bs, 2H), 2,72-2,41(m, 4H) 2,41-2,19(m, 4H), 2,03-1,83(m, 1H), 1,55-1,40(m, 1H) 155 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,03-7,85(m, 1H), 7,74-7,50(m, 4H), 7,47-7,32(m, 1H), 7,26-7,08(m, 2H), 6,71-6,47(bs, 1H), 4,15-3,90(m, 2H), 2,77-2,48(m, 4H), 2,48-2,25(bs, 4H), 2,09-1,88(m, 1H), 1,63-1,44(m, 1H) 156 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(m, 1H), 7,43-7,38(m, 3H), 7,31-7,29(m, 1H), 7,26-7,25(m, 1H), 7,23-7,16(m, 2H), 6,48(s, 1H), 4,11-4,02(m, 2H), 2,94-2,80(m, 1H), 2,51-2,48(m, 1H), 2,44(s, 3H), 2,14-2,01(m, 1H), 1,89-1,55(m, 4H) 157 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,91(m, 1H), 7,39-7,36(m, 1H), 7,30-7,26(m, 1H), 7,19-7,17(m, 2H), 7,00-6,97(m, 2H), 6,95-6,92(m, 1H), 6,70(s, 1H), 4,12-4,06(m, 2H), 3,00-2,97(m, 1H), 2,75-2,70(m, 1H), 2,60(s, 3H), 2,18-2,14(m, 1H), 1,90-1,52(m, 4H) 158 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,84(m, 1H), 7,41-7,39(m, 1H), 7,23-7,17(m, 4H), 7,09-7,07(m, 1H), 4,18-4,11(m, 2H), 3,27-3,14(m, 1H), 2,89-2,85(m, 1H), 2,74(s, 3H), 2,28-2,23(m, 1H), 1,93-1,48(m, 4H) 159 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-6'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(m, 1H), 7,55-7,42(m, 1H), 7,30-7,22(m, 2H), 7,19-7,15(m, 2H), 7,04-7,00(m, 1H), 4,20-4,08(m, 2H), 3,29-3,17(m, 1H), 2,88-2,85(m, 1H), 2,54(s, 3H), 2,33-2,28(m, 1H), 2,01-1,66(m, 4H) 160 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-8,03(m, 1H), 7,36-7,02(m, 6H), 6,89-6,85(m, 1H), 6,63(s, 1H), 4,22-4,02(m, 2H), 3,07-2,98(m, 1H), 2,51-2,41(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,49-2,14(m, 1H), 1,96-1,52(m, 4H) 161 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02-8,00(m, 1H), 7,37-7,25(m, 2H), 7,17-7,08(m, 2H), 6,90-6,78(m, 2H), 6,60(s, 1H), 4,23-4,03(m, 2H), 3,08-2,99(m, 1H), 2,51-2,36(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,29-2,15(m, 1H), 1,99-1,54(m, 4H) 162 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-8,08(d, 1H, J=8,0), 7,39-7,10(m, 3H), 6,92-6,83(m, 1H), 6,66-6,61(m, 1H), 6,59(s, 1H), 6,52-6,48(m, 1H), 4,28-4,08(m, 2H), 3,14-3,07(m, 1H), 2,59-2,47(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,33-2,21(m, 1H), 2,02-1,58(m, 4H) 163 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-8,09(d, 1H, J=8,0), 7,33-7,23(m, 2H), 7,18-7,14(m, 1H), 7,13-7,10(m, 1H), 6,91-6,87(m, 1H), 6,48(s, 1H), 4,26-4,06(m, 2H), 3,12-3,08(m, 1H), 2,53-2,43(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,30-2,20(m, 1H), 1,98-1,63(m, 4H) 164 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02-8,00(d, 1H, J=7,6), 7,30-7,23(m, 2H), 7,21-7,09(m, 1H), 7,06-7,04(d, 2H, J=8,8), 6,77-6,75(d, 2H, J=8,8), 6,60(s, 1H), 4,28-4,08(m, 2H), 3,13-3,06(m, 1H), 2,57-2,45(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,33-2,22(m, 1H), 1,99-1,59(m, 4H) 165 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,12-7,99(m, 1H), 7,49-7,28(m, 4H), 7,28-7,02(m, 3H), 6,62-6,49(bs, 1H), 4,26-3,99(m, 2H), 3,12-2,98(m, 1H), 2,53-2,40(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,27-2,14(m, 1H), 1,98-1,81(m, 1H) 1,80-1,55(m, 2H) 166 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,10-8,08(d, 1H, J=8,0), 7,65-7,61(dd, 2H, J=12,0), 7,55-7,42(m, 3H), 7,19-7,10(m, 1H), 6,57(s, 1H), 4,27-4,07(m, 2H), 3,13-3,05(m, 1H), 2,57-2,47(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,33-2,21(m, 1H), 2,01-1,60(m, 4H) 167 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11-8,09(d, 1H, J=8,0), 7,39-7,08(m, 5H), 6,92-6,88(m, 1H), 6,32(s, 1H), 4,27-4,12(m, 2H), 3,14-3,08(m, 1H), 2,57-2,53(m, 1H), 2,44(s, 3H), 2,31-2,21(m, 1H), 2,01-1,58(m, 4H) 168 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98-7,96(d, 1H, J=7,6), 7,30-7,26(m, 1H), 7,22-7,14(m, 2H), 7,11-7,05(m, 1H), 6,81-6,77(t, 2H, J=16,8), 6,73-6,71(t, 1H, J=4,4), 4,23-4,08(m, 2H), 3,09-3,05(m, 1H), 2,57-2,50(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,36-2,22(m, 1H), 1,99-1,59(m, 4H) 169 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02-8,00(d, 1H, J=7,2), 7,68-7,65(m, 2H), 7,60-7,54(m, 2H), 7,41-7,37(m, 1H), 7,17-7,16(d, 2H, J=4,4), 6,42(s, 1H), 4,22-4,04(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,30-2,24(q, 1H, J=16,0), 2,02-1,55(m, 4H) 170 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,09-8,07(d, 1H, J=7,6), 7,41-7,15(m, 4H), 7,08-7,00(m, 1H), 6,94(s, 2H), 6,82(s, 1H), 6,42(s, 1H), 6,69-6,66(t, 1H, J=14,8), 6,61(s, 1H), 4,24-4,03(m, 2H), 3,11-3,02(m, 1H), 2,56-2,44(m, 1H), 2,40(s, 3H), 2,30-2,17(m, 1H), 1,96-1,58(m, 4H) 171 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,75(s, 1H), 7,23-6,97(m, 4H), 6,90-6,85(m, 1H), 6,83(s, 1H), 4,31-4,15(m, 2H), 3,26(m, 1H), 2,81(m, 1H), 2,54(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,03-1,64(m, 4H) 172 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,88(s, 1H), 7,06-7,01(m, 2H), 6,90-6,78(m, 3H), 6,61(s, 1H), 4,18-3,94(m, 2H), 3,05-3,00(m, 1H), 2,45-2,36(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,28-2,12(m, 1H), 1,90-1,52(m, 4H) 173 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5,5'-тетрафтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,16-6,98(m, 3H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,60(s, 1H), 4,29-4,07(m, 2H), 3,24(m, 1H), 2,51-2,32(m, 2H), 2,15(s, 3H), 2,07-1,69(m, 4H) 174 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(s, 1H), 7,23-7,16(m, 2H), 7,07-7,02(m, 2H), 6,92-6,89(m, 2H), 6,56(s, 1H), 4,20-4,04(m, 2H), 3,07-3,03(m, 1H), 2,48-2,39(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,31-2,19(m, 1H), 1,93-1,55(m, 4H) 175 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,89(s, 1H), 7,24(s, 1H), 7,22(s, 1H), 7,03-6,98(m, 2H), 6,88-6,85(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,16-4,00(m, 2H), 3,04-3,00(m, 1H), 2,47-2,35(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,27-2,16(m, 1H), 1,90-1,51(m, 4H) 176 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,89(s, 1H), 7,31-7,28(m, 1H), 7,18(s, 1H), 7,16(s, 1H), 7,13-7,04(m, 1H), 6,83-6,81(m, 1H), 6,30(s, 1H), 4,16-4,00(m, 2H), 3,04-3,00(m, 1H), 2,47-2,35(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,27-2,16(m, 1H), 1,90-1,51(m, 4H) 177 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃) δ 7,88(s, 1H), 7,41-7,37(m, 1H), 7,21-7,16(m, 1H), 7,08-7,01(m, 2H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,52(s, 1H), 4,24-4,05(m, 2H), 3,12-3,07(m, 1H), 2,53-2,44(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,36-2,22(m, 1H), 1,94-1,56(m, 4H) 178 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,86(s, 1H), 7,53-7,49(m, 1H), 7,45-7,40(m, 2H), 7,11-7,05(m, 2H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,42(s, 1H), 4,18-4,02(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,45-2,39(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,28-2,13(m, 1H), 1,91-1,53(m, 4H) 179 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,85(s, 1H), 7,26-7,19(m, 1H), 7,02-6,96(m, 1H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,78-6,74(m, 3H), 6,71(s, 1H), 4,21-4,18(m, 2H), 3,15-3,11(m, 1H), 2,62-2,56(m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,34-2,27(m, 1H), 1,98-1,62(m, 4H) 180 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,81(s, 1H), 7,25-7,22(m, 1H), 7,11(s, 1H), 7,07-6,91(m, 4H), 6,67(s, 1H), 4,30-4,09(m, 2H), 3,21-3,13(m, 1H), 2,71-2,58(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,03-1,56(m, 4H) 181 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4,4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,02(m, 1H), 7,39-7,38(dd, 1H, J=4,4), 7,27-7,25(m, 1H), 7,21-7,18(m, 1H), 7,01-6,98(dd, 1H, J=7,2), 6,50(s, 1H), 4,23-4,10(m, 2H), 3,10-3,07(m, 1H), 2,50-2,46(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,28-2,23(m, 1H), 1,95-1,60(m, 4H) 182 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4,5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00(m, 1H), 7,41-7,39(m, 1H), 7,28-7,23(m, 1H), 7,20-7,19(m, 1H), 7,00-6,96(dd, 1H, J=7,2), 6,61(s, 1H), 4,22-4,10(m, 2H), 3,11-3,09(m, 1H), 2,50-2,46(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,29-2,21(m, 1H), 1,95-1,59(m, 4H) 183 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96(m, 1H), 7,41-7,38(m, 1H), 7,30-7,26(m, 2H), 7,19-7,15(m, 2H), 7,01-6,93(m, 2H), 6,38(s, 1H), 4,21-4,14(m, 2H), 3,35(m, 1H), 3,00-2,64(m, 1H), 2,48(s, 3H), 2,26-2,03(m, 3H), 1,94-1,67(m, 4H) 184 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,90(m, 1H), 7,44-7,41(m, 1H), 7,26-7,19(m, 4H), 7,09-7,06(m, 1H), 6,46(s, 1H), 4,25(m, 2H), 3,80(m, 1H), 2,98(m, 1H), 2,73(s, 3H), 2,29-2,15(m, 3H), 2,02-1,57(m, 4H) 185 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',6'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(m, 1H), 7,60-7,37(m, 2H), 7,26-7,21(m, 2H), 7,06-6,99(m, 2H), 6,40(s, 1H), 4,22-4,20(m, 2H), 3,83(m, 1H), 2,99(m, 1H), 2,73(s, 3H), 2,31-2,15(m, 3H), 2,02-1,59(m, 4H) 186 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,92(m, 1H), 7,42-7,39(m, 1H), 7,37-7,34(m, 1H), 7,29-7,28(m, 1H), 7,22-7,17(m, 2H), 7,14-7,11(m, 1H), 6,45(s, 1H), 4,22-4,14(m, 2H), 3,80(m, 1H), 3,47-3,45(m, 1H), 2,53(s, 3H), 2,16-2,11(m, 3H), 1,98-1,72(m, 4H) 187 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00(m, 1H), 7,41-7,37(m, 3H), 7,33-7,27(m, 1H), 7,25-7,20(m, 1H), 7,19-7,14(m, 2H), 6,61(s, 1H), 4,08-4,01(m, 2H), 2,88-2,79(m, 1H), 2,49-2,45(m, 1H), 2,40(s, 3H), 2,28-2,14(m, 1H), 1,94-1,61(m, 4H) 188 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(m, 1H), 7,41-7,37(m, 1H), 7,29-7,23(m, 1H), 7,17-7,14(m, 2H), 6,99-6,89(m, 2H), 6,44(s, 1H), 4,23-4,05(m, 2H), 3,10-3,07(m, 1H), 2,49(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,28-2,22(m, 3H), 1,93-1,60(m, 4H) 189 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,00(m, 1H), 7,38-7,34(m, 1H), 7,29-7,23(m, 2H), 7,20-7,14(m, 2H), 7,02-6,89(m, 1H), 6,51(s, 1H), 4,20-4,05(m, 2H), 3,08-3,05(m, 1H), 2,58-2,44(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,30-2,24(m, 3H), 1,99-1,64(m, 4H) 190 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-6'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(m, 1H), 7,43-7,39(m, 1H), 7,23-7,08(m, 4H), 7,04-6,98(m, 1H), 6,52(s, 1H), 4,27-4,15(m, 2H), 3,17-3,07(m, 1H), 2,62(m, 1H), 2,44(s, 3H), 2,34-2,30(m, 3H), 1,95-1,58(m, 4H) 191 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,07-8,05(m, 1H), 7,33-7,30(m, 1H), 7,18-7,16(m, 1H), 7,10-7,06(m, 1H), 7,03(s, 1H), 6,95(s, 2H), 6,69(s, 1H), 4,09-3,99(m, 2H), 2,69-2,65(t, 1H, J=17,2), 2,59-2,40(m, 3H), 2,35-2,27(m, 4H), 2,01-1,95(m, 1H), 1,54-1,48(m, 1H) 192 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,07-7,89(bs, 1H), 7,40-7,29(m, 1H), 7,29-7,19(m, 1H), 7,19-7,07(m, 2H), 7,07-6,97(m, 1H), 6,97-6,86(m, 1H), 6,61-6,45(bs, 1H), 4,13-3,92(m, 2H), 2,68-2,43(m, 4H), 2,39(s, 3H), 2,36-2,20(m, 4H), 2,04-1,88(m, 1H), 1,53-1,39(m, 1H) 193 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,98(m, 1H), 7,89-7,04(m, 6H), 6,55(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,40(m, 2H), 2,35-2,31(m, 3H), 2,31(s, 1H), 2,27-2,23(m, 1H), 1,99-1,92(m, 1H), 1,51-1,44(m, 1H) 194 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,95(m, 1H), 7,47-7,41(m, 2H), 7,12-7,04(m, 4H), 6,93-6,91(m, 1H), 6,48(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,63-2,59(t, 1H, J=17,2), 2,52-2,49(m, 3H), 2,34-2,27(m, 4H), 2,00-1,93(m, 1H), 1,50-1,46(m, 1H) 195 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,92(m, 1H), 7,42-7,33(m, 2H), 7,23-7,21(m, 2H), 7,07-7,03(m, 1H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,27(s, 1H), 4,08-3,97(m, 2H), 2,65-2,60(t, 1H, J=17,2), 2,53-2,45(m, 3H), 2,35-2,29(m, 4H), 2,01-1,93(m, 1H), 1,53-1,46(m, 1H) 196 (R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,87(s, 1H), 7,40-7,38(m, 1H), 7,25-7,21(m, 2H), 7,08-7,03(m, 1H), 6,90(dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,50(s, 1H), 4,09-3,98(m, 2H), 2,72(t, 1H, J=8,8), 2,64-2,44(m, 5H), 2,36-2,33(m, 1H), 2,02-1,92(m, 1H), 1,55-1,47(m, 1H), 1,09(t, 3H, J=7,2) 197 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,14-8,01(m, 1H), 7,51-7,29(m, 6H), 7,23-7,05(m, 2H), 6,75-6,60(bs, 1H), 4,24-4,00(m, 2H), 3,10-2,98(m, 1H) 2,53-2,29(m, 4H), 2,28-2,15(m, 1H), 1,97-1,52(m, 4H) 198 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,14-8,01(m, 1H), 7,51-7,29(m, 5H), 7,23-7,05(m, 2H), 6,75-6,60(bs, 1H), 4,24-4,00(m, 2H), 3,10-2,98(m, 1H) 2,53-2,29(m, 4H), 2,28-2,15(m, 1H), 1,97-1,52(m, 4H) 199 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,17-8,01(m, 1H), 7,41-7,27(m, 2H), 7,22-7,02(m, 5H), 6,76-6,63(bs, 1H), 4,22-4,00(m, 2H), 3,09-2,98(m, 1H) 2,52-2,30(m, 7H), 2,29-2,12(m, 1H), 1,97-1,80(m, 1H), 1,80-1,50(m, 3H) 200 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,45-7,37(m, 3H), 7,32-7,25(m, 3H), 7,05-7,00(m, 1H), 6,94-6,91(m, 1H), 6,59(s, 1H), 4,19-4,04(m, 2H), 3,06-3,04(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,28-2,18(m, 2H), 1,90-1,76(m, 2H), 1,61-1,57(m, 2H) 201 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,30-7,11(m, 3H), 7,01-6,85(m, 3H), 4,30-4,07(m, 2H), 3,24-3,21(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,35(s, 3H), 1,96-1,84(m, 2H), 1,79-1,72(m, 2H), 1,67-1,51(m, 2H) 202 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,43-7,39(m, 1H), 7,11-7,03(m, 4H), 6,91(d, 1H, J=8,4), 6,48(s, 1H), 4,19-4,04(m, 2H), 3,05-3,02(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,26-2,17(m, 2H), 1,88-1,83(m, 2H), 1,71-1,69(m, 2H) 203 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,97(s, 1H), 7,31-7,26(m, 1H), 7,22-7,12(m, 2H), 7,06-7,00(m, 2H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,43(s, 1H), 4,21-4,03(m, 2H), 3,06-3,02(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,28-2,15(m, 2H), 1,95-1,83(m, 2H), 1,70-1,67(m, 2H) 204 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96(s, 1H), 7,47-7,43(m, 2H), 7,40-7,36(m, 1H), 7,33-7,25(m, 2H), 7,18-7,10(m, 1H), 6,81-6,75(m, 2H), 4,18-4,05(m, 2H), 3,03-3,01(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,22-2,17(m, 2H), 1,93-1,86(m, 2H), 1,61-1,57(m, 2H) 205 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96(s, 1H), 7,45-7,39(m, 2H), 7,25-7,23(m, 1H), 7,16-7,07(m, 2H), 7,03-7,01(m, 1H), 6,83-6,78(m, 1H), 6,65(s, 1H), 4,19-4,06(m, 2H), 3,05-3,02(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,26-2,18(m, 2H), 1,93-1,84(m, 2H), 1,59-1,50(m, 2H) 206 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,92(s, 1H), 7,45-7,41(m, 2H), 7,33-7,25(m, 2H), 7,16-7,13(m, 1H), 7,02(s, 1H), 6,59(s, 1H), 4,21-4,05(m, 2H), 3,09-3,07(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,27-2,23(m, 2H), 1,90-1,87(m, 2H), 1,78-1,72(m, 2H) 207 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,88(s, 1H), 7,42-7,36(m, 1H), 7,21-7,20(m, 1H), 7,17-7,15(m, 1H), 7,10-7,03(m, 2H), 7,00(m, 1H), 6,55(s, 1H), 4,22-4,06(m, 2H), 3,10-3,06(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,27-2,21(m, 2H), 1,94-1,85(m, 2H), 1,78-1,69(m, 2H) 208 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,95(s, 1H), 7,15(m, 2H), 7,04-6,98(m, 2H), 6,93-6,90(m, 2H),, 6,72(s, 1H), 4,31-4,17(m, 2H), 3,14(m, 1H), 2,82(m, 1H), 2,61-2,03(m, 10H), 1,99-1,62(m, 4H) 209 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-(трет-бутил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,83(s, 1H), 7,72-7,70(m, 2H), 7,67-7,62(m, 2H), 7,03-6,91(m, 2H), 6,76(s, 1H), 4,35-4,22(m, 2H), 3,20(m, 1H), 2,96(m, 1H), 2,68-2,65(m, 1H), 2,48(s, 3H), 1,99-1,63(m, 4H), 1,51-1,29(m, 9H) 210 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,84(s, 1H), 7,24-7,15(m, 1H), 7,12-6,89(m, 4H), 6,64(s, 1H), 4,26-4,10(m, 2H), 3,16-3,15(m, 1H), 2,62(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,38-2,32(m, 1H), 1,99-1,60(m, 4H) 211 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,05(m, 1H), 7,57-7,48(m, 1H), 7,22-7,14(m, 2H), 7,12-7,00(m, 2H), 6,61(s, 1H), 4,23-4,16(m, 2H), 3,22-3,10(m, 1H), 2,58-2,47(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,35-2,30(m, 3H), 1,98-1,60(m, 4H) 212 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,39-7,31(m, 3H), 7,20-7,00(m, 2H), 6,98-6,88(d, 1H, J=2,8), 4,34-4,23(m, 2H), 3,45(m, 1H), 3,16(m, 1H), 2,57-2,54(m, 4H), 2,11-1,70(m, 4H) 213 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,99(s, 1H), 7,23-7,19(m, 1H), 7,03-6,98(m, 1H), 6,93-6,90(m, 1H), 6,74(m, 1H), 6,70-6,66(m, 1H), 6,63(s, 1H), 4,24-4,07(m, 2H), 3,46(s, 1H), 3,14(m, 1H), 2,59(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,33-2,29(m, 1H), 1,98-1,63(m, 4H) 214 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',5-дифтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,84(s, 1H), 7,69-7,66(m, 1H), 7,53-7,50(m, 1H), 7,37-7,33(m, 1H), 7,15-7,10(m, 1H), 6,98-6,95(m, 1H), 6,61(s, 1H), 4,29-4,15(m, 2H), 3,27(s, 1H), 2,78-2,70(m, 1H), 2,48-2,35(m, 4H), 1,98-1,70(m, 4H) 215 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,96(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,61(s, 1H), 7,50-7,47(d, 1H, J=11,6), 7,11-7,06(m, 1H), 6,94-6,91(m, 1H), 6,58(s, 1H), 4,27-4,11(m, 2H), 3,22-3,17(m, 1H), 2,67-2,66(m, 1H), 2,42-2,32(m, 4H), 2,02-1,60(m, 4H) 216 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,82(s, 1H), 7,02-6,64(m, 5H), 4,17-4,09(m, 2H), 3,10-3,06(m, 1H), 2,53(m, 1H), 2,37(s, 3H), 2,34-2,21(m, 1H), 1,96-1,62(m, 4H) 217 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,94(s, 1H), 7,66-7,44(m, 4H), 6,91-6,89(d, 1H, J=8,4), 6,62(s, 1H), 4,23-4,08(m, 2H), 3,86-3,85(m, 3H), 3,11(m, 1H), 2,53(m, 1H), 2,34(s, 3H), 2,29-2,28(m, 1H), 1,93-1,63(m, 4H) 218 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-2',4'-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,11(m, 1H), 7,44-7,36(m, 1H), 7,20-7,17(m, 2H), 7,10-6,99(m, 2H), 6,54(s, 1H), 4,27-4,21(m, 2H), 3,31-3,15(m, 1H), 2,44-2,40(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,30-2,25(m, 3H), 2,01-1,55(m, 4H) 219 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-этокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,58-7,53(m, 1H), 7,48-7,44(m, 2H), 7,29-7,15(m, 2H), 6,95-6,92(m, 1H), 6,84-6,79(m, 1H), 4,27-4,23(m, 2H), 4,14-4,07(q, 2H, J=6,8), 3,28(m, 1H), 2,89(m, 1H), 2,50(m, 4H), 1,98-1,59(m, 4H), 1,46-1,40(t, 3H, J=14,0) 220 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,65-7,61(m, 1H), 7,54-7,52(m, 1H), 7,47-7,43(m, 2H), 7,33(m, 1H), 6,68-6,65(m, 1H), 4,29-4,15(m, 2H), 3,87(s, 6H), 3,28-3,25(m, 1H), 2,78-2,70(m, 1H), 2,48-2,35(m, 4H), 1,98-1,63(m, 4H) 221 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,93(s, 1H), 7,03-6,91(m, 4H), 6,46-6,42(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,22-4,08(m, 2H), 3,77(s, 6H), 3,15(m, 1H), 2,61(m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,36-2,24(m, 1H), 1,93-1,58(m, 4H) 222 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,81(s, 1H), 7,43-7,28(m, 4H), 7,20-7,19(d, 1H, J=4,4), 6,87-6,86(dd, 1H, J=9,2), 6,76-6,75(d, 1H, J=2,8), 6,61(s, 1H), 4,20-4,06(m, 2H), 3,77(s, 3H), 3,13-3,10(m, 1H), 2,58-2,43(m, 1H), 2,38(s, 3H), 2,32-2,25(m, 1H), 1,92-1,56(m, 4H) 223 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,74(s, 1H), 7,39-7,33(m, 1H), 7,10-7,01(m, 2H), 6,88-6,85(m, 1H), 6,73-6,72(m, 1H), 6,59(s, 1H), 4,17-4,03(m, 2H), 3,76(s, 3H), 3,76(m, 1H), 2,49(m, 1H), 2,36(s, 3H), 2,28-2,21(m, 1H), 1,99-1,56(m, 4H) 224 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,79(s, 1H), 7,37-7,33(m, 2H), 7,26-7,20(m, 2H), 6,91-6,88(m, 1H), 6,73-6,72(m, 1H), 6,38(s, 1H), 4,22-4,05(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,11-3,07(m, 1H), 2,50-2,38(m, 1H), 2,33(s, 3H), 2,29-2,22(m, 1H), 1,94-1,57(m, 4H) 225 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,69(s, 1H), 7,48-7,43(m, 2H), 7,21-7,17(m, 1H), 6,90-6,87(m, 1H), 6,71-6,70(m, 1H), 6,51(s, 1H), 4,21-4,05(m, 2H), 3,78(s, 3H), 3,13(m, 1H), 2,52-2,45(m, 1H), 2,32(s, 3H), 2,30-2,22(m, 1H), 1,97-1,59(m, 4H) 226 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат
¹H ЯМР(CDCl₃): δ 7,79(s, 1H), 7,64(m, 1H), 7,35-7,34(m, 1H), 7,23-7,22(m, 1H), 7,07-7,02(m, 1H), 6,90-6,87(m, 1H), 6,63(s, 1H), 4,26-4,05(m, 2H), 3,20-3,15(m, 1H), 2,66(m, 1H), 2,42-2,32(m, 4H), 1,99-1,61(m, 4H)

[Пример 1] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (747 мг, 3,46 ммоля)(пример синтеза 1) растворяли в толуоле (20 мл) и затем к указанному добавляли бифенилфосфорилазид (958 мкл, 4,15 ммоля) и триэтиламин (486 мкл, 3,46 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем снова перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры. К указанному добавляли 2-(2-Гидроксиэтил)-1-метилпирролидин (558 мкл, 4,15 ммоля) и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении и затем его экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 24%).

[Примеры 2-16]

Исходные вещества в таблице 7 использовали вместо 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (747 мг, 3,46 ммоля)(пример синтеза 1) с получением соединения из примеров 2-16 точно таким же образом, как в примере 1.

[Таблица 7] Примеры 2-16

Пример Химическое название Исходное вещество 2 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (290 мг, 23%) 3',5'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (820 мг) (пример синтеза 2) 3 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (300 мг, 41%) 3',4',5'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (492 мг) (пример синтеза 3) 4 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (326 мг, 41%) 3'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) (пример синтеза 4) 5 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (350 мг, 36%) 4'-Mетокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (630 мг) (пример синтеза 5) 6 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (400 мг, 50%) [1,1'-Бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) 7 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (230 мг, 30%) 4'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) (пример синтеза 6) 8 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (170 мг, 22%) 3'-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) (пример синтеза 7) 9 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (125 мг, 28%) 3',5'-Дихлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (300 мг) (пример синтеза 8) 10 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (370 мг, 57%) 4'-Трифторметокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (450 мг) (пример синтеза 9) 11 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (410 мг, 82%) 4'-Нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (330 мг) (пример синтеза 10) 12 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (476 мг, 65%) 3'-Трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) (пример синтеза 11) 13 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (45 мг, 6%) 4'-Трифторметил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг) (пример синтеза 12) 14 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-((3'-фтор-4'-метил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (306 мг, 46%) 3'-Фтор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (430 мг) (пример синтеза 13) 15 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (105 мг, 16%) 3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг) (пример синтеза 14) 16 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (250 мг, 52%) 3'-Этокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (315 мг) (пример синтеза 15)

[Пример 17] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

3'-Хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (300 мг, 1,20 ммоля)(пример синтеза 16) растворяли в толуоле (20 мл) и затем к указанному добавляли бифенилфосфорилазид (310 мкл, 1,44 ммоля) и триэтиламин (202 мкл, 1,44 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем снова перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры. К указанному добавляли 2-(2-Гидроксиэтил)-1-метилпирролидин (194 мкл, 1,44 ммоля) и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении и затем его экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 21%).

[Примеры 18-27]

Исходные вещества в таблице 7 использовали вместо 3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,20 ммоля)(пример синтеза 16) с получением соединения из примеров 18-27 точно таким же образом, как в примере 17.

[Таблица 8] Примеры 18-27

Пример Химическое название Исходное вещество 18 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (465 мг, 76%) 3',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 17) 19 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (184 мг, 30%) 4',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 18) 20 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (362 мг, 48%) 3',5,5'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 1,98 ммоля) (пример синтеза 19) 21 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (297 мг, 19%) 5-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (1 г, 4,63 ммоля) (пример синтеза 20) 22 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (152 мг, 26%) 5-Фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (380 мг, 1,65 ммоля) (пример синтеза 21) 23 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (400 мг, 51%) 4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 2,31 ммоля) (пример синтеза 22) 24 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (84 мг, 14%) 3',4-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 23) 25 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (170 мг, 34%) 4-Mетокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (320 мг, 1,40 ммоля) (пример синтеза 24) 26 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (123 мг, 26%) 5-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (300 мг, 1,41 ммоля) (пример синтеза 25) 27 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (279 мг, 90%) 3'-Фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (200 мг, 0,87 ммоля) (пример синтеза 26)

[Пример 28] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (600 мг, 1,6 ммоля)(пример синтеза A) растворяли в смешанном растворе толуола (20 мл) и этанола (4 мл). К указанному добавляли 4-цианофенилбороновую кислоту (259 мг, 1,76 ммоля), калия карбонат (442 мг, 3,2 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (370 мг, 0,32 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом и затем органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (193 мг, 35%).

[Примеры 29-32]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат из примера синтеза A как исходное вещество и материалы реакции в таблице 9 использовали с получением соединения из примеров 29-32 точно таким же образом, как в примере 28.

[Таблица 9] Примеры 29-32

Пример Химическое название Исходное вещество (пример синтеза A) Реагирующее вещество 29 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-(3-гидроксипропил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (52 мг, 5%) 1 г, 2,67 ммоля 3-(3-Гидроксипропил)фенилбороновая кислота (530 мг, 2,94 ммоля) 30 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (71 мг, 36%) 200 мг, 0,53 ммоля 4-(Диметиламино)фенилбороновая кислота (131 мг, 0,80 ммоля) 31 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (33 мг, 22%) 150 мг, 0,40 ммоля 4-Tрет-бутилфенилбороновая кислота (110 мг, 0,60 ммоля) 32 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (37 мг, 10%) 400 мг, 1,07 ммоля Пинаколовый сложный эфир 2-аминофенилбороновой кислоты (353 мг, 1,61 ммоля)

[Пример 33] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (1,36 г, 3,63 ммоля)(пример синтеза A) растворяли в смешанном растворе ацетонитрила (15 мл) и воды (15 мл). К указанному добавляли 3-аминофенилбороновую кислоту (995 мг, 7,26 ммоля), карбонат натрия (772 мг, 7,26 ммоля) и дихлорбистрифенилфосфинпалладий (127 мг, 0,18 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в микроволновой печи в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 16%).

[Примеры 34-41]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат из примера синтеза A как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 10 использовали с получением соединения из примеров 34-41 точно таким же образом, как в примере 33.

[Таблица 10] Примеры 34-41

Пример Химическое название Исходное вещество
(пример синтеза A) Реагирующее вещество 34 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (126 мг, 30%) 400 мг, 1,07 ммоля 2-Фторфенилбороновая кислота (300 мг, 2,14 ммоля) 35 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (80 мг, 18%) 400 мг, 1,07 ммоля 2-Хлорфенилбороновая кислота (335 мг, 2,14 ммоля) 36 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (65 мг, 16%) 400 мг, 1,07 ммоля Пинаколовый сложный эфир 2-гидроксифенилбороновой кислоты (471 мг, 2,14 ммоля) 37 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-трет-бутил-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (155 мг, 49%) 300 мг, 0,80 ммоля (3-Трет-бутил-5-метил)фенилбороновая кислота (307 мг, 1,60 ммоля) 38 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (66 мг, 20%) 297 мг, 0,79 ммоля (4-Фтор-3-(трифторметил)фенил)бороновая кислота (330 мг, 1,58 ммоля) 39 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-амино-3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (81 мг, 27%) 300 мг, 0,80 ммоля Пинаколовый сложный эфир (4-амино-3-хлорфенил)бороновой кислоты (406 мг, 1,6 ммоля) 40 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (48 мг, 9%) 300 мг, 0,80 ммоля 3-Гидроксифенилбороновая кислота (221 мг, 1,6 ммоля) 41 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (150 мг, 43%) 300 мг, 0,80 ммоля 3-Хлор-4-фторфенилбороновая кислота (240 мг, 1,38 ммоля)

[Пример 42] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (400 мг, 1,16 ммоля)(пример синтеза B) растворяли в толуоле (20 мл). К указанному добавляли 3,4-фторфенилдибороновую кислоту (280 мг, 1,74 ммоля), калия карбонат (321 мг, 2,32 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (140 мг, 0,12 ммоля). Реагент перемешивали при 120°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 3%).

[Примеры 43-46]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат из примера синтеза B как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 11 использовали с получением соединения из примеров 43-46 точно таким же образом, как в примере 42.

[Таблица 11] Примеры 43-46

Пример Химическое название Исходное вещество (Пример синтеза B) Реагирующее вещество 43 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (24 мг, 5%) 400 мг, 1,16 ммоля 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (332 мг, 1,74 ммоля) 44 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-этил-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (40 мг, 12%) 300 мг, 0,87 ммоля 3-Этилфенилбороновая кислота (200 мг, 1,31 ммоля) 45 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (18 мг, 4%) 400 мг, 1,16 ммоля 3,5-Диметилфенилбороновая кислота (261 мг, 1,74 ммоля) 46 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 5%) 1 г, 2,90 ммоля 3-Аминофенилбороновая кислота (600 мг, 4,35 ммоля)

[Примеры 47-51]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-(трифторметил)фенил)карбамат из примера синтеза C как исходное вещество вместо 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамата из примера синтеза B и реагирующие вещества в таблице 12 использовали с получением соединения из примеров 47-51 точно таким же образом, как в примере 42.

[Таблица 12] Примеры 47-51

Пример Химическое название Исходное вещество
(пример синтеза C) Реагирующее вещество 47 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (26 мг, 9%) 300 мг, 0,76 ммоля Фенилбороновая кислота (142 мг, 1,16 ммоля) 48 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (14 мг, 4%) 300 мг, 0,76 ммоля 4-Фторфенилбороновая кислота (118 мг, 0,84 ммоля) 49 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (19 мг, 6%) 300 мг, 0,76 ммоля 3-Фторфенилбороновая кислота (118 мг, 0,84 ммоля) 50 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (12 мг, 4%) 260 мг, 0,66 ммоля 3,5-Дифторфенилбороновая кислота (115 мг, 0,73 ммоля) 51 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (14 мг, 4%) 300 мг, 0,76 ммоля 3-Хлорфенилбороновая кислота (131 мг, 0,84 ммоля)

[Пример 52] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (300 мг, 0,87 ммоля)(пример синтеза B) растворяли в смешанном растворе ацетонитрила (10 мл) и воды (10 мл). К указанному добавляли (3-хлор-5-фторфенил)бороновую кислоту (303 мг, 1,74 ммоля), карбонат натрия (184 мг, 1,74 ммоля) и дихлорбистрифенилфосфинпалладий (31 мг, 0,04 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в микроволновой печи в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 15%).

[Примеры 53-59]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат из примера синтеза B как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 13 использовали с получением соединения из примеров 53-59 точно таким же образом, как в примере 52.

[Таблица 13] Примеры 53-59

Пример Химическое название Исходное вещество
(Пример синтеза B) Реагирующее вещество 53 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (81 мг, 24%) 300 мг, 0,87 ммоля (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (303 мг, 1,74 ммоля) 54 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (173 мг, 38%) 400 мг, 1,16 ммоля (3-Фтор-4-хлорфенил)бороновая кислота (405 мг, 2,32 ммоля) 55 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (71 мг, 15%) 400 мг, 1,16 ммоля 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (443 мг, 2,32 ммоля) 56 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (99 мг, 20%) 400 мг, 1,16 ммоля 3,5-Дихлор-4-фторфенилбороновая кислота (484 мг, 2,32 ммоля) 57 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (97 мг, 28%) 300 мг, 0,87 ммоля (3-Хлор-5-гидроксифенил)бороновая кислота (300 мг, 1,74 ммоля) 58 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-фтор-4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (176 мг, 39%) 400 мг, 1,16 ммоля (3-Хлор-4-гидроксифенил)бороновая кислота (400 мг, 2,32 ммоля) 59 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-фтор-3',4'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (129 мг, 30%) 400 мг, 1,16 ммоля (3,4-Диметилфенил)бороновая кислота (348 мг, 2,32 ммоля)

[Примеры 60-65]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат из примера синтеза D вместо 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамата из примера синтеза B как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 14 использовали с получением соединения из примеров 60-65 точно таким же образом, как в примере 52.

[Таблица 14] Примеры 60-65

Пример Химическое название Исходное вещество
(Пример синтеза D) Реагирующее вещество 60 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (25 мг, 8%) 300 мг, 0,84 ммоля Фенилбороновая кислота (154 мг, 1,26 ммоля) 61 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (112 мг, 36%) 300 мг, 0,84 ммоля 3-Фторфенилбороновая кислота (176 мг, 1,26 ммоля) 62 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (161 мг, 37%) 400 мг, 1,12 ммоля 3,5-Дифторфенилбороновая кислота (354 мг, 2,24 ммоля) 63 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (112 мг, 31%) 330 мг, 0,92 ммоля 3-Хлорфенилбороновая кислота (289 мг, 1,85 ммоля) 64 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (92 мг, 19%) 400 мг, 1,12 ммоля 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (427 мг, 2,24 ммоля) 65 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (155 мг, 34%) 400 мг, 1,12 ммоля (3-Хлор-4-фтор)фенилбороновая кислота (390 мг, 2,24 ммоля)

[Примеры 66-73]

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-хлорфенил)карбамат из примера синтеза E вместо 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(2-бром-4-фторфенил)карбамата из примера синтеза B как исходное вещество и реагирующие вещества в таблице 15 использовали с получением соединения из примеров 66-73 точно таким же образом, как в примере 52.

[Таблица 15] Примеры 66-73

Пример Химическое название Исходное вещество
(Пример синтеза E) Реагирующее вещество 66 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (94 мг, 24%) 400 мг, 1,11 ммоля Фенилбороновая кислота (271 мг, 2,22 ммоля) 67 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (187 мг, 45%) 400 мг, 1,11 ммоля 3-Фторфенилбороновая кислота (311 мг, 2,22 ммоля) 68 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (38 мг, 9%) 400 мг, 1,11 ммоля 4-Фторфенилбороновая кислота (311 мг, 2,22 ммоля) 69 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (162 мг, 37%) 400 мг, 1,11 ммоля 3,5-Дифторфенилбороновая кислота (351 мг, 2,22 ммоля) 70 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (111 мг, 25%) 400 мг, 1,11 ммоля 3-Хлорфенилбороновая кислота (347 мг, 2,22 ммоля) 71 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5,5'-трихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (58 мг, 12%) 400 мг, 1,11 ммоля 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (424 мг, 2,22 ммоля) 72 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (119 мг, 26%) 400 мг, 1,11 ммоля (3-Хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (387 мг, 2,22 ммоля) 73 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (88 мг, 19%) 400 мг, 1,11 ммоля (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (387 мг, 2,22 ммоля)

[Пример 74] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-4'-формил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (220 мг, 0,70 ммоля)(пример синтеза F) и 3-фтор-4-формилфенилбороновую кислоту (237 мг, 1,41 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 50%) точно таким же образом, как в примере 52.

[Пример 75] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дифтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (130 мг, 0,33 ммоля)(пример 62) растворяли в дихлорметане (10 мл). К указанному добавляли раствор трихлорида бора (1,0 M дихлорметана, 0,99 мл, 0,99 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции реагент экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 55%).

[Пример 76] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (90 мг, 0,21 ммоля)(пример 64) использовали вместо примера 62 с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 12%) точно таким же образом, как в примере 75.

[Пример 77] Синтез 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (140 мг, 0,34 ммоля)(пример 65) использовали вместо примера 62 с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 96%) точно таким же образом, как в примере 75.

[Пример 78] Синтез (R)-пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[Стадия 1] (R) - Трет -бутил-3-((([1,1'-бифенил]-2-илкарбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат

[1,1'-Бифенил]-2-карбоновую кислоту (2 г, 10,09 ммоля) растворяли в толуоле (50 мл) и затем к указанному добавляли бифенилфосфорилазид (2,61 мл, 12,11 ммоля) и триэтиламин (1,42 мл, 10,09 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем снова перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры. (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (2,44 г, 12,11 ммоля) к указанному добавляли и перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении и затем его экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 75%).

¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-7,97(bs, 1H), 7,55-7,26(m, 6H), 7,26-7,05(m, 2H), 6,67-6,52(bs, 1H), 4,19-3,90(m, 2H), 3,57-3,18(m, 2H), 3,13-2,73(bs, 1H), 2,57-2,38(m, 1H), 2,00-1,83(m, 1H), 1,70-1,53(m, 2H) 1,43(s, 9H).

[Стадия 2] Синтез (R) -пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(R)-Трет-бутил-3-((([1,1'-бифенил]-2-илкарбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (3 г, 7,57 ммоля) растворяли в дихлорметане (80 мл). К указанному добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли концентрированием реагента при пониженном давлении и его экстрагировали 2 н. раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 77%).

[Примеры 79-88]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 16 использовали с получением соединения из примеров 79-88 точно таким же образом, как в примере 78.

[Таблица 16] Примеры 79-88

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 79 (S)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (1,53 г, 51%) [1,1'-Бифенил]-2-карбоновая кислота (2 г, 10,09 ммоля) (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (2,44 г, 12,11 ммоля) 80 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (435 мг, 63%) 3',5'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 2,13 ммоля) (пример синтеза 2) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (516 мг, 2,56 ммоля) 81 (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (416 мг, 59%) 3',5'-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 2,13 ммоля) (пример синтеза 2) (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (516 мг, 2,56 ммоля) 82 (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (712 мг, 51%) 5-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (1 г, 4,63 ммоля) (пример синтеза 20) (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1,12 г, 5,56 ммоля) 83 (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (260 мг, 18%) 5-Фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (1 г, 4,34 ммоля) (пример синтеза 21) (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1,05 г, 5,21 ммоля) 84 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (470 мг, 67%) 3',5,5'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 1,98 ммоля) (пример синтеза 19) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (479 мг, 2,38 ммоля) 85 (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (400 мг, 58%) 3',5,5'-Трифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (500 мг, 1,98 ммоля) (пример синтеза 19) (S)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (479 мг, 2,38 ммоля) 86 (R)-Пирролидин-3-илметил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (222 мг, 25%) 5-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (600 мг, 2,83 ммоля) (пример синтеза 25) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (684 мг, 3,40 ммоля) 87 (R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (346 мг, 61%) 3'-Фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,74 ммоля) (пример синтеза 26) (R)-Трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (420 мг, 2,09 ммоля) 88 (S)-Пирролидин-2-илметил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (915 мг, 84%) 4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (750 мг, 3,47 ммоля) (пример синтеза 1) (S)-Трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (837 мг, 4,16 ммоля)

[Пример 89] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (727 мг, 2,45 ммоля)(пример 78) растворяли в воде (50 мл). К указанному последовательно добавляли уксусную кислоту (1 мл), раствор формальдегида (3 мл) и порошок цинка (300 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реагент фильтровали, нейтрализовали 2 н. гидроксидом натрия и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 28%).

[Примеры 90-99]

Исходные вещества в таблице 17 использовали вместо (R)-пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата с получением соединения из примеров 90-99 точно таким же образом, как в примере 89.

[Таблица 17] Примеры 90-99

Пример Химическое название Исходное вещество 90 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (285 мг, 52%) (S)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (523 мг, 1,76 ммоля) (пример 79) 91 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (138 мг, 33%) (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (400 мг, 1,2 ммоля) (пример 80) 92 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (78 мг, 19%) (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (377 мг, 1,13 ммоля) (пример 81) 93 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (230 мг, 67%) (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (330 мг, 1,05 ммоля) (пример 82) 94 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (24 мг, 9%) (S)-Пирролидин-3-илметил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (260 мг, 0,79 ммоля) (пример 83) 95 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (58 мг, 14%) (R)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (400 мг, 1,14 ммоля) (пример 84) 96 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (144 мг, 35%) (S)-Пирролидин-3-илметил-(3',5,5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (400 мг, 1,14 ммоля) (пример 85) 97 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (24 мг, 16%) (R)-Пирролидин-3-илметил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (145 мг, 0,47 ммоля) (пример 86) 98 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (15 мг, 5%) (R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (320 мг, 0,97 ммоля) (пример 87) 99 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (87 мг, 10%) (S)-Пирролидин-2-илметил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (850 мг, 2,70 ммоля) (пример 88)

[Пример 100] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

[Стадия 1] Синтез (R) -пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (пример синтеза 14) и (R)--трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения точно таким же образом, как в примере 78.

¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,13-7,97(bs, 1H), 7,41-7,28(m, 2H), 7,26-7,02(m, 5H), 6,77-6,62(bs, 1H), 4,13-3,92(m, 2H), 3,09-2,82(m, 3H), 2,72-2,49(m, 2H), 2,47-2,30(m, 4H), 1,97-1,81(m, 1H), 1,50-1,36(m, 1H)

[Стадия 2] Синтез (R) -(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (600 мг, 1,93 ммоля), полученный на стадии 1, использовали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 5%) точно таким же образом, как в примере 89.

[Пример 101] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

[Стадия 1] Синтез (S) -пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (пример синтеза 14) и (S)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения точно таким же образом, как в примере 78.

¹H ЯМР(CDCl₃): δ 8,15-7,99(bs, 1H), 7,45-7,29(m, 2H), 7,27-7,06(m, 5H), 6,74-6,59(bs, 1H), 4,15-3,92(m, 2H), 3,07-2,79(m, 4H), 2,69-2,57(m, 1H), 2,39(s, 3H), 2,07-1,92(bs, 1H) 1,92-1,79(m, 1H), 1,48-1,33(m, 1H)

[Стадия 2] Синтез (S) -(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(S)-Пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (900 мг, 2,90 ммоля), полученный на стадии 1, использовали с получением указанного в заголовке соединения (208 мг, 22%) точно таким же образом, как в примере 89.

[Пример 102] Синтез (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (1 г, 3,37 ммоля)(пример 78) растворяли в диметилформамиде (20 мл). К указанному последовательно добавляли калия карбамат (652 мг, 4,72 ммоля), калия йодид (112 мг, 0,67 ммоля), триэтиламин (1,42 мл, 10,11 ммоля) и йодэтан (323 мкл, 4,04 ммоля) и перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали водой и этила ацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (142 мг, 13%).

[Примеры 103-105]

Исходные вещества в таблице 18 использовали вместо (R)-пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата с получением соединения из примеров 103-105 точно таким же образом, как в примере 102.

[Таблица 18] Примеры 103-105

Пример Химическое название Исходное вещество 103 (S)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (89 мг, 8%) (S)-Пирролидин-3-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (1 г, 3,37 ммоля) (пример 79) 104 (R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (109 мг, 16%) (R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (623 мг, 2,01 ммоля) (пример 100, стадия 1) 105 (S)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (40 мг, 6%) (S)-Пирролидин-3-илметил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (600 мг, 1,93 ммоля) (пример 101, стадия 1)

[Пример 106] Синтез (S)-(1-этилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(S)-Пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (1 г, 3,37 ммоля) и 2-йодэтан (323 мкл, 4,04 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (385 мг, 35%) точно таким же образом, как в примере 102.

[Пример 107] Синтез (S)-(1-изобутилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(S)-Пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (940 мг, 3,17 ммоля) и 1-йод-2-метилпропан (438 мкл, 3,08 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 4%) точно таким же образом, как в примере 102.

[Пример 108] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

3',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (800 мг, 3,42 ммоля) (пример синтеза 17) и (S)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (825 мг, 4,10 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 5%) точно таким же образом, как в примере 78 и примере 89.

[Пример 109] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[Стадия 1] Синтез (R) -пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[1,1'-Бифенил]-2-карбоновую кислоту (821 мг, 4,14 ммоля) и (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1 г, 4,97 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, 60%) точно таким же образом, как в примере 78.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,09-8,08(m, 1H), 7,49-7,47(m, 1H), 7,29-7,26(m, 1H), 7,17(m, 1H), 6,92-6,89(m, 1H), 4,15-4,04(m, 2H), 3,12-3,08(m, 1H), 2,99-2,94(m, 2H), 2,74-2,72(m, 1H), 2,51-2,44(m, 1H), 1,98-1,89(m, 1H), 1,51-1,44(m, 1H)

[Стадия 2] Синтез (R) -(1-метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(R)-Пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (730 мг, 2,46 ммоля) использовали как исходное вещество с получением указанного в заголовке соединения (183 мг, 24%), точно таким же образом, как в примере 89.

[Пример 110] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (700 мг, 3,3 ммоля)(пример синтеза 14) и (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (797 мг, 3,96 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 24%) точно таким же образом, как в примере 78 и пример 89.

[Пример 111] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

5-Фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (1 г, 4,34 ммоля)(пример синтеза 21) и (R)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (1,05 г, 5,21 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 4%) точно таким же образом, как в примере 78 и примере 89.

[Пример 112] Синтез (S)-(1-изопропилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[Стадия 1] Синтез (S) -пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[1,1'-Бифенил]-2-карбоновую кислоту (2,5 г, 12,61 ммоля) и (S)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (3,05 г, 15,14 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г, 82%) точно таким же образом, как в примере 78.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,88(m, 1H), 7,48-7,42(m, 1H), 7,15-7,05(m, 4H), 7,04-6,92(m, 1H), 6,40(s, 1H), 4,78-4,76(m, 1H), 3,23-3,21(m, 1H), 2,87-2,73(m, 4H), 2,06-2,05(m, 3H), 2,04-1,67(m, 1H), 1,66-1,54(m, 1H), 1,53-1,35(m, 1H)

[Стадия 2] Синтез (S) -(1-изопропилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

(S)-Пирролидин-2-илметил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамат (1 г, 3,37 ммоля) и 2-йодпропил (404 мкл, 4,04 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 7%) точно таким же образом, как в примере 102.

[Пример 113] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (230 мг, 0,73 ммоля)(пример синтеза F) растворяли в смешанном растворе этанола (5 мл) и воды (5 мл). К указанному добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (123 мг, 0,88 ммоля), калия карбонат (203 мг, 1,47 ммоля), ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II) и связанный полимером FibreCat™ (30 мг). Реагент перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 25%).

[Примеры 114-115]

Реагирующие вещества в таблице 19 использовали вместо 3-фторфенилбороновой кислоты с получением соединения из примеров 114-115.

[Таблица 19] Пример 114-115

Пример Химическое название Исходное вещество
(Пример синтеза F) Реагирующее вещество 114 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (58 мг, 24%) 230 мг, 0,73 ммоля 4-Фторфенилбороновая кислота (123 мг, 0,88 ммоля) 115 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (132 мг, 55%) 220 мг, 0,70 ммоля 3,4-Дифторфенилбороновая кислота (222 мг, 1,40 ммоля)

[Примеры 116] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля)(пример синтеза G) растворяли в толуоле (10 мл). К указанному добавляли 3-фторфенилбороновую кислоту (179 мг, 1,28 ммоля), калия карбонат (177 мг, 1,28 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (74 мг, 0,064 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 49%).

[Примеры 117-129]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 20 использовали с получением соединения из примеров 117-129 точно таким же образом, как в примере 116.

[Таблица 20] Примеры 117-129

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 117 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (160 мг, 63%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (230 мг, 0,73 ммоля) (пример синтеза F) 3-Хлорфенилбороновая кислота (138 мг, 0,88 ммоля) 118 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (130 мг, 39%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (305 мг, 0,97 ммоля) (пример синтеза G) 3-Хлорфенилбороновая кислота (305 мг, 1,95 ммоля) 119 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (170 мг, 51%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (274 мг, 0,88 ммоля) (пример синтеза G) 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (334 мг, 1,75 ммоля) 120 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (66 мг, 18%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (312 мг, 1,00 ммоля) (пример синтеза G) 3-Хлор-5-фторфенилбороновая кислота (348 мг, 1,99 ммоля) 121 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (107 мг, 47%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,63 ммоля) (пример синтеза G) (3-Хлор-4-фтор)фенилбороновая кислота (223 мг, 1,28 ммоля) 122 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (160 мг, 73%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (190 мг, 0,57 ммоля) (пример синтеза I) 3,5-Диметилфенилбороновая кислота (172 мг, 1,15 ммоля) 123 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (150 мг, 64%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (205 мг, 0,62 ммоля) (пример синтеза I) (3-Хлор-5-гидроксифенил)бороновая кислота (213 мг, 1,24 ммоля) 124 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (78 мг, 33%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (225 мг, 0,68 ммоля) (пример синтеза I) 4-Фторфенилбороновая кислота (114 мг, 0,82 ммоля) 125 (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (153 мг, 64%) (S)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (220 мг, 0,66 ммоля) (пример синтеза I) 3-Хлорфенилбороновая кислота (125 мг, 0,80 ммоля) 126 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (74 мг, 22%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (280 мг, 0,85 ммоля) (пример синтеза I) 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (460 мг, 1,69 ммоля) 127 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (37 мг, 17%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (195 мг, 0,59 ммоля) (пример синтеза I) 4-Хлорфенилбороновая кислота (111 мг, 0,71 ммоля) 128 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 19%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (220 мг, 0,66 ммоля) (пример синтеза I) 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (152 мг, 0,80 ммоля) 129 (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (130 мг, 54%) (S)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (210 мг, 0,63 ммоля) (пример синтеза I) (3-Хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (221 мг, 1,27 ммоля)

[Пример 130] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (225 мг, 0,72 ммоля)(пример синтеза F) растворяли в смешанном растворе этанола (5 мл) и воды (5 мл). К указанному добавляли 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту (274 мг, 1,44 ммоля), калия карбонат (199 мг, 1,44 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (83 мг, 0,072 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в течение 6 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 56%).

[Примеры 131-135]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 21 использовали с получением соединения из примеров 131-135 точно таким же образом, как в примере 130.

[Таблица 21] Примеры 131-135

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 131 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (101 мг, 40%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (206 мг, 0,66 ммоля) (пример синтеза F) 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (251 мг, 1,32 ммоля) 132 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (206 мг, 0,66 ммоля) (пример синтеза F) 3-Хлор-5-фторфенилбороновая кислота (251 мг, 1,32 ммоля) 133 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (63 мг, 28%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (215 мг, 0,65 ммоля) (пример синтеза H) 3-Аминофенилбороновая кислота (178 мг, 1,30 ммоля) 134 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (143 мг, 53%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (236 мг, 0,71 ммоля) (пример синтеза H) (3-Хлор-5-гидроксифенил)бороновая кислота (246 мг, 1,43 ммоля) 135 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (65 мг, 25%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (220 мг, 0,66 ммоля) (пример синтеза H) 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (254 мг, 1,33 ммоля)

[Пример 136] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (250 мг, 0,80 ммоля)(пример синтеза F) растворяли в смешанном растворе ацетонитрила (6 мл) и воды (6 мл). К указанному добавляли (3-Хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (279 мг, 1,60 ммоля), карбонат натрия (170 мг, 1,60 ммоля) и дихлорбистрифенилфосфинпалладий (28 мг, 0,04 ммоля) . Реагент перемешивали в микроволновой печи при 110°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 70%).

[Примеры 137-149]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 22 использовали с получением соединения из примеров 137-149 точно таким же образом, как в примере 136.

[Таблица 22] Примеры 137-149

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 137 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (156 мг, 65%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (230 мг, 0,73 ммоля) (пример синтеза F) 3-Гидроксифенилбороновая кислота (111 мг, 0,81 ммоля) 138 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (208 мг, 43%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (365 мг, 0,17 ммоля) (пример синтеза F) (3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота (523 мг, 2,33 ммоля) 139 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (184 мг, 73%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (213 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза H) (3-Хлор-5-метоксифенил)бороновая кислота (240 мг, 1,29 ммоля) 140 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (135 мг, 47%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (227 мг, 0,69 ммоля) (пример синтеза H) (3-Хлор-5-(Трифторметил)фенил)бороновая кислота (307 мг, 1,37 ммоля) 141 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (208 мг, 62%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (320 мг, 0,97 ммоля) (пример синтеза H) 4-Фторфенилбороновая кислота (270 мг, 1,93 ммоля) 142 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (108 мг, 42%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (226 мг, 0,68 ммоля) (пример синтеза H) (3-Хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (238 мг, 1,37 ммоля) 143 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (150 мг, 54%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (240 мг, 0,73 ммоля) (пример синтеза H) (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (253 мг, 1,45 ммоля) 144 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (134 мг, 43%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (300 мг, 0,91 ммоля) (пример синтеза H) 2-Фторфенилбороновая кислота (254 мг, 1,812 ммоля) 145 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (69 мг, 22%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-хлорфенил)карбамат (290 мг, 0,84 ммоля) (пример синтеза J) 3-Хлорфенилбороновая кислота (197 мг, 1,26 ммоля) 146 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-хлорфенил)карбамат (300 мг, 0,84 ммоля) (пример синтеза J) (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (300 мг, 1,72 ммоля) 147 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (270 мг, 0,78 ммоля) (пример синтеза K) (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (274 мг, 1,57 ммоля) 148 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (150 мг, 65%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) (3-Хлор-5-фторфенил)бороновая кислота (223 мг, 1,28) 149 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (151 мг, 26%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (500 мг, 1,59 ммоля) (пример синтеза M) (3-Хлор-4-фторфенил)бороновая кислота (555 мг, 3,18 ммоля)

[Пример 150] Синтез (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

[Стадия 1] Синтез (R) - трет -бутил-3-((((3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата

(R)-Трет-бутил-3-((((2-бромфенил)карбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (4 г, 10,02 ммоля)(пример синтеза F, стадия 1) и (3-хлор-4-фтор)фенилбороновую кислоту (3,5 г, 20,04 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 76%), точно таким же образом, как в примере 42.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,01(s, 1H), 7,41-7,35(m, 2H), 7,31-7,22(m, 2H), 7,20-7,13(m, 2H), 6,34(s, 1H), 4,15-4,07(m, 2H), 3,48-3,29(m, 3H), 3,15-2,99(s, 1H), 2,51-2,48(m, 1H), 1,98-1,94(m, 1H), 1,44-1,38(m, 10H)

[Стадия 2] Синтез (R) -пирролидин-3-илметил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-Трет-бутил-3-((((3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамоил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (3,4 г, 7,57 ммоля), полученный на стадии 1, использовали как исходное вещество с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 87%), точно таким же образом, как в примере 78.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7,98(s, 1H), 7,41-7,34(m, 2H), 7,23-7,17(m, 2H), 7,16-7,11(m, 2H), 6,55(s, 1H), 4,10-4,01(m, 2H), 3,99-2,86(m, 3H), 2,70-2,66(s, 1H), 2,45-2,39(m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,47-1,41(m, 1H)

[Стадия 3] Синтез (R) -пирролидин-3-илметил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (345 мг, 0,99 ммоля), полученный на стадии 2, растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К указанному последовательно добавляли триэтиламин (150 мкл, 1,09 ммоля) и бромэтан (118 мкл, 1,58 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реагент концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 20%).

[Пример 151] Синтез (R)-(1-изопропилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-Пирролидин-3-илметил-(3'-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (347 мг, 1,00 ммоля)(пример 150, стадия 2) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). К указанному последовательно добавляли триэтиламин (150 мкл, 1,10 ммоля) и 2-бромпропан (100 мкл, 1,10 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реагент концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 4%).

[Пример 152] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (395 мг, 1,26 ммоля)(пример синтеза F) растворяли в смешанном растворе толуола (15 мл) и этанола (2 мл). К указанному добавляли 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (211 мг, 1,39 ммоля), калия карбонат (348 мг, 2,52 ммоля) и тетракистрифенилфосфинпалладий (146 мг, 0,13 ммоля). Реагент перемешивали при 110°C в течение 12 часов и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 29%).

[Примеры 153-190]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 23 использовали с получением соединения из примеров 153-190 точно таким же образом, как в примере 152.

[Таблица 23] Примеры 153-190

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 153 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (125 мг, 28%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (395 мг, 1,26 ммоля) (пример синтеза F) (3-Карбамоилфенил)бороновая кислота (229 мг, 1,39 ммоля) 154 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (102 мг, 45%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (220 мг, 0,70 ммоля) (пример синтеза F) 3-Аминофенилбороновая кислота (115 мг, 0,84 ммоля) 155 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (77 мг, 34%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (210 мг, 0,67 ммоля) (пример синтеза F) 3-Цианофенилбороновая кислота (118 мг, 0,80 ммоля) 156 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (210 мг, 67%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (300 мг, 0,958 ммоля) (пример синтеза F) 2-Фторфенилбороновая кислота (201 мг, 1,437 ммоля) 157 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (115 мг, 52%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,639 ммоля) (пример синтеза F) 2,4-Дифторфенилбороновая кислота (202 мг, 1,277 ммоля) 158 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (145 мг, 66%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,639 ммоля) (пример синтеза F) 2,3-Дифторфенилбороновая кислота (202 мг, 1,277 ммоля) 159 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-6-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (130 мг, 56%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,639 ммоля) (пример синтеза F) 3-Хлор-6-фторфенилбороновая кислота (223 мг, 1,277 ммоля) 160 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (183 мг, 87%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) 3-Фторфенилбороновая кислота (107 мг, 0,77 ммоля) 161 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (163 мг, 74%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) 3,5-Дифторфенилбороновая кислота (121 мг, 0,77 ммоля) 162 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (105 мг, 95%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 3,4-Дифторфенилбороновая кислота (101 мг, 0,64 ммоля) 163 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (79 мг, 68%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 2,4,5-Трифторфенилбороновая кислота (113 мг, 0,64 ммоля) 164 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (103 мг, 94%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 4-Хлорфенилбороновая кислота (100 мг, 0,64 ммоля) 165 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (70 мг, 64%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 3-Хлорфенилбороновая кислота (100 мг, 0,64 ммоля) 166 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (96 мг, 79%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (122 мг, 0,64 ммоля) 167 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (83 мг, 69%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (100 мг, 0,32 ммоля) (пример синтеза M) 2,4-Дихлорфенилбороновая кислота (122 мг, 0,64 ммоля) 168 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (160 мг, 77%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) 3-Гидроксифенилбороновая кислота (106 мг, 0,77 ммоля) 169 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (17 мг, 13%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) 3-Цианофенилбороновая кислота (113 мг, 0,77 ммоля) 170 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (78 мг, 38%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (200 мг, 0,64 ммоля) (пример синтеза M) 3-Аминофенилбороновая кислота (105 мг, 0,77 ммоля) 171 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (88 мг, 81%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (100 мг, 0,30 ммоля) (пример синтеза N) 3,4-Дифторфенилбороновая кислота (95 мг, 0,60 ммоля) 172 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (180 мг, 83%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3,5-Дифторфенилбороновая кислота (190 мг, 1,20 ммоля) 173 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4',5,5'-тетрафтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (188 мг, 82%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 2,4,5-Трифторфенилбороновая кислота (211 мг, 1,20 ммоля) 174 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (171 мг, 79%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3-Хлорфенилбороновая кислота (188 мг, 1,20 ммоля) 175 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (198 мг, 91%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 4-Хлорфенилбороновая кислота (188 мг, 1,20 ммоля) 176 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (146 мг, 61%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 2,4-Дихлорфенилбороновая кислота (230 мг, 1,20 ммоля) 177 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (76 мг, 64%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (100 мг, 0,30 ммоля) (пример синтеза N) 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (115 мг, 0,60 ммоля) 178 (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-циано-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (117 мг, 55%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3-Цианофенилбороновая кислота (176 мг, 1,20 ммоля) 179 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-гидрокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (66 мг, 64%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат(100 мг, 0,30 ммоля) (пример синтеза N) 3-Гидроксифенилбороновая кислота (83 мг, 0,60 ммоля) 180 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (43 мг, 36%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (100 мг, 0,30 ммоля) (пример синтеза N) 3-(Трифторметил)фенилбороновая кислота (115 мг, 0,60 ммоля) 181 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4,4',5-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (57 мг, 25%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4,5-дифторфенил)карбамат (200 мг, 0,57 ммоля) (пример синтеза P) 3-Хлор-4-фторфенилбороновая кислота (200 мг, 1,15 ммоля) 182 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4,5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 25%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4,5-дифторфенил)карбамат (180 мг, 1,52 ммоля) (пример синтеза L) 3-Хлорфенилбороновая кислота (161 мг, 1,03 ммоля) 183 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 15%) 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (300 мг, 0,917 ммоля) (пример синтеза A) 2,4-Дифторфенилбороновая кислота (290 мг, 1,834 ммоля) 184 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',3'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 15%) 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (300 мг, 0,917 ммоля) (пример синтеза A) 2,3-Дифторфенилбороновая кислота (290 мг, 1,834 ммоля) 185 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2',6'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (50 мг, 15%) 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (300 мг, 0,917 ммоля) (пример синтеза A) 2,6-Дифторфенилбороновая кислота (290 мг, 1,834 ммоля) 186 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(5'-хлор-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (160 мг, 46%) 2-(1-Метилпирролидин-2-ил)этил-(2-йодoфенил)карбамат (300 мг, 0,917 ммоля) (пример синтеза A) 5-Хлор-2-фторфенилбороновая кислота (320 мг, 1,834 ммоля) 187 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (205 мг, 65%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (300 мг, 0,958 ммоля) (пример синтеза M) 2-Фторфенилбороновая кислота (268 мг, 1,916 ммоля) 188 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (250 мг, 75%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (300 мг, 0,958 ммоля) (пример синтеза M) 2,4-Дифторфенилбороновая кислота (303 мг, 1,916 ммоля) 189 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (100 мг, 30%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (300 мг, 0,958 ммоля) (пример синтеза M) 2,3-Дифторфенилбороновая кислота (303 мг, 1,916 ммоля) 190 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-6'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (150 мг, 43%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (300 мг, 0,958 ммоля) (пример синтеза M) 3-Хлор-6-фторфенилбороновая кислота (334 мг, 1,916 ммоля)

[Пример 191] Синтез (R)-(1-метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бромфенил)карбамат (220 мг, 0,70 ммоля)(пример синтеза F) растворяли в смешанном растворе этанола (5 мл) и воды (5 мл). К указанному добавляли 3,5-диметилбороновую кислоту (211 мг, 1,41 ммоля), калия карбонат (194 мг, 1,41 ммоля), ди(ацетато)дициклогексилфенилфосфинпалладий(II) и связанный полимером FibreCat™ (28 мг). Реагент перемешивали в микроволновой печи при 110°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и дихлорметаном. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 56%).

[Примеры 192-195]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 24 использовали с получением соединения из примеров 192-195 точно таким же образом, как в примере 191.

[Таблица 24] Примеры 192-195

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 192 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (158 мг, 73%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (210 мг, 0,63 ммоля) (пример синтеза H) 3-Метилфенилбороновая кислота (172 мг, 1,27 ммоля) 193 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (82 мг, 39%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (206 мг, 0,62 ммоля) (пример синтеза H) 3,5-Диметилфенилбороновая кислота (187 мг, 1,24 ммоля) 194 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (124 мг, 55%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (215 мг, 0,65 ммоля) (пример синтеза H) 3-Фторфенилбороновая кислота (182 мг, 1,30 ммоля) 195 (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (151 мг, 66%) (R)-(1-Метилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (210 мг, 0,63 ммоля) (пример синтеза H) 3-Хлорфенилбороновая кислота (198 мг, 1,27 ммоля)

[Пример 196] Синтез (R)-(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

[Стадия 1] Синтез (R) -(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамата

2-Бром-4-фторбензойную кислоту (3 г, 13,70 ммоля) и (R)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (3,31 г, 16,44 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 79%) точно таким же образом, как в примере синтеза F.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8,00(s, 1H), 7,28-7,24(m, 1H), 7,05-7,00(m, 1H), 4,21-4,10(m, 2H), 3,06-3,03(m, 1H), 2,90-2,87(m, 1H), 2,84-2,71(m, 5H), 2,17-2,12(m, 1H), 1,76-1,71(m, 1H), 1,24(t, 3H, J=7,2)

[Стадия 2] Синтез (R) -(1-этилпирролидин-3-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(R)-(1-Этилпирролидин-3-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (165 мг, 0,48 ммоля) и (3-хлор-4-фторфенил)бороновую кислоту (167 мг, 0,96 ммоля) использовали как исходные вещества с получением указанного в заголовке соединения (143 мг, 76%) точно таким же образом, как в примере 136.

[Пример 197] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил[1,1'-бифенил]-2-илкарбамата

[1,1'-Бифенил]-2-карбоновую кислоту (1 г, 5,05 ммоля) растворяли в толуоле (20 мл). К указанному добавляли бифенилфосфорилазид (1,4 мл, 6,05 ммоля) и триэтиламин (0,71 мл, 5,05 ммоля). То же самое перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем снова перемешивали с обратным холодильником при комнатной температуре в течение 1 часа. Реагент охлаждали до комнатной температуры и к указанному добавляли (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метанол (0,72 мл, 6,05 ммоля) и затем перемешивали с обратным холодильником в течение 12 часов. Реагент охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 29%).

[Примеры 198-207]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 25 использовали с получением соединения из примеров 198-207 точно таким же образом, как в примере 197.

[Таблица 25] Примеры 198-207

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 198 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (97 мг, 13%) 4'-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (482 мг, 2,23 ммоля) (пример синтеза 1) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (318 мкл, 2,68 ммоля) 199 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (379 мг, 51%) 3'-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (488 мг, 2,3 ммоля) (пример синтеза 14) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (328 мкл, 2,76 ммоля) 200 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (42 мг, 7%) 5-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,85 ммоля) (пример синтеза 20) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,26 мл, 2,22 ммоля) 201 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (98 мг, 14%) 5-Фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (460 мг, 2,0 ммоля) (пример синтеза 21) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,29 мл, 2,4 ммоля) 202 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (280 мг, 47%) 3',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 17) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,24 мл, 2,05 ммоля) 203 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (312 мг, 53%) 4',5-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 18) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,24 мл, 2,05 ммоля) 204 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (140 мг, 51%) 4-Фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (180 мг, 0,83 ммоля) (пример синтеза 22) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,12 мл, 1,0 ммоля) 205 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (200 мг, 34%) 3',4-Дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (400 мг, 1,71 ммоля) (пример синтеза 23) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (0,24 мл, 2,05 ммоля) 206 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (189 мг, 41%) 5-Метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (300 мг, 1,41 ммоля) (пример синтеза 25) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (201 мкл, 1,7 ммоля) 207 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (265 мг, 89%) 3'-Фтор-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (200 мг, 0,87 ммоля) (пример синтеза 26) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метанол (124 мкл, 1,04 ммоля)

[Пример 208] Синтез (S)-(1-метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамата

(S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля)(пример синтеза N) растворяли в смешанном растворе ацетонитрила (3 мл) и воды (3 мл). К указанному добавляли 3,5-диметилфенилбороновую кислоту (181 мг, 1,20 ммоля), карбонат натрия (95 мг, 0,90 ммоля) и дихлорбистрифенилфосфинпалладий (2 мг, 0,003 ммоля). Реагент перемешивали в микроволновой печи при 150°C в течение 10 минут и охлаждали до комнатной температуры. То же самое фильтровали через целит и растворитель удаляли концентрированием при пониженном давлении. То же самое экстрагировали водой и этилацетатом. Органический слой высушивали с помощью безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 46%).

[Примеры 209-226]

Исходные вещества и реагирующие вещества в таблице 26 использовали с получением соединения из примеров 209-226 точно таким же образом, как в примере 208.

[Таблица 26] Примеры 209-226

Пример Химическое название Исходное вещество Реагирующее вещество 209 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-(трет-бутил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (68 мг, 30%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 4-Трет-бутилфенилбороновая кислота (213 мг, 1,20 ммоля) 210 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5,5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (55 мг, 32%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) (3-Хлор-5-фтор)фенилбороновая кислота (158 мг, 0,90 ммоля) 211 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-4',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (56 мг, 16%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (300 мг, 0,91 ммоля) (пример синтеза N) (3-Хлор-4-фтор)фенилбороновая кислота (316 мг, 1,81 ммоля) 212 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(4'-хлор-3',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (140 мг, 40%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (300 мг, 0,91 ммоля) (пример синтеза N) (3-Фтор-4-хлор)фенилбороновая кислота (316 мг, 1,81 ммоля) 213 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-амино-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (46 мг, 45%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) 3-Аминофенилбороновая кислота (68 мг, 0,50 ммоля) 214 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2',5-дифтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (17 мг, 10%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) (2-Фтор-3-(трифторметил)фенил)бороновая кислота (187 мг, 0,90 ммоля) 215 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (80 мг, 41%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) (3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)бороновая кислота (202 мг, 0,90 ммоля) 216 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (35 мг, 24%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (130 мг, 0,39 ммоля) (пример синтеза N) (3-Хлор-5-гидроксифенил)бороновая кислота (135 мг, 0,79 ммоля) 217 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (55 мг, 31%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) (3-Хлор-5-метоксифенил)бороновая кислота (168 мг, 0,90 ммоля) 218 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-2',4'-бис(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (85 мг, 41%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (150 мг, 0,45 ммоля) (пример синтеза N) (2,4-Бис(трифторметил)фенил)бороновая кислота (230 мг, 0,90 ммоля) 219 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-этокси-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (94 мг, 42%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3-Этоксифенилбороновая кислота (200 мг, 1,20 ммоля) 220 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (54 мг, 23%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3,4-Диметоксифенилбороновая кислота (218 мг, 1,20 ммоля) 221 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-фтор-3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (140 мг, 60%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-фторфенил)карбамат (200 мг, 0,60 ммоля) (пример синтеза N) 3,5-Диметоксифенилбороновая кислота (218 мг, 1,20 ммоля) 222 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (66 мг, 34%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (200 мг, 0,58 ммоля) (пример синтеза O) Фенилбороновая кислота (142 мг, 1,16 ммоля) 223 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-фтор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (99 мг, 55%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (200 мг, 0,58 ммоля) (пример синтеза O) 3-Фторфенилбороновая кислота (162 мг, 1,16 ммоля) 224 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3'-хлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (117 мг, 54%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (200 мг, 0,58 ммоля) (пример синтеза O) 3-Хлорфенилбороновая кислота (181 мг, 1,16 ммоля) 225 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',4'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (90 мг, 38%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (200 мг, 0,58 ммоля) (пример синтеза O) 3,4-Дихлорфенилбороновая кислота (221 мг, 1,16 ммоля) 226 (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(3',5'-дихлор-5-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)карбамат (110 мг, 46%) (S)-(1-Метилпирролидин-2-ил)метил-(2-бром-4-метоксифенил)карбамат (200 мг, 0,58 ммоля) (пример синтеза O) 3,5-Дихлорфенилбороновая кислота (221 мг, 1,16 ммоля)

[Экспериментальный пример 1] Анализ связывания с мускариновым M3 рецептором человека

Белки клеточной мембраны (Perkin Elmer), где избыточно экспрессировался мускариновый M3 рецептор человека, культивировали [³H]-метил-скополамин и тестовые соединения разной концентрации в 0,2 мл Трис-HCl буфере при 25°C в течение 120 минут. То же самое фильтровали под вакуумом через фильтр из стекловолокна (Whatman GF/B) и затем фильтр промывали 5 раз с 1 мл Трис-HCl буфера. Радиоактивность [³H]-метил-скополамина, адсорбированного на фильтре, измеряли на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 5 мкМ атропина. Сродство соединения по настоящему изобретению к мускариновому M3 рецептору рассчитывали как константу диссоциации (K_i), которую можно рассчитать из концентрации (IC₅₀) тестовых соединений, которые ингибируют 50% связывания [³H]-метил-скополамина (то есть меченного лиганда) согласно Cheng и Prusoff [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973]. В следующей таблице соединения, которые имеют более сильную аффинность связывания с мускариновым M3 рецептором человека, имеют более низкую константу диссоциации (K_i).

[Таблица 27] Аффинность связывания с мускариновым M3 рецептором человека

Пример Аффинность связывания с M3 рецептором, K_i (нМ) Пример Аффинность связывания с M3 рецептором, K_i (нМ) 1 4,42 115 7,49 2 8,69 116 12,60 3 11,58 117 1,60 4 2,93 118 2,42 5 1101,45 119 42,34 6 2,47 120 9,70 7 31,84 121 1,75 8 1,33 122 87,80 9 9,10 123 52,84 10 401,05 124 8,12 11 467,04 125 2,67 12 88,00 126 24,79 13 80,10 127 69,36 14 12,39 128 3,41 15 2,27 129 12,56 16 1056,28 130 2,10 17 1,00 131 12,01 18 6,98 132 4,64 19 4,17 133 34,48 20 20,72 134 46,90 21 2,25 135 24,15 22 3,79 136 1,59 23 6,40 137 27,02 24 31,01 138 >1000 25 115,46 139 82,67 26 18,52 140 >1000 27 56,72 141 7,57 28 844,79 142 4,88 29 931,06 143 1,12 30 830,16 144 17,16 31 311,47 145 14,27 32 >1000 146 6,85 33 16,84 147 77,41 34 19,64 148 10,20 35 434,72 149 1,57 36 >1000 150 5,60 37 >1000 151 14,95 38 574,03 152 147,11 39 28,04 153 >1000 40 118,89 154 16,67 41 2,45 155 >1000 42 9,21 156 10,63 43 1,48 157 29,63 44 95,47 158 119,82 45 69,57 159 5,13 46 37,51 160 4,29 47 136,47 161 8,92 48 257,54 162 5,34 49 303,01 163 16,13 50 >1000 164 36,92 51 101,48 165 0,63 52 10,02 166 9,04 53 1,34 167 67,35 54 125,95 168 22,86 55 38,76 169 282,30 56 12,52 170 9,23 57 34,83 171 16,93 58 26,31 172 6,15 59 6,42 173 42,74 60 118,72 174 0,61 61 217,94 175 22,49 62 >1000 176 >1000 63 58,09 177 6,32 64 >1000 178 >1000 65 71,32 179 241,05 66 6,98 180 9,15 67 16,32 181 3,29 68 13,23 182 >1000 69 108,98 183 18,91 70 8,17 184 63,46 71 134,09 185 46,09 72 58,83 186 4,68 73 4,84 187 10,66 74 >1000 188 13,73 75 471,30 189 65,59 76 >1000 190 2,17 77 22,00 191 30,78 78 4,62 192 4,60 80 27,38 193 45,83 81 30,35 194 6,30 82 18,89 195 1,08 83 18,29 196 7,67 84 34,94 197 0,78 86 111,04 198 1,87 87 94,38 199 0,80 88 99,67 200 2,03 89 2,43 201 2,70 90 1,97 202 2,18 91 4,50 203 2,36 92 10,66 204 3,53 93 4,12 205 7,95 94 6,18 206 7,32 95 6,27 207 13,45 96 17,57 208 110,05 97 35,17 209 >1000 98 46,18 210 4,60 99 8,10 211 9,91 100 2,43 212 >1000 101 3,79 213 53,03 102 12,86 214 >1000 103 12,96 215 >1000 104 14,18 216 60,13 105 19,55 217 222,89 106 0,80 218 >1000 107 752,18 219 >1000 108 3,95 220 >1000 109 5,33 221 >1000 110 9,13 222 28,27 111 10,79 223 120,66 112 3,77 224 15,14 113 1,92 225 53,65 114 4,23 226 16,71

[Экспериментальный пример 2] Анализ антагонизма в отношении мускаринового M3 рецептора человека

Анализ антагонизма для разнообразных соединений по настоящему изобретению проводили через антагонизм в отношении M3 рецептору человека в клетках Cos-7, которые трансфицировали плазмидой, кодирующей мускариновый M3 рецептор человека. Клетки предварительно обрабатывали тестовыми соединениями разных концентраций в течение 3 минут и затем измеряли изменения в отношении содержания внутриклеточного кальция после обработки их карбахолом (то есть агонистом мускаринового рецептора). Анализ Calcium 5 FLIPR^® (Molecular Devices) и прибор Flex3 (Molecular Devices) использовали для измерения концентрации кальция. Количества кальция до и после обработки карбахолом определяли как 0% и 100%, соответственно. Рассчитывали уровни ингибирования (%) соединениями в отношении повышения внутриклеточного кальция карбахолом. Антагонистическую активность тестовых соединений в отношении мускаринового M3 рецептора человека рассчитывали как функциональную константу связывания (K_b), которую можно рассчитать из концентрации (IC₅₀) соединения, которое ингибирует 50% активности карбахола, в соответствии с уравнением Cheng и Prusoff. Соединения, использованные в данном эксперименте, идентифицировали как антагонистов в отношении мускаринового M3 рецептора человека, при этом более низкое значение K_b означает подавляющую антагонистическую активность.

[Таблица 28] Антагонистическая активность в отношении мускаринового M3 рецептора человека

Пример Антагонизм в отношении M3 рецептора, K_b (нМ) Пример Антагонизм в отношении M3 рецептора, K_b (нМ) 2 6,02 128 1,20 4 3,41 129 6,24 8 3,02 130 1,14 15 4,10 131 1,86 19 1,90 132 0,75 21 0,49 135 16,53 22 2,39 136 0,25 34 2,64 141 0,35 41 0,18 142 1,04 42 1,19 143 0,68 52 1,22 144 1,42 53 0,57 145 2,97 56 10,00 146 1,57 58 4,70 148 2,22 59 2,38 149 0,10 66 3,06 150 1,34 67 11,85 151 2,67 68 13,22 156 1,15 70 1,95 157 3,25 73 4,75 159 0,46 77 10,00 166 1,33 89 0,16 181 0,29 90 0,17 183 2,57 91 1,32 186 0,34 95 0,75 187 0,48 100 0,64 188 2,23 114 0,58 190 0,95 115 0,32 194 0,58 116 1,21 195 0,43 117 0,34 196 1,54 118 0,77 199 0,26 120 1,03 207 3,52 124 2,86 211 10,00 125 0,33 224 7,5 126 17,47 226 4,99

[Экспериментальный пример 3] Эксперимент в отношении ритмических сокращений мочевого пузыря у крыс (in vivo)

Самке крысы Sprague-Dawley делали анестезию с помощью галотана и вводили полиэтиленовый катетер через уретру, оставляя в прямом положении, и фиксировали. Мочу в мочевом пузыре выводили через катетер путем легкого массажа брюшка крысы и затем удаляли. К катетеру присоединяли трехходовой запорный кран и присоединяли барометрический датчик к одной из сторон трехходового запорного крана для измерения давления, и устанавливали шприц с другой стороны для введения физиологического раствора с температурой 37°C. Медленно вводили физиологический раствор, пока несколько раз не происходили регулярные сокращения мочевого пузыря. Когда регулярные сокращения мочевого пузыря происходили стабильно, тестовые соединения вводили внутривенно через хвостовую вену. Ингибирующий эффект тестовых соединений оценивали путем измерения уровня снижения амплитуды сокращений мочевого пузыря. Соединения по настоящему изобретению значительно снижали амплитуду сокращений мочевого пузыря, когда соединения вводили при по меньшей мере 0,3 мг/кг или больше.

[Таблица 29] Ритмическая сократительная способность мочевого пузыря крыс

Пример Ритмическая сократительная способность мочевого пузыря крыс (%, 0,3 mpk) Пример Ритмическая сократительная способность мочевого пузыря крыс (%, 0,3 mpk) 1 26,1±5,1 117 15,4±0,1 2 20,1±3,1 121 31,4±6,1 3 15,9±0,9 124 21,2±0,7 4 22,3±4,9 125 22,6±5,8 6 28,5±4,6 128 15,1±3,4 8 23,2±2,3 129 15,7±1,4 9 9,6±1,6 131 17,8±2,5 15 25,6±2,2 136 33,2±4,0 17 27,9±6,1 142 15,1±3,4 19 12,8±3,0 143 24,3±5,5 22 16,7±1,7 145 13,1±3,0 26 11,0±2,5 146 8,2±2,9 34 20,1±1,8 150 25,1±2,5 43 8,9±2,3 160 15,5±2,4 52 10,8±0,8 165 34,5±2,5 53 28,0±5,0 166 10,2±1,7 59 11,6±1,9 172 12,4±2,7 66 12,0±1,4 177 11,3±2,2 70 9,7±4,1 180 6,3±1,3 73 10,0±1,0 181 18,1±2,6 78 17,9±2,1 192 18,6±3,6 89 33,9±3,5 194 24,6±2,6 90 27,4±1,9 195 20,3±2,6 91 25,2±2,5 197 32,8±9,7 93 27,3±1,9 198 26,3±2,4 95 15,7±0,8 199 27,8±4,5 99 16,3±1,0 201 9,1±3,0 100 26,0±6,0 202 17,3±1,3 101 20,1±1,7 203 19,4±4,0 108 18,1±1,4 204 23,3±6,6 109 18,1±1,7 205 11,9±3,7 106 32,7±5,2 207 18,2±3,7 112 34,8±2,9

[Экспериментальный пример 4] Испытание острой токсичности для перорального введения на крысах

Для подтверждения острой токсичности соединения по настоящему изобретению проводили следующий эксперимент. Готовили группу с низкой дозой, группу со средней дозой и группу с высокой дозой, в которых вводили 100 мг/кг, 300 мг/кг и 1000 мг/кг соединений примеров, соответственно. Получали раствор метилцеллюлозы (0,5%) и перорально вводили 3 крысам каждой из групп (то есть обеим полам 6-недельных крыс Sprague-Dawley (SD); крысам-самцам весом 142-143 г; крысам-самкам весом 126,3-127,3 г) в объеме 10 мл/кг. Смертность, клинические признаки, вес и подобные признаки измеряли в течение 4 дней и выявили приблизительную летальную дозу (ALD), с помощью которой они объясняются в таблице 30 ниже. Как показано в таблице 30, приблизительная летальная доза тестовых соединений составляла 1000 мг/кг или больше, поэтому соединения определяли как безопасные лекарственные средства.

[Таблица 30] Приблизительная летальная доза

Пример Приблизительная летальная доза (ALD) Пример Приблизительная летальная доза (ALD) 15 >1000 100 >1000 53 >1000 136 >1000 89 >1000 143 >1000 90 >1000 150 >1000 91 >1000 199 >1000

Промышленная применимость

Новые производные бифенила, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению служат антагонистом мускаринового M3 рецептора и, таким образом, могут быть полезными для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей хроническую обструктивную болезнь легких, астму, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спазматический колит, хронический цистит, болезнь Альцгеймера, сенильную деменцию, глаукому, шизофрению, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, аритмию сердца и синдромы гиперсаливации.

Изобретение относится к новым производным бифенила формулы 1, его изомерам или их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет собой водород, галоген, гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, замещенный фтором, или С₁-С₆алкокси; каждый из R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный амино, амино, замещенный метилом, нитро, пиано, гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, замещенный фтором или гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси, замещенный фтором, или -С(О)R₆; R₅ представляет собой водород или С₁-С₆алкил; n равняется 0 или 1; и R₆ представляет собой водород или амино. Также предложены способы получения соединений формулы 1. Новые производные бифенила формулы 1 являются антагонистами мускаринового M3 рецептора и, таким образом, пригодны для предупреждения или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей хроническую обструктивную болезнь легких, астму, синдром раздраженной толстой кишки, недержание мочи, ринит, спазматический колит, хронический цистит, болезнь Альцгеймера, сенильную деменцию, глаукому, шизофрению, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, аритмию сердца и синдромы гиперсаливации. 8 н. и 7 з.п. ф-лы, 30 табл., 226 пр.

[Формула 1]

1. Новое производное бифенила, представленное следующей формулой 1, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где R₁ представляет собой водород, галоген, гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, замещенный фтором, или С₁-С₆алкокси;

каждый из R₂, R₃ и R₄ независимо представляет собой водород, галоген, незамещенный амино, амино, замещенный метилом, нитро, циано, гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил, замещенный фтором или гидрокси, незамещенный С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси, замещенный фтором, или -С(О)R₆;

R₅ представляет собой водород или С₁-С₆алкил;

n равняется 0 или 1 и

R₆ представляет собой водород или амино.

2. Новое производное бифенила по п. 1, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой водород или галоген; каждый из R₂, R₃ и R₄независимо представляет собой водород, галоген или С₁-С₆алкил и R₅ представляет собой С₁-С₆алкил.

3. Новое производное бифенила по п. 1, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁ представляет собой водород; R₂, R₃ и R₄ независимо представляют собой водород или галоген; R₅ представляет собой С₁-С₆алкил, и n равняется 0 или 1.

4. Новое производное бифенила по п. 1, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, где новое производное бифенила выбрано из группы, включающей следующие соединения: