СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1'-АРИЛГЕКСАГИДРО-1Н-СПИРО[ПИРИМИДИН-5,2'-ПИРРОЛИЗИН]-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-ТРИОНОВ Российский патент 2018 года по МПК C07D487/10 

Изобретение относится к области органической химии и касается разработки способа получения соединений общей формулы

где, Ar=C₆H₅, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН₃ОС₆Н₄, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C₆H₅, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Ie, IIв, IVб); Ar=С₆Н₅, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iи, IIв, IVв); Ar=C₆H₅, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3,4-(СН₃O)₂С₆Н₃ (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iм, IIв, IVг).

Пиримидиновый цикл, спиросвязанный с пирролизиновым кольцом, является практически неисследованной системой. Тем не менее, соединения, содержащие в своей структуре пиримидиновый или пирролизиновый циклы, могут в перспективе представлять интерес с точки зрения их практического применения. В частности, соединения, имеющие пиримидиновый цикл, обладают седативной активностью, а также применяются в качестве снотворных и противосудорожных средств [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2002, с. 22, 31, 36]. Вещества, содержащие в своей структуре пирролизиновое кольцо, проявляют холинолитическую активность [В.Г. Граник. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001, с. 198].

Наиболее близким техническим решением является способ получения замещенных 1-арилтетрагидро-1H-пирролизин-2,2(3H)-дикарбонитрилов, основанный на реакции трехкомпонентной гетероциклизации 2-арил-1,1-дицианоэтенов с альдегидами и L-пролином [С.Б. Носачев, О.Ю. Поддубный, А.В. Великородов, А.Г. Тырков. Журн. орган, химии. 2010. 46 (5), 683].

Однако описанные соединения являются аналогами, так как не содержат в своей структуре спиросвязанные пиримидиновые и пирролизиновые циклы.

Техническим результатом является разработка способа получения серии ранее неизвестных 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов, основанного на реакции трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов, L-пролина и альдегидов в течение 17 ч в осушенном толуоле. Способ позволяет расширить базу веществ, которые могут быть использованы в качестве потенциальных седативных, противосудорожных или холинолитических средств.

Для достижения технического результата в способе получения 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов Iа-м

где Ar=C₆H₅, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН₃ОС₆Н₄, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C₆H₅, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Ie, IIв, IVб); Ar=С₆Н₅, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iи, IIв, IVв); Ar=C₆H₅, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3,4-(СН₃O)₂С₆Н₃ (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iм, IIв, IVг),

проводят реакцию трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов IIa-в, L-пролина III и альдегидов IVa-г в течение 17 ч в осушенном толуоле, схема.

где Ar=C₆H₅, R=H (Ia, IIa, IVa); Ar=4-СН₃ОС₆Н₄, R=H (Iб, IIб, IVa); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=H (Iв, IIв, IVa); Ar=C₆H₅, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iг, IIa, IVб); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iд, IIб, IVб); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Ie, IIв, IVб); Ar=С₆Н₅, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iж, IIa, IVв); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iз, IIб, IVв); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iи, IIв, IVв); Ar=C₆H₅, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iк, IIa, IVг); Ar=4-CH₃OC₆H₄, R=3,4-(СН₃O)₂С₆Н₃ (Iл, IIб, IVг); Ar=4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iм, IIв, IVг).

Иное соотношение исходных реагентов (примеры 2-5) не позволяет достигнуть лучшего результата.

Полученный технический результат позволяет получать серию 1-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов с выходом 35-55%, в структуре которых присутствуют спиросвязанные пиримидиновые и пирролизиновые циклы.

Исходные 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионы IIa-в могут быть получены по методике [патент RU №2572081] из пиримидин-2,4,6-триона и соответствующих ароматических альдегидов.

Примеры способа получения соединений общей формулы Ia-м реакцией трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов IIa-в, L-пролина III и альдегидов IVa-г в течение 17 ч в осушенном толуоле приведены ниже.

Пример 1.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

К суспензии 5 ммоль (1.08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa в 100 мл осушенного толуола добавляли 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Реакционную смесь кипятили 17 ч с обратным холодильником, соединенным через насадку Дина-Старка, до полного прекращения выделения воды, затем растворитель упаривали под вакуумом, остаток обрабатывали 25 мл диэтилового эфира и нерастворимый остаток подвергали хроматографированию на нисходящей стеклянной колонке, заполненной активированным силикагелем марки Silicagel 100/400 мкм, элюент - этанол.

Получают 0.67 г (45%) целевого соединения с т.пл. 291-293°С (разл.).

Найдено, %: С 61.06; Н 5.57; N 13.88. C₁₆H₁₇N₃O₃.

Вычислено, %: С 64.21; Н 5.69; N 14.05.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.60-7.53 м (5Н_аром., С₆Н₅); 3.67 к (1Н, С^7'aН); 3.25 с (2Н, С^3'Н₂); 3.10 д (1Н, С^1'Н); 3.34-2.75 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.10-1.75 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.2 (С⁴); 161.3 (С⁶); 151.9 (С²); 137.8-125.3 (С_аром.); 73.5 (С^7'a); 60.8 (С^3'); 52.2 (С⁵); 51.3 (С^5'); 48.3 (С^1'); 27.4 (С^7'); 25.5 (С^6').

Пример 2.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (1.16 г) L-пролина III и 10 ммоль (0.30 г) параформа IVa. Выход соединения 1а составляет 37%.

Пример 3.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.35 г) L-пролина III и 3 ммоль (0.09 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 40%.

Пример 4.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 10 ммоль (1.16 г) L-пролина III и 3 ммоль (0.09 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 35%.

Пример 5.

1'-Фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iа).

Получают аналогично примеру 1, только берут 3 ммоль (0.35 г) L-пролина III и 10 ммоль (0.30 г) параформа IVa. Выход соединения Iа составляет 38%.

Пример 6.

1'-(4-Метоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iб).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Получают 0,87 г (53%) целевого соединения с т.пл. 287-289°С (разл.).

Найдено, %: С 61.85; Н 5.64; N 12.62. C₁₇H₁₉N₃O₄.

Вычислено, %: С 62.01; Н 5.78; N 12.77.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1H, NH); 11.40 уш.с (1H, NH); 7.53-6.91 м (4Н_аром., С₆Н₄); 3.80 с (3Н, СН₃O); 3.65 к (1Н, С^7'аН); 3.22 с (2Н, С^3'Н₂); 3.06 д (1Н, С^1'Н); 3.30-2.74 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.11-1.74 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 161.8 (С⁴); 161.2 (С⁶); 151.7 (С²); 130.7-112.4 (С_аром.); 73.1 (С^7'а); 59.6 (С^3'); 53.5 (СН₃О); 52.1 (С⁵); 50.9 (С^5'); 47.8 (С^1'); 27.2 (С^7'); 25.5 (С^6').

Пример 7.

1'-(4-Диметиламинофенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iв).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.15 г) параформа IVa. Получают 0,94 г (55%) целевого соединения с т.пл. 307-309°С (разл.).

Найдено, %: С 63.01; Н 6.31; N 16.21. C₁₈H₂₂N₄O₃.

Вычислено, %: С 63.16; Н 6.43; N 16.37.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H δ, м.д. (группа): 11.45 уш.с (1H, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.64-7.30 м (4Н_аром, С₆Н₄); 3.62 к (1Н, С^7'aН); 3.24 с (2Н, С^3'Н₂); 3.05 д (1Н, С^1'Н); 3.28-2.72 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.45 с (6Н, 2CH₃N); 2.10-1.72 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 161.5 (С⁴); 161.1 (С⁶); 150.6 (С²); 148.2-111.5 (С_аром.); 72.8 (С^7'а); 58.7 (С^3'); 52.2 (С⁵); 50.2 (С^5'); 46.4 (С^1'); 41.2 (CH₃N); 27.1 (С^7'); 25.3 (С^6').

Пример 8.

1'-Фенил-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iг).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IV6. Получают 1,05 г (45%) целевого соединения с т.пл. 295-297°С (разл.).

Найдено, %: С 71.81; Н 5.19; N 8.82. C₂₈H₂₅N₃O₄.

Вычислено, %: С 71.95; Н 5.35; N 8.99.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1Н, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.74-7.36 м (5Н_аром., С₆Н₅); 7.55-7.32 с (9Н, С₆Н₄, С₆Н₅); 3.65 к (1Н, С^7'аН); 3.18 с (1H, С^3'Н); 3.11 д (1Н, С^1'Н); 3.30-2.74 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.11-1.74 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.5 (С⁴); 161.6 (С⁶); 152.3 (С²); 155.4-116.4 (С_аром.); 73.8 (С^7'а); 59.3 (С^3'); 52.5 (С⁵); 52.3 (С^5'); 48.4 (С^1'); 27.6 (С^7'); 25.1 (С^6').

Пример 9.

1'-(4-Метоксифенил)-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1Н,3H,5H)-трион (соединение Iд).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IVб. Получают 1,07 г (43%) целевого соединения с т.пл. 304-306°С (разл.).

Найдено, %: С 69.86; Н 5.27; N 8.29. C₂₉H₂₇N₃O₅.

Вычислено, %: С 70.02; Н 5.43; N 8.45.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H, δ, м.д. (группа): 11.46 уш.с (1Н, NH); 11.42 уш.с (1H, NH); 7.54-6.90 м (4Н_аром., С₆Н₄); 7.52-7.30 м (9Н, С₆Н₄, С₆Н₅); 3.81 с (3Н, СН₃О); 3.65 к (1Н, С^7'аН); 3.19 с (1H, С^3'Н); 3.07 д (1H, С¹'Н); 3.32-2.75 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.10-1.74 м(4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.3 (С⁴); 160.8 (С⁶); 152.1 (С²); 157.6-112.5 (С_аром.); 73.8 (С^7'а); 59.5 (С^3'); 53.4 (СН₃O); 52.3 (С⁵); 50.7 (С^5'); 47.5 (С^1'); 27.4 (С^7'); 25.7 (С^6').

Пример 10.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3'-(3-феноксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3Н,5H)-трион(соединение Iе).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.99 г) 3-феноксибензальдегида IVб. Получают 1,02 г (40%) целевого соединения с т.пл. 297-300°С (разл.).

Найдено, %: С 70.44; Н 5.72; N 10.82. C₃₀H₃₀N₄O₄.

Вычислено, %: С 70.59; Н 5.88; N 10.98.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1H, NH); 11.42 уш.с (1H, NH); 7.65-7.28 м (4Н_аром., С₆Н₄); 7.52-7.30 м (9Н, С₆Н₄, С₆Н₅); 3.63 к (1H, С^7'аН); 3.20 с (1H, С^3'Н); 3.06 д (1Н, С^1'Н); 3.32-2.74 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.46 с (6Н, 2CH₃N); 2.12-1.75 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.4 (С⁴); 161.6 (С⁶); 150.5 (С²); 155.7-110.9 (С_аром.); 73.4 (С^7'а); 58.6 (С^3'); 52.7 (С^5'); 51.3 (С^5'); 45.8 (С^1'); 41.5 (CH₃N); 26.8 (С^7'); 25.5 (С^6').

Пример 11.

3'-(2,4-Дихлорфенил)-1'-фенилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iж).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVb. Получают 1,04 г (47%) целевого соединения с т.пл. 303-305°С (разл.).

Найдено, %: С 59.31; Н 4.12; N 9.28. С₂₂N₁₉N₃О₃.

Вычислено, %: С 59.46; Н 4.28; N 9.46.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1Н, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.72-7.55 м (5Н_аром., С₆Н₅); 7.75-7.32 с (3Н, С₆Н₃); 3.66 к (1Н, С^7'аН); 3.26 с (1Н, С^3'Н); 3.12 д (1H, С¹'Н); 3.34-2.76 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.15-1.76 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 165.4 (С⁴); 162.3 (С⁶); 152.5 (С²); 138.2-125.3 (С_аром.); 73.5 (С^7'а); 60.3 (С^3'); 52.6 (С⁵); 52.8 (С^5'); 48.6 (С^1'); 27.3 (С^7'); 25.7 (С^6').

Пример 12.

3'-(2,4-Дихлорфенил)-1'-(4-метоксифенил)гексагидро-1Н-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iз).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVв. Получают 0,83 г (35%) целевого соединения с т.пл. 292-294°С (разл.).

Найдено, %: С 58.08; Н 4.27; N 8.71. C₂₃H₂₁Cl₂N₃O₄.

Вычислено, %: С 58.23; Н 4.43; N 8.86.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H, δ, м.д. (группа): 11.47 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.76-7.33 м (3Н_аром., С₆Н₃); 7.51-6.90 м (4Н, С₆Н₄); 3.80 с (3Н, СН₃О); 3.65 к (1H, С^7'аН); 3.25 с (1Н, С^3'Н); 3.08 д (1Н, С^1'Н); 3.32-2.76 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.12-1.75 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.5 (С⁴); 161.3 (С⁶); 152.3 (С²); 157.6-112.5 (С_аром.); 74.2 (С^7'а); 60.1 (С^3'); 53.6 (СН₃O); 52.5 (С⁵); 51.2 (С^5'); 47.8 (С^1'); 27.8 (С^7'); 25.3 (С^6').

Пример 13.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3'-(2,4-дихлорфенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iи).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.88 г) 2,4-дихлорбензальдегида IVв. Получают 0.98 г (40%) целевого соединения с т.пл. 305-307°С (разл.).

Найдено, %: С 59.02; Н 4.77; N 11.33. C₂₄H₂₄Cl₂N₄O₃.

Вычислено, %: С 59.14; Н 4.93; N 11.50.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹H δ, м.д. (группа): 11.46 уш.с (1Н, NH); 11.41 уш.с (1Н, NH); 7.75-7.35 м (3Н_аром., С₆Н₃); 7.72-7.30 м (4Н, С₆Н₄); 3.64 к (1H, С^7'аН); 3.26 с (1Н, С^3'Н); 3.12 д (1Н, С^1'Н); 3.34-2.75 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.45 с (6Н, 2СН₃); 2.15-1.76 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.4 (С⁴); 161.5 (С⁶); 150.6 (С²); 148.3-110.8 (С_аром.); 73.5 (С^7'а); 59.1 (С^3'); 53.1 (С⁵); 52.5 (С^5'); 46.2 (С^1'); 41.3 (CH₃N); 26.5 (С^7'); 25.7 (С^6').

Пример 14.

3'-(3,4-Диметоксифенил)-1'-фенилгексагидро-1H-спиро [пиримидин-5,2-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iк).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,08 г) 5-(фенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIa, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 0.98 г (45%) целевого соединения с т.пл. 310-312°С (разл.).

Найдено, %: С 66.05; Н 5.61; N 9.49. C₂₄H₂₅N₃O₅.

Вычислено, %: С 66.21; Н 5.75; N 9.66.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 11.45 уш.с (1H, NH); 11.40 уш.с (1Н, NH); 7.68-7.55 м (5Н_аром., С₆Н₅); 7.05-6.85 м (3Н, С₆Н₃); 3.81 с (3Н, СН₃O); 3.80 с (3Н, СН₃О); 3.64 к (1H, С^7'аН); 3.20 с (1, С^3'Н); 3.08 д (1Н, С1'Н); 3.31-2.70 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.08-1.72 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 164.5 (С⁴); 160.7 (С⁶); 151.3 (С²); 148.2-111.5 (С_аром.); 73.2 (С^7'а); 58.7 (С^3'); 53.9, 53.8 (СН₃O); 52.3 (С⁵); 52.4 (С^5'); 48.1 (С^1'); 27.5 (С^7'); 25.2 (С^6').

Пример 15.

3'-(3,4-Диметоксифенил)-1'-(4-метоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iл).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,23 г) 5-(4-метоксифенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIб, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 1.09 г (47%) целевого соединения с т.пл. 313-315°С (разл.).

Найдено, %: С 64.36; Н 5.66; N 8.87. C₂₅H₂₇N₃O₆.

Вычислено, %: С 64.52; Н 5.81; N 9.03.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 11.50 уш.с (1Н, NH); 11.42 уш.с (1Н, NH); 7.55-6.90 м (4Н_арoм., С₆Н₄); 7.10-6.84 м (3Н, С₆Н₃); 3.82 с (6Н, 2СН₃О); 3.80 с (3Н, СН₃O); 3.62 к (1Н, С^7'aН); 3.22 с (1Н, С^3'Н); 3.06 д (1Н, С^1'Н); 3.32-2.71 д.т (2Н, С^5'Н₂); 2.10-1.74 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.1 (С⁴); 160.3 (С⁶); 151.5 (С²); 157.5-110.6 (С_аром.); 74.1 (С^7'а); 58.8 (С^3'); 53.9, 53.8, 53.6 (СН₃O); 52.1 (С⁵); 51.7 (С^5'); 47.8 (С^1'); 27.1 (С^7'); 25.3 (С^6').

Пример 16.

1'-(4-Диметиламинофенил)-3-(3,4-диметоксифенил)гексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (соединение Iм).

Получают аналогично примеру 1, только берут 5 ммоль (1,30 г) 5-(4-диметиламинофенилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона IIв, 5 ммоль (0.58 г) L-пролина III и 5 ммоль (0.83 г) 3,4-диметоксибензальдегида IVг. Получают 1.15 г (48%) целевого соединения с т.пл. 308-311°С (разл.).

Найдено, %: С 65.11; Н 6.15; N 11.55. C₂₆H₃₀N₄O₅.

Вычислено, %: С 65.27; Н 6.28; N 11.72.

ИКС, ν, см^-1 (группа): 3550 (NH); 1770, 1750 (С=O).

ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 11.48 уш.с (1H, NH); 11.42 уш.с (1Н, NH); 7.74-7.36 м (3Н_аром., С₆Н₃); 7.76-7.32 м (4Н, С₆Н₄); 3.81 с (3Н, СН₃O); 3.79 с (3Н, СН₃O); 3.62 к (1H, С^7'аН); 3.32-2.71 д.т.(2Н, С^5'Н₂); 3.17 с (1Н, С^3'Н); 3.10 д (1H, С¹'Н); 2.48 с (6Н, 2СН₃); 2.07-1.70 м (4Н, С^6'Н₂, С^7'Н₂).

ЯМР ¹³С, δ, м.д. (группа): 162.8 (С⁴); 161.3 (С⁶); 160.5 (С²); 148.6-110.4 (С_аром.); 73.3 (С^7'а); 58.4 (С^3'); 53.9, 53.8 (СН₃О); 52.2 (С⁵); 51.5 (С^5'); 46.8 (С^1'); 41.5 (CH₃N); 26.7 (С^7'); 24.8 (С^6').

Изобретение относится способу получения новых 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве седативных, противосудорожных и холинолитических средств. В общей формуле

Ar = C₆H₅, R=H (Ia); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=H (Iб); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=H (Iв); Ar = C₆H₅, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iг); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iд); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Ie); Ar = C₆H₅, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iж); Ar = 4-CH₃OC₆H₄ R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iз); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iи); Ar = C₆H₅, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iк); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iл); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iм). Способ получения соединений I а-м заключается в трехкомпонентной гетероциклизации при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона общей формулы II (а-в)

где Ar = C₆H₅ (IIa); Ar = 4-СН₃ОС₆Н₄ (IIб); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄ (IIв); L-пролина (III) и соответствующего альдегида общей формулы IV (а-г) RCHO, где R=H (IVa); R=3-C₆H₅OC₆H₄ (IVб); R=2,4-Cl₂C₆H₃ (IVв); R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (IVг). Предпочтительно гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле. Способ позволяет получить продукты с выходом 35-55%. 1 з.п. ф-лы, 16 пр.

1. Способ получения 1'-арилгексагидро-1H-спиро[пиримидин-5,2'-пирролизин]-2,4,6(1H,3H,5H)-трионов общей формулы I

где Ar = C₆H₅, R=H (Ia); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=H (Iб); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=H (Iв); Ar = C₆H₅, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iг); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Iд); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3-C₆H₅OC₆H₄ (Ie); Ar = C₆H₅, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iж); Ar = 4-CH₃OC₆H₄ R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iз); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=2,4-Cl₂C₆H₃ (Iи); Ar = C₆H₅, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iк); Ar = 4-CH₃OC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iл); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄, R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (Iм)

трехкомпонентной гетероциклизацией при нагревании эквимольных количеств соответствующего 5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-триона общей формулы II (а-в),

где Ar = C₆H₅ (IIa); Ar = 4-СН₃ОС₆Н₄ (IIб); Ar = 4-(CH₃)₂NC₆H₄ (IIв); L-пролина (III) и соответствующего альдегида общей формулы IV (а-г) RCHO,

где R=H (IVa); R=3-C₆H₅OC₆H₄ (IVб); R=2,4-Cl₂C₆H₃ (IVв); R=3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ (IVг).

2. Способ по п. 1, согласно которому гетероциклизацию проводят в течение 17 часов в осушенном толуоле.

.