3-АРОИЛ-2-(2-АРИЛГИДРАЗОНО)ПИРРОЛО[1,2-a]ХИНОКСАЛИН-1,4-(2H,5H)ДИОНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК C07D487/04 A61K31/4985 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 3-ароил-2-арилгидразонопирролохиноксалинов, а именно 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионам формулы (1):

обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами (табл.1).

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионы (Iа,б) [Машевская И.В., Махмудов P.P., Александрова Г.А., Головнина О.В., Дувалов А.В., Масливец А.Н. Синтез, антибактериальная и анальгетическая активность 3-ацил-1,2,4,5-тетрагидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов // Хим-фарм. журн. 2001. Т.35. №4. С.20-21] формулы:

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Таблица 1 № соединения Доза, мг/кг ЛД₅₀, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия (с) Контроль 2% крахм. слизь 50   10,6±1,21 Метамизол натрия 93   16,3±3,0 ρ<0,1 Iа 50 >1500 24,3±9,3 ρ<0,05 Iб 50 >1500 24,8±9,4 ρ<0,05

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 3-ароил-2-арилгидразоно-пирролохиноксалинов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 3-ароил-2-арилгидразонопирроло [1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения IIа-в синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с арилгидразинами в среде безводного ацетонитрила при 80-82°C с последующим выделением палевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение соединения IIa

(E)-3-Бензоил-2-(о-толилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIa)

К раствору 3.18 г (1.0 ммоль) 3-бензоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1.22 г (1.0 ммоль) гидрохлорида о-толилгидразина в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 2.41 г 57%, т.пл. 246-248°C. Найдено, %: C 70.12; H 4.26; N 13.21. C₂₅H₁₈N₄O₃. Вычислено, %: C 71.08; H 4.30; N 13.26. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3200, 3180 (NH), 1673 (C¹=0), 1660 (C⁴=O), 1624 (COPh). Спектр ЯМР ¹H (Braker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.07 (с, 3H, Me), 7.07-8.03 гр.с. (11H, Ph+C₆H₃+H^6-8), 8.71 д (1H, H⁹, J 7.3 Гц), 11.26 с (1H, N⁵H), 13.57 с (1H,=N-NH).

Полученное соединение IIa представляет собой темно-малиновое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение соединения IIб

(E)-3-(4-Метилбензоил)-2-(o-толилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дион (IIа)

К раствору 3.32 г (1.0 ммоль) 3-(4-метилбензоил)пирроло[1,2a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор 1.22 г (1.0 ммоль) гидрохлорида о-толилгидразина в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 2.14 г 49%, т.пл. 260-262°C. Найдено, %: C 71.52; H 4.60; N 12.80. C₂₆H₂₀N₄O₃. Вычислено, %: C 71.55; H 4.62; N 12.84. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3180, 3050 (NH), 1671 (C¹=O), 1657 (C⁴=O), 1617 (COTol). Спектр ЯМР ¹H (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.38 (с, 3H, Me), 2.51 (с, 3H, Me), 7.09-8.15 гр.с. (11H, 2C₆H₄+H^6-8), 8.73 д (1H, H⁹, J 7.4 Гц), 11.28 с (1Н, N⁵H), 13.57 с (1H, =N-NH).

Полученное соединение IIб представляет собой темно-малиновое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получения соединения IIв

(E)-4-(2-(3-Бензоил-1,4-диоксопирроло)[1,2-а]хиноксалин-2(1Н)-илиден)-гидразинил)бензойная кислота (IIв)

К раствору 3.18 г (1.0 ммоль) 3-бензоилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона в 30 мл абсолютного ацетонитрила добавляют раствор (1.0 ммоль) гидрохлорида 4-гидразинилбензойной кислоты (n-карбоксифенилгидразина) в 10 мл абсолютного диметилформамида (ДМФА), кипятят 3 мин, охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ДМФА. Выход 3.12 г 69%, т.пл. 310°C. Найдено, %: С 66.35; Н 3.54; N 12.35. C₂₅H₁₆N₄O₅. Вычислено, %: С 66.37; Н 3.57; N 12.38. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3400 (СООН), 3180, 3050 (NH), 1676 (C¹=O), 1660 (С⁴=O), 1633 (COPh). Спектр ЯМР ¹H (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 7.12-7.66 гр.с.(12Н, Ph+C₆H₄+H^6-8), 8.68 д (1Н, H⁹, J 7.4 Гц), 11.27 с (1H, =N₅H), 13.28 с (1Н, =N-NH).

Пример 4. Изучение биологической активности

Оценку анальгетических свойств соединений (IIа, б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг вводили внутрирбрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе (табл.2)

При исследовании анальгетического действия соединений (IIа-в) по методу уксусных корчей (табл.3) соединения вводили в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0.75%-ного раствора уксусной кислоты (0.1 мл/10 г).

Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг).

Таблица 2 Анальгетическая активность соединений IIа, б («горячая пластинка») № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия (с) Контроль 2% крахм. слизь 50 10,76±1,63 Метамизол натрия 93 16.3±3.0 IIа 50 26.11±3.38 IIб 50 26.00±3.26

Таблица 3 Анальгетическая активность соединений IIа-в («уксусные корчи») № соединения Доза, мг/кг % подавления корчей Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 0 Метамизол натрия 93 58 IIа 50, п/о 65.34 IIб 50, п/о 70.14 IIв 50, п/о 46.6

Проведенные исследования показали (табл.2, 3), что соединения (IIа-в) достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных как при термическом воздействии, так и при «уксусных корчах», превосходя по активности препарат сравнения - метамизол натрия.

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы:

Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами. 3 табл., 4 пр.

3-Ароил-2-(2-арилгидразоно)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2Н, 5Н)-дионы общей формулы:

обладающие анальгетической активностью.