СОСТАВ И СПОСОБ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БИОАКТИВНОЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ПЛЕНКИ Российский патент 2018 года по МПК A61K6/00 A61K9/70 

Изобретение относится к способу получения пленок для медицины, в частности для стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта.

Воспалительные заболевания тканей пародонта занимают одно из ведущих мест среди важнейших проблем стоматологии.

Повышенный интерес стоматологов к пародонтологии, большая распространенность воспалительных заболеваний пародонта среди трудоспособного населения и вариабельность тяжести поражения тканей, приводит к дальнейшему совершенствованию клинических и параклинических методов диагностики заболеваний данной группы. Важной составляющей врачебных манипуляций при лечении заболеваний тканей пародонта, наряду с инструментальными методами, является местное медикаментозное воздействие. Применение фармакологических препаратов (мазей, гелей, растворов) для лечения стоматологических заболеваний имеет определенные сложности, что связано с их коротким периодом действия во влажной среде полости рта. Перспективным направлением является разработка современных, качественных, эффективных и безопасных аппликационных форм введения лекарственных средств. Особенно востребованы формы, которые могли бы быть использованы как на амбулаторном приеме, так и в домашних условиях, быть не инвазивными, не требовать особых навыков, иметь низкую стоимость.

Примером такого применения лекарственных форм пролонгированного действия являются биополимерные пленки с различными фармакологическими препаратами. Преимущество этих пленок заключается в возможности их применения самими пациентами в домашних условиях, как в фазе активного лечения, так и на этапе ремиссии для профилактики воспалительных процессов.

Стоматологический рынок России представлен множеством вариантов биополимерных пленок. В состав пленок входят различные антибактериальные, антисептические, противовоспалительные, обезболивающие фармакологические препараты.

Известен состав и способ для получения пленок на основе водного раствора поливинилового спирта и растворов хлоридов рения, обладающих водо-, свето-, термостойкостью и устойчивой окраской (авторское свидетельство SU на изобретение №332102).

Однако данный состав не пригоден для использования в стоматологии.

Известен также состав и способ для получения пленок на основе водного раствора поливинилового спирта с молекулярной массой 77000-100000, обладающих водостойкостью (патент RU на изобретение №2256674).

Однако данный состав также не пригоден для использования в стоматологии.

В настоящее время в стоматологии, а именно в пародонтологии, возрос интерес к вопросу о роли нарушения минерального обмена в патогенезе пародонтита [Арутюнов С.Д., Верткин А.Л., Плескановская Н.В. и др. Характер поражения пародонта при системной потере минеральной плотности кости // Российский стоматологический журнал. 2009. №1. С. 23-26; Дмитриева Л.А., Мкртумян A.M., Атрушкевич В.Г. Минеральная плотность костной ткани и состояние минерального обмена у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом // Стоматология. 2009. №6. С. 24-29]. Главным регулятором костного ремоделирования являются фосфаты кальция [Баринов С.М., Комлев B.C. Биокерамика на основе фосфатов кальция. - М.: Наука, 2005. - 204 с.]. Поэтому поиск новых комбинаций лекарственных средств, воздействующих на отдельные звенья патогенеза заболеваний пародонта, по-прежнему актуален. Для лечения применяются как традиционные формы лекарственных средств, так и полимерные пленки [Liu K., Meng Н., Lu R. et al. Initial periodontal therapy reduced systemic and local 25-hydroxy vitamin D₃ and interleukin-1 beta in patients with aggressive periodontitis // J Periodontol. 2010. Vol. 81 (2). P. 260-266; Бачимова К.К., Плахтий Л.Я. Применение стоматологической пленки «Диплен-КЛ» при лечении хронического пародонтита // Журнал «Стоматологический форум» - М. - 2004. - С. 77-80]. Преимущество пленок заключается в том, что активное вещество впитывается только в пораженную область и не попадает в желудочно-кишечный тракт, что обычно бывает нежелательно. Полимеры, входящие в состав пленок, обеспечивают пролонгированность поступления лечебных веществ, достаточную для их воздействия. Кроме того, возможно применение пленок пациентами в домашних условиях по назначению врача.

Известен также состав для лечения заболеваний полости рта в виде пленки «Диплен-Дента», включающий лекарственное вещество, при этом пленка выполнена из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. Гидрофобный слой состоит из поливинилбутираля и пластификатора ТВИН, а гидрофильный слой - из поливинилового спирта (ПВС) и пластификатора полиэтиленгликоля (ПЭГ). Раствор для отливки гидрофильного слоя включает 9 г ПВС и 1 г ПЭГ в 60 мл воды, что соответствует концентрации на уровне 12,8 и 1,4%. Пленки включают антибиотики и/или препараты группы имидазолов, и/или сульфаниламидные препараты или другие поверхностно-активные и биологически активные вещества [патент RU на изобретение №2075965].

Недостатками известного состава являются: сложность приготовления в связи с его многокомпонентностью, низкая терапевтическая эффективность лечения заболеваний пародонта.

Известно также лечебно-профилактическое средство на основе полигидрата комплекса поливинилового спирта и хлорида магния. Комплекс полигидрата ПВС и хлорида магния относится к физиологически активным соединениям, обладающим противовоспалительным, рассасывающим и анальгезирующим действием (патент RU на изобретение №2268712).

Наиболее близким аналогом является описанное выше лечебно-профилактическое средство, модифицированное цинкзамещенным гидроксиапатитом (цинк-ГА) (Михайлова А.С. Применение лечебного профилактического стоматологического средства на основе хлористого магния, включающего цинкзамещенный гидроксиапатит, в комплексном лечении заболеваний пародонта. Бюллетень медицинских Интернет-конференций, ISSN 2224-6150, 2015. Том 5. №11, интернет-сайт - http://medconfer.com/node/5427).

Недостатком наиболее близкого аналога является низкая прочность получаемой стоматологической пленки.

Задачей изобретения является улучшение прочностных свойств стоматологической лечебно-профилактической пленки на основе поливинилового спирта, хлористого магния и цинкзамещенного гидроксиапатита кальция для лечения заболеваний пародонта в сравнении с наиболее близким аналогом.

Поставленная задача решается тем, что способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки заключается в последовательном нанесении лечебного состава на нетканый армирующий материал на основе полиакрилонитрила и поливинилидендифторида.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки растворяют поливиниловый спирт и хлористый магний в воде при непрерывном перемешивании и нагреве на водяной бане до образования вязкой прозрачной жидкости, добавляют цинкзамещенный гидроксиапатит кальция и перемешивают в течение 1-2 минут для гомогенизации смеси, охлаждают до комнатной температуры, затем придают форму путем выливания на нетканый материал на основе полиакрилонитрила и поливинилидендифторида с соотношением компонентов 1:3 поверхностной плотности 20-25 г/м² с расходом 79,5-80,5 г/м² и сушат при комнатной температуре в течение 20-24 часов.

Техническим результатом изобретения является получение биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки, обладающей повышенными прочностными характеристиками в сравнении с известными аналогами.

Подобранное эмпирическим путем соотношение компонентов - поливинилового спирта, хлористого магния и цинкзамещенного гидроксиапатита кальция позволяет увеличить прочность пленки в сравнении с известными аналогами.

Цинк-ГА кальция обладает реминерализующим воздействием на твердые ткани зуба, что значительно снижает гиперестезию после снятия зубных отложений. Цинк – микроэлемент, который участвует в метаболизме и стабилизации клеточных мембран, входит в состав основных ферментов, участвует в различных биохимических реакциях, влияет на процессы регенерации, передачу нервных импульсов, усиливает действие инсулина, способствует синтезу кортизола. Цинк коагулирует белки с образованием альбуминатов. Противомикробная активность является следствием коагуляции белков микроорганизмов. В микроколичествах резорбируется и субстратно стимулирует ряд ферментных систем: щелочную фосфатазу, ангиотензинпревращающий фермент, алкогольдегидрогеназу, супероксиддисмутазу, карбоангидразу.

Использование в процессе формирования стоматологической лечебно-профилактической пленки слоя нетканого материала на основе нановолокон из полиакрилонитрила и поливинилидендифторида позволяет получить увеличенный прочностной эффект за счет армирования пленки нановолокном, при этом нановолокна становятся частью пленки.

Применение созданной в соответствии с заявляемым изобретением пленки позволяет уменьшить кровоточивость десен, сократить сроки наступления стабилизации воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта.

Способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки заключается в последовательном нанесении лечебного состава, включающего поливиниловый спирт 11,0-12,5 мас. %, хлористый магний 23,2-24,0 мас. %, цинкзамещенный гидроксиапатит кальция 2,6-2,9 мас. %, воду - остальное, на нетканый армирующий материал на основе полиакрилонитрила и поливинилидендифторида и последующей сушке образующейся пленки.

Способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки осуществляют следующим образом. Растворяют поливиниловый спирт и хлористый магний в воде при непрерывном перемешивании и нагреве на водяной бане до образования вязкой прозрачной жидкости. Затем добавляют цинкзамещенный гидроксиапатит кальция и перемешивают в течение 1-2 минут для гомогенизации полученной смеси. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и придают форму путем выливания на нетканый материал на основе полиакрилонитрила (ПАН) поливинилидендифторида (ПВДФ) с расходом 79,5-80,5 г/м². Образовавшуюся пленку сушат при комнатной температуре в течение 20-24 часов.

Пример 1 (см. состав №1 табл. 1). В колбу помещают 122 г ПВС (ГОСТ 10779-78), 260 г магния хлористого (ГОСТ 4209-77), 694 мл дистиллированной воды и при перемешивании на мешалке со скоростью 40-60 оборотов в минуту и нагреве на водяной бане при 95-100°С полностью растворяют ПВС в течение 30-40 минут. Затем прибавляют 29 г цинк-ГА кальция и перемешивают в течение 1-2 минуты до полной гомогенизации смеси. Получают 1105 г вязкой прозрачной жидкости. Гомогенизированную композицию наносят на твердую подложку (ровную стеклянную поверхность) с нетканым материалом на основе ПАН-ПВДФ с расходом 80,0±0,5 г/м² и выдерживают в течение 20-24 часов при комнатной температуре до полимеризации композиции с образованием эластичной полимерной пленки толщиной от 0,03 до 0,05 мм.

Композицию для получения нетканого материала готовили из формовочных растворов с последовательным растворением навески ПАН при перемешивании на магнитной мешалке в течение 1-2 час при температуре 50-60°С и навески ПВДФ при перемешивании в течение 1,5-3 часов при температуре 75-85°С в 250 мл конической колбе. Использовалась известная композиция ПАН-ПВДФ, с соотношением компонентов 1:3, для получения нетканого материала методом электроформования из смеси растворителей N,N-диметилформамид (ДМФА) - ацетон (АЦ) с соотношением компонентов 7:3 для сепаратора-носителя электролита литиевых батарей (Gopalan A.I., Santhosh P., Manesh KM., Nho J.H., Kim S.H., Hwang C-G., Lee K-P., Development of electrospun PVdF-PAN membrane-based polymer electrolytes for lithium batteries. J. Membr. Sci., 2008, 325(2), p. 683-690). Полученные растворы смеси полимеров ПАН и ПВДФ самопроизвольно охлаждались до комнатной температуры и переливались в кювету для электроформования. Основные параметры электроформования: напряжение на капилляре U=70-75кВ, ток I=0,04-0,05 мА, межэлектродное расстояние h=160-180 мм. Температура финишной обработки нетканого материала 100-160°С, давление прижимного валка 1-6 атм. Оптимальная температура обработки нетканого материала составляла 110-115°С. Нетканый материал толщиной от 0,02 до 0,04 мм и плотностью 20-25 г/м² сушат, снимают с подложки и используют для формирования стоматологической пленки.

Примеры 2-5 осуществляли аналогично примеру 1, причем использовали различные дозировки ПВС, хлорида магния и цинк-ГА кальция (см. табл. 1, составы №2-5). Полученные образцы пленок подвергались исследованию на прочность при растяжении в соответствии с ГОСТ 20403-75 (см. табл. 2).

Исследование прочности показывает, что формирование биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки на основе раствора поливинилового спирта и хлорида магния, цинка-ГА кальция на нетканом материале из ПАН-ПВДФ приводит к повышению прочности в 3-4 раза. Диапазон концентраций хлорида магния и цинк-ГА кальция сохраняли близким к прототипу для стабилизации лечебно-профилактического эффекта.

*ост. - остальное, - отсутствует, + присутствует

Полученные в соответствии с заявляемым изобретением пленки были опробованы в лечении 30 больных с воспалительными заболеваниями пародонта (ВЗП) (группа 1). Для получения объективных результатов пациенты были сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности болезни, характеру и глубине поражений тканей пародонта. Все пациенты были без выраженной сопутствующей патологии.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование. Программа обследования включала клинический осмотр, определение гигиенического индекса (ИГ); папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (ПМА). Проводилась оценка ортопантомограмм. Забор цитологического материала у пациентов производили из пародонтального кармана с помощью мишени, переносили на стерильное обезжиренное стекло, где помещали несколько нативных проб десневой жидкости или содержимого пародонтальных карманов и высушивали. Для окрашивания мазков применяли набор Leukodif 200 (PLIVA-Lachema a.s., Чехия). В цитограммах под микроскопом (Unico G380, USA) с объективом PZO 10/0,24 и окуляром PZO 10×9 под увеличением 1000 изучались популяции нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и эпителиоцитов до лечения и на 14-е сутки. У пациентов, наряду с комплексным обследованием и лечением, применялась пленка с препаратом.

Контрольную группу составили 10 человек с ВЗП (группа 2), у которых препарат не применялся. Пленка с препаратом использовалась на первом этапе лечения больных, а именно после снятия зубных отложений ультразвуковым способом и проведения кюретажа пародонтальных карманов. Также препарат был рекомендован для домашнего использования двукратно в течение двух дней после проведенной процедуры. У контрольной группы больных проводилась антисептическая обработка десневого края 0.02% раствором фурацилина.

У больных, в лечении которых использовались пленки с препаратом, практически не наблюдалось кровоточивости (табл.3). В первые часы после удаления зубных отложений отмечалось отсутствие гиперестезии, снижение болевого синдрома, уменьшение отечности тканей десны, что подтверждалось существенным снижением индексов ПМА. Одновременно с исчезновением воспалительных явлений отмечено улучшение гигиенического состояния полости рта, что выражалось в положительной динамике значений гигиенического индекса (ИГ), особенно отчетливо у пациентов 1-й группы. Таким образом, при сравнении показателей индексов у пациентов всех групп обнаружено, что в группе с сочетанным применением пленок наблюдаются лучшие показатели, причем эта разница достоверна (р<0,05).

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями до и после лечения (р<0,05)

В результате проведенного стоматологического статуса до и после лечения отмечено улучшение клинического состояния пародонта у пациентов обеих групп. Однако выявлены определенные различия по отдельным показателям в пользу применения пленок.

Применение пленок с препаратом привело к уменьшению количества полиморфно ядерных лейкоцитов ПМЯЛ (с 19,85±0,15 до 13,05±0,09) (табл. 4), особенно заметно снизилось их число с дегенеративно измененными ядрами и вакуолизированной цитоплазмой, при этом увеличилось число зрелых форм эпителиоцитов (75,61±0,19 до 84,42±0,28) разных стадий дифференцировки с преобладанием эпителиоцитов 3 и 4 стадии, располагающихся в виде разрозненных клеток и небольших пластов.

Также уменьшилось количество моноцитов, уменьшилось количество палочек и извитых форм, увеличилось количество кокков.

В цитограммах пациентов 2 группы оставалось высоким содержание ПМЯЛ (58,54±0,23). Выявлялись единичные макрофаги, эпителиоциты имели признаки дегенерации процессов ороговения. Многочисленная микрофлора располагалась в основном внеклеточно.

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями показателей 1 группы до лечения (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями 2 группы после лечения (р<0,05).

Анализ полученных данных свидетельствует, что регенераторные процессы в пародонте протекают более эффективно у пациентов 1 группы, которым в комплексном лечении были использованы пленки с препаратом, по сравнению с пациентами леченных без применения таковых.

Можно заключить, что:

1) использование пленки из полигидрата комплекса поливинилового спирта и хлорида магния и цинк-ГА кальция в качестве лекарственного средства в комплексном лечении больных с ВЗП определяется его качествами: отсутствие токсических и канцерогенных свойств, полное отсутствие дискомфорта во время использования препарата, отсутствие местно-раздражающего и аллергизирующего действия на слизистую оболочку полости рта;

2) применение пленки из полигидрата комплекса поливинилового спирта и хлорида магния и цинк-ГА кальция в комплексном лечении больных с ВЗП повышает эффективность местного лечения; препарат обладает выраженным противовоспалительным действием, удобен в применении; возможность использования по рекомендации врача пленок в домашних условиях делает процесс лечения непрерывным, что положительно сказывается на результатах;

3) пленки из полигидрата комплекса поливинилового спирта и хлорида магния и цинк-ГА кальция на нетканом материале из ПАН-ПВДФ обладают повышенной прочностью и могут быть рекомендованы для применения в качестве ранозаживляющего средства в комплексном лечении больных с ВЗП.

Изобретение относится к технологии получения пленок для медицины, в частности для стоматологии. Предлагается способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки. Для осуществления способа растворяют поливиниловый спирт и хлористый магний в воде при непрерывном перемешивании и нагреве на водяной бане до образования вязкой прозрачной жидкости, добавляют цинкзамещенный гидроксиапатит кальция и перемешивают в течение 1-2 минут для гомогенизации смеси, охлаждают до комнатной температуры. Затем придают форму путем выливания с расходом 79,5-80,5 г/м² на нетканый армирующий материал на основе полиакрилонитрила (ПАН) и поливинилидендифторида (ПВДФ) с соотношением ПАН: ПВДФ 1:3, толщиной 0,02-0,04 мм и поверхностной плотностью 20-25 г/м². Выдерживают в течение 20-24 часов при комнатной температуре до полимеризации композиции с образованием эластичной полимерной пленки. При этом используют поливиниловый спирт, хлористый магний, цинкзамещенный гидроксиапатит кальция, воду при следующем соотношении компонентов, мас. %: поливиниловый спирт 11,0-12,5; хлористый магний 23,2-24,0; цинкзамещенный гидроксиапатит кальция 2,6-2,9; вода - остальное. Техническим результатом изобретения является получение биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки для лечения воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП), обладающей повышенными прочностными характеристиками в сравнении с известными аналогами. Применение пленки, полученной вышеуказанным способом, в комплексном лечении больных с ВЗП позволяет повысить эффективность местного лечения. 4 табл., 5 пр.

Способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки, характеризующийся тем, что растворяют поливиниловый спирт и хлористый магний в воде при непрерывном перемешивании и нагреве на водяной бане до образования вязкой прозрачной жидкости, добавляют цинкзамещенный гидроксиапатит кальция и перемешивают в течение 1-2 минут для гомогенизации смеси, охлаждают до комнатной температуры, затем придают форму путем выливания с расходом 79,5-80,5 г/м² на нетканый армирующий материал на основе полиакрилонитрила (ПАН) и поливинилидендифторида (ПВДФ) с соотношением ПАН: ПВДФ 1:3, толщиной 0,02-0,04 мм и поверхностной плотностью 20-25 г/м² и выдерживают в течение 20-24 часов при комнатной температуре до полимеризации композиции с образованием эластичной полимерной пленки, при этом используют поливиниловый спирт, хлористый магний, цинкзамещенный гидроксиапатит кальция, воду при следующем соотношении компонентов, мас. %:

поливиниловый спирт 11,0-12,5 хлористый магний 23,2-24,0 цинкзамещенный гидроксиапатит кальция 2,6-2,9 вода остальное