СОСТАВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ПЛЕНКИ Российский патент 2016 года по МПК A61K6/00 A61K31/593 A61K47/10 

Изобретение относится к технологии получения пленок на основе гидроксилсодержащих полимеров для медицины, в частности к составам для получения пленок, и может быть использовано в стоматологии для лечения заболеваний пародонта.

Известен состав для получения пленок на основе водного раствора поливинилового спирта и растворов хлоридов рения, обладающих водо-, свето-, термостойкостью и устойчивой окраской (Авторское свидетельство СССР №332102, C08F 27/04, опубл. 14.03.72). Однако данный состав не пригоден для использования в стоматологии.

Известен состав для получения пленок на основе водного раствора поливинилового спирта с молекулярной массой 77000-100000, обладающих водостойкостью (Патент РФ №2256674, C08J 5/18, опубл. 20.07.05). Однако данный состав также не пригоден для использования в стоматологии.

В настоящее время в стоматологии, а именно в пародонтологии, возрос интерес к вопросу о роли нарушения минерального обмена в патогенезе пародонтита [Арутюнов С.Д., Верткин А.Л., Плескановская Н.В. и др. Характер поражения пародонта при системной потере минеральной плотности кости // Российский стоматологический журнал. 2009. №1. С.23-26; Дмитриева Л.А., Мкртумян A.M., Атрушкевич В.Г. Минеральная плотность костной ткани и состояние минерального обмена у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом // Стоматология. 2009. №6. С. 24-29]. Главным регулятором костного ремоделирования является витамин Д₃, влияющий на резорбцию и костеобразование [Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. - М.: Бином, 2003. - 523 с.]. Кроме того, витамин Д₃ участвует в регуляции воспалительных реакций и иммунного ответа организма [Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. - М.: Бином, 2003. - 523 с.]. Поэтому поиск новых комбинаций лекарственных средств, воздействующих на отдельные звенья патогенеза заболеваний пародонта, по-прежнему актуален. Для лечения применяются как традиционные формы лекарственных средств, так и полимерные пленки [Liu K., Meng Н., Lu R. et al. Initial periodontal therapy reduced systemic and local 25-hydroxy vitamin D₃ and interleukin-1 beta in patients with aggressive periodontitis // J Periodontol. 2010. Vol. 81 (2). P. 260-266; Бачимова K.K., Плахтий Л.Я. Применение стоматологической пленки «Диплен-КЛ» при лечении хронического пародонтита // Журнал «Стоматологический форум» - М. - 2004. - С. 77-80]. Преимущество пленок заключается в том, что активное вещество впитывается только в пораженную область и не попадает в желудочно-кишечный тракт, что обычно бывает нежелательно. Полимеры, входящие в состав пленок, обеспечивают пролонгированность поступления лечебных веществ, достаточную для их воздействия. Кроме того, возможно применение пленок пациентами в домашних условиях по назначению врача. Однако полимерных пленок, содержащих в своем составе витамин Д₃, не известно.

Наиболее близким к изобретению является состав для лечения заболеваний полости рта в виде пленки «Диплен-Дента», включающий лекарственное вещество, при этом пленка выполнена из совмещенных гидрофобного и гидрофильного слоев. Гидрофобный слой состоит из поливинилбутираля и пластификатора ТВИН, а гидрофильный слой из поливинилового спирта и пластификатора полиэтиленгликоля. Раствор для отливки гидрофильного слоя включает 9 г ПВС и 1 г ПЭГ в 60 мл воды, что соответствует концентрации на уровне 12,8 и 1,4%. Пленки включают антибиотики и/или препараты группы имидазолов, и/или сульфаниламидные препараты или другие поверхностно-активные и биологически активные вещества [Патент на изобретение РФ №2075965 / Чухаджян Г.А., Чухаджян А.Г., Чухаджян А.Г. // Средство для лечения заболеваний полости рта. - 1994 - прототип].

Недостатками известного состава являются: многокомпонентность, низкая терапевтическая эффективность лечения заболеваний пародонта.

Задачей изобретения является разработка состава для получения стоматологических лечебно-профилактических пленок на основе поливинилового спирта для лечения заболеваний пародонта.

Техническим результатом является уменьшение кровоточивости десен, сокращение сроков наступления стабилизации воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта и увеличение периода ремиссии, при увеличении прочностных свойств и эластичности стоматологических лечебно-профилактических пленок.

Поставленная задача решается тем, что состав для приготовления пленок включает поливиниловый спирт, воду, пластификатор в виде глицерина и витамин Д₃, при следующем соотношении компонентов, мас.%: 13,0-15,0 поливинилового спирта, 1,9-2,0 пластификатора, 0,01125-0,013125 витамина Д₃, и воды - остальное.

Стоматологические лечебно-профилактические пленки с витамином Д₃ готовят следующим образом.

В навеску 13-15 г поливинилового спирта (ПВС) добавляют 50 мл дистиллированной воды и предварительно оставляют набухать в течение суток, а затем, для полного растворения ПВС, подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют 1,9…2,0 г пластификатора - глицерина Полученную смесь перемешивают в течение одной минуты для полной гомогенизации. Весь процесс приготовления смеси осуществляют непрерывно с использованием, например, магнитной мешалки марки ПЭ-6110, на которой осуществляют перемешивание компонентов состава. Затем полученную смесь смешивают с 30…35 мл водного раствора витамина Д₃ (что соответствует 0,01125...0,013125 г) концентрации 15.000МЕ/мл (AQUADETRIM VITAMINUM D₃) и доводят конечный объем раствора до 100 мл. Гомогенизированную композицию наносят, например, поливным способом, на твердую подложку (ровную стеклянную поверхность), и выдерживают в течение суток при комнатной температуре до полимеризации (отверждения) композиции с образованием эластичной биодеградируемой полимерной пленки толщиной от 0,03 до 0,05 мм. Полученная полимерная пленка на основе поливинилового спирта содержит 900-1050МЕ витамина Д₃ на пленке размером 0,5×5 см² (размер подложки для местного применения).

При увеличении концентрации ПВС повышается вязкость растворов, что затрудняет смешение, а использование меньшей концентрации ПВС приводит к увеличению объема растворов для получения пленок необходимой толщины. Уменьшение содержания глицерина - пластификатора приводит к увеличению жесткости пленок и снижению их прочности, а его увеличение является нецелесообразным. Варьирование концентрацией витамина Д₃ в пределах 900-1050МЕ практически не влияет на изменение прочностных характеристик пленок.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В навеску 13 г ПВС добавляли 50 мл дистиллированной воды и предварительно оставляли набухать в течение суток, а затем, для полного его растворения, подвергали перемешиванию при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем прибавляли 1,9 г пластификатора - глицерина. Полученную смесь перемешивали в течение одной минуты для полной гомогенизации. Затем смешивали с 30 мл водного раствора витамина Д₃ концентрации 15.000МЕ/мл и доводили конечный объем раствора до 100 мл. Гомогенизированную композицию наносили на стеклянную поверхность, и выдерживали в течение суток при комнатной температуре до полимеризации композиции с образованием эластичной полимерной пленки толщиной от 0,03 до 0,05 мм. Полученная полимерная пленка на основе поливинилового спирта содержала 900МЕ витамина Д₃ на пленке размером 0,5*5 см² для местного применения.

Примеры 2…11 осуществляли аналогично примеру 1, причем использовали различные дозировки ПВС, глицерина и витамина Д₃, см. табл. 1.

Полученные образцы пленок подвергались исследованию на прочность при растяжении в соответствии с ГОСТ 20403-75, см. табл. 2.

Исследование прочности пленок показывает, что совместное введение в раствор поливинилового спирта, пластификатора - глицерина и витамина Д₃ способствует повышению прочности полимерных пленок примерно на 10% при сохранении лечебного эффекта.

Оценка эффективности применения пленок, изготовленных из оптимального состава по примеру 4, содержащих витамин Д₃, проводилась на больных при комплексном лечении пародонтита. Перед назначением лечения больным хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП) с помощью пленок был исследован иммунофармакологический механизм лечебного действия витамина Д₃ на функциональную активность популяции клеток, выделенных из пародонтального кармана, по спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов в системе ex vivo.

Способность клеток к продукции цитокинов исследовалась с помощью наборов реактивов для культивирования и митогенной активации клеток «Цитокин-Стимул-Бест» (ООО «Вектор Бест»), содержащих стерильную среду и комплексный митоген - смесь лиофилизированных поликлональных активаторов (ФГА - фитогемагглютинин - 10 мкг/мл). Полученную после промывания пародонтального кармана (в объеме до 200 мкл) десневую жидкость вносили во флаконы со средой в соотношении 1:4. Для митогенной активации клеток 1 мл разбавленной среды переносили во второй флакон набора, содержащий митоген. Флаконы инкубировали при температуре 37°С в течение суток. После окончания инкубации препараты переносили в центрифужные пробирки и осаждали клетки с использованием микроцентрифуги при ускорении 10000g в течение 3 минут. Уровни содержания цитокинов в обычной среде инкубации характеризуют активацию клеток иммунной системы клеток пародонтального кармана ex vivo обследуемого лица. Данным методом выявляли состояние иммунного статуса клеток пародонтального кармана и оценивали эффективность терапевтического действия применяемой лечебной пленки.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась в программе Statistica 7,0. При этом рассчитывалась медиана (Me), а также 25 и 75 процентили (25%, 75%) выборки. Оценка значимости (р) межгрупповых различий средних значений исследуемых показателей проводилась с помощью критерия W Вилкоксона.

Анализ полученных данных свидетельствует, что при пародонтите легкой степени тяжести имеет место увеличение спонтанной продукции ИЛ-8 в 1,8 раза, МСР-1 в 1,6 раза, РАИЛ-1 в 14,3 раза в сравнении со здоровыми лицами. Митоген-стимулированная продукция большинства цитокинов у больных ХГП сохраняла ту же тенденцию (р<0,005). Воздействие витамином Д₃ на фоне митогенной стимуляции клеток при пародонтите сопровождалось снижением продукции ИЛ-8 на 42,6% (р=0,02), МСР-1 на 20,4% (р=0,009), повышением продукции РАИЛ-1 на 12,3% (р=0,006). В условиях мощной митогенной стимуляции, воздействие витамином Д₃ способствует ограничению продукции медиаторов воспаления, в особенности это касается ограничения максимальной продукции клетками ИЛ-8 (с 158,2 пг/мл до 90,9 пг/мл), и повышению продукции противоспалительных факторов РАИЛ.

Были обследованы 20 больных пародонтитом легкой степени тяжести в возрасте 45-55 лет. При обследовании учитывали жалобы пациентов, пародонтологический статус, результаты лабораторных исследований. Всех пациентов обучали правилам индивидуальной гигиены полости рта с последующим контролем в процессе всего курса лечения, осуществляли профессиональную гигиену, инсталляции «Метрогил дента» в пародонтальные карманы в течение 3 дней. Пациентам I группы фиксировали по 4 полоски пленки на десну. В 4 полосках содержалось 1 мкг колекальциферола (витамин Д₃), что является допустимой терапевтической дозой, разрешенной к применению Фармакологическим комитетом РФ. Кроме того, аппликации проводились пациентами самостоятельно, в домашних условиях, ежедневно в течение 7-10 дней в зависимости от выраженности клинического состояния. Пациентам II группы назначали препарат «ДипленДента» с солкосерилом в виде аппликаций на десну 2 раза в день. Процедуру проводили ежедневно в течение 7-10 дней в зависимости от тяжести клинического состояния. В стандартном исполнении один кв. см пленки «ДипленДента С» толщиной 0,02-0,06 мм содержит 0,05-0,09 мг активного ингредиента солкосерила.

После применения стоматологических пленок с витамином Д₃ все пациенты отметили прекращение болевых ощущений, уменьшение кровоточивости на 3-4-е сутки от начала лечения, что подтверждалось положительной динамикой клинических критериев оценки состояния пародонта, в том числе изменением показателей стоматологических индексов. Практически по всем определяемым тестам (упрощенный индекс гигиены полости рта по Грину-Вермиллиону - УИГР, индекс кровоточивости по Мюллеману - ИК, папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс - РМА) на 2-й неделе лечения и через 2 месяца от начала лечения у больных группы I показатели были существенно ниже, чем у пациентов группы II. Анализ показателей цитокинового баланса показал, что в группе I через 2 недели после лечения наблюдалась нормализация содержания ИЛ-8, МСР-1, РАИЛ в десневой жидкости (ME 76,2 пг/л, 19,7 пг/л, 296 пг/л, соответственно).

Клиническое состояние полости рта пациентов обеих групп существенно не различалось. Однако при анализе клинического течения заболевания были выявлены следующие особенности: у пациентов II группы жалобы на кровоточивость десен и признаки воспаления десны отмечались на более ранних сроках (уже через 2 месяца после курса лечения), что подтверждалось показателями индекса РМА. Анализ результатов содержания цитокинов в десневой жидкости пациентов II группы, как в период лечения, так и во время контрольных осмотров показал, что добиться нормализации показателей не удалось.

Проведенное исследование показывает, что использование пленок с витамином Д₃ позволяет сократить сроки наступления стабилизации воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта на 30% и увеличить период ремиссии до 6 месяцев у 89% у пациентов легкой и средней степени тяжести.

Уменьшение содержания витамина Д₃ приводит к снижению лечебного эффекта, а увеличение его содержания приводит к токсикозу.

Таким образом, изобретение обеспечивает получение из указанного состава медицинских стоматологических лечебно-профилактических пленок с повышенной способностью лечения заболеваний пародонта, а также отличающихся повышенными прочностными свойствами и эластичностью.

Изобретение относится к технологии получения пленок на основе гидроксилсодержащих полимеров для медицины, в частности к составам для получения пленок, и может быть использовано в стоматологии для лечения заболеваний пародонта. Предлагаемый состав для получения стоматологической лечебно-профилактической пленки включает, мас.%: поливиниловый спирт 13,0-15,0; глицерин 1,9-2,0; витамин Д₃ 0,01125-0,013125; вода остальное. Техническим результатом является уменьшение кровоточивости десен, сокращение сроков наступления стабилизации воспалительно-деструктивных процессов в тканях пародонта и увеличение периода ремиссии при использовании пленки, при этом предлагаемый состав обеспечивает увеличение прочностных свойств и эластичности стоматологических лечебно-профилактических пленок по сравнению с наиболее близким аналогом. 4 табл., 11 пр.

Состав для получения стоматологической лечебно-профилактической пленки, включающий поливиниловый спирт, воду, пластификатор в виде глицерина и витамин Д₃, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
поливиниловый спирт 13,0-15,0 глицерин 1,9-2,0 витамин Д₃ 0,01125-0,013125 вода остальное