Натрия дезоксирибонуклеат, таблетки для рассасывания, сублингвальные и способ их получения Российский патент 2018 года по МПК A61K9/20 A61K35/60 A61K31/711 A61K47/06 A61P37/02 A61K47/08 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.

Грипп и другие респираторно-вирусные инфекции - распространенные инфекционные заболевания, поражающие людей разных возрастных групп.

В России регистрируется от 27,3 до 41,2 млн случаев острых респираторно-вирусных инфекций (ОРВИ), составляющих до 90% всех инфекционных заболеваний. Высокая заболеваемость ОРВИ обусловлена объективными предпосылками. Прежде всего, следует отметить воздушно-капельный путь передачи и высокую вирулентность возбудителей данной группы заболеваний, особенно гриппа. Немаловажное значение имеют снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы, которые приводят к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений.

Таким образом, в комплексную противовоспалительную или противоинфекционную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммунокоррегирующими свойствами.

Одним из эффективных иммунотропных препаратов, используемых в настоящее время, является натрия дезоксирибонуклеат, который представляет собой водный экстракт из молок осетровых или лососевых рыб и оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное, репаративное, регенерирующее действие.

Препарат активирует иммунитет на клеточном и гуморальном уровнях. Повышает сопротивляемость вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям. Стимулирует репаративные процессы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, восстанавливает структуру слизистой оболочки этих органов. Обладает высокой тропностью к органам кроветворной системы, принимает активное участие в клеточном метаболизме, встраиваясь в клеточные структуры.

Натрия дезоксирибонуклеат выпускают в виде растворов для инъекций (http://medi.ru/doc/x0056.htm). Раствор для инъекций вводят в/м, медленно, в течение 1-2 мин, по 5 мл через 24-72 ч; при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - 5 инъекций с интервалом 48 ч; при онкологических заболеваниях 1 раз в 2-3 дня (3-10 инъекций на курс); при гинекологических и гидрологических заболеваниях - по 1 инъекции через день (всего 10 инъекций). Однако при введении возможно кратковременное повышение температуры тела.

В настоящее время выпускают также растворы для наружного применения (http://www.abc-gid.ru/drugs/reestr/show/100233/). Раствор для наружного применения оказывает действие при облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, дефектах слизистой оболочки полости рта, носа, влагалища. Раствор применяют для профилактики ОРВИ - по 2-3 капли 2-4 раза в сутки в каждый носовой ход, лечении ОРВИ - по 3-5 капель 1 раз/ч; при поражениях слизистой оболочки полости рта - полоскание 4-6 раз в сутки; при хронических воспалительных заболеваниях и поражениях слизистой оболочки в гинекологической практике - интравагинальное введение тампонов, смоченных раствором; постлучевые некрозы кожи и слизистых оболочек, длительно незаживающие раны, ожоги, обморожения, трофические язвы - аппликационные повязки, 3-4 раза в сутки с одновременным закапыванием в нос.

Доставка лекарственных средств посредством всасывающей слизистой оболочки обеспечивает определенные преимущества над другими путями введения. Терапевтические средства, введенные посредством слизистой оболочки, попадают непосредственно в системный кровоток и таким образом избегают пресистемного метаболизма и более безопасны по сравнению с инъекционными формами.

Несмотря на известные преимущества доставки посредством нанесения на слизистую, некоторые терапевтические средства, такие как гидрофильные низкомолекулярные лекарственные средства и пептиды, в том числе дезоксирибонуклеат, недостаточно хорошо всасываются через слизистую оболочку вследствие их физико-химических свойств.

В уровне техники предпринимались попытки создания формы натрия дезоксирибонуклеата с всасыванием через слизистые оболочки с более высокой биодоступностью.

Так, известно лечебно-профилактическое средство в форме суппозитория, характеризующееся тем, что оно включает натриевую соль нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты (натрия дезоксирибонуклеат), основу, представляющую собой смесь полиэтиленоксидов ПЭО 1500 и ПЭО 400 при соотношении 9:1 и натрия хлорид в качестве стабилизатора (патент РФ 2429854). Источник может быть указан как ближайший аналог-прототип.

Несмотря на эффективность лекарственная форма по прототипу имеет такие недостатки, как невысокая механическая прочность и стабильность при хранении. Кроме того, при ряде инфекционных заболеваний, например вирусных инфекций верхних дыхательных путей, стоматитов, воспаления десен, суппозитории менее эффективны, чем сублингвальные таблетки.

Задача изобретения - создание новой лекарственной формы натрия дезоксирибонуклеата, для его введения рассасыванием, сублингвально.

Задача решается новым лечебно-профилактическим средством в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных и способом его получения.

Лечебно-профилактическое средство в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных, характеризующееся тем, что включает в себя в качестве активного вещества натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты и в качестве вспомогательных веществ декстраты гидратированные и стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в соотношении компонентов, масс %:

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты - 0,08-0,95,

стеариновая кислота или

ее фармацевтически приемлемая соль - 0,9-1,1,

декстраты гидратированные - остальное.

Предлагаемое средство в новой форме оказывает модулирующее влияние на клеточное, гуморальное звенья иммунной системы и неспецифическую резистентность организма, что приводит к оптимизации воспалительной реакции и специфического иммунного ответа на вирусные, бактериальные и грибковые антигены, стимулирует дренажно-детоксикационную функцию лимфатической системы в очаге воспалительной реакции. Средство активизирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет, стимулирует репаративные и регенераторные процессы, обладает противовоспалительным действием. В частности, средство может применяться при лечении и профилактики гриппа, ОРВИ, вирусных инфекций верхних дыхательных путей, а также стоматитов и воспаления десен.

Способ получения лечебно-профилактического средства заключается в том, что действующее вещество натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты (натрия дезоксирибонуклеат) в виде порошка смешивают с частью декстратов гидратированных в соотношении как 1:10-25 в перемешивающем устройстве до получения однородной массы. Далее полученную смесь смешивают с остальным количеством указанного вспомогательного вещества с добавлением стеариновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с целью уменьшения прилипания (адгезии) и улучшения точности дозирования. Готовая смесь поступает дозированно в таблет-пресс где прессуется в таблетки двояковыпуклые, которые укладываются в блистеры из алюминиевой фольги и пленки ПВХ и герметично запаиваются.

Преимущества новой формы введения в отличие от известных заключается в том, что активное вещество натрия дезоксирибонуклеат попадает на слизистую рта, богатую кровеносными сосудами, где происходит быстрое всасывание, и натрия дезоксирибонуклеат, попадая в лимфатическую систему, оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, преодолевает гематоэнцефалический барьер. При этом благодаря среде pH около 7-8 в полости рта создается благоприятная среда, препятствующая гидролизу молекул дезоксирибонуклеата натрия, и, как следствие, более высокий показатель биодоступности.

Использование декстратов в качестве вспомогательного вещества обеспечивает необходимую «липкость», свойственную сублингвальным средствам, позволяющую приклеиваться таблетке на слизистой рта и препятствующую проглатыванию до полного рассасывания, а также приятный вкус. Другие общепринятые для разработки сублингвальных таблеток основы, такие как лактоза, маннитол, не обеспечивают такой высокой стабильности и эффективности.

Технические результаты

Использование заявляемых таблеток в терапии облегчает дозирование и соблюдение курсовых интервалов, увеличивает сроки хранения, снижает требования к условиям хранения вплоть до комнатных температур.

Предлагаемые таблетки натрия дезоксирибонуклеата при введении обеспечивают высокий уровень биодоступности. Через час концентрация натрия дезоксирибонуклеата в крови мышей составляет приблизительно 30 нг/мл, через 24 часа содержание натрия дезоксирибонуклеата сохраняется на высоком уровне - до 25 нг/мл.

Изобретение может быть продемонстрировано следующими примерами.

Пример 1. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,2 мг»

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,15% магния стеарат 0,9% декстраты гидратированные 98,95%

Пример 2. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,5 мг»

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,38% кальция стеарат 1.0% декстраты гидратированные 98,62%

Пример 3. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 0,7 мг»

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,54% магния стеарат 1,0% декстраты гидратированные 98,46%

Пример 4. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 1,5 мг»

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,57% магния стеарат 1,1% декстраты гидратированные 98,43%

Пример 5. «Натрия дезоксирибонуклеат таблетки для рассасывания, сублингвальные 2,5 мг»

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,96% стеариновая кислота 1,1% декстраты гидратированные 98,04%

Пример 6. Определение стабильности при хранении

«Натрия дезоксирибонуклеат, таблетки для рассасывания сублингвальные» методом «ускоренного старения» при температуре 40°С ± 2°С и влажности 75±5% (см. таблицу 1)

Таблетки стабильны при хранении не менее 3-х лет.

Пример 7. Изучение фармакологической активности.

Иммунотропные свойства таблеток изучали в опытах на мышах линии СВА, массой 20-22 г. Были сформированы 2 группы: опытная и контрольная группа мышей, по 10 особей в каждой. Оценку влияния предлагаемой композиции на гуморальный иммунитет проводили путем определения числа антителообразующих клеток и титров агглютинирующих антител после иммунизации мышей эритроцитами барана.

Мышей иммунизировали в дозе 0,5 мл 2% р-ра эритроцитов, внутрибрюшинно. Таблетку растирали в порошок и готовили взвесь в физиологическом растворе, которую вводили через зонд. Мышам контрольной группы внутримышечно вводился физиологический раствор. Для определения числа антителообразуюших клеток мышей забивали на 4 сутки. Число антителообразующих клеток определяли на 10⁶ клеток селезенки. Индекс стимуляции определяли как отношение числа антителообразующих клеток в опыте к числу антителообразующих клеток в контроле. Результаты проведенного эксперимента представлены в таблице 2.

Как показало исследование, препарат демонстрирует эффективные иммунотропные свойства.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. Описано лечебно-профилактическое средство, проявляющее иммунотропные свойства, в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных, характеризующееся тем, что включает в себя в качестве активного вещества натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты и в качестве вспомогательных веществ декстраты гидратированные и стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в определенных количествах. Описан также способ его получения. Средство активизирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

1. Лечебно-профилактическое средство, проявляющее иммунотропные свойства, в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных, характеризующееся тем, что включает в себя в качестве активного вещества натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты, а в качестве вспомогательных веществ декстраты гидратированные и стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в соотношении компонентов, масс. %:

натриевая соль дезоксирибонуклеиновой кислоты 0,08-0,95 стеариновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль 0,9-1,1. декстраты гидратированные остальное

2. Способ получения лечебно-профилактического средства, проявляющего иммунотропные свойства, в виде таблеток для рассасывания, сублингвальных по п. 1, характеризующийся тем, что натриевую соль дезоксирибонуклеиновой кислоты в виде порошка смешивают с декстратами гидратированными в соотношении как 1:10-25 в перемешивающем устройстве до получения однородной массы, полученную смесь смешивают с остальным количеством декстратов с добавлением стеариновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с последующим прессованием в таблетки.