Способ получения производных пирроло[2,1-a]изохинолинов Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 3-6:

Пирроло[2,1-а]изохинолины были синтезированы задолго до того, как были классифицированы как природные соединения. Интерес к новым синтезам соединений данной структуры существенно возрос, когда появилась первая информация об их противоопухолевой активности. В 2002 году были описаны методы выделения пяти новых алкалоидов из экстрактов Carduus crispus L., которые, как известно, обладают противоопухолевой активностью. Два из этих алкалоидов имеют пирроло[2,1-а]изохинолиновый скелет и получили название crispine А и crispine В. (Q. Zhang, G. Tu, Y. Zhao and Т. Cheng, Tetrahedron, 2002, 58, 6795-6798)

В 2004 году из растения Trollius chinensis выделили новый алкалоид Trolline, затем алкалоид Salsoline и его энантиомер Oleracein Е, все эти соединения содержали пирроло[2,1-а]изохинолиновый фрагмент.(R.F. Wang, X.W. Yang, С.М. Ma, S.Q. Cai, J.N. Li and Y. Shoyama, Heterocycles, 2004, 63, 1443-1448; L. Xiang, D. Xing, W. Wang, R. Wang, Y. Ding, L. Du, Phytochemistry, 2005, 66, 2595; Y. Xiang, Y.B. Li, J.Zhang, P. Li, Y.Z. Yao, Yao Xue Xue Bao, 2007, 42, 618)

Пирроло[2,1-а]изохинолины обладают огромным потенциалом в качестве биологически активных соединений, что подтверждает большое количество публикаций, в том числе патентов. Например, Lamellarins, алкалоиды морского происхождения, обладают мощной антипролиферативной активностью. Они индуцируют апоптоз раковых клеток, действуя непосредственно на митохондрии и вызывая снижение потенциала митохондриальной мембраны. Ниже приведена формула одного из Lamellarins с «открытой цепью», который проявляет цитотоксическую активность против опухолевых клеток нескольких линий (Pla, D., Marchal, A., Olsen, C.A., Francesch, A., Cuevas, C., Albericio, F., , M. J. Med. Chem. 2006, 49, 3257-3268)

Синтез близких по строению соединений, основанный на реакции гетероциклизации 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина под действием хлористого оксалила, описан (N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, Е.V. Vikhareva, М.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905):

Описан синтез производных пирроло[2,1-а]изохинолинов на основе реакции циклоконденсации 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина и бромацетофенона в присутствии карбоната калия (D. Imbri, J. Tauber, Т. Opatz. A High-Yielding Modular Access to the Lamellarins: Synthesis of Lamellarin G Trimethyl Ether, Lamellarin η and Dihydrolamellarin η. Chem. Eur. J., 19, 15080-15083, 2013):

Описан синтез производных пирроло[2,1-a]изохинолинов на основе трехкомпонентной реакции, в которой участвуют 1-ароилизохинолины, электронодефицитные алкины и спирты (Борисова Т.Н., Моисеева М.В., Варламов А.В., Воскресенский Л.Г., Титов А.А., Борисов Р.С., патент РФ №2550366, 2014, «Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов»). Соединения, относящиеся к этому ряду, проявляют среднюю цитотоксическую активность. Результаты исследования активности приведены в диссертации на соискание степени кандидата химических наук Червяковой Т.М., «Превращения конденсированных тетра- и дигидропиридинов и пирролобензодиазепинов в домино-реакциях с активированными алкинами», РУДН, 2016.

Описан синтез производных пирроло[2,1-a]изохинолинов на основе реакции циклоприсоединения, в которой участвуют 1-ароилизохинолины и электронодефицитные алкены (Борисова Т.Н., Варламов А.В., Воскресенский Л.Г., Червякова Т.М., патент РФ №2575174, 2015, «Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, содержащих в положении 2 функциональную группу»). Соединения, относящиеся к этому ряду, проявляют цитотоксическую активность, сравнимую с цитотоксичностью тубулина и доксирубицина на некоторых типах клеток.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных пирроло[2,1-a]изохинолинов.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных пирроло[2,1-a]изохинолинов с общей структурной формулой 3-6:

отличающийся тем, что 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в ацетонитриле и добавляют 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-он или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-он и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира.

Таким образом, предложенный способ позволяет действием 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она на 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин в ацетонитриле в присутствии 30 мольных процентов бромида одновалентной меди в микроволновой печи при +200°C (300 W) получать производные пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, содержащие карбонильную и енкетонную группы.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина 1 моль в ацетонитриле добавляют 2 моля 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 30 мольных процентов (0.3 моля) бромида одновалентной меди и помещают в микроволновую печь при +200°C (300 W). Время реакции составляет 30 минут. Окончание реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из эфира. Таким образом, производные пирроло[2,1-a]изохинолинов 3-6 получают из 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-оном или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-оном в присутствии 30 мольных процентов бромида одновалентной меди в микроволновой печи при +200°C (300 W):

Выходы соединений 3-6 колеблются от 50 до 62%.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК- спектроскопии и спектроскопии ¹Н ЯМР.

Пример №1

К раствору 0,33 г (1 ммоль) 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,46 г (2 ммоль) 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,28 г соединения 3 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(4-хлорфенил)-8,9-диметокси-3-фенил-2-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-1(5H)-он (3): выход 50%, бежевые кристаллы с т.пл. 263-265°C, R_f 0,13 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1660 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=2.62-2.71 (м, 1H, 6-CH₂), 2.79-2.88 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.32-3.40 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.75 (ддц, 1Н, J=2.0, 6.6, 13.6 Гц, 5-CH₂), 3.88 (с, 3Н, OCH₃), 3.95 (с, 3Н, OCH₃), 6.63 (с, 1Н, 7-Н), 7.14 (д, 2Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.28-7.36 (м, 5Н, CH-Ar), 7.38-7.45 (м, 2Н, C₆H₅), 7.50-7.57 (м, 5Н, CH-Ar), 7.59 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО), 7.61 (с, 1Н, 10-Н), 8.03 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 74.65%, Н 4.90%, N 2.69%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 561 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 74.79%, Н 5.02%, N 2.49%. C₃₅H₂₈ClNO₄. М561.

Пример №2

К раствору 0,33 г (1 ммоль) 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,49 г (2 ммоль) 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4).

Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,29 г соединения 4 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(4-хлорфенил)-8,9-диметокси-3-фенил-2-[(2E)-3-(4-метилфенил)проп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин-1(5H)-он (4): выход 50%, бежевые кристаллы с т.пл. 239-240°C. R_f 0,40 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1667 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.60-2.70 (м, 1H, 6-CH₂), 2.78-2.88 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.31-3.40 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.70-3.77 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.88 (с, 3Н, OCH₃), 3.95 (с, 3Н, OCH₃), 6.63 (с, 1Н, 7-Н), 7.08-7.18 (м, 4Н, CH-Ar), 7.32 (д, 2Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.36-7.43 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.46 (д, 2Н, J=7.6 Гц, CH-Ar), 7.51-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.58 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО), 7.60 (с, 1Н, 10-Н), 7.98 (д, 1Н, J=15.6 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 75.35%, Н 5.48%, N 2.69%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 575 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 75.06%, Н 5.25%, N 2.43%. C₃₆H₃₀ClNO₄. М575.

Пример №3

К раствору 0,41 г (1 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,46 г (2 ммоль) 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°C в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:5). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,34 г соединения 5 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(3,4-диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-фенил-2-[(2E)-3-фенилпроп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1(5H)-он (5): выход 53%, бежевые кристаллы с т.пл. 125-127°C, R_f 0,23 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:5). ИК-спектр, υ/см^-1: 1661 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=1.36 (т, 3Н, J=7.1 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.42 (т, 3Н,/=7.1 Гц, О-CH₂-СН₃), 1.46 (тд, 6H,J=3.0, 7.1 Гц, O-CH₂-СН₃), 2.59-2.67 (м, 1Н, 6-CH₂), 2.77-2.86 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.33-3.42 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.67-3.76 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.90-3.97 (м, 2Н, О-CH₂-CH₃), 4.02-4.11 (м, 4Н, О-CH₂-СН₃), 4.11-4.25 (м, 2Н, О-CH₂-СН₃), 6.62 (с, 1Н, 7-Н), 6.67 (д, 1Н, J=2.0 Гц, CH-Ar), 6.70 (дд, 1Н, J=2.0, 8.6 Гц, CH-Ar), 6.67 (д, 1Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.26-7.35 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.36-7.46 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.49-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.55-7.59 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.60 (д, 1Н, J=15.8 Гц, СН=СН-СО), 7.65 (с, 1Н, 10-Н), 8.10 (д, 1Н, J=15.8 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 76.34%, Н 6.05%, N 2.33%. М⁺ 643 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 76.49%, Н 6.32%, N 2.18%. C₄₁H₄₁NO₆. M 643.

Пример №4

К раствору 0,41 г (1 ммоль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,49 г (2 ммоль) 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 0.043 г (0.3 ммоль) бромида одновалентной меди. Реакцию проводят при 200°С в микроволоновой печи (300 W) в течение 30 минут. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют из эфира. Получают 0,41 г соединения 6 в виде кристаллов бежевого цвета.

10b-(3,4-диэтоксифенил)-8,9-диэтокси-3-фенил-2-[(2E)-3-(4-метилфенил)проп-2-еноил]-6,10b-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-1(5H)-он (6): выход 62%, аморфный порошок, т.пл. 55-57°C, R_f 0,37 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). ИК-спектр, υ/см^-1: 1654 (СО). Спектр ¹Н ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): 1.36 (т, 3Н, J=7.0 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.42 (т, 3H, J=7.0 Гц, O-CH₂-СН₃), 1.46 (тд, 6Н, J=2.9, 7.1 Гц, O-CH₂-CH₃), 2.32 (с, 3Н, СН₃), 2.63 (ддд, 1H, J=2.0, 4.9, 16.5 Гц, 6-CH₂), 2.77-2.84 (м, 1Н, 5-CH₂), 3.33-3.41 (м, 1Н, 6-CH₂), 3.71 (ддд, 1Н, J=2.0, 6.2, 13.2 Гц, 5-CH₂), 3.90-3.97 (м, 2Н, О-СH₂-СН₃), 4.03-4.11 (м, 4Н, О-CH₂-СН₃), 4.11-4.22 (м, 2Н, О-CH₂-СН₃), 6.62 (с, 1Н, 7-Н), 6.67 (д, 1Н, J=2.0 Гц, CH-Ar), 6.70 (дц, 1Н, J=2.0, 8.6 Гц, CH-Ar), 6.80 (д, 1Н, J=8.6 Гц, CH-Ar), 7.12 (д, 2Н, J=8.0 Гц, С₆Н₄-4-СН₃), 7.36-7.44 (м, 2Н, С₆Н₅), 7.47 (д, 2Н, J=8.0 Гц, С₆Н₄-4-СН₃), 7.51-7.55 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.57 (д, 1Н, J=15.7 Гц, СН=СН-СО), 7.65 (с, 1Н, 10-Н), 8.04 (д, 1Н, J=15.7 Гц, СН=СН-СО). Найдено: С 76.58%, Н 6.78%, N 2.23%. Масс-спектр, m/z: М⁺ 655 (EI MS, 70 эВ). Вычислено: С 76.69%, Н 6.59%, N 2.13%. C₄₂H₄₃NO₆. М 655.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, где 3: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=H; 4: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=CH_3; 5: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=H; 6: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=CH₃, включающий растворение 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил)изохинолина или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина в ацетонитриле и добавление 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-она или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-она и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира. Технический результат: разработан способ получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов, которые могут обладать полезными биологическими свойствами. 4 пр.

Способ получения производных пирроло[2,1-а]изохинолинов 3-6, содержащих в положении 2 функциональную группу, с общей структурной формулой:

3: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=H,

4: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=Cl, R₄=CH₃,

5: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=H,

6: R₁=R₂=R₃=OC₂H₅, R₄=CH₃,

отличающийся тем, что 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1-(4-хлорбензоил) изохинолин или 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин растворяют в ацетонитриле и добавляют 1,5-дифенил-1-пентен-4-ин-3-он или 1-(4-метилфенил)-5-фенил-1-пентен-4-ин-3-он и 30 мольных процентов бромида одновалентной меди и подвергают микроволновому облучению (300 W) в течение 30 мин при +200°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления растворителя, кристаллизуют из эфира.