Способ получения замещенных 3-арилпирролов Российский патент 2024 года по МПК C07D207/33 C07D265/02 A61K31/40 

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к способу получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы:

,

где Ar = арил или гетероарил; R¹ = низший алкил, арил, либо CH₂CH₂CO₂Alk, где Alk = низший алкил; R² = Н, низший алкил, арил; R³ = Н, CO₂Alk, где Alk = низший алкил; или R²+R³= -(СН2)_n-, где n = 4-10.

Соединения общей формулы I используются или могут быть использованы как лекарственные препараты, например, с противовоспалительным действием, а также как ключевые полупродукты в синтезе фармакологически активных субстанций с противовоспалительным, антибактериальным и противораковым действием (WO 2012/136772 A1; WO 2006/110918 A1; Y. Iizuka, K. Tanaka, "Anti-inflammatory effect of bimetopyrol", Ensho, 1984, 4, 307-308).

Пиррольный фрагмент составляет основу многих лекарственных препаратов и природных соединений (Е. Mateev et al, "Pyrrole as an Important Scaffold of Anticancer Drugs: Recent Advances". J. Pharm. Pharm. Set, 2022, 25, 24; N. Jeelan Basha et al, "Therapeutic potential of pyrrole and pyrrolidine analogs: an update.", Mol. Divers. 2022, 26, 2915). Незамещенные по атому азота пирролы, ввиду наличия реакционноспособной NH-группы, активно используются как полупродукты в синтезе фармакологически активных соединений (Y.R. Jorapur et al, "Potassium carbonate as a base for the N-alkylation of indole and pyrrole in ionic liquids", Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2435).

В литературе описаны примеры практического использования отдельных представителей 3-арилпирролов общей формулы I. Так, 2,3-бис(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол ("Биметопирол") формулы:

используется в качестве нестероидного противовоспалительного препарата (Y. Iizuka, K. Tanaka, "Anti-inflammatory effect of bimetopyrol", Ens ho, 1984, 4, 307-308 и JP 48038704 В). Аналоги соединения Ia с другими арильными группами также проявляют высокую противовоспалительную активность (K. Tanaka et al, "Diaryl pyrroles: A new series of anti-inflammatory agents", Experientia, 1972, 28, 937).

5-(1-Метилэтил)-3-фенил-2-(4-фторфенил)-1H-пиррол формулы:

описан в патенте (WO 2006/110918 А1) в качестве ингибитора фосфодиэстеразы с хорошим терапевтическим потенциалом. Кроме того, соединение Iб может служить предшественником гиполипидемического препарата Аторвастатин (Т. Donohoe et al, "Substituted Pyrroles via Olefin Cross-Metathesis" Org. Lett. 2010,12, 4094).

Известно применение соединений формулы:

в качестве предшественников оптически чистых полизамещенных 2Н-пирролов - важных полупродуктов в синтезе биоактивных пирролидинов (С.-Х. Zhuo, "Highly Regio- and Enantioselective Synthesis of Polysubstituted 2H-Pyrroles via Pd-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Allylic Dearomatization of Pyrroles", J. Am. Chem. Soc. 2014,136, 6590).

В литературе описано несколько способов получения 3-арил-замещенных пирролов общей формулы I.

В патенте (JP 48038704 В) и статье (N. Yoshida et al, "Synthesis of Antiinflammatory Compounds. I. Studies on the Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Phenyl Substituted Pyrrole Derivatives", Yakugaku Zasshi, 1973, 93, 584) описан способ получения пиррола Ia по реакции 1,2-бис(4-метоксифенил)пентан-1,4-диона с ацетатом аммония в уксусной кислоте. Процесс протекает по следующей схеме 1:

Главным недостатком этого метода является низкий выход продукта Iа - 24%. Кроме того, исходный 1,4-дикетон не является коммерчески доступным соединением и получается в несколько стадий (M.-Y. Chang, Y.-C. Cheng, "Thulium Triflate Catalyzed Hydration of 2-Substituted 4-Alkynones". Synlett 2016, 27, 1931).

В статье (С.-Х. Zhuo et al, "Highly Regio- and Enantioselective Synthesis of Polysubstituted 2H-Pyrroles via Pd-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Allylic Dearomatization of Pyrroles", J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6590) пирролы Iв, Iг и Iд получены из арилацетиленов и этил 2-изоцианоацетата в четыре стадии, включающих их конденсацию с образованием эфиров 3-арил-2-пирролкарбоновых кислот, их восстановление LiAlH₄, формилирование и повторное восстановление. Процесс протекает по следующей схеме 2:

Главными недостатками этого способа является большое число стадий, необходимость использования большого избытка алюмогидрида лития и невысокая эффективность процесса исчерпывающего восстановления сложноэфирных групп. В результате этого, выход целевых пирролов Iв, Iг и Iд оказывается невысоким (42-48%) и образуется большое количество побочных продуктов, которые необходимо отделять и утилизировать. Кроме того, этот способ не применим для получения пирролов общей формулы I, содержащих в положениях 2 и 5 арильные заместители (R¹, R²=Ar) и/или алкильные группы, отличные от метила.

В статье (P. Polak, Т. Tobrman, "Dearomatization Strategy for the Synthesis of Arylated 2H-Pyrroles and 2,3,5-Trisubstituted 1H-Pyrroles", Org. Lett. 2017, 19, 4608) описан способ получения тиенил-замещенного пиррола - 2,5-диметил- 3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррола (Ie) из коммерчески доступного 2,5-диметилпиррола по реакции депротонирования и палладий-катализируемого арилирования 2-бромтиофеном с последующей кислотно-промотируемой перегруппировкой образующегося 2H-пиррола. Однако стадия арилирования в синтезе Ie требует использования сложных и труднодоступных катализаторов и протекает с довольно низким выходом (45%). Суммарный выход продукта Ie на две стадии - 29%. Процесс протекает по следующей схеме 3:

В статье (М. Yamaguchi et al, "Synthesis of 2,2,5-Trisubstituted 2H-Pyrroles and 2,3,5-Trisubstituted 1H-Pyrroles by Ligand-Controlled Site-Selective Dearomative C2-Arylation and Direct C3-Arylation", Org. Lett. 2019, 21, 6972) описан способ получения 3-(4-метоксифенил)-5-метил-2-фенил-1Н-пиррола (Iж) по реакции палладий-катализируемого арилирования 2-метил-5-фенил-1Н-пиррола с помощью 4-хлоранизола. Как и в предыдущем случае, процесс требует использования труднодоступных катализаторов и протекает с низким выходом (28%). Процесс протекает по следующей схеме 4:

Описанные выше схемы 1-4 являются единственными известными методами синтеза пирролов Iв-ж.

Как видно из приведенных литературных данных, известные способы получения пирролов общей формулы I имеют общие недостатки, связанные с низкой селективностью и эффективностью, невысокими выходами целевых продуктов, использованием труднодоступных катализаторов и образованием большого числа побочных продуктов. Эти способы не являются универсальными и применимы только для узкого круга исходных соединений.

Представляется весьма вероятным, что в применениях, описанных в патентах (WO 2012/136772 A1; WO 2006/110918 А1) и статьях (Y. Iizuka, K. Tanaka, " Anti-inflammatory effect of bimetopyrol", Ensho, 1984, 4, 307; K. Tanaka et al, "Diaryl pyrroles: A new series of anti-inflammatory agents", Experientia, 1972, 28, 937), замена соединений Ia и Iб на их аналоги, содержащие другие заместители в пиррольном цикле, позволит улучшить фармакологический профиль.

Наиболее близким по характеру химических превращений к предлагаемому изобретению является способ получения соединения Iа, описанный в статье (S. Karimi et al, "A new synthesis of biologically active pyrroles: Formal synthesis of pentabromopseudilin, bimetopyrol, and several antitubercular agents", J. Heterocycl. Chem. 2020, 57, 327). Способ включает четыре стадии из коммерчески доступных анисового альдегида и 2-(4-метоксифенил)ацетонитрила. На первой стадии проводится их конденсация, после чего восстановление циано-групп до альдегида с E/Z-изомеризацией двойной связи и конденсация с нитроэтаном с образованием смеси изомерных нитродиенов. На заключительной стадии производится молибден-катализируемая восстановительная циклизация нитродиена в целевой пиррол Iа. Процесс протекает по следующей схеме 5:

Однако с помощью указанного способа соединение Iа было получено с очень низким общим выходом (2%) на коммерчески доступные анисовый альдегид и 2-(4-метоксифенил)ацетонитрил ввиду того, что стадии 2 и 3 протекали с очень низкой селективностью и низкими выходами. Еще одним недостатком описанного способа получения соединения Iа является необходимость использования микроволнового облучения на стадии 3. В условиях обычного нагрева выход нитродиена составляет всего 6%. Эти обстоятельства делают невозможным практическое применение этого способа для получения продукта Iа.

Технической задачей предлагаемого изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также расширение ассортимента получаемых соединений общей формулы I.

Поставленная техническая задача достигается предложенным способом получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы:

,

где Ar = арил или гетероарил; R¹ = низший алкил, арил, либо CH₂CH₂CO₂Alk, где Alk = низший алкил; R² = Н, низший алкил, арил; R³ = Н, CO₂lk, где Alk = низший алкил; или R²+R³ = -(СН₂)_n-, где n = 4-10, заключающимся в том, что соответствующие арил-замещенные нитроалкены общей формулы:

,

где R¹ и Ar имеют вышеуказанные значения, обрабатывают эфирами енолов общей формулы:

,

где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, a R⁴ = низший алкил или SiAlk₃, где Alk = низший алкил, в присутствии кислоты Льюиса при пониженной температуре в среде апротонного растворителя, полученные при этом 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксиды общей формулы:

,

где Ar, R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, обрабатывают металлическим восстановителем при повышенной температуре в среде протонного растворителя с последующим выделением целевого продукта. Предложенный новый способ получения соединений общей формулы I заключается в последовательности следующих двух химических стадий: 1) превращения нитроалкенов II в 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксиды IV с использованием эфиров енолов III; 2) восстановительной рециклизации 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксидов IV в 3-арилпирролы I под действием металлического восстановителя. Процесс протекает по следующей общей схеме 6:

В качестве кислоты Льюиса на первой стадии используют, например, тетрахлорид олова либо галогениды титана, алюминия или бора, в качестве апротонного растворителя на первой стадии используют, например, хлористый метилен, в качестве металлического восстановителя на второй стадии используют, например, никель Ренея, порошок железа, преимущественно, никель Ренея, в качестве протонного растворителя используют, например, уксусную кислоту или низкомолекулярный спирт, например, этанол.

Первую стадию процесса - получение 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин NV-оксидов IV - необходимо проводить при пониженной температуре, преимущественно, от -70°С до -100°С. При повышении температуры выход продуктов IV заметно снижается из-за осмоления реакционной смеси. Снижение температуры процесса приводит к понижению выхода продукта из-за неполной конверсии II.

Вторую стадию процесса - восстановительную рециклизацию IV в пирролы I - необходимо проводить при повышенной температуре, например, при 70°С-90°С. Снижение температуры процесса приводит к понижению выхода продукта из-за неполной конверсии 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксидов IV. При повышении температуры выход продуктов I заметно снижается из-за осмоления реакционной смеси.

Разработанный способ обладает выраженными достоинствами по сравнению с описанными в литературе способами. Во-первых, он позволяет более эффективно получать известные замещенные 3-арилпирролы типа I в меньшее число стадий и с большим выходом. Во-вторых, разработанным способом могут быть синтезированы ранее не известные пирролы I, содержащие различные заместители в пиррольном и бензольном кольцах. Это позволяет расширить ассортимент новых замещенных 3-арилпирролов общей формулы I для дальнейшего создания на их основе лекарственных препаратов различного назначения. В-третьих, способ не требует использования труднодоступных катализаторов на основе благородных металлов.

Исходными веществами для предлагаемого способа получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы I являются нитроалкены II и эфиры енолов III, которые являются коммерчески доступными соединениями или могут быть синтезированы из коммерчески доступных реагентов по описанным в литературе методикам в граммовых и килограммовых количествах как показано на схемах ниже.

Нитроалкены II получают одним из двух способов, описанных ниже.

Способ 1. Конденсация алифатических нитросоединений с ароматическими альдегидами в присутствии основания (G. Vallejos, et al, "Heteroarylisopropylamines as MAO inhibitors", Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 4450) по следующей схеме 7:

Способ 2. Палладий-катализируемое сочетание доступных α-бромнитроалкенов с арилбороновыми кислотами (J.G. Greger et al, "Synthesis of Unsymmetrical 3,4-Diaryl-3-pyrrolin-2-ones Utilizing Pyrrole Weinreb Amides", J. Org. Chem., 2011, 76, 8203) по следующей схеме 8:

Эфиры енолов III получают из кетонов одним из двух способов, описанных ниже.

Способ 1. Для алкиловых эфиров (R⁴ = низший алкил) трансформацией енолизуемых кетонов в диалкилкетали и отщепление спирта под действием кислоты (P.G. Gassman, S.J. Burns, General method for the synthesis of enol ethers (vinyl ethers) from acetals. J. Org. Chem. 1988, 53, 5574) по следующей схеме 9:

Способ 2. Для силиловых эфиров (R⁴ = SiAlk₃) обработкой енолизуемых кетонов/альдедов триалкилсилилгалогенидом в присутствии азотистого основания (S.D. Schnell et al "Nucleophilic Attack on Nitrogen in Tetrazines by Silyl-Enol Ethers", Org. Lett., 2021, 23, 2426) по следующей схеме 10:

Разработанный способ получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы I принципиальным образом отличается от известных в литературе тем, что позволяет осуществлять модулярную сборку N-незамещенных 3-арилпирролов I, содержащих заместители при углеродных атомах пиррольного и бензольного колец, из доступных ароматических альдегидов, алифатических нитросоединений и енолизуемых карбонильных соединений. Универсальность и новизна разработанного способа демонстрируется широким спектром полученных и описанных в настоящем патенте примеров замещенных 3-арилпирролов I, большинство из которых ранее в литературе не были известны.

Найденный способ превращения 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксидов IV в замещенные 3-арилпирролы общей формулы I является ключевым, новым и ранее не описан в литературе.

Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание эффективного и универсального способа получения замещенных 3- арилпирролов I общей формулы I, с высоким выходом для известных соединений до 65% на две стадии, например, для известного соединения Iв, а также расширение ассортимента получаемых новых соединений формулы I в том числе аннелированных по положениям 4 и 5 циклоалкановым кольцом (R²+R³ = -(СН₂)_n-, где n = 4-10).

Следует отметить, что предлагаемый способ, в отличие от известных вообще в литературе аналогов, позволяет упростить технологию получения продуктов I за счет уменьшения числа стадий и увеличения выхода продуктов.

Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iв)

1) К охлажденному до -78°С раствору (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензола IIв (1.93 грамм, 10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при интенсивном перемешивании добавляют тетрахлорид олова (1.4 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивают при этой температуре в течение 15 минут, затем быстро охлаждают до -94°С и по каплям прибавляют 2-метоксипропен IIIа (1.9 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 5 минут и затем быстро переносят в делительную воронку с этилацетатом (150 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), и интенсивно встряхивают. Отделенную водную фазу промывают этилацетатом (3 раза по 50 мл), объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3 раза по 50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивают от остатков воды выдерживанием над безводным сульфатом натрия. Раствор упаривают при пониженном давлении, получая в остатке сырой продукт IVв. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из диэтилового эфира. Получают 2.44 грамма (выход 92%) 6-метокси-4-(4-метоксифенил)-3,6-диметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида IVв аналитической чистоты. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.09 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.85 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 3.81 (м, 4Н), 3.49 (с, 3Н), 2.28 (дд, J=13.7, 7.9 Гц, 1Н), 1.92 (дд, J=13.7, 11.8 Гц, 1H), 1.83 (д, J=1.5 Гц, 3Н), 1.51 (с, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159.0, 131.9, 129.0, 123.0, 114.6, 103.8, 55.3, 50.1, 42.1, 40.3, 20.9, 17.3.

2) Суспензию никеля Ренея в воде (50%, примерно 6 грамм) промывают метанолом (3 × 10 мл), получая примерно 3 грамм влажного никеля Ренея, который затем промывают ледяной уксусной кислотой (5 × 10 мл) и суспендируют в 10 мл ледяной уксусной кислоты. К полученной суспензии добавляют раствор 6-метокси-4-(4-метоксифенил)-3,6-диметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида IVв (1.0 грамм, 3.77 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и полученный раствор нагревают до 80°С при интенсивном перемешивании в течение четырех часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносят в делительную воронку с 500 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 250 мл этилацетата, и интенсивно встряхивают. Отделенную водную фазу промывают этилацетатом (3 раза по 50 мл), объединенную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (250 мл) и высушивают от остатков воды выдерживанием над безводным сульфатом натрия. Раствор упаривают при пониженном давлении, получая в остатке сырой 3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-пиррол Iв. Для получения продукта аналитической чистоты его очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент петролейный эфир/этилацетат/триэтиламин, 20:1:0.005). Получают 538 мг (выход 71%) 3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1H-пиррола Iв. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, HSQC, CDCl₃) δ 7.72-7.57 (уш. с, 1Н), 7.34 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.93 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 5.98 (д, J=2.9 Гц, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 2.35 (с, 3Н), 2.28 (с, 3Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (76 Гц, DEPT135, HSQC, CDCl₃) δ 157.3, 130.1, 128.6, 125.7, 121.9, 120.7, 113.9, 106.4, 55.4, 13.0, 12.5. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 202.1228 (МН⁺); рассчитано для [C₁₃H₁₆NO⁺] 202.1226.

Пример 2. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iв)

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что на стадии 2 вместо никеля Ренея используют порошок металлического железа, из (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензола IIв получено соединение Iв с выходом 47%.

Пример 3. Способ получения 2,3-бис(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррола (Iа)

Аналогично примеру 1, с теми отличием, что в качестве исходного на стадии 1 берут (E)-4,4'-(1-нитроэтилен-1,2-диил)бис(метоксибензол) IIа и процесс проводят при -78°С в течение 90 минут, получен 2,3-бис(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол Iа с выходом 36%. Белое твердое вещество. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.97-7.84 (уш. с, 1Н), 7.31 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.29 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.88 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.87 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 6.10 (д, J=2.9 Гц, 1Н), 3.84 (с, 6Н), 2.36 (с, 3Н). ¹³С ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 158.3 (С), 157.7 (С), 129.7 (С), 129.4 (2 СН), 128.7 (2 СН), 127.6 (С), 126.5 (С), 126.3 (С), 121.1 (С), 114.1 (2 СН), 113.8 (2 СН), 108.6 (СН), 55.32 (СН₃), 55.28 (СН₃), 13.0 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 294.1494 (МН⁺); рассчитано для [C₁₉H₂₀NO₂⁺] 294.1489.

Пример 4. Способ получения 3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iг)

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что в качестве исходного на стадии 1 берут (E)-1-фтор-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIг и процесс проводят при -94°С в течение 35 минут, получен 3-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррол Iг с выходом 50%. Твердое белое вещество. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.74-7.62 (уш. с, 1Н), 7.37 (дд, J=8.7, 5.6 Гц, 2Н), 7.07 (т, J=8.7 Гц, 2Н), 6.00 (д, J=3.0 Гц, 1H), 2.36 (с, 3Н), 2.28 (с, 3Н). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 160.9 (д, J=243.3 Гц, С), 133.4 (д, J=2.8 Гц, С), 128.9 (д, J=7.5 Гц, 2 СН), 125.9 (С), 122.3 (С), 120.2 (С), 115.2 (д, J=21.2 Гц, 2 СН), 106.4 (СН), 12.9 (СН₃), 12.5 (СН₃). ¹⁹F{¹H} ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ - 118.6. Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 190.1036 (МН⁺); рассчитано для [C₁₂H¹₃FN⁺] 190.1027.

Пример 5. Способ получения 3-(4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iд)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (E)-1-метил-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIд и процесс проводят при -94°С в течение 60 минут, а стадию 2 проводят в этаноле при 78°С, получен 2,5-диметил-3-(п-толуил)-1Н-пиррол Iд с выходом 48%. Твердое белое вещество. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.69-7.49 (уш. с, 1Н), 7.31 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.18 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 6.01 (д, J=3.0 Гц, 1Н), 2.37 (с, 6Н), 2.28 (с, 3Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (75 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 134.51 (С), 134.47 (С), 129.1 (2 СН), 127.5 (2 СН), 125.8 (С), 122.3 (С), 121.1 (С), 106.5 (СН), 21.2 (СН₃), 13.0 (СН₃), 12.7 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 186.1282 (МН⁺); рассчитано для [C₁₃H₁₆N⁺] 186.1277.

Пример 6. Способ получения 2,5-диметил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррола (Iе)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (Е)-2-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)тиофен IIe и процесс проводят при -78°С в течение 25 минут, а стадию 2 проводят в этаноле при 78°С, получен 2,5-диметил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиррол Ie с выходом 44%. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, НМВС, CDCl₃) δ 7.72-7.42 (уш. с, 1Н, NH), 7.16 (дд, J=5.1, 1.2 Гц, 1H, CH_Thienyl), 7.06 (дд, J=5.1, 3.5 Гц, 1Н, CH_Thienyl), 6.99 (д, J=3.5, 1.2 Гц, 1Н, CH_Thienyl), 6.06 (д, J=3.0 Гц, 1Н, 4-СН), 2.40 (с, 3Н, 2-СН₃), 2.25 (с, 3Н, 5-СН₃). ¹³С{¹Н} ЯМР (75 МГц, НМВС, DEPT135, CDCl₃) δ 140.2 (C_Thienyl), 127.3 (CH_Thienyl), 126.0 (5-С), 122.9 (2-С), 121.8 (CH_Thienyl), 121.7 (CH_Thienyl), 114.7 (3-С), 106.4 (4-СН), 12.83 and 12.79 (2 СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 178.0690 (МН⁺); рассчитано для [C₁₀H₁₂NS⁺] 178.0685.

Пример 7. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-5-метил-2-фенил-1Н-пиррола (Iж)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (Е)-1-метокси-4-(2-нитро-2-фенилвинил)бензол IIж и процесс проводят при -78°С в течение 45 минут, получен 3-(4-метоксифенил)-5-метил-2-фенил-1Н-пиррол Iа с выходом 41%. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, НМВС, CDCl₃) δ 8.11-7.96 (уш. с, 1Н, NH), 7.40-7.19 (м, 5Н, 5 CH_Ph), 7.33 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 6.88 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 6.11 (д, J=2.9 Гц, 1Н, 4-СН), 3.85 (с, 3Н, ОСН₃), 2.38 (д, J=0.9 Гц, 3Н, СН₃). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, НМВС, DEPT135, CDCl₃) δ 157.9 (C_Ar-О), 133.7 (C_Ph), 129.6 (2 CH_Ar), 129.6 (C_Ar), 128.7 (2 CH_Ph), 128.2 (5-С), 127.2 (2 CH_Ph), 126.4 (2-С), 126.3 (CH_Ph), 122.0 (3-С), 113.8 (2 CH_Ar), 109.1 (4-СН), 55.3 (ОСН₃), 13.1 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 264.1364 (МН⁺); рассчитано для [C₁₈H₁₈NO⁺] 264.1383.

Пример 8. Способ получения 3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iз)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (Е)-2-(циклопентилокси)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIз и процесс проводят при -94°С в течение 35 минут, получен 3-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-пиррол Iз с выходом 48%. Бесцветное масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, HSQC, CDCl₃) δ 7.65-7.52 (уш. с, 1H, NH), 6.99-6.85 (м, 3Н, 3 CH_Ar), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H, 4-СН), 4.81 (п, J=4.7 Гц, 1H, СН-О), 3.87 (с, 3Н, ОСН₃), 2.36 (с, 3Н, СН₃), 2.27 (с, 3Н, СН₃), 2.01-1.91 (м, 4Н, 2 СН₂), 1.91-1.78 (м, 2Н, СН₂), 1.69-1.54 (м, 2Н, СН₂). ¹³С{¹Н} ЯМР (75 МГц, HSQC, DEPT135, CDCl₃) δ 147.9 (C_Ar-О), 147.6 (C_Ar-О), 130.5 (C_Ar), 125.7, 121.9 and 121.0 (С-2, С-3, С-5), 119.8 (CH_Ar), 115.1 (CH_Ar), 112.4 (CH_Ar), 106.4 (4-СН), 80.5 (СН-О), 56.3 (ОСН₃), 33.1 (2 СН₂), 24.2 (2 СН₂), 13.0 (СН₃), 12.6 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 286.1811 (МН⁺); рассчитано для [C₁₈H₂₄NO₂⁺] 286.1802.

Пример 9. Способ получения 3-(фуран-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррола (Iи)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (Е)-2-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)фуран IIи и процесс проводят в течение 60 минут, а стадию 2 проводят в этаноле при 78°С, получен 3-(фуран-2-ил)-2,5-диметил-1Н-пиррол Iи с выходом 19%. Бесцветное масло. ¹H ЯМР (300 МГц, НМВС, CDCl₃) δ 7.67-7.43 (уш. с, 1Н, NH), 7.35 (дд, J=1.9, 0.8 Гц, 1Н, CH_Furyl), 6.40 (дд, J=3.2, 1.9 Гц, 1H, CH_Furyl), 6.15 (дд, J=3.2, 0.8 Гц, 1H, CH_Furyl), 6.04 (д, J=2.9 Гц, 1Н, 4-СН), 2.40 (с, 3Н, 2-СН₃), 2.24 (с, 3Н, 5-СН₃). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, DEPT135, НМВС, CDCl₃) δ 152.4 (CH_Furyl), 139.8 (CH_Furyl), 126.1 (5-С), 123.1 (2-С), 112.1 (3-С), 111.0 (CH_Furyl), 104.7 (4-СН), 102.3 (CH_Furil), 12.9 (СН₃), 12.8 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 162.0916 (МН⁺); рассчитано для [C₁₀H₁₂NO⁺] 162.0913.

Пример 10. Способ получения 2-этил-3-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррола (Iк)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут (Е)-1-метокси-4-(2-нитробут-1-ен-1-ил)бензол IIк и процесс проводят при -94°С в течение 20 минут, получен 2-этил-3-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол Iк с выходом 57%. Оранжевое масло. ¹H ЯМР (300 МГц, HSQC, CDCl₃) δ 7.76-7.57 (уш. с, 1Н, NH), 7.32 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 6.93 (д, J=8.7 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 5.96 (д, J=2.9 Гц, 1Н, 4-СН), 3.84 (с, 3Н, ОСН₃), 2.75 (q, J=7.6 Гц, 2Н, СН₂), 2.29 (д, J=0.9 Гц, 3Н, СН₃), 1.26 (т, J=7.6 Гц, 3Н, CH₂CH₃). ¹³С{¹H} ЯМР (76 МГц, DEPT135, HSQC, CDCl₃) δ 157.5 (C_Ar-О), 130.1 (C_Ar), 128.9 (2 CH_Ar), 128.1 (С), 125.7 (С), 120.2 (С), 113.9 (2 CH_Ar), 106.6 (4-СН), 55.4 (ОСН₃), 19.7 (СН₂), 14.6 (CH₂CH₃), 13.0 (СН₃). Масс- спектр высокого разрешения (ESI): m/z 215.1307 (МН⁺); рассчитано для [C₁₄H₁₈NO⁺] 215.1305.

Пример 11. Способ получения метил 3-(3-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)пропаноата (Iл)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходного на стадии 1 берут метил (Е)-5-(4-метоксифенил)-4-нитропент-4-еноат IIл и процесс проводят при -94°С в течение 25 минут, получен метил 3-(3-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-2-ил)пропаноат Iл с выходом 52%. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, HSQC, CDCl₃) δ 8.53-8.39 (уш. с, 1H, NH), 7.29 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 6.95 (д, J=8.8 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 5.95 (д, J=3.1 Гц, 1Н, 4-СН), 3.86 (с, 3Н, ОСН₃), 3.75 (с, 3Н, ОСН₃), 3.01 (дд, J=7.3, 5.8 Гц, 2Н, СН₂), 2.69 (дд, У=7.2, 5.8 Гц, 2Н, СН₂), 2.30 (д, J=0.9 Гц, 3Н, СН₃). ¹³С{¹Н} ЯМР (76 МГц, DEPT135, HSQC, CDCl₃) δ 175.1 (С=O), 157.6 (C_Ar-О), 129.9 (C_Ar), 129.1 (2 CH_Ar), 126.3 (С), 125.2 (С), 121.4 (С), 113.9 (2 CH_Ar), 106.4 (4-СН), 55.4 (ОСН₃), 52.0 (ОСН₃), 34.7 (СН₂), 20.9 (СН₂), 13.0 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 274.1444 (МН⁺); рассчитано для [C₁₆H₂₀NO₃⁺] 274.1438.

Пример 12. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2-метил-5-фенил- 1Н-пиррола (Iм)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (ε)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и 1-метоксивинил)бензол IIIб и процесс проводят при -94°С в течение 40 минут, получен 3-(4-метоксифенил)-2-метил-5-фенил-1Н-пиррол Iм с выходом 33%. Белое твердое вещество. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.28-8.11 (уш. с, 1H), 7.52 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 7.44 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.41 (дд, J=7.6, 6.9 Гц, 2Н), 7.24 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.01 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.64 (д, J=2.9 Гц, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 2.47 (с, 3Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (76 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 157.7 (С), 132.7 (С), 130.1 (С), 129.5 (С), 129.0 (2 СН), 128.8 (2 СН), 126.0 (СН), 124.9 (С), 123.5 (2 СН), 122.7 (С), 114.0 (2 СН), 106.3 (СН), 55.4 (СН₃), 12.8 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 263.1306 (М^+•); рассчитано для [C₁₈H₁₇NO^+•] 263.1305.

Пример 13. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррола (Iн)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и этоксиэтен IIIв и процесс проводят при -78°С в течение 60 минут, получен 3-(4-метоксифенил)-2-метил-1Н-пиррол Iн с выходом 31%. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.04-7.82 (уш. с, 1Н), 7.37 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.95 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.69 (т, J=2.7 Гц, 1Н), 6.32 (т, J=2.7 Гц, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н). ¹³C{¹H} ЯМР (76 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 157.5 (С), 129.9 (С), 128.8 (2 СН), 123.5 (С), 120.7 (С), 115.8 (СН), 114.0 (2 СН), 108.9 (СН), 55.4 (ОСН₃), 12.7 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 187.0989 (М^+•); рассчитано для [C₁₂H₁₃NO^+•] 187.0992.

Пример 14. Способ получения метил 4-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилата (Iо)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и метил (Е)-3-этоксиакрилат IIIг и процесс проводят при -78°С в течение 60, получен метил 4-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат Iо с выходом 18%. Белое твердое вещество. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.70-8.51 (уш. с, 1Н), 7.31 (д, J=3.1 Гц, 1Н), 7.27 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 6.94 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 3.85 (с, 3Н), 3.72 (с, 3Н), 2.15 (с, 3Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (76 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 165.6 (С), 158.1 (С), 131.5 (2 СН), 127.4 (С), 126.6 (С), 123.0 (СН), 121.8 (С), 114.0 (С), 113.2 (2 СН), 55.3 (СН₃), 50.8 (СН₃), 11.5 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 246.1131 (МН⁺); рассчитано для [C₁₄H₁₆NO₃⁺] 246.1125.

Пример 15. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индола (Iп)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и 1-метоксициклогекс-1-ен IIIд и процесс проводят при -78°С в течение 60 минут, получен 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол Iп с выходом 63%. Желтое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.73-7.57 (уш. с, 1Н), 7.32 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.00 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 2.71-2.52 (м, 4Н), 2.34 (с, 3Н), 2.01-1.75 (м, 4Н). ¹³С{¹Н} ЯМР (75 МГц, DEPT135, CDCl₃) δ 157.4 (С), 130.2 (2 СН), 129.1 (С), 125.1 (С), 122.1 (С), 119.2 (С), 116.0 (С), 113.7 (2 СН), 55.3 (СН₃), 24.0 (СН₂), 23.5 (СН₂), 22.8 (СН₂), 22.7 (СН₂), 12.0 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 242.1550 (МН⁺); рассчитано для [C₁₆H₂₀NO⁺] 242.1539.

Пример 16. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индола (Iп)

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и триметилсилиловый енолят циклогексанона IIIе, получен 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол Iп с выходом 61%.

Пример 17. Способ получения 3-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индола (Iр).

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-хлор-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIр и 1-метоксициклогекс-1-ен IIIд и процесс проводят при -78°С в течение 60 минут, получен 3-(4-хлорфенил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол Iр с выходом 54%. Оранжевое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, НМВС, CDCl₃) δ 7.70-7.58 (уш. с, 1Н, NH), 7.40 (д, J=8.5 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 7.31 (д, J=8.5 Гц, 2Н, 2 CH_Ar), 2.65 (т, J=6.2 Гц, 2Н, СН₂), 2.57 (т, J=6.0 Гц, 2Н, СН₂), 2.35 (с, 3Н, СН₃), 1.97-1.87 (м, 2Н, СН₂), 1.86-1.75 (м, 2Н, СН₂). ¹³С{¹H} ЯМР (75 МГц, НМВС, DEPT135, CDCl₃) δ 135.2 (C_Ar-Cl), 130.8 (C_Ar), 130.3 (2 CH_Ar), 128.3 (2 CH_Ar), 125.5 (7а-С), 122.7 (2-С), 118.5 (3-С), 115.9 (3а-С), 24.0 (СН₂), 23.4 (СН₂), 22.8 (СН₂), 22.7 (СН₂), 12.1 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 244.0898 (М-Н^-); рассчитано для [C₁₅H₁₅C1N^-] 244.0899.

Пример 18. Способ получения 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-декагидро-1Н-циклододека[b]пиррола (Ic)

Аналогично примеру 1, с теми отличиями, что в качестве исходных на стадии 1 берут (E)-1-метокси-4-(2-нитропроп-1-ен-1-ил)бензол IIв и 1-метоксициклододец-1-ен IIIж и процесс проводят при -78°С в течение 60 минут, получен 3-(4-метоксифенил)-2-метил-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-декагидро-1Н-циклододека[b]пиррол Ic с выходом 68%. Желтое масло. ¹Н ЯМР (300 МГц, HSQC, НМВС, CDCl₃) δ 7.47 (с, 1Н, NH), 7.25 (д, J=8.7 Гц, 2Н, CH_Ar), 6.94 (д, J=8.7 Гц, 2Н, CH_Ar), 3.86 (с, 3Н), 2.63 (т, J=6.9 Гц, 2Н, СН₂), 2.48 (т, J=7.0 Гц, 2Н, СН₂), 2.20 (с, 3Н, СН₃), 1.80-0.79 (м, 16Н, 8 СН₂). ¹³С{¹H} ЯМР (76 МГц, DEPT135, HSQC, НМВС, CDCl₃) δ 157.5 (С-OMe_Ar), 130.8 (м-CH_Ar), 130.0 (C_Ar), 126.6 (HN-C(CH₂)=C), 122.8 (HNC-CH₃), 120.5 (HN-C(Me)=C, 119.1 (HN-C(CH₂)=C), 113.5 (о-CH_Ar), 55.3 (OMe), 28.5 (СН₂), 28.1 (СН₂), 25.4 (СН₂), 24.9 (СН₂), 24.7 (СН₂), 24.5 (СН₂), 22.7 (СН₂), 22.5 (СН₂), 22.4 (СН₂), 21.5 (СН₂), 11.8 (СН₃). Масс-спектр высокого разрешения (ESI) m/z: 326.2475 (МН)⁺; рассчитано для [C₂₂H₃₂NO]⁺ 326.2478.

Изобретение относится к способу получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы: где Ar = 6-членный арил или 5-членный гетероарил, содержащий гетероатом, выбранный из S, О; R¹ = низший алкил, 6-членный арил либо CH₂CH₂CO₂Alk, где Alk = низший алкил; R² = Н, низший алкил, 6-членный арил; R³ = Н, CO₂Alk, где Alk = низший алкил; или R²+R³ = -(СН₂)_n-, где n = 4-10, заключающийся в том, что соответствующие арилзамещенные нитроалкены общей формулы: где R¹ и Ar имеют вышеуказанные значения, обрабатывают эфирами енолов общей формулы: где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, a R⁴ = низший алкил или SiAlk₃, где Alk = низший алкил, в присутствии кислоты Льюиса при температуре от -70°С до -100°С в среде апротонного растворителя, полученные при этом 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксиды общей формулы: где Ar, R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, обрабатывают металлическим восстановителем, таким как никель Ренея, при температуре 70-90°С в среде протонного растворителя с последующим выделением целевого продукта. Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание эффективного и универсального способа получения замещенных 3-арилпирролов I общей формулы I с высоким выходом, который позволяет упростить технологию получения продуктов I за счет уменьшения числа стадий. 3 з.п. ф-лы, 18 пр.

1. Способ получения замещенных 3-арилпирролов общей формулы:

где Ar = 6-членный арил или 5-членный гетероарил, содержащий гетероатом, выбранный из S, О; R¹ = низший алкил, 6-членный арил либо CH₂CH₂CO₂Alk, где Alk = низший алкил; R² = Н, низший алкил, 6-членный арил; R³ = Н, CO₂Alk, где Alk = низший алкил; или R²+R³ = -(СН₂)_n-, где n = 4-10, заключающийся в том, что соответствующие арилзамещенные нитроалкены общей формулы:

где R¹ и Ar имеют вышеуказанные значения, обрабатывают эфирами енолов общей формулы:

где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, a R⁴ = низший алкил или SiAlk₃, где Alk = низший алкил, в присутствии кислоты Льюиса при температуре от -70°С до -100°С в среде апротонного растворителя, полученные при этом 5,6-дигидро-4H-1,2-оксазин N-оксиды общей формулы:

где Ar, R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, обрабатывают металлическим восстановителем, таким как никель Ренея, при температуре 70-90°С в среде протонного растворителя с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют тетрахлорид олова.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя используют хлористый метилен.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве протонного растворителя используют уксусную кислоту или этанол.