НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИПЕРИДИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АУТОТАКСИНА Российский патент 2025 года по МПК C07D413/14 C07D417/14 A61K31/454 A61K31/506 A61P29/00 A61P37/00 A61P43/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперидина и, более конкретно, к новым производным пиперидина и содержащим их фармацевтическим композициям для ингибирования аутотаксина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Аутотаксин (АТХ), также называемый членом семейства 2 эктонуклеотидной пирофосфатазы/фосфодиэстеразы (ENPP2), представляет собой секретируемый фермент, который важен в производстве липидной сигнальной молекулы лизофосфатидной кислоты (LPA). Аутотаксин демонстрирует активность лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин (LPC) в LPA. Таким образом, уровни LPA в плазме и асците связаны с активностью АТХ.

LPA плазмы представляет собой биоактивный липид, который влияет на миграцию, пролиферацию и выживание различных типов клеток. Кроме того, передача сигналов ATX-LPA участвует в физиологических и патофизиологических процессах различных заболеваний, включая неврологическую функцию, развитие сосудов, физиологию сердечно-сосудистой системы, регенерацию тканей, функцию иммунной системы, хроническое воспаление, метастазирование и прогрессирование опухоли, фиброз органов и ожирение и/или другие метаболические заболевания (например, сахарный диабет).

Таким образом, повышенная активность АТХ и повышенные уровни LPA, измененная экспрессия рецептора LPA и измененные ответы на LPA могут быть связаны с инициированием, прогрессированием и/или исходом различных патофизиологических состояний, включающих сигнальный путь ATX/LPA. В частности, известно, что они связаны с раком, хомингом лимфоцитов, хроническим воспалением, невропатической болью, фиброзными заболеваниями (например, идиопатическим легочным фиброзом, IPF) и тромбозом. Соответственно, для лечения этих заболеваний необходимо снижать уровни LPA и/или АТХ, которые их индуцируют.

ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача, которую решает настоящее изобретение, состоит в том, чтобы предоставить соединение, ингибирующее аутотаксин, с новой структурой, которое демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении аутотаксина.

Кроме того, задача, которую решает настоящее изобретение, состоит в том, чтобы предоставить фармацевтическую композицию для ингибирования аутотаксина, содержащую соединение, ингибирующее аутотаксин, с новой структурой.

Кроме того, задача, которую решает настоящее изобретение, состоит в том, чтобы предоставить способ ингибирования аутотаксина, и способ лечения и профилактики заболеваний, возникающих в результате этого, с использованием соединения, ингибирующего аутотаксин, с новой структурой.

Кроме того, задача, которую решает настоящее изобретение, состоит в том, чтобы предоставить применение соединения, ингибирующего аутотаксин, с новой структурой для ингибирования аутотаксина и лечения возникающих в результате этого заболеваний.

Проблема, которую решает настоящее изобретение, не ограничивается проблемами, упомянутыми выше, и другие не упомянутые технические проблемы могут быть ясно поняты специалистам в данной области техники из описания, приведенного ниже.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для решения вышеуказанной проблемы, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предоставлено производное пиперидина, представленное следующей формулой 1, его гидрат, сольват или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой арил С_1-4 алкил; конденсированное бициклическое кольцо, в котором арильное кольцо или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N, конденсировано с неароматическим циклоалкильным кольцом; или конденсированное бициклическое кольцо, в котором арильное кольцо конденсировано с неароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 О, где X замещен или не замещен одним или более R¹,

А представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,

L представляет собой С_1-6 алкилен;-(СН₂)_аСО-;-(СН)_аСО-; (СН₂)_aO(СН₂)_cCO-; или 5-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, где указанные а, b, с независимо представляют собой целое число от 1 до 5,

В представляет собой СООН; СН₂СООН; CONHOH; SO₂NH₂; 4-5-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

R¹ представляет собой галоген или C_1-4 алкилсульфонил,

R² представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, гидрокси, оксо(О) или арил C_1-4 алкил,

R³ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или галоген,

R⁴ представляет собой водород, галоген или C_1-4 алкил, R⁵ представляет собой водород или C_1-4 алкил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина, включающая производное пиперидина, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ ингибирования аутотаксина и лечения или профилактики заболеваний, возникающих в результате этого, с использованием производного пиперидина, его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлено применение производного пиперидина, его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования аутотаксина и лечения или профилактики заболеваний, возникающих в результате этого.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая производное пиперидина, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.

Согласно настоящему изобретению, было обнаружено, что производное пиперидина новой структуры по настоящему изобретению демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении аутотаксина.

Следовательно, производное пиперидина новой структуры по настоящему изобретению может быть полезным при лечении и профилактике заболевания, связанного с ингибированием аутотаксина, такого как фиброзные заболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, респираторные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, рак и метастазы рака, глазные заболевания, холестатическая форма и другие формы хронического зуда, и острое или хроническое отторжение трансплантата органа.

Эффект настоящего изобретения не ограничивается эффектами, описанными выше, но следует понимать, что он включает все эффекты, которые можно вывести из композиции изобретения, описанной в подробном описании или формуле изобретения настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В описании настоящего изобретения, аутотаксин (АТХ) представляет собой секретируемый фермент, который важен для продуцирования лизофосфатидной кислоты (LPA), и его также называют членом 2 семейства эктонуклеотидной пирофосфатазы/фосфодиэстеразы (ENPP2). Аутотаксин демонстрирует активность лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин (LPC) в LPA. Таким образом, уровни LPA в плазме и асците связаны с активностью АТХ.

Настоящее изобретение относится к производному пиперидина, представленному следующей формулой 1, его гидрату, сольвату или его фармацевтически приемлемой соли, где:

X представляет собой арил C_1-4 алкил; конденсированное бициклическое кольцо, в котором арильное кольцо или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N, конденсировано с неароматическим циклоалкильным кольцом; или конденсированное бициклическое кольцо, в котором арильное кольцо конденсировано с неароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-30, где X замещен или не замещен одним или более R¹,

А представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,

L представляет собой С_1-6 алкилен;-(СН₂)_аСО-;-(СН)_аСО-; (СН₂)_bO (СН₂)CCO-; или 5-членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, где указанные а, b, с независимо представляют собой целое число от 1 до 5,

В представляет собой СООН; СН₂СООН; CONHOH; SO₂NH₂; 4-5-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

R¹ представляет собой галоген или C_1-4 алкилсульфонил,

R² представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 галогеналкил, гидрокси, оксо(О) или арил C_1-4 алкил,

R³ представляет собой водород, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или галоген,

R⁴ представляет собой водород, галоген или C_1-4 алкил,

R⁵ представляет собой водород или C_1-4 алкил.

В одном варианте осуществления, X может быть выбран из группы, состоящей из бензила, фенетила, дигидроинденила, дигидроциклопентапиразинила и бензодиоксолила.

В одном варианте осуществления, А может быть выбран из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, оксадиазола и тиадиазола.

В одном варианте осуществления, L может быть выбран из группы, состоящей из-(СН₂)₃-,-(СН₂)₂СО-,-(СН₂)₃СО-,-(СН)₂СО-, -СН₂ОСН₂СО-, оксазол, изоксазол, дигидроизоксазол и оксадиазол.

В одном варианте осуществления, В может быть выбран из группы, состоящей из карбоксила, карбоксиметила, карбоксамидо, сульфонамида, азетидина, морфолина, оксадиазола, имидазола, триазола и тетразола.

В одном варианте осуществления, R¹ может быть выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и метилсульфонила.

В одном варианте осуществления, R² может быть выбран из группы, состоящей из водорода, метила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, оксо(О) и бензила.

В одном варианте осуществления, R³ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси и F.

В одном варианте осуществления, R⁴ может быть выбран из группы, состоящей из водорода, Cl и метила.

В одном варианте осуществления, R⁵ может представлять собой водород или алкил.

Типовыми примерами производных пиперидина по настоящему изобретению являются следующие:

[1] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[2] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[3] 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[4] 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[5] 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[6] 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[7] N-(5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразин-6-амин,

[8] 6-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридазин-3-амин,

[9] 5-(5-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[10] N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[11] N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[12] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридин-2-амин,

[13] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиразин-2-амин,

[14] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-хлорпиридин-2-амин,

[15] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амин,

[16] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амин,

[17] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-он,

[18] 1-(4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-он,

[19] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-он,

[20] 1-(4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-он,

[21] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-он,

[22] 1-(4-(1H-имида зол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-он,

[23] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)этан-1-он,

[24] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[25] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[26] 5-(5-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[27] 5-(5-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[28] 5-(5-(4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[29] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[30] (Е)-1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)проп-2-ен-1-он,

[31] 5-(5-(4-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)оксазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[32] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин,

[33] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[34] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[35]] N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[36] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[37] N-(5,6-дифториндан-2-ил)-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[38] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[39] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[40] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[41] N-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[42] N-бензил-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[43] N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[44] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорбензил)пиримидин-2-амин,

[45] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(бензо[d][1,3] диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амин,

[46] N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]изоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин,

[47] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амин,

[48] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амин,

[49] 5-(3-(4-(1Н-l,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амин,

[50] 5-(3-(4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[51] 5-(3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[52] 5-(3-(4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[53] N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пиримидин-2-амин,

[54] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[55] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(бензо[d] [1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2 амин,

[56] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дихлорбензил)пиримидин-2-амин,

[57] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)пиримидин-2-амин,

[58] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дифторбензил)пиримидин-2-амин,

[59] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дибромбензил)пиримидин-2-амин,

[60] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-ме тилпиримидин-2-амин,

[61] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дибром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амин,

[62] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил) пропил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин,

[63] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин,

[64] 1-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ол,

[65] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-сульфонамид,

[66] 5-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-он,

[67] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4 -карбоновая кислота,

[68] 2-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота,

[69] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-гидроксипиперидин-4-карбоксамид,

[70] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-метокси-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин, и

[71] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-фтор-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин.

В настоящей спецификации используются следующие определения при определении соединения формулы 1, если не указано иное.

Термин «алкил» относится к гидрокарбонильной группе с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно, С₁-С₁₀ алкилу. Примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н -пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной функциональной группе, производной от алкильной группы, и предпочтительно включает от 1 до 10 атомов углерода, но не ограничен ими. Примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-.

Термин «циклоалкил» относится к частично или полностью насыщенному углеводороду с одним или конденсированным кольцом, предпочтительно, С₃-С₁₀-циклоалкилу. Примеры циклоалкила включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил.

Термин «гидрокси» определяется как -ОН, и термин «алкокси» означает алкилокси, радикал, в котором атом водорода гидроксильной группы замещен от 1 до 10 алкилами, если не указано иное.

Термин «галоген» или «гало» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин «галогеналкил» и «галогеналкокси» означает алкил или алкокси, замещенный одним или более атомами галогена.

Термин «гетероатом» означает N, О или S.

Термин «арил» означает ароматический углеводород, включает полициклическую ароматическую кольцевую систему, в которой карбоциклическое ароматическое кольцо или гетероарильное кольцо конденсировано с одним или более другими кольцами, предпочтительно, С₅-С₁₂ арил, более предпочтительно, С₅-С₁₀ арил. Например, арил включает, но не ограничен ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил и т.д.

Кроме того, арил включает гетероарильное кольцо, конденсированное с циклоалкильным или неароматическим гетероциклическим кольцом, например, дигидроциклопентапиразинил.

Термин «гетероарил» или «ароматический гетероцикл» означает 3-12-членный, более предпочтительно, 5-10-членный ароматический углеводород, образующий одно или конденсированное кольцо, которое содержит один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S в качестве атомов кольца, и которое может быть конденсировано с бензо- или С₃-С₈ циклоалкилом. Например, гетероарил включает, но не ограничен ими, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, изоксадиазолил, тетразолил, индолил, индазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, бензофуранил, тиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил и т.д.

Арилалкил, алкиларил и гетероарилалкил относятся к группе, образованной объединением арила и алкила или гетероарила и алкила, как определено выше, и включают, например, бензил, фенетил и т.д., но не ограничены ими.

Соединение, представленное формулой 1 по настоящему изобретению может быть получено и использовано в форме пролекарств, гидратов, сольватов и фармацевтически приемлемых солей для усиления абсорбции in vivo или повышения растворимости, так что пролекарства, гидраты, сольваты и фармацевтически приемлемые соли включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединение, представленное формулой 1, имеет хиральный углерод, так что существуют его стереоизомеры, и эти стереоизомеры также включены в объем настоящего изобретения.

Термин «пролекарство» относится к веществу, которое трансформируется in vivo в исходное лекарственное средство. Пролекарства часто используются, потому что в некоторых случаях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство может не быть. Пролекарства также могут иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, пролекарство может представлять собой гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемую соль. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), в котором пептид связан с кислотной группой, которая метаболически превращается с образованием активного центра.

Термин «гидрат» относится к соединению настоящего изобретения или его соли, содержащей стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Термин «сольват» относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, содержащему стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители для этого включают растворители, которые являются летучими, нетоксичными и/или пригодными для введения людям.

Термин «изомер» относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, которое имеет ту же химическую формулу или молекулярную формулу, но отличается структурно или пространственно. Такие изомеры включают как структурный изомер, такой как таутомер, так и стереоизомеры, такие как R или S изомеры с асимметричным углеродным центром, и геометрические изомеры (транс, цис). Все эти изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солевой форме соединения, которая не вызывает серьезного раздражения организма, в который вводят соединение, и не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения. Фармацевтические соли включают кислотно-аддитивную соль, образованную кислотой, содержащей фармацевтически приемлемый анион и образующую нетоксичную кислотно-аддитивную соль, например, неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистый водород ит.д., органическими углекислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, салициловая кислота и т.д., сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д. Например, фармацевтически приемлемые соли карбоновых кислот включают соли металлов или соли щелочноземельных металлов, образованные литием, натрием, калием, кальцием, магнием и т.д., соли аминокислот, таких как лизин, аргинин, гуанидин и т.д., органические соли, такие как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин и триэтиламин и т.д. Соединение формулы 1 по настоящему изобретению также может быть превращено в его соль обычными способами.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ синтеза соединения, представленного формулой 1.

Схемы 1-26 проиллюстрированы как процесс синтеза соединения формулы 1 по настоящему изобретению, и следующий процесс синтеза не предназначен для ограничения способов получения соединения формулы 1 по настоящему изобретению. Очевидно, что процесс синтеза на схемах 1-2 6 ниже является только иллюстративным и может быть легко модифицирован специалистами в данной области техники в зависимости от конкретного заместителя.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина, содержащую производное пиперидина, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также предоставляет способ ингибирования аутотаксина и лечения или профилактики заболеваний, возникающих в результате этого, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, производного пиперидина, его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также предоставляет производное пиперидина, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль для применения для ингибирования аутотаксина и лечения или профилактики заболеваний, возникающих в результате этого.

Измерили ингибирующую активность производных соединений пиперидина по настоящему изобретению в отношении белка аутотаксина, и было обнаружено, что они демонстрируют превосходную ингибирующую активность в отношении аутотаксина даже при очень низкой концентрации соединений (на уровне нМ) и, таким образом, могут быть использованы для лечения и профилактики заболеваний, связанных с активностью аутотаксина.

В одном варианте осуществления, заболевание, связанное с активностью аутотаксина, может быть выбрано из группы, состоящей из фиброзных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, метаболических заболеваний, рака и метастазов рака, глазных заболеваний, холестатической формы и других форм хронического зуда и острого или хронического отторжения трансплантата органа.

Фиброзное заболевание включает, без ограничения, идиопатический фиброз легких (IPF), интерстициальное заболевание легких, фиброз печени, цирроз печени, неалкогольный стеатогепатит, радиационно-индуцированный фиброз, фиброз миокарда и сосудов, фиброз почек, фиброз кожи, гломерулосклероз, фиброз миокарда и фиброз сосудов.

Воспалительное заболевание включает, без ограничения, ревматоидный артрит, остеоартрит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание дыхательных путей, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и астму.

Аутоиммунное заболевание включает, без ограничения, рассеянный склероз и склеродермию.

Респираторные заболевания включают, без ограничения, фиброз легких, вызванный асбестом, и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).

Сердечно-сосудистые заболевания включают, без ограничения, атеросклероз, инфаркт миокарда, артериальную и легочную гипертензию, сердечную аритмию, инсульт и другие сосудистые повреждения.

Метаболическое заболевание включает, без ограничения, ожирение и диабет.

Рак и метастазы рака включают, без ограничения, рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак предстательной железы, мезотелиому, глиому, карциному печени, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, и его прогрессирование и метастатическую инвазию.

Заболевания глаз включают, без ограничения, пролиферативную и непролиферативную (диабетическую) ретинопатию, сухую и влажную возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), отек желтого пятна, окклюзию центральной артерии/вены, травматическое повреждение и глаукому.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую производное пиперидина, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.

Добавка может включать фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, каждый из которых может быть составлен обычными способами в виде составов для перорального введения, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли; препараты для местного применения; суппозитории; и стерильные растворы для инъекций.

Фармацевтически приемлемые носители включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, и подобные. Они также включают разбавители или эксципиенты, такие как наполнители, объемообразующие агенты, связующие агенты, смачивающие агенты, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Пероральные твердые дозированные формы включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и подобные, которые могут включать по меньшей мере один эксципиент, такой как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и подобные, и могут включать смазывающие агенты, такие как стеарат магния и тальк. Пероральные жидкие препараты могут включать суспензии, пероральные растворы, эмульсии, сиропы и подобные, и могут включать разбавители, такие как вода и жидкий парафин, смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы, консерванты и подобные. Парентеральные препараты включают стерилизованные водные растворы, не водные растворители, суспензии, эмульсии, кремы, лиофилизированные препараты и суппозитории; не водные растворители и суспензии включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и сложные эфиры для инъекций, такие как этилолат. Субстратами для суппозиториев могут быть витепсол, макрогол, tween 61, камедь какао, лауриновая камедь, глицерожелатин и т.д.

Дозировка активного ингредиента в фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от состояния и веса пациента, тяжести заболевания, состава активного ингредиента, пути и продолжительности введения, и может быть соответствующим образом скорректирована в зависимости от пациента. Например, активный ингредиент можно вводить в дозе от 0,0001 до 1000 мг/кг в день, предпочтительно, от 0,01 до 100 мг/кг, и эту дозу можно вводить один раз или несколькими разделенными дозами в день. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать от 0,001 до 90% активного ингредиента по массе в расчете на общую массу композиции.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, таким как крысы, мыши, домашний скот и люди, различными путями, например, перорально, дермальной, внутрибрюшинной, ректальной или внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутриматочной инъекцией, инъекцией в твердую мозговую оболочку или интрацеребровентрикулярной инъекцией.

Далее, настоящее описание описано более подробно с помощью примеров получения, примеров и экспериментальных примеров. Однако следующие примеры получения, примеры и экспериментальные примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

<Пример получения 1> Синтез 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3)

Стадия 1: Синтез атрег-Бутил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (2): трег-Бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (1, 1,05 г, 5,00 ммоль), триметилсилилазид (5,5 ммоль) и йодид меди (I) (0,25 ммоль) добавляют к смеси N,N-диметилформамид/метанол (9:1, 2 мл) под газообразным Ar. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 12 ч под газообразным Ar. Растворитель выпаривают досуха, экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (Дихлорметан/Метанол) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (1,03 г, Выход 81,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,73 (ушс, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,32-4,01 (м, 2Н), 3,00-2,86 (м, 3H), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Стадия 2: Синтез 4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина-HCl (3): К раствору трет-бутил-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (3,60 ммоль) в диоксане (10 мл), который получен на вышеуказанных стадиях, добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (количественный).

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,37 (с, 1Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,27-3,18 (м, 2Н), 2,37-2,30 (м, 2Н), 2,12-1,98 (м, 2Н).

<Пример получения 2> Синтез 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина-HCl (Im15-2a) и 4-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина-HCl (Im15-2b)

Стадия 1: Синтез трет-Бутил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Im15-1a) и трет-Бутил-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Im15-1b)

1,2,4-триазол или 3-метил-1,2,4-триазол (1 ммоль) и гидрид натрия (1,3 ммоль) растворяют в 5 мл ДМФ и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Трет-бутиловый эфир 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,1 ммоль) добавляют в реакционную смесь под газообразным Ar. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают досуха, экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (ЭА/гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества.

трег-Бутил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Im15-1a) Выход: 43,5%; ¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,10 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 4,34 (тт, J=11,5, 4,1 Гц, 2Н), 4,26 (с, 1Н), 2,91 (с, 1Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 1,95 (квд, J=12,2, 4,5 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₂H₂₁N₄O₂ [М+Н]⁺ 253,15, найдено 253,15.

трет-Бутил-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат(Im15-1b) Выход: 3 8,5%; ¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7, 95 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 4,25 (дд, J=11,5, 4,0 Гц, 2Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 2,44 (д, J=34,8 Гц, 3H), 2,17-2,06 (м, 3H), 2,00-1,82 (м, 3H), 1,48 (д, J=2,5 Гц, 9Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₃H23N₄O₂ [М+Н]⁺ 267, 15, найдено 267,15.

Стадия 2: Синтез 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина⋅HCl (Im15-2a) и 4-(3-Метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина⋅HCl (Im15-2b)

трет-Бутил-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Im15-1a) или трег-бутил-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Im15-1b) (3,60 ммоль), который получен на вышеуказанных стадиях, растворяют в 4М HCl в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха с получением рассматриваемых соединений ниже в виде белого твердого вещества (количественный).

4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин⋅HCl (Im15-2a) Выход: 97,8%; МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₇H₁₃N₄ [М+Н]⁺ 153,11, найдено 153,10.

4-(3-Метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин ⋅HCl (Im15-2b).

Выход: 95,7%; МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C8H15N4 [М+Н]⁺ 167,12, найдено 167,15.

<Пример получения 3> Синтез 5,6-дифтор-2,3 дигидро-1Н-инден-2-амина (4е)

Стадия 1: Синтез 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (E3b)

3,4-Дифторфенилпропионовую кислоту (925,8 мг, 4,97 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл). Оксалилхлорид (9,94 ммоль) и 1 каплю ДМФ добавляют в реакционную смесь. Полученный раствор перемешивают в течение 3-5 ч. После завершения реакции, растворитель удаляют под вакуумом. Затем, 3-(3,4-дифторфенил)пропаноилхлорид растворяют в ДХМ и медленно добавляют к AlCl₃ (17,4 ммоль) в ДХМ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливают в лед, экстрагируют ДХМ (2×30 мл). Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Растворитель концентрируют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ЭА/гексан) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 7 8,0%).

¹Н ЯМР (4 00 МГц, Хлороформ-d) δ 7,53 (дд, J=8,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 3,16-3,08 (м, 2Н), 2,79-2,70 (м, 2Н).

Стадия 2: Синтез (Z)-5,6-дифтор-2-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (Е3с)

К раствору 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (E3b, 3 ммоль) в МеОН при 4 0°С добавляют изоамилнитрит (3,6 ммоль), затем конц. HCl (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 2-5 ч, охлаждают до кт и добавляют воду (50 мл). Осадок собирают фильтрацией и сушат с получением рассматриваемого соединения (Выход: 54,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,77 (с, 1Н), 7,82 (дд, J=9,3, 7,7 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=10,3, 7,0 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н).

Стадия 3: Синтез 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4е)

5,6-дифтор-2-(гидроксиимино)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он (Е3с, 1 ммоль), который получен на вышеуказанных стадиях, растворяют в уксусной кислоте (37,5 мл) и серной кислоте (1,5 мл). Добавляют 10% палладий на угле (10% масс.). Реакционную смесь гирирогенизируют в течение ночи. После фильтрации через слой целита, 4N NaOH добавляют до рН -12 и экстрагируют ЭА (3×100 мл). Органический слой сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Растворитель концентрируют под вакуумом и остаток очищают колоночной хроматографией на аминосиликагеле (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 12,1%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,98 (т, J=8,9 Гц, 2Н), 3,87 (тт, J=11,1, 4,9 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=15,8, 6,7 Гц, 2Н), 2,62 (дд, J=15,7, 4,9 Гц, 2Н), 1,40 (с, 2Н); МС (ИЭР, т/z) рассчитано для C₉H₁₀F₂N [М+Н]⁺ 170, 07, найдено 170,01.

<Пример получения 4> Синтез 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4f)

Стадия 1: Синтез 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (F4b)

К раствору 3-(3,4-дихлорфенил)пропановой кислоты (4,56 ммоль) в ДХМ добавляют каталитическое количество ДМФ и избыток оксалилхлорида добавляют по каплям в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, с последующим удалением растворителей. ДХМ добавляют к неочищенной смеси ацилхлорида, и хлорид алюминия (16 ммоль) добавляют к раствору в ледяной бане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждают при комнатной температуре. Неочищенную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 75,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,87-7,75 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 3,18-3,06 (м, 2Н), 2,76-2,64 (м, 2Н).

Стадия 2: Синтез 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ола (F4c)

К раствору 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (F4b, 2,16 ммоль) в безводном EtOH добавляют боргидрид натрия (4,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенную смесь выливают в ДХМ, промывают Н₂О (40 мл) и сушат над MgSO₄. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 8 8,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,18 (кв, J=6,3 Гц, 1Н), 2,99 (ддд, J=16,3, 8,6, 4,5 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 1Н), 2,50 (дддд, J=12,8, 8,2, 6,9, 4,5 Гц, 1Н), 2,06 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,95 (дддд, J=13,2, 8,6, 7,0, 5,7 Гц, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, Хлороформ-d) δ 145,26, 143,36, 132,22, 130,68, 126,81, 126,22, 75,72, 36,39, 29,41.

Стадия 3: Синтез 5,6-дихлор-1H-индена (F4d)

К раствору 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ола (F4c, 1,92 ммоль) в толуоле добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,1 экв.) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с применением ловушки Дина-Старка. Полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, и растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 65,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,79 (дтд, J=5,5, 1,9, 0,7 Гц, 1Н), 6,61 (дт, d=5,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,38 (тд, J=2,0, 0,8 Гц, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, Хлороформ-d) δ 144,96, 143,44, 136,36, 130,95, 130,43, 128,56, 125,64, 122,50, 38,90.

Стадия 4: Синтез 3,4-дихлор-1а,6а-дигидро-6Н-индено[1,2-b]оксирена (F4e)

К раствору 5,6-дихлор-1H-индена (F4d, 1,2 ммоль) в ДХМ добавляют м-ХПБК (1,8 ммоль) и NaHCO₃ (1,8 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенный органический слой выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 8 4,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,56 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 4,14 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 3,18 (д, J=18,2 Гц, 1Н), 2,99-2,89 (м, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, Хлороформ-d) δ 143,62, 141,21, 132,60, 130,30, 128,14, 127,15, 58,20, 58,03, 34,26.

Стадия 5: Синтез 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ола (F4f)

К раствору 3,4-дихлор-1а,ба-дигидро-бЛ-индено[1,2-b]оксирена (F4e, 0,98 ммоль) в ТГФ медленно добавляют 2,5 М алюмогидрида лития в ТГФ (1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и гасят ледяной водой. Раствор экстрагируют этилацетатом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 86,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,31 (с, 2Н), 4,72 (ддкв, J=8,7, 5,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,22-3,10 (м, 2Н), 2,87 (дд, J=16,7, 2,9 Гц, 2Н), 1,70 (д, d=5,0 Гц, 1Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, Хлороформ-d) δ 141,29, 130,54, 126,87, 73,32, 42,30.

Стадия 6: Синтез 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4f)

К раствору 5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ола (F4f, 0,84 ммоль) в ТГФ добавляют фталимид (1,7 ммоль), трифенилфосфин (1,7 ммоль), и диизопропилазодикарбоксилат (1,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и растворитель удаляют под вакуумом. Воду и EtOH выливают в неочищенную смесь и моногидрат гидразина (1,7 ммоль) добавляют в раствор. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь выливают в ДХМ (40 мл), промывают Н₂О (40 мл) и сушат над MgSO₄. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением рассматриваемого соединения (Выход:2 0,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d₄) δ 7,36 (с, 2Н), 3,87 (с, 1Н), 3,21 (дд, J=15,8, 7,1 Гц, 2Н), 2,77 (дд, J=16,7, 5,2 Гц, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, Метанол-d₄) δ 143,28, 131,29, 127,62, 41,35, 20,36; МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₉H₁₀Cl₂N [М+Н]⁺ 202,02 найдено 202,05.

<Пример получения 5> Синтез трифторацетата 2-(пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазола (im19)

После растворения трет-бутил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (23,5 мг, 0,103 ммоль) в 2 мл ДХМ, добавляют 600 мкл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч (ДХМ:ТФК=3:1). После подтверждения завершения реакции по ЖХМС и ТСХ, ее концентрируют для удаления ТФК и сушат под вакуумом. Соединение (im19) получают в форме соли без очистки (17,8 мг, Выход: 5 4%).

ЖХМС m/z 2 22 [М+Н]⁺

<Пример получения 6> Синтез 2-(Дифторметил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (im20)

Стадия 1: Синтез трет-Бутил-4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (im20-1)

После растворения трет-бутил-4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,395 ммоль) и дифторуксусного ангидрида (64 мкл, 0,592 ммоль) в ДХМ (3,9 мл), полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют ДХМ, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (ДХМ:МеОН) с получением рассматриваемого соединения (im20-1) в виде бесцветного масла (77 мг, Выход:64,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,83 (т, J=51,8 Гц, 2Н), 4,12 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 3,19-3,11 (м, 1Н), 2,96 (т, J=13,2 Гц, 2Н), 2,09 (д, J=12,9 Гц, 3H), 1,84 (ддд, J=24,6, 11,3, 4,1 Гц, 3H), 1,47 (с, 9Н).

Стадия 2: Синтез 2-(Дифторметил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (im20)

К раствору im20-l (76 мг, 0,251 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) добавляют ТФК (833 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. IN NaOH добавляют до рН 8 ~ 10 и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Растворитель концентрируют под вакуумом.

Рассматриваемое соединение (im20) получают в виде желтого масла и используют в следующей реакции без очистки (32 мг, Выход:63%).

<Пример получения 7> Синтез трифторацетата 4-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина (im21)

Стадия 1: Синтез трет-Бутил-4-(проп-1-ин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (im21-1)

трет-Бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (14 мл) и выдерживают при -78°С в атмосфере азота. Добавляют 2,5 М н-бутиллития (1,92 мл, 4,8 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин. Температуру повышают до комнатной температуры, затем добавляют йодметан (450 мкл, 7,2 ммоль) и реакцию перемешивают в течение 12 ч. После реакции, добавляют этилацетат и H₂O и экстрагируют, и органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в ДХМ) с получением рассматриваемого соединения (im21-l) в виде коричневой жидкости (1,09 г, Выход:100%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,69 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 3,18-3,06 (м, 2Н), 2,49 (д, J=2,l Гц, 1Н), 1,79 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Стадия 2: Синтез трет-Бутил-4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (im21-2)

im21-1 (170 мг, 0,75 ммоль) и триметилсилилазид (150 мкл, 1,16 ммоль) подвергают реакции в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2 ч. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в ДХМ) с получением рассматриваемое соединение (im21-2) в виде желтой жидкости (30 мг, Выход: 15%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,18 (м, 2Н), 2,91-2,75 (м, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,89-1,66 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).

Стадия 3: Синтез трифторацетат 4-(4-Метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина (im21)

трет-Бутил-4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (30 мг, 0,11 ммоль) растворяют в ДХМ (1,5 мл), затем трифторуксусную кислоту (350 мкл) добавляют при 0°С. После повышения температуры до комнатной температуры и взаимодействия в течение 12 ч, реакционный раствор концентрируют с получением рассматриваемого соединения (im21), которое используют в следующей реакции без дальнейшей очистки (Выход:100%).

ЖХМС m/z 167 [М+Н]⁺

<Пример получения 8> Синтез трифторацетата 4-(1H-Тетразол-5-ил)пиперидина (im25)

трет-Бутил-4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,3 г, 1,1844 ммоль) и 3,9 мл ТФК растворяют в 30 мл ДХМ, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. После подтверждения завершения реакции по ТСХ, ее концентрируют и используют в следующей реакции без дальнейшей очистки (Выход: 100%).

[Пример 1] Синтез 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8а)

Стадия 1: Синтез Этил-2-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-карбоксилата (5а)

Смесь 2, 3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а, 1,68 ммоль), этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (1,4 ммоль) и триэтиламина (3 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения, растворитель выпаривают и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (Выход: 89,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8, 90 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,25-7,15 (м, 4Н), 6,00 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4, 97-4, 79 (м, 1Н), 4,35 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,41 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 2,90 (дд, J=16,0, 4,9 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₆H₁₈N₃O₂ [М+Н]⁺ 284, 14, найдено 284, 05.

Стадия 2: Синтез 2-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-карбогидразида (6а)

Соединение 5а (5 ммоль) и моногидрат гидразина (50 ммоль) растворяют в EtOH и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После завершения реакции, реакционную смесь выпаривают под вакуумом с получением рассматриваемого соединения (Выход: 93,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,59 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,08 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,27-7,08 (м, 4Н), 4,66 (г, J=7,2 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,26 (дд, J=15,8, 7,6 Гц, 2Н), 2,91 (ДД, J=15,8, 6,9 Гц, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₄H₁₆N₅O [М+Н]⁺ 270,13, найдено 270,05.

Стадия 3: Синтез 5-(2-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (7а)

Смесь соединения 6а (0,1 ммоль), ТЭА (0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляют к раствору трифосгена (0,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают досуха. Продукт экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (ЭА/гексан) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 27, 4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,75 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,26-7,17 (м, 4Н), 5,79 (д, J=1, 9 Гц, 1Н), 4, 92-4, 83 (м, 1Н), 3,42 (дд, J=16,0, 6,9 Гц, 2Н), 2,92 (дд, J=16,0, 4,9 Гц, 2Н); MC (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₅H₁₄N₅O₂ [М+Н]⁺ 296,11, найдено 296,05.

Стадия 4: Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8а)

5-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1, 3, 4-оксадиазол-2 (3H)-он (7а, 1 ммоль), 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидин HCl (3, 1,2 ммоль), полученный в Примере получения 1, ДИЭА (3 ммоль) и Реагент ВОР (1,2 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт разделяют колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (Выход: 46,1%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,55 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7, 26-7, 22 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 5,88 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 4,93-4,83 (м, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,42 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 3,33-3,22 (м, 2Н), 3,11-3,02 (м, 1Н), 2,92 (дд, J=16,0, 5,0 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 1,97-1,83 (м, 2Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₄N₉O [М+Н]⁺ 430, 2098, найдено 430,2103.

[Пример 2] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4b) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 83,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 12,69 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=8,3, 5,2 Гц, 1Н), 7,01-6,79 (м, 2Н), 5,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4, 96-4, 82 (м, 1Н), 4,21-4,09 (м, 2Н), 3,38 (тд, J=15,l, 14,7, 7,0 Гц, 2Н), 3,28 (ддд, J=13,l, 11,7, 2,9 Гц, 2Н), 3,07 (тт, J=11,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,88 (тд, J=16,0, 5,2 Гц, 2Н), 2,16 (дд, J=13,6, 3,5 Гц, 2Н), 1, 97-1, 82 (м, 2Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₃FN₉O [М+Н]⁺ 448, 2004, найдено 448,2003.

[Пример 3] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5-хлор-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8 с)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4 с) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 62,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 12,37 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,22 (кв, J=1,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=1,3 Гц, 2Н), 5,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,88 (квт, J=7,2, 5,1 Гц, 1Н), 4,15 (дт, J=13,3, 4,0 Гц, 2Н), 3,45-3,33 (м, 2Н), 3,27 (ддд, J=13,2, 11,9, 2,9 Гц, 2Н), 3,07 (тт, J=ll,4, 3,7 Гц, 1Н), 2, 95-2, 83 (м, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 1, 96-1, 80 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₃ClN₉O [М+Н]⁺ 464, 1709, найдено 464, 1709.

[Пример 4] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8d)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4d) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 3 8,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, d=8,0 Гц, 1Н), 5,70 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4, 95-4, 7 9 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 2Н), 3,45-3,21 (м, 4Н), 3,06 (тт, J=11,5, 3,8 Гц, 1Н), 2,88 (ддд, J=20,9, 16,2, 5,1 Гц, 2Н), 2,21-2,10 (м, 2Н), 1,98-1,81 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₃BrN₉O [М+Н]⁺ 508, 1203, найдено 508,1202.

[Пример 5] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8е)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3 дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 63,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 13,08 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 6,03 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,89 (квт, J=7,2, 5,2 Гц, 1Н), 4,14 (дт, J=13,4, 3,8 Гц, 2Н), 3,42-3,19 (м, 4Н), 3,07 (тт, J=11,4, 3,7 Гц, 1Н), 2, 97-2, 82 (м, 2Н), 2,16 (дд, J=13,7, 3,7 Гц, 2Н), 1, 99-1, 82 (м, 2Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₂F₂N₉O [М+Н]⁺ 466, 1910, найдено 466,1913.

[Пример 6] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2, 3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,6-дихлор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (8f)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,б-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4f) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 54,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 12,17 (с, 1Н), 8,80 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 5,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,88 (квт, J=7,2, 5,2 Гц, 1Н), 4,15 (дт, J=12,6, 3,8 Гц, 2Н), 3,38 (дд, J=16,0, 7,3 Гц, 2Н), 3,28 (тд, J=13,2, 2,9 Гц, 2Н), 3,06 (ддт, J=11,4, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=16,3, 5,2 Гц, 2Н), 2,22-2,12 (м, 2Н), 1,98-1,82 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₂Cl₂N₉O [М+Н]⁺ 498,13, найдено 498, 15.

[Пример 7] Синтез N-(5-(5-(4-(1Я-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5Я-циклопента[b]пиразин-6-амина (13)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразин-6-амина (9) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а) (Выход: 53,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d₄) δ 8,79 (с, 2Н), 8,34 (с, 2Н), 7,75-7,62 (м, 1Н), 4,94 (тт, J=7,8, 5,7 Гц, 1Н), 4,11 (дт, J=13,3, 3,7 Гц, 2Н), 3,54 (дд, J=17,5, 7,9 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,19-3,04 (м, 3Н), 2,19-2,08 (м, 2Н), 1,86 (квд, J=12,2, 4,3 Гц, 2Н); МС (ИЭР, т/z) рассчитано для C₂₀H₂₂N₁₁O [М+Н]⁺ 4 32,20, найдено 432,20.

[Пример 8] Синтез 6-(5-(4-(1H-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)пиридазин-3-амина (14)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования этил-6-хлорпиридазин-3-карбоксилата вместо этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (Выход: 42,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 14,78 (с, 1Н), 7,80 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,30-7, 24 (м, 2Н), 7,19-7,15 (м, 2Н), 6,94 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 4,77 (г, J=6,7, 6,1 Гц, 1Н), 4, 04-3, 96 (м, 2Н), 3,30 (д, J=2,5 Гц, 4Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,90 (дд, J=16,0, 5,4 Гц, 2Н), 2, 09-2,02 (м, 2Н), 1,80-1,67 (м, 2Н). МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₂H₂₄N₉O=430,21; найдено 430, 2107.

[Пример 9] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (15а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина-НС1 (Im15-2a), полученного в Примере получения 2, вместо 4-(1Н-1,2, 3-триазол-5-ил)пиперидина-НС1 (3) (Выход: 65,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8, 76 (с, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 6,02 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,87 (квт, J=1,2, 5,0 Гц, 1Н), 4,47 (тт, J=11,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,29-4,17 (м, 2Н), 3, 52-3, 35 (м, 3Н), 3,30 (ддд, J=13,4, 11,7, 3,0 Гц, 2Н), 2,91 (дд, J=16,0, 5,0 Гц, 2Н), 2,37-2,27 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₄N₉O [М+Н]⁺ 430, 2098, найдено 430, 2098.

[Пример 10] Синтез N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (15b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидина-НС1 (Iml5-2b), полученного в Примере получения 2, вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина-НС1 (3) (Выход: 57,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,77 (с, 2Н), 7,90 (д, J=77,3 Гц, 1Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 7,23-7,15 (м, 2Н), 5,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,88 (дтд, J=12,3, 7,3, 5,0 Гц, 1Н), 4,42-4,16 (м, 3Н), 3,42 (дд, 0=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 3, 34-3,22 (м, 2Н), 2,91 (дд, J=16,0, 5,0 Гц, 2Н), 2,46 (д, J=45,0 Гц, 3Н), 2,38-2,24 (м, 2Н), 2,26-2,13 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₆N₉O [М+Н]⁺ 444, 2255, найдено 444, 2255.

[Пример 11] Синтез N-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (16)

Стадия 1-1: Синтез трет-Бутил-2-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (М2)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 1 Примера получения 1, за исключением использования грет-бутил-4 -этинил-2-метилпиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (Выход: 4 7,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d₄) δ 7, 64 (с, 1Н), 4,51 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (ддд, J=13,8, 4,6, 2,3 Гц, 1Н), 3,28-3,16 (м, 1Н), 3,06 (с, 1Н), 2,03-1,85 (м, 2Н), 1,79 (дт, J=13,0, 6,5 Гц, 1Н), 1,62-1,49 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₃H₂₃N₄O₂ [М+Н]⁺ 267, 18, найдено 267, 20.

Стадия 1-2: Синтез 2-Метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина-HCl (М3)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 2 Примера получения 1 с применением М2, полученного на вышеуказанных стадиях (количественный).

МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C8H14N4 [М+Н]⁺ 166,12, найдено 166,10.

Стадия 2: Синтез N-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (16)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 4, за исключением использования 2-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина НС1 (МЗ) полученного на вышеуказанных стадиях, вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (3) (Выход: 11,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, Метанол-d₄) δ 8,77 (с, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,36-5,32 (м, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,50 (дд, J=7,1, 3,3 Гц, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 2,93 (ддд, J=21,7, 16,1, 6,3 Гц, 2Н), 2,14 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 2, 04-2, 02 (м, 2Н), 1,80 (квд, J=13,0, 4,7 Гц, 1Н), 1,62-1,56 (м, 2Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₅BrN₉O [М+Н]⁺ 522, 13, найдено 522, 15.

[Пример 12] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиридин-2-амина (17а)

Стадия 1: Синтез Этил-6-хлорникотината (А4а)

6-Хлорникотиновую кислоту (3,2 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазол (3,5 ммоль) добавляют в ТГФ под газообразным Ar при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при той же температуре. К смеси медленно добавляют избыток EtOH и перемешивают в течение ночи. ТГФ растворитель удаляют под вакуумом, и полученную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 62,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,00 (дд, J=2,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,25 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,3, 0,7 Гц, 1Н), 4,42 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 1,41 (т, J=7,l Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₈H₉ClNO₂ [М+Н]⁺ 18 6,03 найдено 186,05.

Стадия 2: Синтез Этил-6-((5-бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)никотината (А5а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 1 Примера 1, за исключением использования 5-бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-амина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина, и использования этил-6-хлорникотината (А4а) вместо этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (Выход: 12,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,75 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,30 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,36 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=8,l Гц, 1Н), 4, 78-4,59 (м, 1Н), 4,33 (кв, J=7,l Гц, 2Н), 3,42-3,25 (м, 2Н), 2, 93-2, 74 (м, 2Н), 1,36 (т, J=l,l Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₇H₁₈BrN₂O₂ [М+Н]⁺ 361, 05 найдено 361, 00.

Стадия 3: Синтез 6-((5-Бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)никотиногидразида (А6а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 2 Примера 1, за исключением использования соединения А5а вместо соединения 5а (Выход: 8 4,1%).

¹Н ЯРМ (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9, 43 (с, 1Н), 8,49 (д, d=2,0 Гц, 1Н), 7, 84-7, 7 4 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,25-7.17 (м, 1Н), 6,53-6,40 (м, 1Н), 4,63 (кв, J=5,7 Гц, 1Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 2,89-2,73 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₅H₁₆BrN₄O [М+Н]⁺ 347,05 найдено 347,05.

Стадия 4: Синтез 5-(6-((5-Бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она (А7а)

К раствору соединения А6а (0,2 ммоль) в ДМФ добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,22 ммоль) и ТЭА (0,2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают 3 ч. ДМФ растворитель удаляют под вакуумом, и неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 8 4,0%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,94-10,85 (м, 1Н), 10,21 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 10,13-10,07 (м, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 9,87-9,82 (м, 1Н), 9,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 9,12-9,05 (м, 1Н), 7,17 (кв, J=5,8 Гц, 1Н), 5,81-5,71 (м, 2Н), 5,38-5,26 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₆H₁₄BrN₄O₂ [М+Н]⁺ 373, 03 найдено 373, 00.

Стадия 5: Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5-бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)пиридин-2-амина (17а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 1, за исключением использования соединения А7а вместо соединения 7а (Выход: 57,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) 5 8, 60 (дд, J=2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=7, 9 Гц, 1Н), 6,46 (дд, J=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 5,24 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4, 74-4, 62 (м, 1Н), 4,19-4,09 (м, 2Н), 3,45-3,20 (м, 4Н), 3,06 (тт, J=ll,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 2,15 (дд, J=13,8, 3,8 Гц, 2Н), 1,97-1,83 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₄BrN₈O [М+Н]⁺ 507,13, найдено 507,15.

[Пример 13] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиразин-2-амина (17b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 12, за исключением использования 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты вместо 6-хлорникотиновой кислоты (Выход: 48,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Метарол-d₄) δ 8, 60 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,30 (дд, J=8,l, 1,9 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,77 (тт, J=1,2, 3,6 Гц, 2Н), 4,13 (дт, J=13,3, 3,5 Гц, 2Н), 3,44-3,32 (м, 4Н), 3,10 (ддт, J=11,6, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,90 (ддд, J=19,0, 16,1, 5,4 Гц, 2Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 1, 93-1, 76 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₂H₂₃BrN₉O [М+Н]⁺ 508, 12, найдено 508, 15.

[Пример 14] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-ил)-4-хлорпиридин-2-амина (18)

Стадия 1: Синтез этил-6-((5-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-4-хлорникотината (А5с)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, что и соединение А5а с применением этил-4,6-дихлорникотината (Выход: 64,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,68 (с, 1Н), 8,40 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,40-4,26 (м, 3Н), 3,40 (тд, J=16,6, 7,0 Гц, 2Н), 2,92 (ддд, J=20,7, 16,3, 4,8 Гц, 2Н), 1,36 (т, J=l,1 Гц, ЗН); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₇H₁₇BrClN₂O₂ [М+Н]⁺ 395,02 найдено 395,05.

Стадия 2: Синтез 6-((5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-4-хлорникотиновой кислоты (А6с)

К раствору соединения А5с (0,50 ммоль) в EtOH и воде добавляют гидроксид лития (1,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь выливают в ДХМ, промывают H₂O (4 0 мл) и сушат над MgSO₄. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 64,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,61 (д, J=6,l Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,49 (г, J=6,8 Гц, 1Н), 3,38 (ддд, J=20,2, 16,4, 7,0 Гц, 2Н), 2,84 (ддд, J=21,3, 16,3, 4,7 Гц, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₅H₁₃BrClN₂O₂ [М+Н]⁺ 366, 98 найдено 366,95.

Стадия 3: Синтез 5-(6-((5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-4-хлорпиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-ила (А7с)

К раствору соединения Абс (0,25 ммоль) в ТГФ добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (0,27 ммоль) под газообразным Ar при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. К раствору добавляют моногидрат гидразина (2,5 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь выпаривают под вакуумом. 1,1'-карбонилдиимидазол (0,27 ммоль) и триэтиламин (0,25 ммоль) добавляют к раствору неочищенной смеси в ДМФ. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, и неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения (Выход: 59,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,74 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7, 43-7, 33 (м, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4, 65-4, 53 (м, 1Н), 3, 49-3, 36 (м, 2Н), 2,91-2,76 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₁₆H₁₃BrClN₄O₂ [М+Н]⁺ 406,99 найдено 407,00.

Стадия 4: Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5-бром-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)-4-хлорпиридин-2-амина (18)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 1 с применением соединения А7с (Выход: 67,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 14,73 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,12 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,50 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8, 0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,60 (тт, J=6,9, 2,8 Гц, 1Н), 4,05-3,96 (м, 2Н), 3,42 (ддд, J=19,8, 16,3, 6,8 Гц, 2Н), 3,25 (тд, J=12,5, 2,7 Гц, 2Н), 3,01 (тт, d=ll,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,87 (ддд, d=20,8, 16,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,70 (квд, J=12,6, 4,2 Гц, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₃BrClN₈O [М+Н]⁺ 541, 09, найдено 541,10.

[Пример 15] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорбензил)пиримидин-2-амина (19а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования (3,5-дихлорфенил)метанамина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (Выход: 48,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8, 84-8, 67 (м, 2Н), 8,46 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,48 (т, J=2, 0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=l,9 Гц, 2Н), 4,57 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,99 (дт, J=13,1, 3,5 Гц, 2Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3, 05-2, 95 (м, 1Н), 2, 07-1, 98 (м, 2Н), 1,77-1,62 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₀H₂₀Cl₂N₉O [М+Н]⁺ 472.12, найдено 472,10.

[Пример 16] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2- амина (19b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования диизопропилэтиламина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (Выход: 54,6%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8, 73 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,97 (т, J=5,8 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,42 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=1,9 Гц, 2Н), 3,99 (дт, J=13,1, 3,6 Гц, 2Н), 3,59 (кв, J=6,7 Гц, 2Н), 3,23 (тд, J=12,7, 2,8 Гц, 2Н), 3,01 (тт, J=11,6, 3,7 Гц, 1Н), 2,89 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,03 (дд, J=13,5, 3,4 Гц, 2Н), 1,79-1,61 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₁H22C₁₂N₉O [М+Н]⁺ 486.13, найдено 486,15.

[Пример 17] Синтез 1-(4-(1H-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-2-ил)про пан-1-она (20а)

Стадия 1: Синтез (Е)-этил-3-(2-хлорпиримидин-5-ил)акрилат (imL14-1): Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (0,19 г, 1,00 ммоль), этилакрилата (0,42 мл, 4,00 ммоль), диацетата палладия (II) (8,98 мг, 0,04 ммоль) и три(о-толил)фосфина (30,43 мг, 0,10 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) и диизопропилэтиламине (1 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают досуха и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют. Остаток разделяют колоночной хроматографией (этилацетат/гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,15 г, 71,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (д, J=0,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, J=7,l Гц, 3Н).

Стадия 2: Синтез (Е)-этил-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил) амино)пиримидин-5-ил)акрилата (imL14-2)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 1 Примера 1, с применением imL14-l (0,11 г, 0,50 ммоль) вместо этил-2-хлорпиримидин-5-карбоксилата, и с применением 2-аминоиндана (0,80 г, 6,00 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в виде белого твердого вещества (0,11 г, 71,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,38 (ушс, 2Н), 7,48 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 7,26-7,14 (м, 4Н), 6,29 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4, 96-4, 78 (м, 1Н), 4,26 (кв, J=1,1 Гц, 2Н), 3,41 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 2,90 (дд, J=16,0, 4,8 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3: Синтез Этил-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропаноата (imL14-3)

В круглодонной колбе, содержащей imL14-2 (92,81 мг, 0,30 ммоль) в этилацетате/метаноле/тетрагидрофуране (1:2:1) (20 мл), гидроксид палладия на угле (50 мг) медленно добавляют к смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под газообразным водородом в течение 6 ч. Смесь фильтруют через celite® и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Этилацетат/Гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (78,56 мг, 84,1%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (с, 2Н), 7,25-7,13 (м, 4Н), 5,65 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,84-4,68 (м, 1Н), 4,13 (кв, J=1,2 Гц, 2Н), 3,38 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 2,86 (дд, J=15,9, 5,0 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,54 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4: Синтез 3-(2-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)проПановой кислоты (L14)

Раствор гидроксида лития (5,00 ммоль) в воде (2 мл) добавляют к раствору imL14-3 (1,00 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/метанола (18 мл: 2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривают и снова растворяют в воде и подкисляют 1М хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (Этилацетат/Гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (60,33 мг, 84,4%).

Стадия 5: Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-5-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-Бил) пропан-1 -она (20а)

В 10 мл пробирку, содержащую 2 мл N,N'-диметилформамид, добавляют L14 (0,10 ммоль), 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидин HCl (22,64 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (38,77 мг, 0,30 ммоль). Гексафторфосфат N,N,N', N'-тетраметил-О-(1H-бензотриазол-1-ил)урония (ГБТУ) (45,51 мг, 0,12 ммоль) затем добавляют к перемешиваемой смеси. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха, и неочищенный продукт разделяют колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (36,95 мг, 88,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 13,71 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,83-4,70 (м, 1Н), 4,71-4,57 (м, 1Н), 3,94-3,81 (м, 1Н), 3,37 (дд, J"16,0, 7,1 Гц, 2Н), 3,21-3,09 (м, 1Н), 3,07-2,94 (м, 1Н), 2,91-2,73 (м, 5Н), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,71-1,49 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₃H₂₈N₇O=418, 24; найдено 418, 2354.

[Пример 18] Синтез 1-(4-(1H-Имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-она (20b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 17, за исключением использования (1H-имидазол-5-ил)пиперидина (18,14 мг, 0,12 ммоль) вместо 4-(1H-1,2,3)-триазол-5-ил)пиперидина-HCl на Стадии 5 (27, 49 мг, 68,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,97 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,55 (д, J=l,2 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,40 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,80-4,71 (м, 1Н), 4,69-4,61 (м, 1Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,37 (дд, J=15,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,89-2,77 (м, 5Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,58 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,60-1,44 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₄H₂₉N₆O=417,24; найдено 417, 2400.

[Пример 19] Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-она (21а)

Стадия 1: Синтез 2-Изотиоцианато-2,3-дигидро-1H-индена (imL15-1)

К охлаждающейся смеси 2-аминоиндана (0,13 г, 1,00 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (38,77 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям тиофосген (115,00 мкл, 0,15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (Гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (0,173 г, 98,8%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,19 (м, 4Н), 4,53 (тт, J=6,9, 5,2 Гц, 1Н), 3,32 (дд, J=15,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,16 (дд, J=15,8, 5,2 Гц, 2Н).

Стадия 2: Синтез N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)гидразинкарботиоамид (imL15-2)

Гидрат гидразина (200 мкл) добавляют к раствору imL15-1(0,14 г, 0,08 ммоль) в этаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (Этилацетат/Гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,156 г, 94,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,59 (с, 1Н), 7,28-7,14 (м, 4Н), 5,24-5,13 (м, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 3,43 (дд, J=16,2, 7,2 Гц, 2Н), 2,93 (дд, J=16,2, 4,7 Гц, 2Н), 1,37-1,16 (м, 2Н).

Стадия 3: Синтез Этил-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутаноата (imL15-3)

Раствор этил-4-цианобутаноата (70,59 мг, 0,50 ммоль) и imL15-2 (0,10 г, 0,50 ммоль) перемешивают в трифторуксусной кислоте (3 мл) при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С и гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (0,10 г, 62,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,13 (м, 4Н), 6,01 (с, 1Н), 4,42 (п, J=5,7 Гц, 1Н), 4,13 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3,38 (дд, J=16,1, 6,9 Гц, 2Н), 3,11-2,86 (м, 4Н), 2,41 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,05 (п, J=7,4 Гц, 2Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 4: Синтез 4-(5-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутановой кислоты (L15)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 17 с применением imL15-3 (0,10 г, 0,30 ммоль) в виде белого твердого вещества (68,90 мг, 75,7%).

Стадия 5: Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-Хил)-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-он (21а)

В 10 мл пробирку, содержащую 2 мл N,N'-диметилформамида, добавляют L15 (0,10 ммоль), 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил) пиперидин HCl (0,12 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламин (0,30 ммоль). Гексафторфосфат Nf JV, Nr, N'-тетраметил-О- (lJT-бензотриазол-1-ил)урония (ГБТУ) (0,12 ммоль) затем добавляют к перемешиваемой смеси. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха и неочищенный продукт разделяют колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (19,34 мг, 44,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,47 (с, 1Н), 7,24-7,16 (м, 4Н), 6,33-5,57 (м, 1Н), 4,66-4,56 (м, 1Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 3,94-3,85 (м, 1Н), 3,43-3,33 (м, 2Н), 3,19-3,09 (м, 1Н), 3,06-2,92 (м, 5Н), 2, 77-2, 68 (м, 1Н), 2,53-2,39 (м, 2Н), 2,19-2,04 (м, 2Н), 2,04-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,61 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) т/z (М+Н)+рассч. для C₂₂H₂₈N₇OS=438, 21; найдено 438, 2076

[Пример 20] Синтез 1-(4-(1Н-Имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-она (21b): Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 5 Примера 19, за исключением использования 4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидина (18,14 мг, 0,12 ммоль) вместо 4-(1Н-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (0,12 ммоль), в виде белого твердого вещества (38,24 мг, 68,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,52 (с, 1Н), 7,22-7,12 (м, 4Н), 6,73 (с, 1Н), 6,62-6,51 (м, 1Н), 4,60-4,53 (м, 1Н), 4,49-4,39 (м, 1Н), 3, 87-3, 78 (м, 1Н), 3, 40-3, 28 (м, 2Н), 3,12-3,03 (м, 1Н), 3,01-2,90 (м, 4Н), 2,88-2,78 (м, 1Н), 2,70-2,59 (м, 1Н), 2,48-2,34 (м, 2Н), 2,11-1,89 (м, 4Н), 1,68-1,49 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₃H₂₉N₆OS=437,21; найдено 437, 2126.

[Пример 21] Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-она (22а)

Стадия 1: Синтез карбоксилата трет-бутил-2-(5-метокси-5-оксопентаноил)гидразина (imL17-l)

К смеси, содержащей монометилглутарат (5,00 ммоль), трет-бутилкарбазат (6,00 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,025 ммоль) в дихлорметан (2 мл) добавляют гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (6,00 ммоль).

Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт разделяют колоночной хроматографией (этилацетат/гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (1,14 г, 87,6%).

Стадия 2: Синтез гидрохлорида метил-5-гидразинил-5-оксопентаноата (imL17-2) Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 2 Примера получения 1 с применением imL17-l (0,52 г, 2,00 ммоль) в виде белого твердого вещества (количественный).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 3,66 (с, 3Н), 2,41 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,94 (п, J=7,4 Гц, 2Н).

Стадия 3: Синтез Метил-4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутаноата (imL17-3)

К раствору im17-2 (0,52 г, 2,00 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 4,0 М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (количественный).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 3,66 (с, ЗН), 2,41 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,36 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,94 (п, J=7,4 Гц, 2Н).

Стадия 4: Синтез Метил-4-(5-((2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутаноата (imL17-4)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 1 с применением imL17-3 (0,14 9 мг, 0,80 ммоль) и 2-аминоиндана (0,13 г, 0,96 ммоль) в виде белого твердого вещества (0,12 г, 50,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7, 27-7, 15 (м, 4Н), 5,34 (с, 1Н), 4,51 (квт, J=6,9, 4,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,36 (дд, J=16,l, 6,9 Гц, 2Н), 2,97 (дд, J=16,l, 4,6 Гц, 2Н), 2,74 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,03 (п, J=7,3 Гц, 2Н).

Стадия 5: Синтез 4-(5-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутановой кислоты (L17)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 17, за исключением использования imL17-4 (0,12 г, 0,40 ммоль) вместо imL14-3 в виде белого твердого вещества (0,11 г, 96,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (ушс, 1Н), 7,25-7,14 (м, 4Н), 6,09 (ушс, 1Н), 4,47 (тт, J=7,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,35 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 2,95 (дд, J=16,0, 5,2 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,43 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 2,02 (п, J=7,2 Гц, 2Н).

Стадия 6: Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-5-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-она (22а)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 5 Примера 19 с применением L17 (28,73 мг, 0,10 ммоль) и 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил) пиперидина HCl (22, 64 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества (28, 37 мг, 67,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 13,51 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,25-7,14 (м, 4Н), 5,54-5,41 (м, 1Н), 4,63-4,55 (м, 1Н), 4,55-4,48 (м, 1Н), 3, 95-3, 87 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 3, 06-2,92 (м, 3Н), 2,83-2,70 (м, 3Н), 2,54-2,41 (м, 2Н), 2,17-1,93 (м, 4Н), 1, 78-1, 58 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₂H₂₈N₇O₂=422, 2299; найдено 422, 2300

[Пример 22] Синтез 1-(4-(1Н-Имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-она (22b)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 21, за исключением использования 4-(1H-имидазол-5-ил) пиперидина (18,14 мг, 0,12 ммоль) вместо 4 -(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl на Стадии 6 (Выход: 69,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,23-7,14 (м, 4Н), 6,73 (с, 1Н), 6,00-5,92 (м, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 3,93-3,81 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 3,02-2,92 (м, 2Н), 2,89-2,80 (м, 1Н), 2,79-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2, 48-2, 36 (м, 2Н), 2,10-1,91 (м, 4Н), 1, 70-1, 52 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₃H₂₉N₆O₂=421,2347; найдено 421, 2348.

[Пример 23] Синтез 1-(4-(1H-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)этанона (23)

Стадия 1: Синтез Метил-2-(цианометокси)ацетата (imL18-1)

К раствору метилглколята (0,45 г, 5,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) медленно добавляют 60% гидрид натрия (0,24 г, 6,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1 с до прекращения выделения пузырьков. Бромацетонитрил (0,72 г, 6,00 ммоль) добавляют к смеси, и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией

(Этилацетат/Гексан) с получением рассматриваемого соединения в виде бесцветного масла (0,395 г, 61,2%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4, 46 (с, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).

Стадия 2: Синтез Метил-2-((5-((2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)ацетата (imLl8-2)

Смесь imL15-2 (0,41 г, 2,00 ммоль) и imL18-1 (0,26 г, 2,00 ммоль) нагревают в трифторуксусной кислоте (3 мл) при 8 0°С в течение ночи. Смесь охлаждают при 0°С и гасят насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/метанол) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (0,29 г, 62,5%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7, 16 (м, 4Н), 6,04 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4, 52-4, 38 (м, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,40 (дд, J=16,l, 6,8 Гц, 2Н), 2,99 (дд, J=16,1, 4,7 Гц, 2Н).

Стадия 3: Синтез 2-((5-((2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)уксусной кислоты (L18)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 17 с применением imL18-2 (0,32 г, 1,00 ммоль) (Выход: 91,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8, 09 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,30-7,11 (м, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 4, 52-4, 39 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,29 (дд, J=16,1, 7,1 Гц, 2Н), 2,89 (дд, J=16,1, 5,1 Гц, 2Н).

Стадия 4: Синтез 1-(4-(1Н-1,2,3-Триазол-5-ил)пиперидин-Хил) -2-((5-((2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)этанона (23)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 5 Примера 17 с применением L18 (30,53 мг, 0,10 ммоль) и 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (22, 64 мг, 0,12 ммоль) в виде белого твердого вещества (Выход: 60,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,46 (с, 1Н), 7,24-7,12 (м, 4Н), 6,49 (ушс, 1Н), 4,86-4,73 (м, 2Н), 4,60-4,49 (м, 1Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,33-4,18 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 3,17-3,07 (м, 1Н), 3, 06-2, 93 (м, 3Н), 2, 83-2, 73 (м, 1Н), 2, 06-1, 95 (м, 2Н), 1,79-1,58 (м, 2Н); МСВР (ИЭР) m/z (М+Н)⁺ рассч. для C₂₁H₂₅N₇O₂S=462,1863; найдено 462, 1686.

[Пример 24] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1Л-инден-2-амина (4а), и использования трифторацетата 2-(пиперидин-4-ил)-5-(трифторметил)-1, 3, 4-оксадиазола (im19) вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (3) (14,7 мг, Выход: 30%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,79 (с, 2Н), 7,03 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 5,71 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,94-4,84 (м, 1Н), 4,14 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,49 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 3,43-3,25 (м, 5Н), 2,86 (дд, J=16,0, 5,2 Гц, 2Н), 2,30 (дд, J=13,7, 3,0 Гц, 2Н), 2,17-2,02 (м, 2Н); ЖХМС m/z 535 [М+Н]⁺

[Пример 25] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а), и использования 2-(дифторметил)-5-(пиперидин-4-ил)-1, 3, 4-оксадиазола (im20) вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (3) (32,5 мг, Выход: 62,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,78 (с, 2Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 6, 72-6, 98 (т, J=52 Гц, 1Н), 5,77 (д, J=7,4 Гц, 7Н), 4,89 (м, 1Н), 4,13 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3, 43-3, 23 (м, 4Н), 2,86 (дд, J=16,0, 5,2 Гц, 2Н), 2,29 (дд, J=10,6, 3,2 Гц, 2Н), 2,18-2,01 (м, 2Н), 1,51 (дд, J=12,0, 6,8 Гц, 1Н); ЖХМС m/z 517[М+Н]⁺

[Пример 26] Синтез 5-(5-(4-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,б-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1Л-инден-2-амина (4а), и использования 3-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазола вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (3) (12,6 мг, Выход: 2 9,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9, 53 (с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,25 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,69 (дд, J=13,8, 7,2 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,6 Гц, 4Н), 3,17 (дд, J=9,0, 6,4 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=16,1, 6,5 Гц, 2Н), 2,06 (д, J=11,1 Гц, 2Н), 1,83-1,70 (м, 2Н); ЖХМС m/z 467[М+Н]⁺

[Пример 27] Синтез 5-(5-(4-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н- инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1Л-инден-2-амина (4а), и использования 2-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил) пиперидина HCl (3) (7,6 мг, Выход: 6,7%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 59,17 (с, 1Н), 8,76 (д, J=11,8 Гц, 2Н), 8,26 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=9,l Гц, 2Н), 4,69 (дд, J=15,0, 7,9 Гц, 1Н), 3,95 (д, 0=12,5 Гц, 2Н), 3,24 (дд, 0=18,0, 9,2 Гц, 5Н), 2,88 (дд, J=16,3, 6,2 Гц, 2Н), 2,12 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 1,81 (дд, J=22,6, 9,9 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 467 [М+Н]⁺

[Пример 28] Синтез 5-(5-(4-(1Н-Тетразол-1-ил)пиперидин-1ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а), и использования 4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидина вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил) пиперидина HCl (3) (20,9 мг, Выход: 54,4%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): (ДМСО-d₆) δ 9, 00 (с, 1Н), 8,77 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 8,27 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 5,21 (дд, 0=14,3, 8,5 Гц, 1Н), 4,68 (дд, J=14,l, 6,9 Гц, 1Н), 4,02 (д, J=13,5 Гц, 2Н), 3,39 (т, J=11,3 Гц, 2Н), 3,24 (дд, 0=16,2, 7,6 Гц, 2Н), 2,88 (дд, J=16,0, 6,3 Гц, 2Н), 2,31 (д, J=9,8 Гц, 2Н), 2,20-2, 06 (м, 2Н); ЖХМС та/ z 467 [М+Н]⁺

[Пример 29] Синтез N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-(4-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Л-инден-2-амина (4е) вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4а), и использования 4-(4-метил-1H-1, 2, 3-триазол-5-ил) пиперидина (im21) вместо 4-(1H-1, 2, 3-триазол-5-ил)пиперидина HCl (3) (3,7 мг, Выход: 20%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,79 (с, 2Н), 7,02 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,90 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,88 (дд, J=12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,16 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,36 (дд, J=16,0, 7,0 Гц, 2Н), 3,30-3,20 (м, 2Н), 2,88 (д, J=5,l Гц, 1Н), 2,84 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2, 06-1, 90 (м, 2Н), 1,52-1,39 (м, 2Н); ЖХМС та/ z 480 [М+Н]⁺

[Пример 30] Синтез (Е)-1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)проп-2-ен-1-она

Стадия 1: Синтез этил-(Е)-3-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)акрилата (imL22-1)

Смесь imL14-1 (0, 249 г, 1,17 ммоль), 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (0,160 г, 0,585 ммоль), диизопропилэтиламина (1,5 г, 11,7 ммоль) и n-BuOH (1,2 мл) перемешивают в микроволновом реакторе при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и затем очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения в виде коричневого твердого вещества (0,132 г, 65,3%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ8, 67 (с, 2Н), 8,09 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=16,l Гц, 1Н), 7,26 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 6,51 (д, 0=16,1 Гц, 1Н), 4,66 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,15 (дд, 0=14,1, 7,0 Гц, 2Н), 3,22 (дд, 0=16,1, 7,7 Гц, 2Н), 2,86 (дд, 0=15,8, 6,3 Гц, 2Н), 1,22 (т, J=7,l Гц, ЗН); ЖХМС т/z 346[М+Н]⁺

Стадия 2: Синтез (Е)-3-(2-((5,б-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)акриловой кислоты (L22)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 4 Примера 17, за исключением использования imL22-1 вместо imL14-3, в виде светло-желтого твердого вещества (0,90 г, 97,0%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ12,17 (ушс, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 6,41 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 4,66 (дд, J=14,0, 6,8 Гц, 1Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 2,86 (дд, J=16,1, 6,6 Гц, 2Н); ЖХМС т/z 318[М+Н]⁺

Стадия 3: Синтез (Е)-1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5,б-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)проп-2-ен-1-она (30)

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как на Стадии 5 Примера 17, за исключением использования L22 вместо L14, в виде желтого твердого вещества (0,019 г, 29,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ8,71 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,35 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 7,26 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 4,69-4,63 (м, 1Н), 4,39 (дд, J=62,1, 11,5 Гц, 4Н), 3,23 (дд, J=16,0, 7,5 Гц, 2Н), 3,00 (дд, J=18,4, 7,4 Гц, 1Н), 2,86 (дд, J=16,2, 6,6 Гц, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,51 (с, 2Н); ЖХМС m/z 452[М+Н]⁺

[Пример 31] Синтез 5-(5-(4-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)оксазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (31)

Стадия 1-1: Синтез гидрохлорида 4-этинилпиперидина (imL23-1)

трет,-Бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилат (12,0 г, 57,4 ммоль) растворяют в Et₂O (100 мл) и охлаждают до 0°С.Добавляют НС1 (4 М, 100 мл) в Et₂O и смесь перемешивают в течение 20 ч. Et₂O выпаривают и добавляют ПЭ. Затем твердое вещество фильтруют и промывают ПЭ и Et₂O с получением рассматриваемого соединения (imL23-1) в виде белого твердого вещества (8,3 г, Выход:99,4%). ЖХМС m/z 110 [М+Н]⁺

Стадия 1-2: Синтез грег-Бутил(2-(4-этинилпиперидин-1-ил)-2-оксозтил)карбамата (imL23-2)

К раствору 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (10,0 г, 57,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют ЭДКИ (13,1 г, 68,5 ммоль) и HOBt (9,2 г, 68,5 ммоль) при 0°С, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Добавляют imL23-1 (8,3 г, 57,1 ммоль, соль НС1) и ТЭА (17,3 г, 171,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, промывают водой и NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют.Рассматриваемое соединение (imL23-2) получают в виде желтого масла (15,1 г, Выход:99,7%). ЖХМС m/z 2 67[М+Н]⁺

Стадия 1-3: Синтез гидрохлорида 2-амино-1-(4-этинилпиперидин-1-ил)этанона (imL23-3)

imL23-2 (15,1 г, 57,1 ммоль) растворяют в Et₂O (100 мл) и охлаждают до 0°С.Добавляют HCl (4 М, 70 мл) в Et₂O и смесь перемешивают в течение 2 0 ч. Et₂O выпаривают и добавляют ПЭ. Затем твердое вещество фильтруют и промывают ПЭ и Et₂O с получением рассматриваемого соединения (iinL23-3) в виде белого твердого вещества (17,7 г, Выход:100%). ЖХМС m/z 167 [М+Н]⁺

Стадия 2-1: Синтез 2-Хлорпиримидин-5-карбонилхлорида (imL23-4)

К раствору 2-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (30,0 г, 18 9 ммоль) в ДХМ (200 мл) медленно добавляют оксалилдихлорид (48,0 г, 378 ммоль) и 6 капель ДМФ при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха с получением рассматриваемого соединения (imL23-4) в виде белого твердого вещества (33 г, Выход: 99,8%), которое используют в следующей реакции без очистки.

Стадия 2-2: Синтез 2-Хлор-N-(2-(4-зтинилпиперидин-1-ил)-2-оксозтил)пиримидин-5-карбоксамида (imL23-5)

К раствору imL23-3 (17,7 г, 87,0 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляют ТЭА (52,7 г, 522 ммоль) и ДМАП (600 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и охлаждают до 0°С. Добавляют imL23-4 (16,9 г, 95,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ, промывают водой и NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают колоночной хроматографией (ДХМ:МеОН=100:1-20: 1) с получением рассматриваемого соединения (imL23-5) в виде желтого твердого вещества (15,8 г, Выход: 59,4%).

ЖХМС m/z 307 [М+Н]⁺

Стадия 2-3: Синтез 2-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-5-(4-зтинилпиперидин-1-ил)оксазола (imL23-6)

К раствору РРП3 (51,0 г, 193,9 ммоль) в ДХМ (4 00 мл) добавляют перхлорэтан (46,5 г, 193,9 ммоль), затем охлаждают до 0°С под газообразным Ar. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0~20°С. После охлаждения до 0°С снова, добавляют imL23-5 (15,0 г, 4 8,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Na₂CO₃ (водн.) добавляют к смеси до рН 9-10 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ДХМ, промывают водой и NaCl, затем насыщ. Na₂CO₃, и затем сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют.Разбавляют Et₂O для удаления твердого P(O)Ph₃, концентрируют фильтрат и очищают на колонке Al₂O₃ (ПЭ/ЭА=20:1-10:1-ДХМ:ЭА=100:0-20:1) с получением 7,3 г желтого твердого вещества (неочищенное, чистота 88%). Его снова очищают на колонке Al₂O₃ (0,1% ТЭА) (ПЭ/ЭА=50:1-1:1) с получением 5,3 г желтого твердого вещества, которое очищают ПЭ с получением рассматриваемого соединения (imL23-6) в виде желтого твердого вещества (5,2 г, Выход:36,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,04 (с, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 3,44-3,50 (м, 2Н), 3,10-3,16 (м, 2Н), 2,68-2,70 (м, 1Н), 2,15 (ушс, 1Н), 1,95-2,01 (м, 2Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,80-1,87 (м, 2Н); ЖХМС m/z 28 9 [М+Н]⁺

Стадия 2-4: Синтез N- (2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-этинилпиперидин-1-ил)оксазол-2-ил)пиримидин-2-амина (L23)

Смесь 2-аминоиндана (0,7 03 г, 4,16 ммоль), imL23-6 (1 г, 3,4 6 ммоль), триэтиламина (1,2 мл, 8,30 ммоль) и диоксана (35 мл) перемешивают при 100°С в течение 1 часа. После охлаждения, растворитель выпаривают и продукт очищают колоночной хроматографией (гексан/этилацетат) с получением рассматриваемого соединения в виде коричневого твердого вещества (0,190 г, 14,2%).

Стадия 2-5: Синтез 5-(5-(4-(1-Бензил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)оксазол-2-ил)-N- (2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (31)

К раствору L23 (0,145 г, 0,37 6 ммоль) в ДМФ/МеОН (3,4 мл/0,38 мл) добавляют 0,5 М раствора бензилазида (в ДХМ) (502 мкл, 0, 564 ммоль), CuI (0,115 г, 0, 602 ммоль) и ДИПЭА (128 мкл, 0, 564 ммоль), перемешивают при 40°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения в виде коричневого твердого вещества (1,3 мг, 6,1%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,71 (с, 2Н), 8,01 (д, 0=6,8 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,37-7,26 (м, 5Н), 7,16 (д, J=21,5 Гц, 4Н), 6,23 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 3,57 (д, 0=12,6 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 0=15,1, 7,8 Гц, 4Н), 2,91 (д, 0=7,8 Гц, 2Н), 2,87 (т, 0=7,0 Гц, ЗН), 2,00 (д, 0=12,8 Гц, 2Н), 1,69 (дд, 0=13,4, 4,6 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 519[М+Н]⁺

[Пример 32] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-N- метилпиримидин-2-амина

Стадия 1: Синтез 5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)(метил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(ЗН)-она (L26)

К раствору 7е (20 мг, 0,060 ммоль) в ДМФ (0,6 мл) добавляют NaH (60%) (7,2 мг, 0,181 ммоль) при 0°С и перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Добавляют CH₃I (11 мкл, 0,181 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (L26) в виде белого твердого вещества (9,9 мг, Выход: 47,5%).

ЖХМС m/z 34 6[М+Н]⁺

Стадия 2: Синтез 5-(5-(4-(1Я-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амина (32)

L26 (8,1 мг, 0, 024 ммоль), 4 -(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин, соль трифторуксусной кислоты (3-1) (7,0 мг, 0,02 8 ммоль), реагент ВОР (12,4 мг, 0,028 ммоль) и ДИПЭА (12 мкл, 0,07 0 ммоль) растворяют в ДМФ (0,1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (32) в виде белого твердого вещества (1,5 мг, Выход: 13,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,81 (с, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,31 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 5,75 (дт, 0=15,4, 7,9 Гц, 1Н), 3,97 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,27-3,10 (м, 5Н), 3,05 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 3,01 (с, 3Н), 2,02 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,69 (дд, J=22,4, 11,0 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 4 80 [М+Н]⁺

[Пример 33] Синтез N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Стадия 1-1: Синтез азидометилпивалата (im27-l)

К раствору хлорметилпивалата (1 г, 6,64 ммоль) в Н20 (1,7 мл) добавляют NaN₃ (0,648 г, 9,96 ммоль) и перемешивают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют ЭА, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Рассматриваемое соединение (im27-l) получают в виде бесцветной жидкости (1 г, Выход: 9 6%) и используют в следующей реакции без очистки.

Стадия 1-2: Синтез трет-Бутил-4-(1-((пивалоилокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (im27-2)

К раствору im27-l (1 г, 6,36 ммоль) и трет-бутил-4-этинил-1-пиперидинкарбоксилата (1,3 г, 6,3 6 ммоль) в ТГФ/H₂O (12,7 мл) добавляют CuOAc (78,0 мг, 0, 636 ммоль) и NaOAc (1,7 г, 19,1 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, и органический слой сушат на Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (im27-2) в виде светло-желтого масла (1,18 г, Выход:51%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,53 (с, 1Н), 6,20 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 2,88 (дд, J=26,4, 13,4 Гц, 2Н), 2,02 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 1,65-1,56 (м, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,18 (с, 9Н).

Стадия 1-3: Синтез (4-(Пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата, соли трифторуксусной кислоты (im27)

К раствору im27-2 (0,658 г, 1,80 ммоль) в ДХМ (17,9 мл) добавляют ТФК (6,0 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением рассматриваемого соединения (im27) в виде белого твердого вещества (0,493 г, Выход:74,9%), которое используют в следующей реакции без очистки.

Стадия 2-1: Синтез (4-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалаша (L27)

К раствору 7е (0,374 мг, 1,13 ммоль) в ДМФ (5,6 мл) добавляют im27 (0, 494 г, 1,35 ммоль), затем охлаждают до 0°С и добавляют ДИПЭА (576 мкл, 3,3 9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем добавляют реагент ВОР (0,599 г, 1,35 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (L27) в виде желтого твердого вещества (0,344 г, Выход:52,61%).

ЖХ/МС m/z 58 0[М+Н]⁺

Стадия 2-2: Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1Я-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (33)

L27 (0,25 г, 0,431 ммоль) и MeOTf (57 мкл, 0,518 ммоль) растворяют в ДХМ (500 мкл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь растворяют в МеОН (2,2 мл), добавляют K₂CO₃ (0,119 г, 1,24 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают ДХМ, и фильтрат концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (33) в виде желтого твердого вещества (17,7 мг, Выход:6,9%).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8, 76 (с, 2Н), 8,25 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,27 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 4,69 (дд, J=12,8, 5,5 Гц, 1Н), 4,03 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,24 (дд, J=16,l, 8,0 Гц, 4Н), 3,06 (т, J=11,8 Гц, 2Н), 2,91-2,85 (м, 2Н), 1,95 (д, J=13,7 Гц, 2Н), 1,64 (дд, J=23,9, 11,1 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 48 0 [М+Н]⁺

[Пример 34] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1Я-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Стадия 1: Синтез N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-этинилпиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (L28)

К раствору 7е (0,2 г, 0,603 ммоль) в ДМФ (3,1 мл) добавляют 4-этинилпиперидин, соль трифторуксусной кислоты (0,150 г, 0,724 ммоль), охлаждают до 0°С и добавляют ДИПЭА (308 мкл, 1,81 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем добавляют реагент ВОР (0,320 г, 0,724 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (L28) в виде белого твердого вещества (0,101 г. Выход:39,6%).

ЖХМС m/z 423[М+Н]⁺

Стадия 2: Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина (34)

MeI (33 мг, 0,232 ммоль) и NaN₃ (15,1 мг, 0,697 ммоль) растворяют в ТГФ/Н₂О (об./об.=1:1, 2,3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. L28 (98 мг, 0,232 ммоль), CuOAc (2,9 мг, 0,023 ммоль) и NaOAc (57,2 мг, 0,697 ммоль) добавляют в реакционную смесь и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, и органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (34) в виде желтого твердого вещества (1,6 мг. Выход:1,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,75 (с, 2Н), 8,24 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,27 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,97 (с, 5Н), 3,24 (дд, J=15,9, 7,3 Гц, 4Н), 2,96 (Д, J=11,0 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=16,2, 6,5 Гц, 2Н), 2,00 (д, J=11,5 Гц, 2Н), 1,66 (дд, J=20,0, 11,1 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 480 [М+Н]⁺

[Пример 35] Синтез N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (35)

Стадия 1: Синтез N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-винил пиримидин-2-амин a (imL24-1)

2-Аминоиндан (1 г, 7,508 ммоль), 2-хлор-5-винилпиримидин (0,704 г, 5,005 ммоль), и ДИПЭА (17 мл, 100,1 ммоль) растворяют в 10 мл n-BuOH, затем подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции по ТСХ, реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток затем адсорбируют в силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (15% ЭА в гексане) с получением рассматриваемого соединения (imL24-1) в виде белого твердого вещества (0,837 г, Выход:47%).

ЖХМС m/z 238 [М+Н]⁺

Стадия 2: Синтез 5-(3-Бром-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (L24)

После растворения 1,1-дибромформальдоксима (0,960 г, 6,742 ммоль) в ДМФ (7 мл) и охлаждения до -10°С, раствор imL24-l (0,8 г, 3,371 ммоль) и KHCO₃ (0,843 г, 8,428 ммоль) в Н₂О (7 мл) медленно добавляют по каплям в реакционную смесь и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После подтверждения завершения реакции по ТСХ, реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3 раза), и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. После фильтрации и концентрации, полученный остаток адсорбируют в силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25% ЭА в гексане) с получением рассматриваемого соединения (L24) в виде желтого твердого вещества (0,905 г. Выход:74,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,28 (с, 2Н), 7,25-7,16 (м, 4Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 4,84-4,77 (м, 1Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 3,21 (дд, J=17,3, 9,4 Гц, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н); ЖХМС m/z 360 [М+Н]⁺

Стадия 3: Синтез N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (35)

5-(3-бром-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амин (L24) (20 мг, 0,0557 ммоль), 4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин⋅HCl (3) (12,6 мг, 0,0668 ммоль) и Na₂CO₃ (14,8 мг, 0,139 ммоль) растворяют в t-BuOH 1 мл, затем подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе в течение 1 ч. После подтверждения завершения реакции по ТСХ, ее фильтруют и промывают раствором 10% МеОН в ДХМ. Остаток, полученный концентрацией фильтрата, адсорбируют в силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН в ДХМ) с получением рассматриваемого соединения (35) в виде желтого твердого вещества (10,8 мг, Выход:45,1%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,31 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,15 (тд, J=8,3, 3,2 Гц, 4Н), 5,25 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 3,59 (д, J=14, 2 Гц, 2Н), 3,25-3,10 (м, 4Н), 2,99-2,81 (м, 5Н), 1,91 (д, J=14,6 Гц, 2Н), 1,62 (д, J=9,0 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 431 [М+Н]⁺

[Пример 36] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амин (35) (29,8 мг, 0,0692 ммоль), I₂ (26,3 мг, 0,104 ммоль) и имидазол (14,1 мг, 0,208 ммоль) растворяют в толуоле (3 мл) и перемешивают при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, разбавляют ЭА, добавляют 10% Na₂S₂O₄, и перемешивают в течение 10 минут.1N NaOH добавляют в реакционную смесь для доведения рН до 8-10, и реакционную смесь экстрагируют ЭА. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток адсорбируют в силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (2% МеОН в ДХМ) с получением рассматриваемого соединения (36) в виде белого твердого вещества (12,8 мг. Выход: 44,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,68 (с, 2Н), 8,12 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,22-7,10 (м, 4Н), 6,73 (с, 1Н), 4,66 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,25 (дд, J=15,9, 7,6 Гц, 3Н), 3,00 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 2,90 (дд, J=15,8, 7,0 Гц, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,67 (д, J=9,8 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 429 [M+H]⁺

[Пример 37] Синтез N-(5,6-дифториндан-2-ил)-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4е) вместо 2-аминоиндана (7,3 мг, Выход: 30,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,31 (с, 1Н), 7,66-7,60 (м, 2Н), 7,25 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 5,26 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,61 (дд, J=14,0, 7,3 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=15,9, 7,3 Гц, 2Н), 3,17-3,09 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 3Н), 2,83 (дд, J=15,9, 6,8 Гц, 2Н), 1,91 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,62 (д, J=13,4 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 467 [M+H]⁺

[Пример 38] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 36, за исключением использования N-(5,6-дифториндан-2-ил)-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (Пример 37) вместо N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (35) (9,2 мг, Выход:71,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,13 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=23,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 4,68 (дд, J=13,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J=16,2, 7,5 Гц, 2Н), 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,87 (дд, J=16,2, 6,5 Гц, 2Н), 1,97 (д, J=12,5 Гц, 3Н), 1,72-1,60 (м, 2Н); ЖХМС m/z 465 [М+Н]⁺

[Пример 39] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (4b) вместо 2-аминоиндана (3,1 мг, Выход:17,5%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,35 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 6,82-6,97 (м, 2Н), 5,49 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,40 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,87-4,77 (м, 1Н), 3,73 (дд, J=13,2, 3,1 Гц, 2Н), 3,36 (м, 3Н), 3,11-2,93 (м, 4Н), 2,84 (тд, J=15, 6, 5,1 Гц, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 2Н); ЖХМС m/z 449 [M+H]⁺

[Пример 40] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 36, за исключением использования 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (Пример 39) вместо N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (35) (20,3 мг, Выход: 58%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,65 (с, 2Н), 8,02 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,89 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,81-4,66 (м, 1Н), 3,78 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,42-3,21 (м, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 2,02 (д, J=10,9 Гц, 2Н), 1,75 (м, 2Н); ЖХМС m/z 447 [М+Н]⁺

[Пример 41] Синтез N-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования (3,5-дифторфенил)метанамина вместо 2-аминоиндана (8,3 мг. Выход: 18,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (с, 2Н), 7,89 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 7,65 (ушс, 1Н), 7,04 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 5,24 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,13 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 2Н), 2,96-2,87 (м, 3Н), 1,90 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=23,3, 14,4 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 441 [М+Н]⁺

[Пример 42] Синтез N-бензил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования фенилметанамина вместо 2-аминоиндана (6,2 мг. Выход: 12,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (с, 2Н), 7,82 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,64 (ушс, 1Н), 7,27 (д, J=4,3 Гц, 4Н), 7,19 (дд, J=8,5, 4,2 Гц, 1Н), 5,23 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,12 (дд, J=15,9, 9,2 Гц, 2Н), 2,97-2,86 (м, 3Н), 1,90 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=21,2, 11,8 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 405 [М+Н]+

[Пример 43] Синтез N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования (3,4-дифторфенил)метанамина вместо 2-аминоиндана (9,7 мг. Выход: 20,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,29 (с, 2Н), 7,85 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,32 (дт, J=17,3, 7,3 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 5,24 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 3,12 (дд, J=15,6, 9,4 Гц, 2Н), 2,91 (дд, J=24,4, 11,8 Гц, 3Н), 1,90 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=20,6, 10,6 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 441 [М+Н]⁺

[Пример 44] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорбензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования (3,5-дихлорфенил)метанамина вместо 2-аминоиндана (4,8 мг. Выход: 10,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (с, 2Н), 7,90 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,62 (ушс, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 5,24 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,09 (дд, J=10,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,57 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,15 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 2Н), 1,90 (д, J=10,3 Гц, 2Н), 1,66-1,56 (м, 2Н); ЖХМС m/z 474 [М+Н]⁺

[Пример 45] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования бензо[d][1,3]диоксол-5-илметанамина вместо 2-аминоиндана (5,1 мг. Выход: 10,7%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (с, 2Н), 7,76 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,62 (ушс, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 6,75 (д, J=7, 7 Гц, 1Н), 5,94 (с, 2Н), 5,23 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,12 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 3Н), 1,90 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=19,9, 10,1 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 449 [М+Н]⁺

[Пример 46] Синтез N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]изоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 36, за исключением использования 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амина (Пример 45) вместо N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1Н-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина (35) (3,4 мг. Выход: 21%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,64 (с, 2Н), 8,25 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (м, 2Н), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 4,43 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,70 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 3,02-2,93 (м, 3Н), 1,96 (д, J=9,8 Гц, 2Н), 1,66 (дд, J=20,8, 12,7 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 447 [M+H]⁺

[Пример 47] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 2-(3,5-дихлорфенил)этан-1-амина вместо 2-аминоиндана (5,8 мг. Выход: 12,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,28 (с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 5,24 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 3,49 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 4Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,95 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 2,83 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,91 (д, J=17,4 Гц, 3Н), 1,62 (д, J=10,8 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 487 [М+Н]⁺

[Пример 48] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования (3-(метилсульфонил)фенил)метанамина вместо 2-аминоиндана (15,3 мг, Выход: 32,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,30 (с, 2Н), 7,96 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,76 (д, J=7, 5 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,24 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,31 (дд, J=15,6, 9,1 Гц, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 2,91 (дд, J=22,5, 10,5 Гц, 4Н), 1,90 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=23,4, 13,5 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 483 [М+Н]⁺

[Пример 49] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования (4-(метилсульфонил)фенил)метанамина вместо 2-аминоиндана (13,2 мг, Выход: 28,1%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,29 (с, 2Н), 7,97 (дд, J=9,6, 3,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (ушс, 1Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,23 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 4,61-4,54 (м, 2Н), 3,57 (Д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,31 (дд, J=15,9, 9,3 Гц, 2Н), 3,15 (д, J=2,1 Гц, 3Н), 3,13-3,08 (м, 1Н), 2,96-2,88 (м, 2Н), 1,90 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,61 (дд, J=21,0, 12,2 Гц, 2Н); ЖХМС m/ z 483 [M+H]⁺

[Пример 50] Синтез 5-(3-(4-(1Н-тетразол-5-ил) пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидина, соли трифторуксусной кислоты (im25) вместо 4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3) (15,7 мг. Выход: 65,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,31 (с, 2Н), 7,59 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=20,3 Гц, 4Н), 5,26 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 4,62-4,57 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н), 3,59 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=14,3, 6,8 Гц, 3Н), 3,15 (с, 2Н), 3,02-2,93 (м, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 1,95 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 1,74 (д, J=13,6 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 432 [М+Н]⁺

[Пример 51] Синтез 5-(3-(4-(5-(Дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 2-(дифторметил)-5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазола (im20) вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3) (3,7 мг. Выход: 13,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,31 (с, 1Н), 7,59 (т, J=134,0 Гц, 1Н), 7,59 (J=6,6 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 4Н), 5,26 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 4,59 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,58 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 3,26-3,11 (м, 5Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,86 (дд, J=15,7, 6,6 Гц, 2Н), 2,01 (дд, J=25,3, 16,9 Гц, 3Н), 1,77 (д, J=9,4 Гц, 1Н); ЖХМС m/z 482 [М+Н]⁺

[Пример 52] Синтез 5-(3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4е) вместо 2-аминоиндана на Стадии 1, и использования 4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидина, соли трифторуксусной кислоты (im25) вместо 4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3) на Стадии 3 (18,7 мг. Выход: 79%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,32 (с, 2Н), 7,62 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=9,5 Гц, 2Н), 5,26 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 4,61 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,20 (дд, J=16,2, 7,8 Гц, 5Н), 3,01-2,93 (м, 2Н), 2,83 (дд, J=15,8, 7,0 Гц, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,73 (дд, J=22,3, 13,3 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 468 [M+H]⁺

[Пример 53] Синтез N-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пиримидин-2-амина

Стадия 1: Синтез 5-(3-(4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 35, за исключением использования 5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4b) вместо 2-аминоиндана на Стадии 1, и использования 4-(1Н-тетразол-5-ил) пиперидина, соли трифторуксусной кислоты (im25) вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3) на Стадии 3 (15,4 мг. Выход: 46%).

ЖХМС m/z 450 [М+Н]⁺

Стадия 2: Синтез N-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пиримидин-2-амина

5-(3-(4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина (9,3 мг, 0,021 ммоль) растворяют в ДХМ, затем трифторуксусный ангидрид (6,5 мг, 0,031 ммоль) добавляют по каплям при 0°С. Температуру повышают до комнатной температуры, и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют трифторуксусный ангидрид (0,1 мл), и смесь перемешивают в течение еще 2 ч, затем реакционную смесь экстрагируют ДХМ, и органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над MgSO₄, фильтрации и концентрации, полученный остаток очищают преп-ТСХ (5% МеОН в ДХМ) с получением рассматриваемого соединения (0,5 мг. Выход: 4,7%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,33 (с, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 6,97-6,81 (м, 2Н), 5,42 (м, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 3,73 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 3,35 (с, J=6 Гц, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,13-2,94 (м, 4Н), 2,84 (тд, J=16,2, 5,5 Гц, 2Н), 2,27-2,14 (м, 2Н), 2,08-1,92 (м, 2Н); ЖХМС m/z 518 [М+Н]₊

[Пример 54] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 11, за исключением использования 7е вместо 7d (Выход: 8%).

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,03 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 5,68 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 4,94-4,84 (м, 1Н), 4,60-4,47 (м, 1Н), 4,04 (дд, J=13, 4, 3,1 Гц, 1Н), 3,41-3,34 (м, 3Н), 3,31-3,24 (м, 1Н), 2,86 (дд, J=16,0, 5,3 Гц, 2Н), 2,03 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 1,81 (дд, J=12,9, 4,8 Гц, 1Н), 1,40 (д, J=6,9 Гц, 3Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₄F₂N₉O [М+Н]⁺ 480,21, найдено 480,15.

[Пример 55] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования бензо[d][1,3]диоксол-5-илметанамина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина (Выход: 46%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,36 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 6,86-6,75 (м, 3Н), 5,95 (с, 2Н), 4,60 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 4,14 (дт, J=13,6, 3,7 Гц, 2Н), 3,27 (ддд, J=13,2, 11,8, 2,9 Гц, 2Н), 3,06 (тт, J=11,4, 3,7 Гц, 1Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,95-1,84 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 163,93, 162,18, 156,08, 155,79, 150,40, 147,95, 147,03, 132,12, 130,02, 120,89, 109,48, 108,36, 108,25, 101,10, 46,34, 45,42, 32,56, 30,65; МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₁H₂₂N₉O₃ [М+Н]⁺ 448,1840, найдено 448,1841.

[Пример 56] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дихлорбензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования (3,4-дихлорфенил)метанамина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (Выход: 36%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 5,88 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 4,67 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 4,20-4,11 (м, 2Н), 3,33-3,20 (м, 2Н), 3,12-3,00 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,94-1,84 (м, 2Н); МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₀H₂₀Cl₂N₉O [M+H]⁺ 472,1162, найдено 472,1162.

[Пример 57] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования (3,4-дифторфенил)метанамина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (Выход: 40%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 6,92-6,87 (м, 2Н), 6,71 (тт, J=8,9, 2,3 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,14-4,09 (м, 2Н), 3,29 (ддд, J=13,2, 11,9, 2,9 Гц, 2Н), 3,07 (тт, J=11,5, 3,6 Гц, 1Н), 2,20-2,14 (м, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CD₃OD) δ 163,99, 163,39 (кв, J=12, 8 Гц), 162,41, 156,13, 156,05, 149,06, 143,21, 128,77-127,05 (м), 110,17 (дд, J=11,9, 7,0 Гц), 102,74 (т, J=25,4 Гц), 46,45, 44,57 (д, J=2,3 Гц), 32,49, 30,86; МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₀H₂₀F₂N₉O [М+Н]⁺ 440,1753, найдено 440,1755.

[Пример 58] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дифторбензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования (3,4-дифторфенил)метанамина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (Выход: 43,4%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,77 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,22-7,07 (м, 3Н), 4,64 (с, 2Н), 4,12 (дт, J=13,3, 3,5 Гц, 2Н), 3,32-3,25 (м, 2Н), 3,07 (ддт, J=11,5, 7,8, 3,7 Гц, 1Н), 2,20-2,14 (м, 2Н), 1,87 (тд, J=12,0, 7,8 Гц, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CD₃OD) δ 163,96, 162,32, 156,11, 156,00, 151,38 (дд, J=74,0, 12,7 Гц), 149,02, 148,91 (дд, J=60,1, 12,7 Гц), 135,93 (дд, J=5,2, 3,7 Гц), 127,67, 123,55 (дд, J=6,3, 3,6 Гц), 117,00 (дд, J=90,3, 17,4 Гц), 109,33, 46,43, 44,37 (д, J=1,5 Гц), 32,47, 30,83; МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₀H₂₀F₂N₉O+[M+H]+ 440,1753, найдено 440,1754.

[Пример 59] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дибромбензил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования (3,5-дибромфенил)метанамина вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (Выход: 31,7%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78 (с, 2Н), 7,57 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, J=1,7 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,32-3,22 (м, 2Н), 3,12-3,01 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CD₃OD) δ 163,99, 162,31, 156,12, 156,05, 149,16, 143,10, 133,05, 129,37, 127,61, 123,22, 109,49, 46,45, 44,25, 32,48, 30,85; МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₀H₂₀Br₂N₉O⁺ [М+Н]⁺ 560,0152, найдено 560,0132.

[Пример 60] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина (4d) вместо 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амина, и использования этил-2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата вместо 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (Выход: 52%). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,61 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,15-4,08 (м, 4Н), 3,43-3,38 (м, 1Н), 3,34-3,32 (м, 1Н), 3,30-3,26 (м, 1Н), 3,08 (тт, J=11,5, 3,7 Гц, 1Н), 2,95-2,84 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,94-1,83 (м, 2H); ¹³C ЯМР (100 МГц, CD₃OD) δ 167,27, 163,85, 161,29, 157,08, 143,75, 140,30, 129,94, 128,07, 126,46, 120,51, 108,11, 52,82, 46,46, 39,90, 39,52, 32,52, 30,89, 24,59; МСВР (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₅BrN₉O [М+Н]⁺ 522,1360, найдено 522,1359.

[Пример 61] Синтез 5-(5-(4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дибром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5,6-дибром-2,3-дигидро-1H-инден-2-амина вместо 2,3-дигидро-1H-инден-2-амина, и использования этил-2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата вместо 2-хлорпиримидин-5-карбоксилата (Выход:50%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 11,96 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,49 (с, 2Н), 5,65 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,38-3,24 (м, 4Н), 3,07 (ддт, J=11,5, 7,8, 3,7 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=16,3, 5,4 Гц, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,19-2,13 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н); МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₂₄BrN₉O [М+Н]⁺ 600,04, найдено 600,05.

[Пример 62] Синтез 5-(3-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)пропил)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)пиримидин-2-амина

1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-он (Пример 17, 0,47 ммоль) растворяют в ДМФ и охлаждают до 0°С, затем алюмогидрид лития (LiAl₄, 0,10 ммоль) в АЦН медленно добавляют по каплям. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч, реакцию гасят 1N HCl. рН доводят до 7-8 водным раствором Na₂CO₃, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над Na₂SO, фильтруют, и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Этилацетат/Гексан) с получением рассматриваемого соединения (Выход:45%).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,17 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 3,14-3,08 (м, 2Н), 2,94-2,84 (м, 3Н), 2,58-2,50 (м, 4Н), 2,33 (т, J=11,7 Гц, 2Н), 2,12-2,06 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 4Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, CD₃OD) δ 161,24, 158,39, 148,90, 141,74, 127,35, 127,10, 125,17, 123,42, 58,21, 53,74, 53,12, 40,38, 32,70, 31,52, 28,14, 27,70; МС (ИЭР, m/z) рассчитано для C₂₃H₃₀N₇⁺ [М+H]⁺ 404,26, найдено 404,30.

[Пример 63] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 4-(пиперидин-4-ил)морфолина вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3), в виде белого твердого вещества (14,8 мг. Выход: 33,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,73 (с, 2Н), 8,24 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=13,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,93 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,59-3,48 (м, 4Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,6 Гц, 2Н), 3,06 (т, J=11,4 Гц, 2Н), 2,87 (дд, J=16,1, 6,5 Гц, 2Н), 2,46-2,35 (м, 4Н), 1,84 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 1,46 (ддд, J=16,3, 12,8, 4,8 Гц, 2Н), 1,19-1,11 (м, 1Н); ЖХМС m/z 484[M+H]⁺

[Пример 64] Синтез 1-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-3-Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ола

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ол(1-(пиперидин-4-ил)азетидин-3-ола) вместо 4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅HCl (3) в виде не совсем белого твердого вещества (25,1 мг. Выход: 59%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,73 (с, 2Н), 8,23 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 5,31 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,68 (дд, J=14,0, 7,2 Гц, 1Н), 4,23-3,99 (м, 2Н), 3,74 (дд, J=7, 7, 5,4 Гц, 2Н), 3,52 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 3,23 (дд, J=16,1, 7,5 Гц, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,87 (дд, J=15,9, 6,5 Гц, 2Н), 2,74 (с, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 1,71 (д, J=10,5 Гц, 2Н), 1,23 (д, J=12,6 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 470 [М+Н]⁺

[Пример 65] Синтез 1-(5-(2-((5, 6-дифтор-2, 3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-сульфонамида

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования пиперидин-4-сульфонамида вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅НС1 (3), в виде белого твердого вещества (20,7 мг. Выход: 47,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,76 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 8,26 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 6,82 (с, 2Н), 4,68 (дд, J=14,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,04 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,5 Гц, 2Н), 3,13 (т, J=11,4 Гц, 3Н), 2,87 (дд, J=16,0, 6,5 Гц, 2Н), 2,08 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,64 (квд, J=12,6, 4,5 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 478[М+Н]⁺

[Пример 66] Синтез 5-(1-(5-(2-((5,б-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 1, за исключением использования 5-(пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она вместо 4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидина⋅НС1 (3), в виде белого твердого вещества (10,9 мг, Выход: 24,9%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,14 (с, 1Н), 8,75 (д, J=9,9 Гц, 2Н), 8,26 (д, J=4,1 Гц, 1Н), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,68 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,21 (т, J=12,3 Гц, 4Н), 2,83 (дд, J=34,8, 13,5 Гц, 3H), 1,99 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 1,68 (дд, J=23,7, 12,3 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 483 [M+Н]⁺

[Пример 67] Синтез 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты

Стадия 1: Синтез метилпиперидин-4-карбоксилата, соли трифторуксусной кислоты (im29)

К раствору метил-1-(грег-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоксилата (0,2 г, 0,822 ммоль) в ДХМ (8,2 мл) добавляют ТФК (2,7 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением рассматриваемого соединения (im29) в виде белого твердого вещества (0,181 г. Выход: 91,5%), которое используют в следующей реакции без очистки.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,43 (ушс, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,23 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 2,91 (тд, J=12,6, 3,0 Гц, 2Н), 2,66 (дд, J=12,9, 9,0 Гц, 1Н), 1,96 (д, J=14,5 Гц, 2Н), 1,67 (тд, J=15,0, 4,0 Гц, 2Н)

Стадия 2: Синтез метил-1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоксилата (L29)

К раствору 7е (60 мг, 0,181 ммоль) в ДМФ (0,9 мл) добавляют im29 (52,2 мг, 0,217 ммоль) и охлаждают до 0°С. ДИПЭА (52 мкл, 0,543 ммоль) добавляют в реакционную смесь и перемешивают при той же температуре в течение еще 30 минут, затем добавляют реагент ВОР (96,1 мг, 0,217 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (L29) в виде светло-желтого твердого вещества (60,6 мг, 73,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,74 (с, 2Н), 8,24 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=14,0, 6,8 Гц, 1Н), 3,87 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,4 Гц, 2Н), 3,15 (т, J=11,0 Гц,2Н), 2,87 (дд, J=15,9, 6,5 Гц, 2Н), 2,79 (д, J=10,7 Гц, 1Н), 1,92 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 1,62 (дд, J=20,8, 11,1 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 457[М+Н]⁺

Стадия 3: Синтез 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (67)

К раствору L29 (10 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (0,1 мл) добавляют 1N NaOH (55 мкл, 0,055 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. 3N HCl добавляют в реакционную смесь для доведения рН до 2 ~ 4, и реакционную смесь экстрагируют ЭА. Органический слой собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют. Рассматриваемое соединение получают в виде белого твердого вещества (8,6 мг, 88,7%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,30 (ушс, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 8,24 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=13,7, 6,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,6 Гц, 2Н), 3,14 (т, J=11,0 Гц, 2Н), 2,87 (дд, J=15,9, 6,4 Гц, 2Н), 1,91 (д, J=13, 5 Гц, 2Н), 1,59 (д, J=9, 4 Гц, 2Н), 1,18 (д, J=24,2 Гц, 1Н); ЖХМС m/z 443[M+H]⁺

[Пример 68] Синтез 2-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты

Рассматриваемое соединение синтезируют по той же методике, как в Примере 67, за исключением использования трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата вместо метил-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (5,6 мг, 38,5%).

[Пример 69] Синтез 1- (5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-гидроксипиперидин-4-карбоксамида

К раствору 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (Пример 67) (68 мг, 0,154 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляют КДИ (37,4 мг, 0,231 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют NH₂OH-HCl (21,4 мг, 0,307 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют ЭА, органический слой собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения в виде белого твердого вещества (2,5 мг, 3,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10,49 (с, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 8,24 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,5 Гц, 2Н), 4,68 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 3,94 (д, J=13,1 Гц, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,12-3,01 (м, 2Н), 2,88 (дд, J=15,1, 8,0 Гц, 2Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,68-1,61 (м, 2Н), 0,83 (т, J=6,4 Гц, 2Н); ЖХМС m/z 458[М+Н]⁺

[Пример 70] Синтез N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-метокси-4-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

(4-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалат (L30) синтезируют по той же методике, как на Стадии 1-1 - Стадии 2-1 Примера 33, за исключением использования трет-бутил-4-этинил-4-фторпиперидин-1-карбоксилата вместо трет-бутил-4-этинилпиперидин-1-карбоксилата (90 мг, Выход: 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,76 (с, 2Н), 8,25 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 6,31 (с, 2Н), 4,69 (дд, J=14,0, 7,1 Гц, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,24 (дд, J=16,1, 7,5 Гц, 2Н), 2,93-2,82 (м, 4Н), 2,32 (м, 2Н), 1,11 (с, 9Н); ЖХМС m/z 598[M+H]⁺

К раствору L30 (80 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют K₂CO₃ (37 мг, 0,27 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Остаток, полученный концентрацией реакционной смеси, очищают колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с получением рассматриваемого соединения (70) в виде белого твердого вещества (20 мг. Выход: 31%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 2Н), 8,24 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,68 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 3,24 (дд, J=15,9, 7,5 Гц, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,88 (дд, J=15,9, 6,6 Гц, 2Н), 2,16 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н); ЖХМС m/z 496[M+H]⁺

[Пример 71] Синтез N- (5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-5-(5-(4-фтор-4-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина

N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-этинил-4-фторпиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин (L31) синтезируют по той же методике, как на Стадии 1 Примера 34, за исключением использования 4-этинил-4-фторпиперидина, соли трифторуксусной кислоты, вместо 4-этинилпиперидина, соли трифторуксусной кислоты (55 мг. Выход: 83%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,74 (с, 2Н), 8,26 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 4,68 (м,1Н), 4,02 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 3,68-3,48 (м, 4Н), 3,29-3,17 (м, 2Н), 2,94-2,81 (м, 2Н), 2,15-2,00 (м, 4Н); ЖХМС m/z 441[M+H]⁺

L31 (50 мг, 0,11 ммоль), триметилсилилазида (18 мкл, 0,14 ммоль) и йодид меди (I) (2,4 мг, 0,013 ммоль) добавляют к раствору смеси N,N-диметилформамид/метанол (9:1, 2 мл) и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией (Дихлорметан/Метанол) с получением рассматриваемого соединения (71) в виде белого твердого вещества (12 мг. Выход: 23%).

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,75 (с, 2Н), 8,26 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 4,74-4,62 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 2,92-2,84 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 4Н); ЖХМС m/z 484[М+Н]⁺

Экспериментальный пример. Оценка ингибирующей активности в отношении белка аутотаксина человека

(1) Способ

Раствор каждого синтезированного соединения (80 мкМ, 100% диметилсульфоксид) последовательно 5-кратно разводят диметилсульфоксидом с получением 6 концентраций. Каждую концентрацию соединения разводят в два раза 1х буфером для тестирования (50 мМ Tris-Cl (рН 8,0), 5 мМ KC1, 1 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 140 мМ NaCl, деионизированная вода, 1 мг/мл BSA), и 1 мкл (1,25% диметилсульфоксида) этой разведенной смеси распределяют в каждую лунку 96-луночного прозрачного круглодонного планшета. 9 мкл 1х буфера для тестирования добавляют в каждую лунку, затем добавляют 20 мкл 240 нМ белка аутотаксина человека (буфер: 50 мМ трис-HCl, рН 8,0, с 150 мМ хлорида натрия и 20% глицерина). 10 мкл обработанного ультразвуком 360 мкМ 18:1 LysoPC (разведенного 1х буфером для тестирования) добавляют в каждую лунку. Реакцию проводят в течение 2 часов во встряхиваемом инкубаторе при 37°С, и готовят вторичную реакционную смесь (набор для анализа холина, KA1662) (65 мкл 1х буфера для тестирования: 1 мкл холиноксидазы: 1 мкл красящего зонда). 60 мкл вторичной реакционной смеси добавляют в реакционную тарелку и подвергают реакции на шейкере в течение 30 минут. Используя микропланшетный ридер SpectraMax 1D3, измеряют абсорбцию при длине волны 570 нм. Долю ингибирующей активности (% ингибирования) рассчитывают по формуле: (1 - Абсорбция _{текстуриуемая группа}/Абсорбация _{контрольная группа}) Х 100.

(2) Результат

Долю ингибирующей активности в отношении белка аутотаксина рассчитывают для соединений примеров 1-71, что показано в Таблице 1 ниже.

Все синтезированные соединения примера 1 - примера 71 показали превосходную ингибирующую активность в отношении белка аутотаксина человека.

Вышеприведенное описание изобретения предназначено только для иллюстративных целей, и специалистам в области техники, к которой принадлежит изобретение, будет очевидно, что в описанное здесь изобретение могут быть внесены различные замены и модификации без отступления от сути изобретения или существенных признаков изобретения. Поэтому следует понимать, что описанные выше варианты осуществления предназначены только для иллюстрации изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Например, каждый из компонентов, описанных в единственной форме, также может быть реализован распределенным образом, и, аналогичным образом, компоненты, описанные как распределенные, также могут быть реализованы в комбинированной форме.

Объем изобретения указан следующей формулой изобретения. Смысл и объем формулы изобретения, а также все модификации или вариации, вытекающие из их эквивалентов, считаются входящими в объем изобретения.

Изобретение относится к производным пиперидина формулы 1, где X представляет собой C₆ арил C_1-4 алкил; конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором C₆ арильное кольцо конденсировано с неароматическим C₅ циклоалкильным кольцом, конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N, конденсировано с неароматическим C₅ циклоалкильным кольцом; или конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором C₆ арильное кольцо конденсировано с неароматическим 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 O, где X замещен или не замещен одним или более R¹; А представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S; L представляет собой -(СН₂)₃; -(СН₂)_аСО-; -(СН)_аСО-; (СН₂)_bO(СН₂)_cCO-; или 5-членный ароматический или не ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, где указанные а, b, с независимо представляют собой целое число от 1 до 5; В представляет собой СООН; СН₂СООН; CONHOH; SO₂NH₂; карбоксамидо; 4-5-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; R¹ представляет собой галоген или C_1-4 алкилсульфонил; R² представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, гидрокси, оксо (О) или С₆ арил C_1-4 алкил; R³ представляет собой водород, С_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или галоген; R⁴ представляет собой водород, галоген или С_1-4 алкил; R⁵ представляет собой водород или C_1-4 алкил. Также изобретение относится к применению соединений формулы 1 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина, применению соединений формулы 1 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения радиационно-индуцированного фиброза и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1. Также изобретение относится к производному пиперидина, представляющему собой N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин. Технический результат – соединения формулы 1, обладающие ингибирующей активностью в отношении аутотаксина. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 71 пр., 1 табл.

1. Производное пиперидина, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что:

<Формула 1>

,

X представляет собой C₆ арил C_1-4 алкил; конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором C₆ арильное кольцо конденсировано с неароматическим C₅ циклоалкильным кольцом; конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 N, конденсировано с неароматическим C₅ циклоалкильным кольцом; или конденсированное 9-членное бициклическое кольцо, в котором C₆ арильное кольцо конденсировано с неароматическим 5-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 O, где X замещен или не замещен одним или более R¹,

А представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,

L представляет собой -(СН₂)₃; -(СН₂)_аСО-; -(СН)_аСО-; (СН₂)_bO(СН₂)_cCO-; или 5-членный ароматический или не ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О, где указанные а, b, с независимо представляют собой целое число от 1 до 5,

В представляет собой СООН; СН₂СООН; CONHOH; SO₂NH₂; карбоксамидо; 4-5-членный неароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О; или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и О,

R¹ представляет собой галоген или C_1-4 алкилсульфонил,

R² представляет собой водород, С_1-4 алкил, С_1-4 галогеналкил, гидрокси, оксо (О) или С₆ арил C_1-4 алкил,

R³ представляет собой водород, С_1-4 алкил, C_1-4 алкокси или галоген,

R⁴ представляет собой водород, галоген или С_1-4 алкил,

R⁵ представляет собой водород или C_1-4 алкил.

2. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что X представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из бензила, фенэтила, дигидроинденила, дигидроциклопентапиразинила и бензодиоксолила.

3. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что А представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиридазина, пиразина, оксадиазола и тиадиазола.

4. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что L представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из (СН₂)₃-, -(СН₂)₂СО-, -(СН₂)₃СО-, -(СН)₂СО-, -СН₂ОСН₂СО-, оксазола, изоксазола, дигидроизоксазола и оксадиазола.

5. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что В представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из карбоксила, карбоксиметила, карбоксамидо, сульфонамида, азетидина, оксадиазола, имидазола, триазола и тетразола.

6. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из F, Cl, Br и метилсульфонила.

7. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R² представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из водорода, метила, дифторметила, трифторметила, гидрокси, оксо (О) и бензила.

8. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R³ представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из водорода, метила, метокси и F.

9. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой один, выбранный из группы, состоящей из водорода, Cl и метила.

10. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой водород или метил.

11. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, состоящей из:

[1] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[2] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[3] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[4] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[5] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[6] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дихлор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[7] N-(5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиразин-6-амина,

[8] 6-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридазин-3-амина,

[9] 5-(5-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[10] N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[11] N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[12] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиридин-2-амина,

[13] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиразин-2-амина,

[14] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-хлорпиридин-2-амина,

[15] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорбензил)пиримидин-2-амина,

[16] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амина,

[17] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-она,

[18] 1-(4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)пропан-1-она,

[19] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-она,

[20] 1-(4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бутан-1-она,

[21] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-она,

[22] 1-(4-(1H-имидазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4-(5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бутан-1-она,

[23] 1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-2-((5-((2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метокси)этан-1-она,

[24] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[25] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[26] 5-(5-(4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[27] 5-(5-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[28] 5-(5-(4-(1H-тетразол-1-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[29] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[30] (Е)-1-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-3-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)проп-2-ен-1-она,

[31] 5-(5-(4-(1-бензил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)оксазол-2-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[32] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амина,

[33] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[34] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[35] N-индан-2-ил-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[36] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[37] N-(5,6-дифториндан-2-ил)-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[38] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[39] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[40] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)изоксазол-5-ил)-N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[41] N-[(3,5-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[42] N-бензил-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[43] N-[(3,4-дифторфенил)метил]-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[44] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорбензил)пиримидин-2-амина,

[45] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амина,

[46] N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-5-[3-[4-(1H-триазол-5-ил)-1-пиперидил]изоксазол-5-ил]пиримидин-2-амина,

[47] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3,5-дихлорфенетил)пиримидин-2-амина,

[48] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(3-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амина,

[49] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)пиримидин-2-амина,

[50] 5-(3-(4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[51] 5-(3-(4-(5-(дифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[52] 5-(3-(4-(1H-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[53] N-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(3-(4-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)пиримидин-2-амина,

[54] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(2-метил-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина,

[55] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)пиримидин-2-амина,

[56] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дихлорбензил)пиримидин-2-амина,

[57] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дифторбензил)пиримидин-2-амина,

[58] 5-(5-(4-(1N-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,4-дифторбензил)пиримидин-2-амина,

[59] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(3,5-дибромбензил)пиримидин-2-амина,

[60] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амина,

[61] 5-(5-(4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-(5,6-дибром-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-4-метилпиримидин-2-амина,

[62] 5-(3-(4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)пропил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)пиримидин-2-амина,

[64] 1-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)азетидин-3-ола,

[65] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-сульфонамида,

[66] 5-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3H)-она,

[67] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,

[68] 2-(1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-4 -ил)уксусной кислоты,

[69] 1-(5-(2-((5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-N-гидроксипиперидин-4-карбоксамида,

[70] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-метокси-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина и

[71] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-фтор-4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амина.

12. Применение производного пиперидина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина.

13. Применение производного пиперидина или его фармацевтически приемлемой соли по п. 12, отличающееся тем, что заболевание, связанное с активностью аутотаксина, выбрано из группы, состоящей из фиброзных заболеваний, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, респираторных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических заболеваний, рака и метастазов рака, глазных заболеваний, холестатической формы и других форм хронического зуда, а также острого или хронического отторжения трансплантата органа.

14. Применение производного пиперидина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина, которое выбрано из группы, состоящей из фиброзного заболевания, выбранного из идиопатического легочного фиброза (IPF), интерстициального заболевания легких, фиброза печени, цирроза печени, неалкогольного стеатогепатита, фиброза миокарда и сосудов, фиброза почек, фиброза кожи, гломерулосклероза, фиброза миокарда и фиброза сосудов; воспалительного заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, остеоартрита, атопического дерматита, воспалительного заболевания кишечника, воспалительного заболевания дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких (COPD) и астмы; аутоиммунного заболевания, выбранного из рассеянного склероза и склеродермии; респираторного заболевания, выбранного из вызванного асбестом фиброза легких и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS); сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из атеросклероза, инфаркта миокарда, артериальной и легочной гипертензии, сердечной аритмии, инсульта и других сосудистых повреждений; метаболического заболевания, выбранного из ожирения и диабета; рака и метастазов рака, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, рака легких, рака предстательной железы, мезотелиомы, глиомы, карциномы печени, рака желудочно-кишечного тракта, рака поджелудочной железы, и его прогрессирования и метастатической инвазии; глазного заболевания, выбранного из пролиферативной и непролиферативной (диабетической) ретинопатии, сухой и влажной возрастной дегенерации желтого пятна (AMD), отека желтого пятна, окклюзии центральной артерии/вены, травматического повреждения и глаукомы; холестатической формы и других форм хронического зуда; и острого или хронического отторжения трансплантата органа.

15. Применение производного пиперидина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения радиационно-индуцированного фиброза.

16. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения радиационно-индуцированного фиброза, содержащая производное пиперидина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемую добавку.

17. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, связанного с активностью аутотаксина, содержащая производное пиперидина или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемую добавку.

18. Производное пиперидина или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой [63] N-(5,6-дифтор-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-5-(5-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин-2-амин.