СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО ОПЕРАБЕЛЬНЫМ И МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ НЕОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2018 года по МПК A61B18/04 A61N7/02 A61K31/337 A61K31/675 A61K31/704 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, в частности к способам комбинированного лечения больных первично операбельным (клиническая стадия IIА -T2N0M0 при тройном негативном биологическом подтипе; IIВ и IIIА) и местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы (клинические стадии IIIВ, IIIС).

Рак молочной железы (РМЖ) - наиболее социально значимое онкологическое заболевание женщин во всем мире, характеризующееся высочайшей распространенностью, поздней выявляемостью и высокой смертностью (С.Б. Шахсуварян С.Б, Красновская Е.С, Верташ О.Ю. Рак молочной железы: классификация, диагностика, лечение, количественная оценка степени функциональных нарушений при осуществлении медико-социальной экспертизы медико-социальные проблемы инвалидности. 2016; 3:47-63).

В 2015 г. наибольшая доля контингента онкологических больных - 18,3% - была сформирована пациентами со злокачественными новообразованиями молочной железы. Распространенность рака молочной железы в 2015 г. составила 426,4 на 100 тыс. населения. Среди больных с впервые установленным диагнозом рак молочной железы на I-II стадиях был выявлен в 69,5% случаев; на III стадии - в 21,9%; на IV стадии - в 8,1% случаев. Летальность больных раком молочной железы в течение года с момента установления диагноза злокачественного новообразования в России в 2015 г. составила 6,6% от числа больных, впервые взятых на учет в предыдущем году (Состояние онкологической помощи населению России в 2015 году. Под редакцией Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "ФМИРЦ" Минздрава России. 2016. 236 с.).

Заболеваемость раком молочной железы увеличивается с возрастом, начиная с 40 лет, и достигает пика в 60-65 лет. Средняя 5-летняя выживаемость больных раком данной локализации составляет 55%. Для женщин 20-44 лет рак молочной железы является главной причиной смерти и инвалидности (Денисов И.Н., Шевкута Г.В., Грушко И.П. Рак молочной железы. Клинические рекомендации для врачей общей практики (семейных врачей). Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации». Москва - Ростов-на-Дону. 2015. 32 с.).

Анализ клинических наблюдений свидетельствует, что эффективность терапии больных РМЖ зависит, в основном, от степени распространенности опухолевого процесса на момент начала лечения, при этом определяющее значение имеет факт наличия метастатического поражения регионарных опухоли лимфатических узлов (Давыдов М.И., Вельшер Л.З., Поляков Б.И. и др. Онкология: модульный практикум. Учебное пособие. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 320 с.).

В настоящее время неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) рекомендуется больным с доказанным инвазивным первично операбельным РМЖ - клинические стадии IIА (T2N0M0) IIВ (T2N1M0, T3N0M0), IIIА (T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции. Данное лечение может позволить в последствие выполнить органосохраняющую операцию, улучшить прогноз в случае достижения полной морфологической регрессии у больных РМЖ с тройным негативным и HER2 положительным (не люминальным) подтипами, оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае неэффективности.

Проведение лекарственного лечения больным местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы (клинические стадии IIIВ, IIIС - Т0-2N2M0, T3N1-2M0, T4N0-2M0, Тлюбая N3М0) осуществляется с целью уменьшение размеров опухоли и достижения операбельного состояния (Болотина Л.В., Закиряходжаев А.Д., Малыгин С.Е., Медведев С. В., Пак Д.Д., Петровский А.В., Портной С.М., Рожкова Н.И., Рассказова Е.А., Сарибекян Э.К., Стенина М.Б., Трофимова О.П., Тюляндин С.А., Фролова М.А., Хмелевский Е.В. Клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению больных раком молочной железы. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». 2014. 51 с.).

Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия (High Intensive Focused Ultrasound, HIFU-терапия, HIFU аблация, УЗ аблация) - современный метод неинвазивной локальной термической аблации опухолей различной локализации, использующийся как с целью радикального лечения, так и паллиативной помощи пациентам, страдающим локализованными, местно-распространенными или генерализованными процессами. Метод HIFU основан на распространении механических волн с частотой выше 20000 герц рассеянными пучками через ткани с фокусировкой в заданной зоне (точке фокуса), в которой происходит каскад взаимосвязанных процессов, вызывающих локальный некроз тканей.

Помимо механизма прямого термического воздействия на пролиферирующие клетки, в процессе HIFU аблации происходит разрушение сосудов в зоне воздействия, участвующих в питании опухоли, что позволяет нарушить взаимозависимыми порочный круг опухолевого ангиогенеза и предотвратить неконтролируемый рост опухоли (Liming Guan, Gang Xu. Damage effect of high-intensity focused ultrasound on breast cancer tissues and their vascularities. Guan and Xu World Journal of Surgical Oncology (2016) 14:153).

Многие авторы также отмечают возможность развития местного и системного противоопухолевого иммунного ответа организма на антигены, образующиеся в результате распада опухолевой ткани в зоне аблации (Renske J.Е. van den Bijgaart, Dylan С.Eikelenboom, Martijn Hoogenboom, Jurgen J. Futterer, Martijn H. den Brok, Gosse J. Thermal and mechanical high-intensity focused ultrasound: perspectives on tumor ablation, immune effects and combination strategies. Cancer Immunol Immunother. 2017; 66(2):247-258).

Эффективность и безопасность проведения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии локализованного операбельного рака молочной железы продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Морфологическая картина локального коагуляционного термического некроза в удаленных препаратах молочных желез после проведения аблации отмечается в 70-100% случаев (Laura G. Merckel, Floor М. Knuttel, Roel Deckers, Thijsvan Dalen, Gerald Schubert, Nicky H.G.M. Peters, TeunWeits5, Paul J. van Diest, Willem P. Th. M. Mali, Paul H.H.B. Vaessen, Joost M.H.H. van Gorp, Chrit T.W. Moonen, Lambertus W. Bartels, Maurice A.A.J. vanden Bosch. First clinical experience with a dedicated MRI-guided high-intensity focused ultrasound system for breast cancer ablation. Eur Radiol. 2016; 26:4037-4046. Feng Wu, Zhi-Biao Wang, You-De Cao, Xue-Qiang Zhu, Hui Zhu, Wen-Zhi Chen, Jiang-Zhong Zou. "Wide local ablation" of localized breast cancer using high intensity focused ultrasound. Journal of Surgical Oncology. 2007; 96(2):130-136. Zhou YF. High intensity focused ultrasound in clinical tumor ablation. World J Clin Oncol. 2011; 2: 8-27). Однако данный способ предусматривает лечение локальных первично операбельных форм РМЖ, которые не требуют проведения системной химиотерапии на предоперационном этапе и характеризуются более благоприятным прогнозом для больных.

В качестве наиболее часто встречаемых осложнений, связанных с HIFU-терапией злокачественных новообразований молочной железы, описывают развитие боли в зоне лечения (40,1%), отека мягких тканей молочной железы на стороне поражения (16,8%), ожоги кожи I-II степени (4,2%) (Peek М.С., Ahmed М., Napoli A., ten Haken В., Мс Williams S., Usiskin S.I., Pinder S.E., van Hemelrijck M., Douek M. Systematic review of high intensity focused ultrasound ablation in the treatment of breast cancer. Br J Surg. 2015 Jul; 102(8):873-82).

Эффективность применения HIFU-терапии в лечении местно-распространенного опухолевого процесса была продемонстрирована у больных погранично резектабельным раком поджелудочной железы. В исследовании приняли участие 30 больных погранично резектабельным раком поджелудочной железы, перенесших HIFU-терапию на первом этапе комбинированного лечения до оперативного вмешательства. При оценке компьютерных томограмм после HIFU-терапии деструкция целевых зон была описана у 28 пациентов и в дальнейшем подтверждена результатами планового морфологического исследования операционного материала как коагуляционный некроз. У 2 больных существенной разницы в перфузии опухолевых очагов при РКТ отмечено не было. Общая эффективность абляции после HIFU-терапии составила 71,5%. Операции в радикальном объеме были проведены 28 больным. Все пациенты в послеоперационном периоде получали химиотерапию препаратом гемцитабин. Резектабельность погранично резектабельных злокачественных опухолей поджелудочной железы после проведенной на первом этапе HIFU-терапии по данным вышеописанного исследования составила 93,3%. Частота операций в объеме R0 составила 92,7%, а 1-летняя выживаемость данной группы больных – 96,7% (Guojing Wang, Dinghua Zhou. Preoperative ultrasound ablation for borderline resectable pancreatic cancer: A report of 30 cases. Ultrasonics Sonochemistry. 2015(27): 694-702). В данном исследовании больные не получали предоперационную химиотерапию параллельно с локальным УЗ воздействием, что могло бы увеличить показатели эффективности лечения.

В 2012 г китайскими учеными опубликован клинический случай достижения полной клинико-лабораторной ремиссии у больного местно-распространенным раком поджелудочной железы, размерами 40×32 мм по данным компьютерной томографии, которому было проведено комбинированное лечение: 6 курсов химиотерапии препаратами гембитабин 1000 мг/м² + капецитабин 800 мг/м² и 27 сеансов HIFU-терапии. Период наблюдения составил 22 месяца с момента появления первых симптомов болезни. Каждый сеанс HIFU терапии проводили без обезболивания и седации, в течение 60-90 мин. Обрабатывали весь объем опухоли с захватом 5 мм окружающей нормальной ткани (Patrick Chi-Pan LAU, Shu Fan ZHENG, Wai Tat NG, Simon Chun-Ho YU Inoperable pancreatic adenocarcinoma rendered complete remission by high-intensity focused ultrasound concurrent with gemcitabine-capecitabine chemotherapy: Case report and topic review. Journal of Digestive Diseases. 2012; 13; 60-64).

Данный способ предусматривает лечение только местно-распространенной формы рака поджелудочной железы, характеризующейся глубоким расположением опухоли в теле пациента относительно кожи, значительной рассеиваемостью УЗ лучей за счет рядом расположенных воздухосодержащих трубчатых структур (желудок, кишка), интенсивным теплоотведением кровотоком в крупных сосудах гепатопанкреатодуоденальной зоны. Несмотря на это основными осложнениями данного лечения являются ожоги кожи I-II ст., склеротические изменения в подкожной жировой клетчатки передней брюшной стенки, образование псевдокист поджелудочной железы, тромбоз воротной вены (Xiong LL, Hwang JH, Huang XB et al. Early clinical experience using high intensity focused ultrasound for palliation of inoperable pancreatic cancer. JOP 2009; 10:123-129; Orsi F, Zhang L, Arnone P et al. High-intensity focused ultrasound ablation: effective and safe therapy for solid tumors in difficult locations. AJR Am J Roentgenol 2010; 195:245-252). Зачастую больные с описанной распространенностью процесса к моменту начала лечения имеют ослабленное общесоматическое состояние (ECOG 2-3), что приводит к снижению переносимости и эффективности лечения и низким показателям выживаемости.

Самым близким является способ проведения неоадъювантной комбинированной полихимиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (программа NSABP В-30), при котором продемонстрирована эффективность схемы 4АС→4Т в качестве оптимального режима проведения НАПХТ у данной категории больных. Показано, что последовательное назначение доксорубицина и доцетаксела (4АС→4Т) превосходит оба одновременных режима (4АТ и 4ТАС) по показателю общей выживаемости больных.

Однако число объективных ответов опухоли на лечение колебалось лишь в пределах 53-82% (Bontembal М., Creemers G.J., Braun H.J., de Boer A.C., Janssen J.T., Leys R.B. et al. Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of the Dutch Community Setting Trial for the Clinical trial group of the Comprehensive Cancer Centre. J. Clin. Oncol. 2005; 23:7801-8; Jassem J., Т., A., Jelic S., Gorbunova V., Mrsic-Krmpotic Z. et al. Doxorubicin and paclitaxel versus fluorouracil, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for women with metastatic breast cancer: final results of a randomized phase III multicenter trial. J. Clin. Oncol. 2001; 19:1707-15; Figgit D.P., Wiseman L.R. Docetaxel: an update of its use in advanced breast cancer. Drugs. 2000; 59(3):621-51).

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности проведения НАПХТ и достижение максимальной редукция объема опухолевого очага (с минимизацией риска развития таких побочных эффектов аблационных методов воздействия, как ожоги кожи I-II степени, развитие высоко интенсивного болевого синдрома в зоне лечения), что обеспечит перевод местно-распространенного процесса в локализованный и даст возможность выполнения следующим этапом радикального оперативного вмешательства в минимальном объеме.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что так же, как и в известном способе, всем больных первично операбельным (клиническая стадия IIА - T2N0M0 при тройном негативном биологическом подтипе; IIВ и IIIА) и местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы (клинические стадии IIIВ, IIIС) проводят курсы неоадъювантной комбинированной полихимиотерапии по схеме 4АС→4Т: введения доксорубицина 60 мг/м² + циклофосфана 600 мг/м² каждые 3 недели, далее 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно.

Особенностью заявляемого способа является то, что параллельно с проведением специфического лекарственного лечения по стандартной схеме, всем пациенткам проводят 8 курсов высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии первичного опухолевого образования молочной железы со средней акустической мощностью 300-600 Вт ежедневно, с перерывом в 3 недели, со следующим числом сеансов за курс:

- 3 сеанса при максимальном размере опухолевого очага до 30 мм,

- 4 сеанса при максимальном размере опухоли в диапазоне 31-40 мм,

- 5 сеансов при очаговых образованиях более 40 мм максимальным диаметром.

При этом в зависимости от высоты расположения тарелки с излучателями аппарата HIFU 2001 при позиционировании точки фокуса в целевую зону УЗ аблацию могут проводить в двух режимах:

- в одноточечном режиме с числом импульсов 5000-8000 в точку при расположении тарелки с излучателями во время воздействия на высоте менее 20 мм от нулевого значения (при низком пространственном расположении опухолевого очага в положении пациентки лежа на животе либо на боку на столе аппарата - при поверхностном расположении опухоли в крупной молочной железе с богато развитой железистой тканью);

- в зональном режиме с частотой импульсов 200-1000 в точку при расположении тарелки с излучателями на высоте 21 мм и более от нулевого значения.

Использование данного изобретения позволит повысить эффективность проведения системной специфической лекарственной терапии за счет редукции опухолевого объема, активации местного и системного противоопухолевого иммунного ответа на антигены некротизированной опухолевой ткани, развития умеренного асептического перитуморального воспалительного процесса, приводящего к увеличению кровотока вокруг опухоли и интенсификации метаболических процессов данной зоны, а следовательно, улучшению доставки лекарственных средств к злокачественному новообразованию и повышению эффективности системной химиотерапии.

Способ осуществляется следующим образом.

Всем больным на базе специализированного отделения в режиме круглосуточного стационара проводят курсы неоадьювантной комбинированной полихимиотерапии по схеме 4АС→4Т: доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м² каждые 3 недели, далее 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно. На следующие сутки после введения химиопрепаратов при условии удовлетворительного состояния пациента и отсутствия требующих коррекции гематологических отклонений больным проводят курс высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии, например, на аппарате HIFU-2001 Shenzhen Huikang Medical Apparatus Co., LTD, China, 2015. Число сеансов за один курс локального лечения определяется размером опухолевого очага в молочной железе:

3 сеанса при максимальном размере опухолевого очага до 30 мм,

4 сеанса при максимальном размере опухоли в диапазоне 31-40 мм,

5 сеансов при очаговых образованиях более 40 мм максимальным диаметром.

Сеансы проводят ежедневно. Курс лечения повторяют 1 раз каждые 3 недели.

Ультразвуковую абляцию осуществляют в положении пациентки лежа на животе либо на боку (для опухолей, располагающихся в латеральных квадрантах молочной железы) на столе аппарата HIFU-2001, с обязательным условием контакта кожного покрова в проекции опухолевого очага с дегазированной нагретой до 40°С водой. С целью фиксации молочных желез и опухоли, а также для достижения оптимального расположения целевого очага относительно тарелки с излучателями, всем пациенткам осуществляют тугую компрессию молочных желез пищевой пленкой с формированием свободного «окна» в проекции опухоли. Процедура осуществляется под контролем ультразвука (например, на аппарате Mindray DC-7, 2015 г). Наведение точки фокуса излучателей и выбор зоны воздействия осуществляют с помощью программы (например, HIFU-2001 Type High Intensity Focused Ultrasound Tumor Treatment System). При этом в зависимости от высоты расположения тарелки с излучателями аппарата HIFU 2001 при позиционировании точки фокуса в целевую зону УЗ аблацию могут проводить в двух режимах:

- в одноточечном режиме с числом импульсов 5000-8000 в точку при расположении тарелки с излучателями во время воздействия на высоте менее 20 мм от нулевого значения (минимальной высоты стояния тарелки с излучателями, предусмотренной конструкцией аппарата) - при низком пространственном расположении опухолевого очага в положении пациентки лежа на животе либо на боку на столе аппарата в случае поверхностного расположения опухоли в крупной молочной железе с богато развитой железистой тканью);

- в зональном режиме с частотой импульсов 200-1000 в точку при расположении тарелки с излучателями на высоте 21 мм и более от нулевого значения.

Число точек воздействия определяют в зависимости от размера опухолевого очага.

Длительность ультразвукового импульса составляет 200 мс, длительность паузы между импульсами - 30-100 мс, расстояние между точками воздействия в горизонтальной плоскости - 3-4 мм, по вертикальной оси - 7-8 мм. Средняя акустическая мощность воздействия составляет 300-600 Вт (в зависимости от уровня болевого порога пациента), корректируется в процессе процедуры с учетом жалоб пациентки. Общее время процедуры с учетом подготовки пациентки, наведения, самого процесса аблации составляет 40-80 мин. После выполнения сеанса всем больных проводят визуальный и пальпаторный осмотры молочной железы на стороне поражения и контрольное диагностическое ультразвуковой исследование зоны аблации с целью своевременного обнаружения развития чрезмерной местной воспалительной реакции кожи и мягких тканей данной области.

Клинические примеры выполнения

Клинический пример №1

Пациентка Е., 31 года, с клиническим диагнозом: Рак левой молочной железы IIIС ст. cT2N3M0; обратилась в Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» МЗ РФ с жалобами на наличие пальпируемого образования в левой молочной железе. По данным комплексного обследования в верхне-наружном квадранте левой молочной железы определяется гипоэхогенное, гиперденсное опухолевое образование размерами 21×14×16 мм, неправильной формы с нечетким контуром, с «дорожкой» инфильтрации к соску, рядом с которым располагается дополнительное аналогичное по структуре очаговое образование (отсев) размером до 8 мм, между данными узлами определяются множественные злокачественные кальцинаты. В левой надключичной области с переходом в подмышечную определяются вторично измененные лимфатические узлы размерами: в подключичной области - 16×9 мм, в подмышечной - 21×14 мм, 12×8 мм, 11×7 мм. При морфологическом исследовании биоптата из опухолевого образования левой молочной железы - инвазивный рак неспецифического типа G3 молочной железы с очажками некроза и наличием раковых эмболов в просвете лимфатических сосудов. По данным иммуногистохимического исследования - рецепторы эстрогенов-4 балла, рецепторы прогестерона-0 баллов, HER2/neu 2+, Ki67-35%, FISH-реакция положительная.

На базе отделения химиотерапии пациентке проведено 4 курса химиотерапии по схеме АС: доксорубицин 60 мг/м²+циклофосфан 600 мг/м² каждые 3 недели и 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно. Развития токсических эффектов лекарственного лечения не отмечено.

Параллельно с проведением химиотерапии, больной выполнено 8 курсов (24 сеанса) высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии первичной опухоли левой молочной железы (по 3 сеанса за 1 курс ежедневно, с перерывами между курсами в 3 недели).

С целью фиксации молочных желез и опухоли, а также для достижения оптимального расположения целевого очага относительно тарелки с излучателями, перед каждым сеансом осуществляли тугую компрессию молочных желез пациентки пищевой пленкой с формированием свободного «окна» в проекции опухоли.

На момент установки точки фокуса УЗ лучей в зону опухолевой ткани при УЗ разметке на аппарате HIFU 2001 во время первого сеанса лечения, высота расположения тарелки с излучателями составила 41 мм от нулевого значения.

Все сеансы аблации проводили в зональном режиме: среднее число импульсов в точку составило 510 (200-1000 имп.), длительность ультразвукового импульса - 200 мс, средняя длительность паузы между импульсами - 63,6 мс (50-100 мс), расстояние между точками воздействия в горизонтальной плоскости - 3-4 мм, по вертикальной оси - 7-8 мм, средняя акустическая мощность воздействия - 499 Вт (400-600 Вт). Среднее время сеансов составило 45,4 мин (43-66 мин).

При контрольном УЗИ левой молочной железы на момент окончания 8 курса HIFU-терапии - в верхне-наружном квадранте плохо дифференцируется единичное опухолевое образование, эхогенность которого повышена, близка к эхогенности с окружающей нормальной ткани, размерами 10×9×7 мм, в подключичной области определяется один измененный лимфатический узел размерами 12×7 мм, в подмышечной - три лимфатических узла 15×10 мм, 10×6 мм, 8×5 мм.

Ко 2-му сеансу каждого курса аблации пациентка отмечала развитие умеренной боли в области воздействия, при осмотре и ультразвуковом исследовании отмечалось развитие умеренного отека кожи и подкожной жировой клетчатки в зоне акустического доступа к опухоли. Данные явления полностью прошли через 18 дней после последней процедуры.

Клинический пример №2

Пациентка К., 34 лет, с клиническим диагнозом: Рак левой молочной железы IIВ ст. CT3N0M0, Her2/neu-позитивный, не люминальный подтип; обратилась в Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» МЗ РФ с жалобами на наличие пальпируемого образования в левой молочной железе. По данным УЗИ молочных желез и регионарных зон: в левой молочной железе в нижне-наружном квадранте, параареолярно лоцируется многодолевое гипонеоднородное опухолевое образование с единичными локусами кровотока и волнистым контуром, размерами 28×21×31 мм, без акустической тени, в регионарных зонах лимфооттока - без патологических изменений. При морфологическом исследовании биоптата из данного образования - инвазивный рак молочной железы без признаков специфичности G2 солидно-трабекулярного строения. По данным иммуногистохимического исследования - рецепторы эстрогенов-0 балла, рецепторы прогестерона-0 баллов, HER2/neu 3+, Ki67-25%.

На базе отделения химиотерапии пациентке проведено 4 курса химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м₂ каждые 3 недели) и 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно. В связи с возникновением у пациентки тошноты во время проведения 1 курса химиотерапии, дальнейшее введение препаратов проходило на фоне применения антиэметиков.

Параллельно с проведением химиотерапии, больной выполнено 8 курсов (32 сеанса) высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии первичной опухоли левой молочной железы (по 4 сеанса за 1 курс ежедневно, с перерывами между курсами в 3 недели).

С целью фиксации молочных желез и опухоли, а также для достижения оптимального расположения целевого очага относительно тарелки с излучателями, перед каждым сеансом осуществляли тугую компрессию молочных желез пациентки пищевой пленкой с формированием свободного «окна» в проекции опухоли.

При проведении УЗ разметки на аппарате HIFU 2001 выявлено низкое пространственное расположение опухолевого новообразования молочной железы в положении больной лежа на животе в связи с его расположением в передних отделах нижне-наружного квадранта, параареолярно. При установке точки фокуса УЗ лучей в зону опухолевой ткани, высота тарелки с излучателями составила 12 мм от нулевого значения. В связи с этим, аблацию опухолевой ткани проводили в одноточечном режиме со средним числом импульсов в точку 5389 (5000-7000 имп.), длительностью ультразвукового импульса 200 мс, средней длительностью паузы между импульсами 55 мс (30-100 мс), средней акустической мощностью воздействия 346 Вт (300-380 Вт). Среднее время сеансов составило 48,3 мин (40-55 мин).

При контрольном УЗИ левой молочной железы на момент окончания 8 курса HIFU-терапии - в нижнем латеральном квадранте левой молочной железы параареолярно определяется гипоэхогенное опухолевое образование неправильной формы, размерами 12×8×11 мм.

К каждому 3-му сеансу курса УЗ аблации пациентка отмечала развитие незначительной боли в области воздействия, купирующейся приемом нестероидного противовоспалительного препарата. При осмотре и ультразвуковом исследовании клинически значимых явлений развития местной воспалительной реакции не отмечали. Данные явления полностью прошли через 13 дней после последней процедуры.

Предложенное количество сеансов и трехнедельные перерывы между курсами аблации позволили избежать развития таких побочных эффектов, как ожоги кожи I-II степени, которые приводят к нарушению режима проведения химиотерапии за счет пролонгации перерыва между введениями препаратов до момента полной эпителизации кожного дефекта, а также развития высоко интенсивного болевого синдрома в зоне лечения, что ведет к снижению выходной мощности воздействия во время процедуры.

Таким образом, использование в клинической практике заявляемого способа проведения HIFU-терапии позволило осуществить одновременное лекарственное лечение и повторные процедуры аблации с максимальной эффективностью и переносимостью, при минимальной вероятности развития нежелательных побочных реакций.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения больных первично операбельным или местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы. Для этого проводят лекарственную терапию, включающую курсы неоадъювантной комбинированной полихимиотерапии (НАПХТ) по схеме 4АС→4Т: доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м² каждые 3 недели, далее 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно. Одновременно с лекарственной терапией осуществляют 8 курсов высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии (ВФУЗТ) со средней акустической мощностью 300-600 Вт ежедневно, с перерывом в 3 недели. При максимальном размере опухоли до 30 мм проводят 3 сеанса ВФУЗТ за 1 курс. При максимальном размере опухоли 31-40 мм – 4 сеанса за 1 курс. При максимальном размере опухоли более 40 мм – 5 сеансов за 1 курс. Способ обеспечивает повышение эффективности проведения НАПХТ, достижение максимальной редукции объема опухолевого очага при минимизации риска развития побочных эффектов – ожогов кожи I-II степени, развития высокоинтенсивного болевого синдрома в зоне лечения, перевод местно-распространенного процесса в локализованный с возможностью выполнения следующего этапа лечения - радикального оперативного вмешательства в минимальном объеме. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ комбинированного лечения больных первично операбельным или местно-распространенным неоперабельным раком молочной железы, включающий курсы неоадъювантной комбинированной полихимиотерапии по схеме 4АС→4Т: доксорубицин 60 мг/м² + циклофосфан 600 мг/м² каждые 3 недели, далее 12 введений паклитаксела 80 мг/м² еженедельно, отличающийся тем, что одновременно с лекарственной терапией пациенткам проводят 8 курсов высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой терапии со средней акустической мощностью 300-600 Вт ежедневно, с перерывом в 3 недели, со следующим числом сеансов за курс:

- 3 сеанса при максимальном размере опухоли до 30 мм,

- 4 сеанса при максимальном размере опухоли 31-40 мм,

- 5 сеансов при максимальном размере опухоли более 40 мм.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что локальное термическое воздействие проводят на высоте менее 20 мм от нулевого значения, с числом импульсов 5000-8000 в точку, либо при высоте 21 мм и более от нулевого значения, с частотой импульсов 200-1000 в точку.