(1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-Бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-он Российский патент 2023 года по МПК C07D487/20 A61K31/407 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному индивидуальному соединению класса спиро[пиррол-3,3'-пирролизинов] - (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-ону (1) формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в качестве исходного продукта для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявляемого соединения, отличающиеся от него различными по химической природе радикалами и их положениями, - (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-2'-нитро-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-оны (2) [Патент RU 2742883. (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-2'-Нитро-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-оны / Масливец А.Н., Дмитриев М.В., Баландина С.Ю., Мороз А.А.; заявл. 25.06.2020; опубл. 11.02.2021, бюл. №5] формулы:

2: R¹=С₆Н₄ОМе-4, R²=Ph (a); R¹=R²=Ph (б); R¹=Ph, R²=С₆Н₄Ме-4 (в).

Эталоном сравнения противомикробной эффективности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155], который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро [пиррол-3,3'-пирролизинов] веществ с противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7'7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-она (1), который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение синтезируют путем трехкомпонентной реакции 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-диона (3) с L-пролином и нитростиролом (4) в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:

Процесс ведут при кипячении, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3^,-пирролизин]-2(1Н)-она (1).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1Н-пиррол-2,3-диона (3) в 10 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль L-пролина и 1.0 ммоль нитростирола (4). Реакционную массу кипятили в течение 5 ч. Растворитель упаривали, образовавшийся осадок перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 41%, т.пл. 204-206°С.

Соединение (1) C₃₆H₃₁N₃O₄.

Найдено, %: С 75.81; Н 5.58; N7.25.

Вычислено, %: С 75.90; Н 5.49; N 7.38.

Соединение (1) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (1), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С²=О при 1728 см^-1 и бензоильной карбонильной группы при 1621 см^-1

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, CDCl₃, S, м.д.): 7.65 - 7.57 м (2Н, Н_аром), 7.49 - 7.44 м (2Н, Н_аром), 7.32 - 7.25 м (3Н, Н_аром), 7.18 - 7.12 м (1H, Н_аром), 7.06 - 6.92 м (4Н, Н_аром), 6.92 - 6.82 м (4Н, Н_аром), 6.63 уш. с (2Н, Н_аром), 6.49 дд (1H, J=11.0, 9.3 Гц, С^1'Н), 6.22 -6.16 м (2Н, Н_аром), 5.84 д (1H, J=11.0 Гц, С^2'Н), 4.87 дт (1H, J=9.3, 7.9 Гц, С^7а'Н), 4.56 д (1H, J=15.7 Гц, СН₂С₆Н₅), 4.12 д (1H, J=15.7 Гц, CH₂C₆H₃), 3.22 ддд (1H, J=10.8, 8.4, 5.7 Гц, СН₂), 3.02 тт (1H, J=6.6, 1.3 Гц, СН₂), 2.08 дтд (1H, J=12.8, 7.6, 1.7 Гц, СН₂), 1.95 - 1.73 м (2Н, СН₂), 1.57 ддт (1Н, J=12.8, 10.9, 7.8 Гц, СН₂).

Пример 2. Фармакологическое исследование (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-она (1) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) ж Escherichia coli (штамм 1257).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -М.: И-во Медицина, 2005. - 832 с]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл.

Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотность (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 микропланшетного спектрофотометра Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (1) проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штаммов Staphylococcus aureus и Escherichia coli в интервале концентраций - 31.2-250.0 мкг/мл и бактерицидное действие относительно штаммов Staphylococcus aureus и Escherichia coli в интервале концентраций - 62.5-500.0 мкг/мл

Заявляемый ранее неописанный в литературе (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1Н)-он может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциального лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии и фармакологии, а именно к новому биологически активному соединению - (1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-бензил-4-бензоил-1-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7а'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-ону, обладающему противомикробной активностью. 1 табл., 2 пр.

(1'S*,2'S*,3S*,7a'S*)-1-Бензил-4-бензоил-1'-нитро-2',5-дифенил-1',2',5',6',7',7a'-гексагидроспиро[пиррол-3,3'-пирролизин]-2(1H)-он формулы

обладающее противомикробной активностью.