ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 62/733029, поданной 18 сентября 2018 г., предварительной заявки США № 62/816637, поданной 11 марта 2019 г., и предварительной заявки США № 62/889929, поданной 21 августа 2019, описание каждой из которых включено в настоящий документа посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] В настоящем документе предложены соединения, предпочтительно, соединения, ингибирующие ферментативную тирозинкиназную активность белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, их композиции и способы их получения, а также способы ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, и способы лечения заболеваний, при которых модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] При хроническом миелоидном лейкозе (CML) филадельфийская хромосома (Ph), образованная реципрокной хромосомой t(9,22), перемещается в гемопоэтическую стволовую клетку. Эта хромосома несет онкоген BCR-ABL1, который кодирует химерный белок BCR-ABL1. Лекарства, которые ингибируют тирозинкиназную активность BCR-ABL1 посредством конкурентного механизма АТФ, такие как Gleevec®/Glivec® (иматиниб), Tasigna® (нилотиниб) и Sprycel® (дазатиниб), могут быть эффективными при лечении CML; однако у некоторых пациентов возникают рецидивы из-за появления клонов, устойчивых к лекарствам. Например, небольшие молекулы или их комбинации могут быть использованы для ингибирования активности мутаций BCR-ABL1 и BCR-ABL1 через сайт связывания АТФ, сайт связывания миристоила или комбинацию обоих сайтов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В одном аспекте в настоящем документе предложено соединение формулы (I) или (Ia):

или его таутомер или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных, где:

L представляет собой -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO₂- или -SO₂-NH-;

R¹ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, C(O)NR⁶R⁷, S(O)₂NR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, NR⁶SO₂R⁷ или C(O)OR⁶;

R² представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

R³ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, OR⁶ или NR⁶R⁷;

или R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил или необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой CH, C-(C₁-C₂ алкил) или C-галоген или N;

Z представляет собой CR⁵ или N;

R⁵ представляет собой H или галоген;

R⁶ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и

R⁷ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл,

при условии, что соединение является иным, чем (i) 1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 5-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]-1-метил- или (ii) 1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 5-[[(4-этоксифенил)сульфонил]амино]-1-метил-.

[0005] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IA-1):

(IA-1).

[0006] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, включающий контактирование с белком эффективного количества соединения или композиции, представленных в настоящем документе.

[0007] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения заболевания у пациента, при котором модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, представленных в настоящем документе.

[0008] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения лейкоза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, представленных в настоящем документе, где лейкозом является хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0009] Как используется в настоящем документе, применяются следующие определения, если не указано иное. Кроме того, если какой-либо термин или символ, используемый в настоящем документе, не определен, как изложено ниже, он должен иметь свое обычное значение в данной области техники.

[0010] Термин «включает» означает, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают другие. Выражение «состоящий по существу из», когда используется для определения композиций и методов, означает исключение других элементов, имеющих какое-либо существенное значение для комбинации. Например, композиция, состоящая по существу из элементов, как определено в настоящем документе, не будет исключать другие элементы, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики заявленного изобретения. Выражение «состоит из» означает исключение более чем следовых количеств, например, других ингредиентов и существенных описанных этапов метода. Варианты осуществления, определяемые каждым из этих переходных терминов, входят в объем настоящего изобретения.

[0011] Выражение «эффективное количество» или доза соединения или композиции относится к тому количеству соединения или композиции, которое приводит к желаемому результату на основе соответствия описания в данном документе. Эффективные количества могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на культурах клеток или экспериментальных животных, например, без ограничения, путем определения LD₅₀ (смертельная доза для 50% популяции) и ED₅₀ (терапевтически эффективная доза для 50% популяции).

[0012] Термин «эксципиент», как используется в настоящем документе, означает инертное или неактивное вещество, которое может быть использовано при производстве лекарственного средства или фармацевтического препарата, такого как таблетка, содержащая соединение по изобретению в качестве активного ингредиента. Термин эксципиент может охватывать различные вещества, включая, без ограничения, любое вещество, используемое в качестве связующего, разрыхлителя, покрытия, средства для прессования/инкапсуляции, крема или лосьона, смазки, растворов для парентерального введения, материалов для жевательных таблеток, подсластителя или ароматизатора, суспендирующего/гелеобразующего агента или агента для влажной грануляции. Связующие вещества включают, например, карбомеры, повидон, ксантановую камедь и т. д.; покрытия включают, например, фталат ацетата целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин, энтеросолюбильные покрытия и т. д.; вспомогательные средства для прессования/инкапсуляции включают, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу dc (dc=«прямо прессуемую»), мед dc, лактозу (ангидрат или моногидрат; необязательно в комбинации с аспартамом, целлюлозой или микрокристаллической целлюлозой), крахмал dc, сахарозу и так далее; разрыхлители включают, например, кроскармеллозу натрия, геллановую камедь, натрийгликолят крахмала и т. д.; кремы или лосьоны включают, например, мальтодекстрин, каррагинаны и т. д.; лубриканты включают, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и т. д.; материалы для жевательных таблеток включают, например, декстрозу, фруктозу dc, лактозу (моногидрат, необязательно в комбинации с аспартамом или целлюлозой) и т. д.; суспендирующие/гелеобразующие агенты включают, например, каррагинан, натрийгликолят крахмала, ксантановую камедь и т. д.; подсластители включают, например, аспартам, декстрозу, фруктозу dc, сорбит, сахарозу dc и т. д.; и агенты для влажной грануляции включают, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и т. д.

[0013] Термин «пациент» относится к млекопитающим и включает людей и других млекопитающих. Примеры пациентов включают, но не ограничиваются ими, мышей, крыс, хомяков, морских свинок, свиней, кроликов, кошек, собак, коз, овец, коров и людей. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «пациент» относится к человеку.

[0014] Выражение «фармацевтически приемлемый» относится к безопасному и нетоксичному, предпочтительно, in vivo, более предпочтительно, для введения человеку.

[0015] Выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой. Соединение, описанное в настоящем документе, может быть введено в виде фармацевтически приемлемой соли.

[0016] Термин «пролекарство» относится к соединению, которое после введения метаболизируется или иным образом преобразуется в биологически активное или более активное соединение (или лекарственное средство) в отношении по меньшей мере одного свойства. Пролекарство по отношению к лекарственному средству химически модифицируется таким образом, чтобы оно по сравнению с лекарством становилось менее активным или неактивным, но химическая модификация такова, что соответствующее лекарственное средство образуется в результате метаболических или других биологических процессов после того, как вводится пролекарство. Пролекарство может иметь, по сравнению с активным лекарственным средством, измененную метаболическую стабильность или транспортные характеристики, меньшее количество побочных эффектов или более низкую токсичность или улучшенный вкус (например, см. ссылку Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, страницы 388-392, включенную в настоящий документ в качестве ссылки). Пролекарство можно синтезировать с использованием реагентов, отличных от соответствующего лекарственного средства. Для иллюстрации и без ограничения пролекарства включают карбокси сложные эфиры, линейные и циклические сложные эфиры фосфорной кислоты и фосфорамид и фосфорамидаты, карбаматы, предпочтительно, фенольные карбаматы (то есть карбаматы, где гидроксильная группа является частью арильной или гетероарильной группы, где арил и гетероарил могут быть необязательно замещены) и тому подобное.

[0017] Термин «соль» относится к ионному соединению, образованному кислотой и основанием. Когда соединение, представленное в настоящем документе, содержит кислотную функциональную группу, такие соли включают, без ограничения, соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов и аммония. Как используется в настоящем документе, соли аммония включают соли, содержащие протонированные азотистые основания и алкилированные азотистые основания. Примеры и неограничивающие катионы, применимые в фармацевтически приемлемых солях, включают катионы Na, K, Rb, Cs, NH₄, Ca, Ba, имидазолия и аммония на основе встречающихся в природе аминокислот. Когда используемые в настоящем документе соединения содержат основные функциональные группы, такие соли включают, без ограничения, соли органических кислот, таких как карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты, и соли неорганических кислот, таких как галогенводородная, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобное. Примеры и неограничивающие анионы, используемые в фармацевтически приемлемых солях, включают оксалат, малеат, ацетат, пропионат, сукцинат, тартрат, хлорид, сульфат, бисульфат, моно-, ди- и трехосновный фосфат, мезилат, тозилат и тому подобное.

[0018] Выражение «терапевтически эффективное количество» или доза соединения или композиции относится к тому количеству соединения или композиции, которое приводит к уменьшению или подавлению симптомов или увеличению выживаемости у пациента. Результаты могут потребовать многократных доз соединения или композиции.

[0019] Термин «лечение» или «излечение» заболевания у пациента относится к 1) предотвращению возникновения заболевания у пациента, который предрасположен или еще не проявляет симптомов заболевания; 2) подавление болезни или остановка ее развития; или 3) улучшение состояния или регресс заболевания. Как используется в настоящем документе, термины «лечение» или «излечение» представляют собой подход к получению полезных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Для целей настоящего изобретения полезные или желаемые результаты включают, но не ограничиваются ими, одно или несколько из следующего: уменьшение еще одного симптома, вызванного заболеванием или расстройством, уменьшение степени заболевания или расстройства, стабилизация заболевания или расстройства (например, предотвращение или отсрочка обострения заболевания или расстройства), отсрочка возникновения или рецидива заболевания или расстройства, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания или расстройства, улучшение состояния заболевания или расстройства, обеспечение ремиссия (частичной или полной) заболевания или расстройства, уменьшение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания или расстройства, усиление эффекта другого лекарственного средства, используемого для лечения заболевания или расстройства, задержка прогрессирования заболевания или расстройства, повышающее качество жизни и/или продлевающее выживаемость пациента. Термин «лечение» также включает уменьшение патологических последствий заболевания или расстройства. Способы по изобретению предусматривают любой один или несколько из этих аспектов лечения.

[0020] Термин «изотопомер» соединения представляет собой соединение, в котором один или несколько атомов соединения заменены изотопами тех же самых атомов. Например, когда H заменен на D или T, или ¹²C заменен на ¹¹C, или ¹⁴N заменен на ¹⁵N. Например, и без ограничения, замена H на D может в некоторых случаях приводить к снижению скорости метаболизма и, следовательно, более длительному периоду полураспада. Замена H на T может предоставить радиолиганды, потенциально полезные в исследованиях связывания. Замена ¹²C короткоживущим изотопом ¹¹C может предоставить лиганды, полезные при сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Замена ¹⁴N на ¹⁵N предоставляет соединения, которые можно обнаруживать/контролировать с помощью спектроскопии ¹⁵N ЯМР. Например, изотопомер соединения, содержащего -CH₂CH₃, представляет собой такое соединение, которое содержит -CD₂CD₃ вместо -CH₂CH₃.

[0021] Термин «стереоизомер» или «стереоизомеры» относится к соединениям, которые различаются стереогенностью составляющих атомов, такой как, без ограничения, хиральность одного или нескольких стереоцентров или относящейся к цис- или транс-конфигурации двойной связи углерод-углерод или углерод-азот. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры.

[0022] Термин «таутомер» относится к альтернативным формам соединения, которые различаются положением протона, такие как енол-кето и имин-енамин таутомеры, или таутомерным формам гетероарильных групп, содержащих кольцевой атом, присоединенный как к кольцевой NH группе, так и к кольцевой =N группе, таким как пиразолы, имидазолы, бензимидазолы, триазолы и тетразолы.

[0023] Термин «алкил» относится к одновалентным насыщенным алифатическим гидрокарбильным группам, имеющим от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 10 атомов углерода, и, более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Этот термин включает, например, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (CH₃-), этил (CH₃CH₂-), н-пропил (CH₃CH₂CH₂-), изопропил ((CH₃)₂CH-), н-бутил (CH₃CH₂CH₂CH₂-), изобутил ((CH₃)₂CHCH₂-), втор-бутил ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), трет-бутил ((CH₃)₃C-), н-пентил (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-) и неопентил ((CH₃)₃CCH₂-). C_x алкил относится к алкильной группе, имеющей x число атомов углерода.

[0024] Термин «алкенил» относится к линейным или разветвленным одновалентным гидрокарбильным группам, имеющим от 2 до 6 атомов углерода и, предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим по меньшей мере 1 и, предпочтительно, от 1 до 2, участков винильной (>C=C<) ненасыщенности. Примерами таких групп являются, например, винил, аллил и бут-3-ен-1-ил. В этот термин включены цис- и транс-изомеры или смеси этих изомеров. C_x алкенил относится к алкенильной группе, имеющей x атомов углерода.

[0025] Термин «алкинил» относится к одновалентным гидрокарбильным группам с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющим от 2 до 6 атомов углерода и, предпочтительно, от 2 до 3 атомов углерода, и имеющим по меньшей мере 1, и, предпочтительно. от 1 до 2, участков ацетиленовой (-C≡C-) ненасыщенности. Примеры таких алкинил группы включают ацетиленил (-C≡CH) и пропаргил (-CH₂C≡CH). C_x алкинил относится к алкинильной группе, имеющей x-число атомов углерода.

[0026] Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, или, более предпочтительно, от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующего: алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, ариламино, замещенный ариламино, гетероариламино, замещенный гетероариламино, циклоалкиламино, замещенный циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO₃H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, сульфониламино, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0027] Термин «замещенный алкенил» относится к алкенильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, и, предпочтительно, от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующего: алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, ариламино, замещенный ариламино, гетероариламино, замещенный гетероариламино, циклоалкиламино, замещенный циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO₃H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, сульфониламино, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе, и при условии, что гидрокси или тиоловый заместитель не присоединены к винильному (ненасыщенному) атому углерода.

[0028] Термин «замещенный алкинил» относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей, и, предпочтительно, от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующего: алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, ариламино, замещенный ариламино, гетероариламино, замещенный гетероариламино, циклоалкиламино, замещенный циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO₃H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, сульфониламино, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе, и при условии, что гидрокси или тиоловый заместитель не присоединен ацетиленовому атому углерода.

[0029] Термин «алкокси» относится к группе -O-алкил, где алкил имеет значения, определенные в настоящем документе. Алкокси включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси и н-пентокси.

[0030] Термин «замещенный алкокси» относится к группе -O-(замещенный алкил), где замещенный алкил имеет значения, определенные в настоящем документе. Предпочтительные замещенные алкильные группы в группе -O-(замещенный алкил) включают галогенированные алкильные группы и, в частности, галогенированные метильные группы, такие как трифторметил, дифторметил, фторметил и тому подобное.

[0031] Термин «ацил» относится к группам H-C(O)-, алкил-C(O)-, замещенный алкил-C(O)-, алкенил-C(O)-, замещенный алкенил-C(O)-, алкинил-C(O)-, замещенный алкинил-C(O)-, циклоалкил-C(O)-, замещенный циклоалкил-C(O)-, арил-C(O)-, замещенный арил-C(O)-, гетероарил-C(O)-, замещенный гетероарил-C(O)-, гетероциклил-C(O)- и замещенный гетероциклил-C(O)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе. Ацил включает «ацетильную» группу CH₃C(O)-.

[0032] Термин «ациламино» относится к группам -NR³⁰C(O)алкил, -NR³⁰C(O)замещенный алкил, -NR³⁰C(O)циклоалкил, -NR³⁰C(O)замещенный циклоалкил, -NR³⁰C(O)алкенил, -NR³⁰C(O)замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси-NR³⁰C(O)алкинил, -NR³⁰C(O)замещенный алкинил, -NR³⁰C(O)арил, -NR³⁰C(O)замещенный арил, -NR³⁰C(O)гетероарил, -NR³⁰C(O)замещенный гетероарил, -NR³⁰C(O)гетероциклил и -NR³⁰C(O)замещенный гетероциклил, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или замещенный циклоалкил; и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0033] Термин «ацилокси» относится к группам алкил-C(O)O-, замещенный алкил-C(O)O-, алкенил-C(O)O-, замещенный алкенил-C(O)O-, алкинил-C(O)O-, замещенный алкинил-C(O)O-, арил-C(O)O-, замещенный арил-C(O)O-, циклоалкил-C(O)O-, замещенный циклоалкил-C(O)O-, гетероарил-C(O)O-, замещенный гетероарил-C(O)O-, гетероциклил-C(O)O- и замещенный гетероциклил-C(O)O-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0034] Термин «амино» относится к группе -NH₂.

[0035] Термин «замещенный амино» относится к группе -NR³¹R³², где R³¹ и R³² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, ариламино, замещенный ариламино, гетероариламино, замещенный гетероариламино, циклоалкиламино, замещенный циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, сульфониламино и замещенный сульфонил, и где R³¹ и R³² необязательно соединены вместе с азотом, связанным с ними, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что R³¹ и R³² оба не являются водородом, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе. Когда R³¹ представляет собой водород и R³² представляет собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается в данном документе как алкиламино. Когда R³¹ и R³² представляют собой алкил, замещенная аминогруппа иногда упоминается в настоящем документе как диалкиламино. Когда говорят о монозамещенном амино, это означает, что либо R³¹, либо R³² представляет собой водород, но не оба вместе. Когда говорится о дизамещенном амино, это означает, что ни R³¹ ни R³² не являются водородом.

[0036] Термин «аминокарбонил» относится к группе -C(O)NR³³R³⁴, где R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0037] Термин «аминотиокарбонил» относится к группе -C(S)NR³³R³⁴, где R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0038] Термин «Аминокарбониламино» относится к группе -NR³⁰C(O)NR³³R³⁴, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, и R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0039] Термин «аминотиокарбониламино» относится к группе -NR³⁰C(S)NR³³R³⁴, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, и R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0040] Термин «аминокарбонилокси» относится к группе -O-C(O)NR³³R³⁴, где R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0041] Термин «аминосульфонил» относится к группе -SO₂NR³³R³⁴, где R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0042] Термин «аминосульфонилокси» относится к группе -O-SO₂NR³³R³⁴, где R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0043] Термин «аминосульфониламино» относится к группе -NR³⁰-SO₂NR³³R³⁴, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, циклоалкил или замещенный циклоалкил, и R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0044] Термин «амидино» относится к группе -C(=NR³⁵)NR³³R³⁴, где R³³, R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил, и где R³³ и R³⁴ необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкокси, замещенный алкокси, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0045] Термин «арил» или «Ar» относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе из 6-14 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил (Ph)) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут быть или могут не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он-7-ил и тому подобное) при условии, что точка присоединения находится на ароматическом атоме углерода. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил.

[0046] Термин «замещенный арил» относится к арильным группам, которые замещены от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, или, более предпочтительно, от 1 до 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующего: алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, ариламино, замещенный ариламино, гетероариламино, замещенный гетероариламино, циклоалкиламино, замещенный циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO₃H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, сульфониламино, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0047] Термин «арилокси» относится к группе -O-арил, где арил имеет значения, определенные в настоящем документе, что включает, например, фенокси и нафтокси.

[0048] Термин «замещенный арилокси» относится к группе -O-(замещенный арил), где замещенный арил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0049] Термин «арилтио» относится к группе -S-арил, где арил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0050] Термин «замещенный арилтио» относится к группе -S-(замещенный арил), где замещенный арил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0051] Термин «ариламино» относится к группе -NR³⁷(арил), где арил имеет значения, определенные в настоящем документе, и R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил.

[0052] Термин «замещенный ариламино» относится к группе -NR³⁷(замещенный арил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, где замещенный арил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0053] Термин «карбонил» относится к двухвалентной группе -C(O)-, которая эквивалентна -C(=O)-.

[0054] Термин «карбокси» или «карбоксил» относится к группе -COOH или ее солям.

[0055] Термин «карбоксиловый эфир» или «карбокси эфир» относится к группам -C(O)O-алкил, -C(O)O-замещенный алкил, -C(O)O-алкенил, -C(O)O-замещенный алкенил, -C(O)O-алкинил, -C(O)O-замещенный алкинил, -C(O)O-арил, -C(O)O-замещенный арил, -C(O)O-циклоалкил, -C(O)O-замещенный циклоалкил, -C(O)O-гетероарил, -C(O)O-замещенный гетероарил, -C(O)O-гетероциклил и -C(O)O-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0056] Термин «(карбоксиловый эфир)амино» относится к группе -NR³⁰-C(O)O-алкил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный алкил, -NR³⁰-C(O)O-алкенил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный алкенил, -NR³⁰-C(O)O-алкинил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный алкинил, -NR³⁰-C(O)O-арил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный арил, -NR³⁰-C(O)O-циклоалкил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный циклоалкил, -NR³⁰-C(O)O-гетероарил, -NR³⁰-C(O)O-замещенный гетероарил, -NR³⁰-C(O)O-гетероциклил и -NR³⁰-C(O)O-замещенный гетероциклил, где R³⁰ представляет собой алкил или водород, и где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0057] Термин «(карбоксиловый эфир)окси» относится к группе -O-C(O)O-алкил, -O-C(O)O-замещенный алкил, -O-C(O)O-алкенил, -O-C(O)O-замещенный алкенил, -O-C(O)O-алкинил, -O-C(O)O-замещенный алкинил, -O-C(O)O-арил, -O-C(O)O-замещенный арил, -O-C(O)O-циклоалкил, O-C(O)O-замещенный циклоалкил, -O-C(O)O-гетероарил, -O-C(O)O-замещенный гетероарил, -O-C(O)O-гетероциклил и -O-C(O)O-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0058] Термин «циано» относится к группе -C≡N.

[0059] Термин «циклоалкил» относится к насыщенным или ненасыщенным, но неароматическим циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 8 атомов углерода, и, более предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода, имеющим одно или несколько циклических колец, включая конденсированные, мостиковые и спиро-кольцевые системы. Cx циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей x число атомов углерода в кольце. Примеры подходящих циклоалкильных групп включают, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклооктил. Одно или несколько колец могут быть арильными, гетероарильными или гетероциклическими при условии, что точка присоединения находится в неароматическом негетероциклическом кольце насыщенном карбоциклическом кольце. Термин «замещенный циклоалкил» относится к циклоалкильной группе, имеющей от 1 до 5 или, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из следующего: оксо, тион, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, арилтио, замещенный арилтио, карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, замещенный циклоалкилокси, циклоалкилтио, замещенный циклоалкилтио, гуанидино, замещенный гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, замещенный гетероарилокси, гетероарилтио, замещенный гетероарилтио, гетероциклил, замещенный гетероциклил, гетероциклилокси, замещенный гетероциклилокси, гетероциклилтио, замещенный гетероциклилтио, нитро, SO₃H, замещенный сульфонил, сульфонилокси, тиоацил, тиол, алкилтио и замещенный алкилтио, где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0060] Термин «циклоалкилокси» относится к -O-циклоалкилу.

[0061] Термин «замещенный циклоалкилокси» относится к группе -O-(замещенный циклоалкил).

[0062] Термин «циклоалкиламино» относится к группе -NR³⁷(циклоалкил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил.

[0063] Термин «замещенный циклоалкиламино» относится к группе -NR³⁷(замещенный циклоалкил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и замещенный циклоалкил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0064] Термин «циклоалкилтио» относится к -S-циклоалкилу.

[0065] Термин «замещенный циклоалкилтио» относится к группе -S-(замещенный циклоалкил).

[0066] Термин «гуанидино» относится к группе -NHC(=NH)NH₂.

[0067] Термин «замещенный гуанидино» относится к -NR³⁶C(=NR³⁶)N(R³⁶)₂, где каждый R³⁶ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклила и замещенного гетероциклила, и две группы R³⁶, присоединенные к общему атому азота из группы гуанидино, необязательно связаны с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что по меньшей мере один R³⁶ не является водородом, и где указанные заместители имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0068] Термин «галоген» или «гало» относится к фтору, хлору, брому и йоду и, предпочтительно, представляет собой фтор или хлор.

[0069] Термин «гидрокси» или «гидроксил» относится к группе -OH.

[0070] Термин «гетероалкилен» относится к алкиленовой группе, в которой один или несколько атомов углерода заменены на группы -O-, -S-, SO₂, -NR^Q-, группам

, или ,

где R^Q представляет собой H или C₁-C₆ алкил. Термин «замещенный гетероалкилен» относится к гетероалкиниленовым группам, имеющим от 1 до 3 заместителей и, предпочтительно, от 1 до 2 заместителей, выбранных из заместителей, описанных для замещенного алкилена.

[0071] Термин «гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридинил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил или бензотиенил), где конденсированные кольца могут быть или могут не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что точка присоединения находится на атоме ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления изобретения атомы азота и/или серы в кольце гетероарильной группы необязательно окислены с образованием N-оксидных (N→O), сульфинильных или сульфонильных фрагментов. Предпочтительные гетероарилы включают 5- или 6-членные гетероарилы, такие как пиридинил, пирролил, тиофенил и фуранил. Другие предпочтительные гетероарилы включают 9 или 10-членные гетероарилы, такие как индолил, хинолинил, хинолонил, изохинолинил и изохинолонил.

[0072] Термин «замещенный гетероарил» относится к гетероарильным группам, которые замещены от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, или, более предпочтительно, от 1 до 2, заместителями, выбранными из группы, состоящей из той же группы заместителей, которая определена для замещенного арила.

[0073] Термин «гетероарилокси» относится к -O-гетероарилу.

[0074] Термин «замещенный гетероарилокси» относится к группе -O-(замещенный гетероарил).

[0075] Термин «гетероарилтио» относится к группе -S-гетероарил.

[0076] Термин «замещенный гетероарилтио» относится к группе -S-(замещенный гетероарил).

[0077] Термин «гетероариламино» относится к группе -NR³⁷(гетероарил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил.

[0078] Термин «замещенный гетероариламино» относится к группе -NR³⁷(замещенный гетероарил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и замещенный гетероарил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0079] Термин «гетероцикл», или «гетероциклил», или «гетероциклоалкил», или «гетероциклил» относится к насыщенной или частично насыщенной, но не ароматической группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода в кольце, предпочтительно, от 1 до 8 атомов углерода и, более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода, и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, предпочтительно, от 1 до 3 гетероатомов и, более предпочтительно, от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода. C_x гетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, имеющей x число кольцевых атомов, включая кольцевые гетероатомы. Гетероцикл включает одно кольцо или несколько конденсированных колец, включая конденсированные мостиковые и спиро-кольцевые системы. В конденсированных кольцевых системах одно или несколько колец могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил, при условии, что точка присоединения находится в неароматическом кольце. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы необязательно окислены с образованием N-оксидных, сульфинильных, сульфонильных фрагментов.

[0080] Термин «гетероциклилен» относится к двухвалентной насыщенной или частично насыщенной, но не ароматической группе, имеющей от 1 до 10 атомов углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода. Термин «замещенный гетероциклилен» относится к гетероциклиленовым группам, которые замещены от 1 до 5 или, предпочтительно, от 1 до 3 такими же заместителями, как определено для замещенного циклоалкила.

[0081] Термин «замещенный гетероциклил», или «замещенный гетероциклоалкил», или «замещенный гетероциклил» относится к гетероциклильным группам, которые замещены от 1 до 5 или, предпочтительно, от 1 до 3 такими же заместителями, как определено для замещенного циклоалкила.

[0082] Термин «гетероциклилокси» относится к группе -O-гетероциклил.

[0083] Термин «замещенный гетероциклилокси» относится к группе -O-(замещенный гетероциклил).

[0084] Термин «гетероциклилтио» относится к группе -S-гетероциклил.

[0085] Термин «замещенный гетероциклилтио» относится к группе -S-(замещенный гетероциклил).

[0086] Термин «гетероциклиламино» относится к группе -NR³⁷(гетероциклил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил.

[0087] Термин «замещенный гетероциклиламино» относится к группе -NR³⁷(замещенный гетероциклил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и замещенный гетероциклил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0088] Примеры гетероциклила и гетероарила включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразил, пиримидил, пиридазил, индолизил, изоиндолил, индолил, дигидроиндолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолинил, хинолинил, фталазинил, нафтилпиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, карболинил, фенантридинил, акридинил, фенантролинил, изотиазолил, феназинил, изоксазолил, феноксазинил, фенотиазинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, индолинил, фталимидил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенил, тиазолил, тиазолидинил, тиофенил, бензо[b]тиофенил, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинилом), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофуранил.

[0089] Термин «нитро» относится к группе -NO₂.

[0090] Термин «оксо» относится к атому (= O) или (-O).

[0091] Термин «спиро-кольцевые системы» относится к бициклическим кольцевым системам, которые имеют один кольцевой атом углерода, общий для обоих колец.

[0092] Термин «сульфинил» относится к двухвалентной группе –S(O)- или –S(=O)-.

[0093] Термин «сульфонил» относится к двухвалентной группе -S(O)₂- или -S(=O)₂-.

[0094] Термин «замещенный сульфонил» относится к группе -SO₂-алкил, -SO₂-замещенный алкил, -SO₂-OH, -SO₂-алкенил, -SO₂-замещенный алкенил, -SO₂-циклоалкил, -SO₂-замещенный циклоалкил, -SO₂-арил, -SO₂-замещенный арил, -SO₂-гетероарил, -SO₂-замещенный гетероарил, -SO₂-гетероциклил, -SO₂-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе. Замещенный сульфонил включает такие группы, как метил-SO₂-, фенил-SO₂- и 4-метилфенил-SO₂-. Предпочтительные замещенные алкильные группы в замещенном алкил-SO₂- включают галогенированные алкильные группы и, в частности, галогенированные метильные группы, такие как трифторметил, дифторметил, фторметил и тому подобное.

[0095] Термин «замещенный сульфинил» относится к группе -SO-алкил, -SO-замещенный алкил, -SO-алкенил, -SO-замещенный алкенил, -SO-циклоалкил, -SO-замещенный циклоалкил, -SO-арил, -SO-замещенный арил, -SO-гетероарил, -SO-замещенный гетероарил, -SO-гетероциклил, -SO-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе. Замещенный сульфинил включает такие группы, как метил-SO-, фенил-SO- и 4-метилфенил-SO-. Предпочтительные замещенные алкильные группы в замещенном алкил-SO- включают галогенированные алкильные группы и, в частности, галогенированные метильные группы, такие как трифторметил, дифторметил, фторметил и тому подобное.

[0096] Термин «сульфонилокси» или «замещенный сульфонилокси» относится к группе -OSO₂-алкил, -OSO₂-замещенный алкил, -OSO₂-OH, -OSO₂-алкенил, -OSO₂-замещенный алкенил, -OSO₂-циклоалкил, -OSO₂-замещенный циклоалкил, -OSO₂-арил, -OSO₂-замещенный арил, -OSO₂-гетероарил, -OSO₂-замещенный гетероарил, -OSO₂-гетероциклил, -OSO₂-замещенный гетероциклил, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0097] Термин «сульфониламино» относится к группе -NR³⁷(замещенный сульфонил), где R³⁷ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил, и замещенный сульфонил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0098] Термин «тиоацил» относится к группам H-C(S)-, алкил-C(S)-, замещенный алкил-C(S)-, алкенил-C(S)-, замещенный алкенил-C(S)-, алкинил-C(S)-, замещенный алкинил-C(S)-, циклоалкил-C(S)-, замещенный циклоалкил-C(S)-, арил-C(S)-, замещенный арил-C(S)-, гетероарил-C(S)-, замещенный гетероарил-C(S)-, гетероциклил-C(S)- и замещенный гетероциклил-C(S)-, где алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероциклил и замещенный гетероциклил имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0099] Термин «меркапто» или «тиол» относится к группе -SH.

[0100] Термин «формил» относится к группе -C(O)H.

[0101] Термин «тиокарбонил» относится к двухвалентной группе -C(S)-, которая эквивалентна -C(=S)-.

[0102] Термин «тион» относится к атому (=S).

[0103] Термин «алкилтио» относится к группе -S-алкил, где алкил имеет значения, определенные в настоящем документе.

[0104] Термин «замещенный алкилтио» относится к группе -S-(замещенный алкил), где замещенный алкил имеет значения, определенные в настоящем документе. Предпочтительные замещенный алкильные группы в группе -S-(замещенный алкил) включают галогенированные алкильные группы и, в частности, галогенированные метильные группы, такие как трифторметил, дифторметил, фторметил и тому подобное.

[0105] Термин «винил» относится к ненасыщенному углеводородному радикалу —CH=CH₂, производному этилена.

[0106] Термины «необязательный» или «необязательно», используемые в описании, означают, что описываемое далее событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, «атом азота необязательно окисляется с образованием N-оксида (N→O)» означает, что атом азота может, но не обязательно, окисляться, и описание включает ситуации, когда атом азота не окисляется, и ситуации, когда атом азота окисляется.

[0107] Термин «необязательно замещенный» относится к замещенной или незамещенной группе. Замещенная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Предпочтительно, заместители выбраны из функциональных групп, представленных в настоящем документе. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления заместители выбраны из оксо, галогена, -CN, NO₂, -CO₂R¹⁰⁰, -OR¹⁰⁰, -SR¹⁰⁰, -SOR¹⁰⁰, -SO₂R¹⁰⁰, -NR¹⁰¹R¹⁰², -CONR¹⁰¹R¹⁰², -SO₂NR¹⁰¹R¹⁰², C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкокси, -CR¹⁰⁰=C(R¹⁰⁰)₂, -CCR¹⁰⁰, C₃-C₁₀ циклоалкила, C₄-C₁₀ гетероциклила, C₆-C₁₄ арила и C₅-C₁₂ гетероарила, где каждый R¹⁰⁰ независимо представляет собой водород или C₁-C₈ алкил; C₃-C₁₂ циклоалкил; C₄-C₁₀ гетероциклил; C₆-C₁₄ арил; или C₂-C₁₂ гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 галоген группами, 1-3 C₁-C₆ алкил группами, 1-3 C₁-C₆ галогеналкил группами или 1-3 C₁-C₆ алкокси группами. Более предпочтительно, заместители выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, -OCH₃, метила, этила, изо-пропила, циклопропила, -OCF₃, -CF₃ и -OCHF₂.

[0108] R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо представляют собой водород; C₁-C₈ алкил, необязательно замещенный -CO₂H или соответствующим сложным эфиром, C₁-C₆ алкокси, оксо, -CR¹⁰³=C(R¹⁰³)₂, -CCR, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₃-C₁₀ гетероциклил, C₆-C₁₄ арил или C₂-C₁₂ гетероарил, где каждый R¹⁰³ независимо представляет собой водород или C₁-C₈ алкил; C₃-C₁₂ циклоалкил; C₄-C₁₀ гетероциклил; C₆-C₁₄ арил; или C₂-C₁₂ гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 алкильными группы или 1-3 галоген группами, или R¹⁰¹ и R¹⁰² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероцикл.

[0109] Если не указано иное, номенклатура заместителей, которые явно не определены в данном документе, достигается путем наименования концевой части функциональной группы, за которой следуют смежные функциональные группы в направлении точки присоединения. Например, заместитель «алкоксикарбонилалкил» относится к группе (алкокси)-C(O)-(алкил)-.

[0110] Понятно, что во всех замещенных группах, определенных выше, полимеры полученные путем определения заместителей с дополнительными заместителями для самих себя (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу в качестве заместителя, который сам замещен замещенной арильной группой и т. д.), не предназначены для включения в данный документ. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно трем. То есть каждое из приведенных выше определений ограничено пределом, например, замещенные арильные группы ограничиваются группой -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.

[0111] В некоторых вариантах замещенного фрагмента этот фрагмент замещен группой, которая также может быть замещена дополнительной группой, но дополнительная группа не может быть дополнительно замещена. Например, в некоторых вариантах «замещенного алкила» алкильный фрагмент замещен группой, которая может быть дополнительно замещена (например, замещенный алкокси, замещенный амино, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилтио, замещенный ариламино, замещенный гетероариламино, замещенный циклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилокси, замещенный циклоалкилтио, замещенный гуанидино, замещенный гетероарил, замещенный гетероарилокси, замещенный гетероарилтио, замещенный гетероциклил, замещенный гетероциклилокси, замещенный гетероциклилтио, замещенный сульфонил, замещенный алкилтио), но замещенный алкокси, замещенный амино, замещенный арил, замещенный арилокси, замещенный арилтио, замещенный ариламино, замещенный гетероариламино, замещенный циклоалкиламино, замещенный гетероциклиламино, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилокси, замещенный циклоалкилтио, замещенный гуанидино, замещенный гетероарил, замещенный гетероарилокси, замещенный гетероарилтио, замещенный гетероциклил, замещенный гетероциклилокси, замещенный гетероциклилтио, замещенный сульфонил или замещенный алкилтио в алкильном фрагменте не замещен фрагментом, который сам дополнительно замещен. Хотя «замещенный алкил» представлен в качестве примера, такой вариант осуществления предназначен для каждого замещенного фрагмента, описанного в настоящем документе.

[0112] В некоторых вариантах замещенного фрагмента этот фрагмент замещен группой, которая дополнительно не замещена. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения «замещенный алкил» представляет собой алкильный фрагмент, замещенный одним или несколькими, а в некоторых аспектах 1, или 2, или 3, или 4, или 5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из следующего: алкокси, ацил, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонил, аминотиокарбонил, аминокарбониламино, аминотиокарбониламино, аминокарбонилокси, аминосульфонил, аминосульфонилокси, аминосульфониламино, амидино, арил, арилокси, арилтио, ариламино, гетероариламино, циклоалкиламино, гетероциклоалкиламино, карбоксил, карбоксиловый эфир, (карбоксиловый эфир)амино, (карбоксиловый эфир)окси, циано, циклоалкил, циклоалкилокси, циклоалкилтио, гуанидино, галоген, гидрокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероциклил, гетероциклилокси, гетероциклилтио, нитро, SO₃H, сульфонилокси, сульфониламино, тиоацил, тиол и алкилтио. Хотя «замещенный алкил» представлен в качестве примера, такой вариант осуществления предназначен для каждого замещенного фрагмента, описанного в настоящем документе.

[0113] Понятно, что приведенные выше определения не предназначены для включения недопустимых схем замещения (например, метил, замещенный 4 фтор группами). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области.

[0114] Следует понимать, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любой подходящей субкомбинации. Все комбинации вариантов осуществления, относящиеся к химическим группам, представленными переменными, конкретно охватываются настоящим изобретением и описываются в настоящем документе как если бы каждая комбинация была отдельно и явно описана, в той степени, в которой такие комбинации включают соединения, которые являются стабильными соединениями (то есть соединения, которые можно выделить, охарактеризовать и протестировать на биологическую активность). Кроме того, все субкомбинации химических групп, перечисленных в вариантах осуществления, описывающих такие переменные, также конкретно охватываются настоящим изобретением и описываются в настоящем документе так же, как если бы каждая такая субкомбинация химических групп была отдельно и явно описана в настоящем документе.

Соединения

[0115] В одном аспекте предложено соединение формулы (I):

или его таутомер или N-оксид, или изотопомер каждого из них, или пролекарство каждого из вышеперечисленных, или стереоизомер вышеуказанного, или фармацевтически приемлемая соль каждого из вышеперечисленных, или сольват каждого из вышеуказанного, где:

L представляет собой -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO₂- или -SO₂-NH-;

R¹ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, C(O)NR⁶R⁷, S(O)₂NR⁶R⁷, NR⁶COR⁷ или NR⁶SO₂R⁷ или C(O)OR⁶;

R² представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

R³ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, OR⁶ или NR⁶R⁷; или

R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, предпочтительно, C₁-C₃ галогеналкил, такой как CF₃ или CF₂Cl, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой CH, C-(C₁-C₂ алкил) или C-галоген или N;

Z представляет собой CR⁵ или N;

R⁵ представляет собой H или галоген;

R⁶ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и

R⁷ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл,

при условии, что соединение является иным, чем (i) 1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 5-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]-1-метил- или (ii) 1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 5-[[(4-этоксифенил)сульфонил]амино]-1-метил-.

[0116] В некоторых вариантах осуществления изобретения предложено соединение формулы (I-i):

(I-i)

или его таутомер или N-оксид, или изотопомер каждого из них, или пролекарство каждого из вышеперечисленных, или стереоизомер вышеуказанного, или фармацевтически приемлемая соль каждого из вышеперечисленных, или сольват каждого из вышеуказанного, где:

L представляет собой -NH-CO-, -CO-NH- или -NH-SO₂-;

R¹ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, C(O)NR⁶R⁷, S(O)₂NR⁶R⁷, NR⁶COR⁷ или NR⁶SO₂R⁷ или C(O)OR⁶;

R² представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

R³ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, OR⁶ или NR⁶R⁷; или

R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, предпочтительно, C₁-C₃ галогеналкил, такой как CF₃ или CF₂Cl, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой CH, C-(C₁-C₂ алкил) или C-галоген или N;

Z представляет собой CR⁵ или N;

R⁵ представляет собой H или галоген;

R⁶ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и

R⁷ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл.

[0117] Также в настоящем документе предложено соединение формулы (Ia):

где R¹, R², R³, R⁴, X, Y, Z, и L имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0118] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IA):

(IA).

Понятно, что когда Z представляет собой N, тогда R⁵ отсутствует. Точно так же понятно, что, когда присутствует R⁵, тогда R⁵ связан с атомом углерода в арильном кольце, так что Z представляет собой CR⁵.

[0119] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IA-1):

[0120] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение выбрано из формул (IIA)-(IIH):

где R¹⁰ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, предпочтительно, гетероарильный фрагмент содержит в кольце до 2 атомов азота;

R²⁰ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил или необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, предпочтительно, R²⁰ представляет собой метил, необязательно замещенный изопропил или циклопропил;

R³⁰ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил, предпочтительно, необязательно замещенный циклопропил;

Кольцо A представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил; и

остальные переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0121] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IIA):

[0122] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IIB):

[0123] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IIC):

[0124] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IID):

[0125] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет формулу (IIE):

[0126] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (IIF):

[0127] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (IIG):

[0128] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (IIH):

[0129] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (Ib):

(Ib),

где остальные переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0130] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (Ic):

(Ic),

где остальные переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0131] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, предложенное в настоящем документе, имеет формулу (Id) или (Ie):

где остальные переменные имеют значения, определенные в настоящем документе.

[0132] В некоторых вариантах осуществления изобретения L представляет собой -NH-CO-. В некоторых вариантах осуществления изобретения L представляет собой -CO-NH-. В некоторых вариантах осуществления изобретения L представляет собой -NH-SO₂-. В некоторых вариантах осуществления изобретения L представляет собой-SO₂-NH-.

[0133] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой C(O)NR⁶R⁷. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой S(O)₂NR⁶R⁷. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой NR⁶COR⁷. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой или NR⁶SO₂R⁷. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой C(O)OR⁶.

[0134] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой циклоалкилалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой гетероциклилалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой арилалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой гетероарилалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил.

[0135] В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой OR⁶. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой NR⁶R⁷.

[0136] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, которое представляет собой циклоалкил. Понятно, что R² и R³, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют кольцо A, которое представляет собой циклоалкил, не включает атом азота, к которому присоединен R². Скорее, понятно, что никакие другие гетероатомы, кроме атома азота, к которому присоединен R², не составляет кольцо A. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, которое представляет собой гетероциклоалкил. Понятно, что R² и R³, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют кольцо A, которое представляет собой гетероциклоалкил, включает атом азота, к которому присоединен R². Понятно также, что кольцо A могут составлять дополнительные гетероатомы, помимо атома азота, к которому присоединен R². В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют кольцо A, которое представляет собой гетероциклоалкил, и не включает никаких гетероатомов, кроме атома азота, к которому присоединен R². В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³, взятые вместе с промежуточными атомами, образуют кольцо A, которое представляет собой гетероциклоалкил, и включает атом азота, к которому R² присоединен, а также дополнительные гетероатомы. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, которое представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил. Подходящие циклоалкильные заместители включают, без ограничения, C₁-C₆ алкил, гидроксиC₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкил, замещенный 1-3 галогенами, предпочтительно, атомы фтора. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, который представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил. Подходящие гетероциклоалкильные заместители включают, без ограничения, C₁-C₆ алкил, гидроксиC₁-C₆ алкил и C₁-C₆ алкил, замещенный 1-3 галогенами, предпочтительно, атомы фтора.

[0137] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой C₁-C₃ галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой CF₃. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой CF₂Cl. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил.

[0138] В некоторых вариантах осуществления изобретения X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления изобретения X представляет собой S.

[0139] В некоторых вариантах осуществления изобретения Y представляет собой CH. В некоторых вариантах осуществления изобретения Y представляет собой C-(C₁-C₂ алкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения Y представляет собой C-галоген. В некоторых вариантах осуществления изобретения Y представляет собой N.

[0140] В некоторых вариантах осуществления изобретения Z представляет собой CR⁵. В некоторых вариантах осуществления изобретения Z представляет собой N.

[0141] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой галоген.

[0142] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и C₁-C₆ алкил.

[0143] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и C₁-C₆ алкил.

[0144] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ представляет собой H; и R⁷ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил.

[0145] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и C₁-C₆ алкил.

[0146] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил, где гетероарильный фрагмент содержит в кольце до 2 атомов азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил и C₃-C₆ циклоалкил.

[0147] В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой необязательно замещенный изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил, или 4-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ представляет собой необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ представляет собой необязательно замещенный циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³⁰ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил, или 5-6-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и C₁-C₆ алкил.

[0148] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий до 2 кольцевых атомов азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 2 кольцевых атомов азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 3 кольцевых атомов азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой пиримидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой пиразолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой пиридил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой триазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой имидазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой пиридазинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота и 1 кольцевой атом серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 кольцевой атом азота и 1 кольцевой атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой тиазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой оксазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой изотиазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой изоксазолил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 кольцевой атом азота. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой 4-5-членный гетероциклил, который необязательно замещен 1-2 оксо группами. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой азетидинил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой пирролидинил. В любом из этих вариантов R¹ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила. В некоторых из вариантов R¹ замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ алкила и C₃-C₆ циклоалкила. В некоторых из вариантов R¹ замещен 1 заместителем, выбранный из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ алкила и C₃-C₆ циклоалкила. В некоторых из вариантов R¹ замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, метокси, этокси, метила, этила, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

[0149] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0150] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0151] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0152] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0153] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0154] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0155] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0156] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0157] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0158] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0159] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0160] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0161] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0162] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0163] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0164] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0165] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0166] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0167] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0168] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0169] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0170] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0171] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0172] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0173] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0174] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0175] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0176] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0177] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0178] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

[0179] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0180] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой

.

[0181] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ -CONHR⁷, где R⁷ представляет собой H, C₃-C₆ циклоалкил или C₁-C₆ алкил.

[0182] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(C₃-C₆ циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(C₃-C₅ циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(C₃-C₄ циклоалкил).

[0183] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(циклопропил).

[0184] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH₂.

[0185] В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(C₁-C₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CONH(C₁-C₃ алкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R¹ представляет собой -CON(H)(CH₃) или -CON(H)(C₂H₅).

[0186] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой пропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой третичный бутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой пентил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой н-пентил, втор-пентил, 3-пентил, или втор-изопентил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой циклобутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой циклопентил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой 4-6-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой тетрагидрофуранил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой тетрагидропиранил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой тиетанил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой пирролидинил. В любом из этих вариантов R², каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил). В некоторых из вариантов R² замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ алкил, C₃-C₅ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₃ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил). В некоторых из вариантов R² замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидроксил, метокси, этокси, метил, этил, циклопропил, циклобутил, оксетанил, циано, оксо, -C(O)NH(CH₃), -C(O)NH(CH₂CH₃), -C(O)NH(циклопропил), -C(O)NH(циклобутил), -C(O)NH(циклопентил) и -C(O)NH(циклогексил).

[0187] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой H.

[0188] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0189] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0190] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0191] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0192] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0193] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0194] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0195] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0196] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0197] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0198] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0199] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0200] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0201] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0202] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0203] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0204] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0205] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0206] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0207] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0208] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0209] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0210] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0211] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0212] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0213] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0214] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0215] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0216] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0217] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

[0218] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0219] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

.

[0220] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² представляет собой

[0221] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, которое представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения кольцо A, каждое из которых необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, гидроксила , C₁-C₆ алкил-OH, -C(O)(C₁-C₆ алкил) и оксо. В некоторых из вариантов кольцо A замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₃ алкил, гидроксил, C₁-C₃ алкил-OH, -C(O)(C₁-C₃ алкил) и оксо. В некоторых из вариантов кольцо A замещено 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, гидроксил, -CH₂OH, -CH₂CH₂-OH, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₃ и оксо.

[0222] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0223] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0224] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0225] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0226] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0227] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0228] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0229] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0230] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0231] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0232] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0233] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0234] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0235] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0236] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0237] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0238] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0239] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0240] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0241] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0242] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

[0243] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0244] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0245] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0246] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0247] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ вместе образуют:

.

[0248] В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой H. В некотором варианте R³ представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и -O(C₁-C₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой дифторметил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой гидроксиэтил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой -CH₂CH₂OH. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой -C(Me)₂OH. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой -CH(Me)OH. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой метоксиметил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой гидроксиметил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой C₃-C₆ циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой C₃-C₆ циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил и гидроксил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой циклобутил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой -OR⁶, где R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой метокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой этокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой 4-6-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил и гидроксил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой тетрагидропиранил.

[0249] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой C₁-C₃ алкил, где алкильная группа замещена одним или несколькими галогеновыми заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой C₁-C₃ алкил, замещенный 1-3 галогеновыми заместителями. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой CF₃. В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ представляет собой CF₂Cl.

[0250] В одном аспекте предложено соединение формулы (I), где соединение имеет одну или несколько из следующих характеристик:

(I) R¹ представляет собой:

(i) 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₃-C₆ циклоалкил и C₁-C₆ алкил; или

(ii) 4-5-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₃-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ алкил и оксо; или

(iii) R¹ -CONHR⁷, где R⁷ представляет собой H, C₃-C₆ циклоалкил или C₁-C₆ алкил;

(II) R² представляет собой:

(iv) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, циано, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил); или

(v) R² представляет собой C₃-C₆ циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₃ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил); или

(vi) 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₃ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил); или

(vii) H;

(III) R³ представляет собой:

(viii) H; или

(ix) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил и -O(C₁-C₆ алкил); или

(x) -OR⁶, где R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил; или

(xi) C₃-C₆ циклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил, и гидроксил; или

(xii) 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₆ алкил и гидроксил;

(IV) R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют кольцо A, которое представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₆ алкил, гидроксил, C₁-C₆ алкил-OH, -C(O)(C₁-C₆ алкил) и оксо;

(V) R⁴ представляет собой C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеном;

(VI) L представляет собой -NH-CO-;

(VII) Z представляет собой CH, C-галоген или N;

(VIII) X представляет собой O.

В одном варианте изобретения применяется (I). В одном варианте изобретения применяется (II). В одном варианте изобретения применяется (III). В одном варианте изобретения применяется (IV). В одном варианте изобретения применяется (V). В одном варианте изобретения применяется (VI). В одном варианте изобретения применяется (VII). В одном варианте изобретения применяется (VIII). В одном аспекте этого варианта изобретения применяются (I), (II), (III), (V), (VI), (VII) и (VIII). В другом варианте изобретения применяются (I), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII). В одном варианте изобретения применяются (V), (VI), (VII) и (VIII). В одном варианте изобретения применяется (i), (iv) и (viii). В одном варианте изобретения применятся (i), (v) и (viii). В одном варианте изобретения применяются (iv), (iv) и (ix). В одном варианте изобретения применяются (iv), (iv) и (x). В одном варианте изобретения применяется (i), (v) и (ix). В одном варианте изобретения применяются (i), (vi) и (viii). В одном варианте изобретения применяются (i), (iv) и (xi). В одном варианте изобретения применяются (i), (vii) и (viii). В одном варианте изобретения применяются (i), (iv) и (xii). В одном варианте изобретения применяются (i) и (IV). В одном варианте изобретения применяются (ii), (iv) и (viii). В одном варианте изобретения применяются (ii) и (IV). В одном варианте изобретения применяются (iii), (iv) и (viii). В одном варианте изобретения применяются (iii) и (IV).

[0251] В одном аспекте предложено соединение формулы (I), такое как соединения, представленные в примерах (например, примерах 1-49) ниже, и приведенные в таблице 1 (примеры 50-232), или его таутомер или N-оксид, или изотопомер каждого из них, или пролекарство каждого из вышеперечисленных, или стереоизомер вышеупомянутого, или фармацевтически приемлемая соль каждого из вышеперечисленных, или сольват каждого из вышеперечисленных.

[0252] Данное описание включает также все соли, такие как фармацевтически приемлемые соли, соединений, упомянутых в настоящем документе. Данное описание включает также любые или все стереохимические формы, включая любые энантиомерные или диастереомерные формы, и любые таутомеры или другие формы, такие как N-оксиды, сольваты, пролекарства или изотопомеры описанных соединений. Если стереохимия явно не указана в химической структуре или названии, структура или название предназначены для охвата всех возможных стереоизомеров изображенного соединения. Кроме того, когда изображена конкретная стереохимическая форма, понятно, что другие стереохимические формы также охватываются изобретением. Все формы соединений также охватываются изобретением, такие как кристаллические или некристаллические формы соединений. Также подразумеваются композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, такие как композиция по существу чистого соединения, включая его конкретную стереохимическую форму. Композиции, содержащие смесь соединений по настоящему изобретению в любом соотношении, также охватываются настоящим изобретением, включая смеси двух или более стереохимических форм соединения по настоящему изобретению в любом соотношении, например, охвачены рацемические, нерацемические, энантиообогащенные и скалемические смеси соединения.

[0253] В описаниях в настоящем документе подразумевается, что каждое описание, вариант, воплощение или аспект фрагмента могут быть объединены с каждым описанием, вариацией, воплощением или аспектом других фрагментов, так же, как если бы каждая и все комбинации описаний были указаны специально и отдельно. Например, каждое описание, изменение, вариант осуществления или аспект, представленные в данном документе в отношении R¹ формулы ((I), могут быть объединены с каждым описанием, изменением, вариантом осуществления или аспектом R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X, L, Y и/или Z так же, как если бы каждая комбинация была указана отдельно и отдельно. Также понятно, что все описания, варианты, варианты осуществления или аспекты формулы (I), где это применимо, в равной степени применимы к другим формулам, подробно описанным в данном документе, и одинаково описаны, как если бы каждое описание, вариант, вариант осуществления или аспект рассматривался отдельно и индивидуально для всех формул. Например, все описания, варианты, варианты осуществления или аспекты формулы (I), где это применимо, в равной степени применимы к любой из формул (I-i), (Ia), (IA), (IA-1), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie), подробно описанных в настоящем документе, и в равной степени описаны, так же, как если бы каждое описание, вариант, вариант осуществления или аспект были отдельно и индивидуально перечислены для всех формул.

[0254] Изобретение также включает все соли, такие как фармацевтически приемлемые соли, соединений, упомянутых в данном документе. Изобретение также включает любые или все стереохимические формы, включая любые энантиомерные или диастереомерные формы, и любые таутомеры или другие формы, такие как N-оксиды, сольваты, пролекарства или изотопомеры описанных соединений. Если стереохимия явно не указана в химической структуре или названии, структура или название предназначены для охвата всех возможных стереоизомеров изображенного соединения. Кроме того, когда изображена конкретная стереохимическая форма, понятно, что другие стереохимические формы также охватываются изобретением. Все формы соединений также охватываются изобретением, такие как кристаллические или некристаллические формы соединений. Также подразумеваются композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, такие как композиция по существу чистого соединения, включая его конкретную стереохимическую форму. Композиции, содержащие смесь соединений по настоящему изобретению в любом соотношении, также охватываются настоящим изобретением, включая смеси двух или более стереохимических форм соединения по настоящему изобретению в любом соотношении, например, рацемические, нерацемические, энантиообогащенные и скалемические смеси соединения.

Фармацевтические композиции и составы

[0255] Данным изобретением охватываются фармацевтические композиции любого из соединений, подробно описанных в настоящем документе. Таким образом, изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В одном аспекте фармацевтически приемлемая соль представляет собой кислотно-аддитивную соль, такую как соль, образованная с неорганической или органической кислотой. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму, подходящую для перорального, буккального, парентерального, назального, местного или ректального введения, или форму, подходящую для введения путем ингаляции.

[0256] Соединение, подробно описанное в настоящем документе, может в одном аспекте быть в очищенной форме, и композиции, содержащие соединение в очищенных формах, подробно описаны в настоящем документе. Предложены композиции, содержащие соединение, подробно описанное в данном документе, или его соль, такие как композиции по существу чистых соединений. В некоторых вариантах осуществления композиция, содержащая соединение, подробно описанное в данном документе, или его соль, находится по существу в чистой форме. В одном варианте выражение «по существу чистый» означает композицию, которая содержит не более 35% примесей, где примесь означает соединение, отличное от соединения, составляющего большую часть композиции, или его соли. Например, композиция по существу чистого соединения, выбранного из соединения таблицы 1 (A, B и т. д.), подразумевает композицию, которая содержит не более 35% примесей, где примесь означает соединение, отличное от соединения или его соли. В одном варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 25% примесей. В другом варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 20% примесей. В еще одном варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 10% примесей. В еще одном варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 5% примесей. В другом варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 3% примесей. В еще одном варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 1% примесей. В еще одном варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения или его соли, где композиция содержит не более 0,5% примесей. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция по существу чистого соединения означает, что композиция содержит не более 15% или предпочтительно, не более 10% или, более предпочтительно, не более 5% или, даже более предпочтительно, не более 3% и, наиболее предпочтительно, не более 1% примесей, где примесью может быть соединение в другой стереохимической форме. Например, и без ограничения, композиция по существу чистого (S) соединения означает, что композиция содержит не более 15%, или не более 10%, или не более 5%, или не более 3%, или не более 1% (R) формы соединения.

[0257] В одном из вариантов осуществления изобретения соединения в настоящем документе представляют собой синтетические соединения, приготовленные для введения индивидууму, например человеку. В другом варианте осуществления изобретения предложены композиции, содержащие соединение по существу в чистой форме. В другом варианте осуществления изобретение охватывает фармацевтические композиции, содержащие подробно описанное в настоящем документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом варианте осуществления изобретения предложены способы введения соединения. Очищенные формы, фармацевтические композиции и способы введения соединений подходят для любого соединения или его формы, подробно описанных в настоящем документе.

[0258] Соединение может входит в состав, предназначенный для любого доступного пути доставки, включая пероральный, слизистый (например, назальный, сублингвальный, вагинальный, буккальный или ректальный), парентеральный (например, внутримышечный, подкожный или внутривенный), местный или трансдермальный вид доставки. Соединение может быть составлено с подходящими носителями для обеспечения форм доставки, которые включают, помимо прочего, таблетки, каплеты, капсулы (такие как твердые желатиновые капсулы или мягкие эластичные желатиновые капсулы), облатки, пастилки, лепешки, жевательные резинки, дисперсии, суппозитории, мази, катаплазмы (припарки), пасты, порошки, повязки, кремы, растворы, пластыри, аэрозоли (например, назальный спрей или ингаляторы), гели, суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло в воде или жидкие эмульсии вода в масле), растворы и эликсиры.

[0259] Одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, могут быть использованы при приготовлении состава, такого как фармацевтический состав, путем объединения соединения или соединений в качестве активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем, таким как упомянутым выше. В зависимости от терапевтической формы системы (например, трансдермальный пластырь или пероральная таблетка) носитель может быть в различных формах. Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, регуляторы и соли для регулирования осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Составы, содержащие соединение, могут также содержать другие вещества, которые обладают ценными терапевтическими свойствами. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены известными фармацевтическими методами. Подходящие составы можно найти, например, в обзоре Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21^st ed. (2005), который включен в настоящий документ в качестве ссылки.

[0260] Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть введены индивидуумам (например, человеку) в виде общепринятых пероральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием и гелевые капсулы в твердой или мягкой оболочке, эмульсиях или суспензиях. Примерами носителей, которые можно использовать для приготовления таких композиций, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеарат или его соли и т. д. Приемлемыми носителями для гелевых капсул с мягкой оболочкой являются, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и так далее. Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, регуляторы и соли для регулирования осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты.

[0261] Любое из описанных в настоящем документе соединений может быть представлено в составе таблетки в любой описанной дозированной форме.

[0262] Также предложены композиции, содержащие соединение, представленное в настоящем документе. В одном варианте композиция включает соединение и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. В другом варианте осуществления изобретения предложена композиция по существу чистого соединения.

Способы применения/лечения

[0263] Соединения и композиции, подробно описанные в настоящем документе, такие как фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное в настоящем документе, или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, могут использоваться в способах введения и лечения, как предусмотрено в настоящем документе. Соединения и композиции также можно использовать в способах in vitro, таких как способы in vitro введения соединения или композиции в клетки для целей скрининга и/или для проведения анализов контроля качества.

[0264] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, включающий контактирование эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе, с белком. В одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка Абельсона (ABL1), включающий контактирование эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе, с ABL1. В другом варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности Абельсон-родственного белка (ABL2), включающий контактирование эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе, с ABL2. В еще одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности химерного белка BCR-ABL1, включающий контактирование эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе, с химерным белком.

[0265] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в настоящем документе, или его соли или композиции, предложенной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или его соль или композицию вводят в соответствии с описанной в настоящем документе дозировкой.

[0266] Считается, что описанные в настоящем документе соединения или их соли и описанные в настоящем документе композиции эффективны для лечения ряда заболеваний и расстройств. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или его соль, описанные в настоящем документе, или композиция, описанная в настоящем документе, могут использоваться в способе лечения заболевания, опосредованного ABL1, ABL2 и/или BCR-ABL1.

[0267] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения заболевания, при котором модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ лечения заболевания у пациента, где модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает патологию и/или симптоматику заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ лечения заболевания у пациента, где модуляция активности BCR-ABL1 подавляет патологию и/или симптоматику заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте осуществления изобретения в настоящем документе предложен способ лечения заболевания у пациента, где модуляция активности BCR-ABL1 ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе.

[0268] В некоторых вариантах осуществления изобретения заболеванием является лейкоз. В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкозом является хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL). В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкоз представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML).

[0269] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения лейкоза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения лейкоза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе, где лейкозом является хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).

[0270] В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкоз, который лечат в соответствии с настоящим документом, представляет собой CML или ALL, и способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, босутиниба, понатиниба и бафетиниба. В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкозом является CML или ALL, и способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, босутиниба, понатиниба и бафетиниба.

[0271] В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкоз устойчив к лечению. В некоторых вариантах осуществления изобретения лейкоз устойчив к лечению иматинибом, нилотинибом, дазатинибом, босутинибом, понатинибом и/или бафетинибом. В некоторых вариантах осуществления изобретения CML устойчив к стандартному лечению, такому как лечение одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из иматиниба, нилотиниба и дазатиниба. В некоторых вариантах осуществления изобретения прогрессировал во время предшествующего лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующее лечение включало введение иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, босутиниба, понатиниба и/или бафетиниба.

[0272] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, босутиниба, понатиниба и бафетиниба.

[0273] В некоторых вариантах осуществления изобретения AML представляет собой вторичный AML, который развивается после миелодиспластических синдромов (MDS) или миелопролиферативных новообразований (MPN).

[0274] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения злокачественного новообразования у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественным новообразованием является меланома, наследственный лейомиоматоз, почечно-клеточная карцинома (HLRCC) или другие солидные опухоли

[0275] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения нейродегенеративного заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера или Паркинсона.

[0276] В другом аспекте предложен способ отсрочки начала и/или развития заболевания или расстройства, которое опосредовано активностью BCR-ABL1 у пациента (такого как человек), который находится в группе риска развития заболевания или расстройства. Понятно, что отсроченное развитие может включать профилактику в случае, если у индивидуума или пациента не разовьется заболевание или расстройство. В одном аспекте индивидуум или пациент с риском развития заболевания или расстройства, опосредованного активностью BCR-ABL1, имеет один или несколько факторов риска развития заболевания или расстройства, таких как семейный анамнез индивидуума или пациента, страдающего заболеванием или расстройством, или наличием основного генетического состояния, которое связано с повышенной вероятностью развития заболевания или расстройства.

[0277] В одном аспекте в настоящем документе предложен способ отсрочки начала и/или развития лейкоза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте в настоящем документе предложен способ отсрочки начала и/или развития CML у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте в настоящем документе предложен способ отсрочки начала и/или развития AML у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе. В одном варианте в настоящем документе предложен способ отсрочки начала и/или развития ALL у нуждающегося в этом пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции, предложенных в настоящем документе.

[0278] Способы лечения заболевания, опосредованного BCR-ABL1, такого как различные лейкозы и тому подобное, хорошо известны квалифицированному специалисту и могут быть адаптированы для лечения такого заболевания с помощью соединения или композиции, представленных в настоящем документе.

[0279] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат, собака, кошка, кролик или грызун. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является примат. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациентом является человек. В некоторых вариантах осуществления изобретения возраст человека составляет по меньшей мере примерно 18, 21, 30, 50, 60, 65, 70, 75, 80 или 85 лет. В некоторых вариантах осуществления изобретения человек является ребенком. В некоторых вариантах осуществления изобретения возраст человека составляет меньше чем примерно или примерно 21, 18, 15, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 год. В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента имеется генетическое состояние, которое связано с повышенной вероятностью развития заболевания, такого как лейкоз. В некоторых вариантах осуществления изобретения у пациента имеется мутация в гене ABL1 и/или ABL2. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является положительным по филадельфийской хромосоме.

[0280] Соединение или композиция, предложенные в настоящем документе, могут быть введены пациенту в соответствии с эффективным режимом дозирования в течение желаемого периода времени или продолжительности, например, по меньшей мере, примерно один месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев или, по меньшей мере примерно 12 месяцев или дольше, что в некоторых вариантах может соответствовать продолжительности жизни пациента. В одном варианте соединение вводят ежедневно или с перерывами. Соединение можно вводить пациенту непрерывно (например, по крайней мере, один раз в день) в течение определенного периода времени. Частота дозирования также может быть меньше одного раза в день, например, примерно раз в неделю. Частота дозирования может составлять более одного раза в день, например, два или три раза в день. Частота дозирования также может быть прерывистой (например, дозирование один раз в день в течение 7 дней с последующим отсутствием доз в течение 7 дней, повторение в течение любого 14-дневного периода времени, например, примерно 2 месяца, примерно 4 месяца, примерно 6 месяцев или более). При любой частоте дозирования можно использовать любое из соединений, описанных в данном документе, любыми дозировками, описанными в настоящем документе.

[0281] Соединения, предложенные в настоящем документе, или их соли можно вводить пациенту различными путями, включая, например, внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный и трансдермальный.

[0282] Доза соединения, вводимая пациенту, может варьироваться в зависимости от конкретного соединения или его соли, способа введения и конкретного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество соединения или его соли является терапевтически эффективным количеством.

[0283] Эффективное количество соединения может в одном аспекте составлять дозу от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. Эффективные количества или дозы соединений по настоящему изобретению могут быть определены обычными методами, такими как моделирование, повышение дозы или клинические испытания, с учетом обычных факторов, например, способа или пути введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики агента, серьезности и течения заболевания, подлежащего лечению, состояния здоровья, состояния и веса субъекта. Типичная доза находится в диапазоне от примерно 0,7 мг до 7 г в день, или от примерно 7 мг до 350 мг в день, или от примерно 350 мг до 1,75 г в день, или от примерно 1,75 до 7 г в день.

[0284] В настоящем документе предложено также применение соединений, описанных в настоящем документе, или его солей, или композиции, описанной в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения изготовление лекарственного средства предназначено для лечения заболевания, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения изготовление лекарственного средства предназначено для лечения заболевания, опосредованного ABL1, ABL2 и/или BCR-ABL1.

Изделия и наборы

[0285] В настоящем изобретении предложены также изделия, содержащие соединение, описанное в данном документе, или его соль, композицию, описанную в данном документе, или одну или несколько стандартных доз, описанных в данном документе, в подходящей упаковке. В некоторых вариантах осуществления изобретения изделие предназначено для использования любым из способов, описанных в настоящем документе. Подходящая упаковка известна в данной области и включает, например, флаконы, сосуды, ампулы, бутылки, сосуды, гибкую упаковку и тому подобное. Кроме того, изделие можно стерилизовать и/или герметически закрывать.

[0286] В настоящем изобретении предложены также наборы для осуществления способов по настоящему изобретению, которые включают одно или несколько соединений, описанных в данном документе, или композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе. В наборах можно использовать любое из соединений, описанных в настоящем документе. В одном варианте в наборе используется соединение, описанное в данном документе, или его соль. Наборы могут использоваться для любого одного или нескольких описанных в настоящем документе применений и, соответственно, могут содержать инструкции для лечения любого заболевания или описанного в настоящем документе, например, для лечения злокачественного новообразования.

[0287] Наборы могут быть в виде единичных дозированных форм, массовых упаковок (например, многодозовых упаковок) или единичных доз. Например, могут быть предложены наборы, которые содержат достаточные дозы соединения, описанного в настоящем документе, и/или дополнительного фармацевтически активного соединения, используемого для лечения заболевания, подробно описанного в данном документе, для обеспечения эффективного лечения пациента в течение длительного периода, такого как неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать в себя несколько стандартных доз соединений и инструкции по применению и быть упакованы в количествах, достаточных для хранения и использования в аптеках (например, в больничных аптеках и аптеках для приготовления рецептур).

[0288] Наборы могут необязательно включать набор инструкций, обычно письменных инструкций, хотя электронные носители информации (например, магнитная дискета или оптический диск), содержащие инструкции, также приемлемы, относящиеся к использованию компонента(ов) способов по настоящему изобретению Инструкции, прилагаемые к набору, обычно включают информацию о компонентах и их введении пациенту.

Примеры вариантов осуществления

[0289] Настоящее изобретение дополнительно описывается следующими вариантами осуществления. Признаки каждого из вариантов осуществления можно комбинировать с любыми другими вариантами осуществления, где это целесообразно и практично.

[0290] Вариант 1. Соединение формулы (I) или (Ia):

или его таутомер, или его N-оксид, или изотопомер каждого из них, или пролекарство каждого из вышеперечисленных, или стереоизомер вышеуказанного, или фармацевтически приемлемая соль каждого из вышеперечисленных, или сольват каждого из предыдущих, где:

L представляет собой -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO₂- или -SO₂-NH-;

R¹ представляет собой необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, C(O)NR⁶R⁷, S(O)₂NR⁶R⁷, NR⁶COR⁷ или NR⁶SO₂R⁷ или C(O)OR⁶;

R² представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил;

R³ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, OR⁶ или NR⁶R⁷; или R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют циклоалкил или гетероциклоалкил, предпочтительно, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил;

R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, предпочтительно, C₁-C₃ галогеналкил, такой как CF₃ или CF₂Cl, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил;

X представляет собой O или S;

Y представляет собой CH, C-(C₁-C₂ алкил) или C-галоген или N;

Z представляет собой CR⁵ или N;

R⁵ представляет собой H или галоген, когда Z представляет собой CH;

R⁶ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; и

R⁷ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₃-C₈ циклоалкил, необязательно замещенный 4-10-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный C₆-C₁₀ арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл.

[0291] Вариант 2. Соединение варианта 1 формулы (IA):

где переменные определены, как в варианте осуществления 1.

[0292] Вариант 3. Соединение варианта 2, выбранное из соединений формул IIA-IIE:

где R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил, предпочтительно, гетероарильный фрагмент содержит в кольце до 2 атомов азота;

R²⁰ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил или необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил, предпочтительно, R²⁰ представляет собой метил, необязательно замещенный изопропил или циклопропил;

R³⁰ представляет собой H, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил или необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил, предпочтительно, необязательно замещенный циклопропил; и

где остальные переменные определены, как в варианте 1.

[0293] Вариант 4. Соединение варианта 2 или 3, где X представляет собой O.

[0294] Вариант 5. Соединение по любому из вариантов 2-4, где R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил, предпочтительно, гетероарильный фрагмент, содержащий до 2 атомов азота в кольце, или R¹ представляет собой 4-10-членный гетероцикл, предпочтительно, гетероциклильный фрагмент, содержащий до 2 кольцевых атомов азота.

[0295] Вариант 6. Соединение по любому из вариантов 2-5, где R¹ представляет собой:

-CONH(циклопропил), -CONH₂, -CONHMe,

[0296] Вариант 7. Соединение по любому из вариантов 2-6, где R¹ представляет собой пиримидинил или пиразолил.

[0297] Вариант 8. Соединение по любому из вариантов 2-7, где R² представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил или необязательно замещенный C₃-C₄ циклоалкил, предпочтительно, R² представляет собой метил, необязательно замещенный изопропил или циклопропил.

[0298] Вариант 9. Соединение по любому из вариантов 2-7, где R² представляет собой: метил, изопропил, третичный бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,

[0299] Вариант 10. Соединение по любому из вариантов 2-9, где R³ представляет собой: H, метил, изопропил, дифторметил, гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, -C(Me)₂OH, метоксиметил, гидроксиметил, метокси, гидроксиэтил, -CH₂CH₂OH или тетрагидропиранил.

[0300] Вариант 11. Соединение по любому из вариантов 2-6, где R² и R³ вместе образуют:

[0301] Вариант 12. Соединение по любому из вариантов 2-11, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, предпочтительно, где алкильная группа замещена одним или несколькими галогеновыми заместители, более предпочтительно, R⁴ представляет собой CF₃ или CF₂Cl.

[0302] Вариант 13. Соединение по любому из вариантов 2-12, где R⁵ представляет собой H.

[0303] Вариант 14. Соединение по любому из вариантов 2-13, где Y представляет собой CH.

[0304] Вариант 15. Соединение варианта 1 формулы (Ib) или (Ic):

где остальные переменные определены, как в варианте 1.

[0305] Вариант 16. Соединение, выбранное из соединений формулы (I) примеров 1-26 и из таблицы 1, или его таутомер или N-оксид, или изотопомер каждого из них, или пролекарство каждого из вышеперечисленных, или стереоизомер вышеуказанного, или фармацевтически приемлемая соль каждого из вышеперечисленных, или сольват каждого из вышеуказанного.

[0306] Вариант 17. Композиция, содержащая соединение по любому из вариантов 2-16 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0307] Вариант 18. Способ ингибирования ферментативной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, включающий приведение в контакт с белком эффективного количества соединения по любому из вариантов 2-16 или композиции по варианту 17.

[0308] Вариант 19. Способ лечения заболевания, при котором модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов 2-16 или композиции по варианту 17.

[0309] Вариант 20. Способ лечения лейкоза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов 2-16 или композиции по варианту 17, где лейкозом является хронический миелоидный лейкоз (CML), острый миелоидный лейкоз (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).

[0310] Вариант 21. Способ по варианту 20, где лейкозом является CML или ALL, и способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из иматиниба, нилотиниба, дазатиниба, босутиниба, понатиниба и бафетиниба.

[0311] Вариант 22. Способ по варианту 20 или 21, где CML устойчив к стандартному лечению, такому как лечение одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из иматиниба, нилотиниба и дазатиниба.

[0312] Вариант 23. Способ по варианту 20 или 21, где AML представляет собой вторичный AML, который развивается после миелодиспластических синдромов (MDS) или миелопролиферативных новообразований (MPN).

ПРИМЕРЫ

[0313] Следующие сокращения могут иметь отношение к заявке.

Сокращения

Ac: ацетил

Bn: бензил

Bu: бутил

Bz: бензоил

CMC: карбоксиметил целлюлоза

DCM: дихлорметан

DIPEA: диизопропилэтиламин

ДМФ: диметилформамид

DMEDA: N,Nʼ-диметилэтилендиамин

DSC: N,Nʼ-дисукцинимидилкарбонат карбонат или бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил) карбонат

dppf: 1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен

Et: этил

HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат,

NBS: N-бромсукцинимид

PEG: полиэтиленгликоль

PMB: параметоксибензил

Pr: пропил

Py: пиридин

КТ: комнатная температура

TEA: триэтиламин

TBDPS: третичный бутилдифенилсилил

TBAF: тетрабутиламмоний фторид

ТГФ: тетрагидрофуран

TMS: триметилсилил

ТФУ: трифторуксусная кислота

Ts: тозил

Xphos: 2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропилбифенил

Примеры синтеза

Получение соединений формул (I): Схемы синтеза

[0314] Как показано далее в примерах получения соединений формулы (I), в некоторых примерах вариантов осуществления соединения формулы (I) получают в соответствии со следующими общими методами. Следует понимать, что, хотя общие методы описывают синтез определенных соединений по настоящему изобретению, следующие общие методы и другие методы, известные среднему специалисту в данной области, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждое из этих соединений, как описано в настоящем документе.

Схема 1

,

где R¹ и R² имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0315] Соединения формулы (S7) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 1. Обработка 1a различными первичными аминами (S1) в подходящем растворителе, таком как этанол, основанием, таким как, помимо прочего, триэтиламин, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени от примерно 30 минут до примерно 8 часов, может легко дать нитроанилин (S2). Фенилендиамин (S3) может быть получен путем восстановления нитроанилина (S2) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, железо в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником и в течение примерно 1 часа. Циклизация фенилендиамина (S3) в бензимидазол (S4) может быть проведена с использованием реагента, такого как, помимо прочего, триметилортоформиат, в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, п-TsOH, при температуре от около комнатной до 100°C и в течение времени от примерно 10 мин до 1 часа. Соединения формулы (S5) могут быть получены из бромида (S4) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре. Обработка сложного эфира (S5) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S6). Взаимодействие карбоновой кислоты (S6) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) дает амид формулы (S7).

Схема 2

,

где R¹ и R² имеют значения, определенные для соединения формулы (I); X представляет собой галоген; и Z представляет собой CH или N.

[0316] Соединения формулы (S10) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 2. Обработка сложного эфира (S5) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S8). Взаимодействие карбоновой кислоты (S8) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) дает амид формулы (S9). Соединения формулы (S10) могут быть получены из галогенида (S9) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Схема 3

,

где R¹ и R³ имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0317] Соединения формулы (S15) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 3. Соединение (3a) может быть обработано различными карбоновыми кислотами при температуре от около 80°C до 130°C и в течение времени от примерно 1 часа до 2 часов с получением бензимидазолов формулы (S11). Обработка бензимидазола (S11) метилйодидом в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре около 50°C и в течение времени примерно 3 часа приводит к получению бензимидазола (S12). Обработка сложного эфира (S12) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S13). Взаимодействие карбоновой кислоты (S13) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при около комнатной температуре и в течение времени примерно 30 минут дает амид формулы (S14). Соединения формулы (S15) могут быть получены из бромида (S14) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Схема 4

,

где R¹, R², и R³ имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0318] Соединения формулы (S20) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 4. Замещенные фенилендиамины формулы (S16) могут быть обработаны различными карбоновыми кислотами при температуре от около 80°C до 130°C и в течение времени от примерно 1 часа до 2 часов с получением бензимидазолов формулы (S17). Обработка сложного эфира (S17) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S18). Взаимодействие карбоновой кислоты (S18) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при около комнатной температуры и в течение времени примерно 30 минут дает амид формулы (S19). Соединения формулы (S20) могут быть получены из бромида (S19) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Схема 5

,

где R¹, R², и R³ имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0319] Соединения формулы (S26) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 5. Обработка сложного эфира (S21) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S22). Взаимодействие карбоновой кислоты (S22) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температура до 50°C и в течение времени примерно 2 часов дает амид формулы (S23). Фенилендиамин (S24) может быть получен путем восстановления нитроанилина (S23) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, железо в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, при температуре около 35°C и в течение времени примерно 3 часа. Замещенные фенилендиамины формулы (S24) могут быть обработаны различными карбоновыми кислотами при температуре от около 80°C до 130°C и в течение времени от примерно 1 часа до 2 часов с получением бензимидазолов формулы (S25). Соединения формулы (S26) могут быть получены из бромида (S25) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Схема 6

,

где R¹, R², и R³ имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0320] Соединения формулы (S29) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 6. Соединения формулы (S27) могут быть получены из бромида (S25) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре. Обработка сложного эфира (S27) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S28). Взаимодействие карбоновой кислоты (S28) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 50° и в течение времени примерно 2 часов дает амид формулы (S29).

Схема 7

,

где R¹ имеет значения, определенные для соединения формулы (I); X представляет собой галоген; и, как используется в настоящем документе, R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой необязательные заместители.

[0321] Соединения формулы (S38) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 7, в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь этим, хлористоводородная кислота, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, этилацетат, при температуре около 15°C в течение времени примерно 2 часа, соединения формулы (S30) могут быть преобразованы в соединения формулы (S31). Обработка амина (S31) с помощью (1a) в подходящем растворителе, таком как этанол, основанием, таким как, помимо прочего, триэтиламин, при температуре около 15°C и в течение времени примерно 1 час может легко дать нитроанилин (S32). Фенилендиамин (S33) может быть получен путем восстановления нитроанилина (S32) с использованием восстановителя, такого как, но не ограничиваясь этим, железо в растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, уксусная кислота, при температуре от около комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником и в течение времени примерно 1 час. Взаимодействие карбоновой кислоты (S33) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при около комнатной температуре и в течение времени примерно 16 часов дает бензимидазол формулы (S34). Обработка сложного эфира (S34) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S35). Взаимодействие карбоновой кислоты (S35) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, пиридин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре около 40°C и в течение времени примерно 6 часов дает амид формулы (S36). Соединения формулы (S37) могут быть получены из бромида (S36) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре. Альтернативно, соединения формулы (S37) могут быть получены сочетанием Стилле. Бромид (S36) преобразуется в станнан (S38) с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, тетракистрифенилфосфинпалладий, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, толуол, при повышенной температуре. Станнан (S38) может быть обработан различными арил- или гетероарилгалогенидами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, тетракистрифенилфосфинпалладий, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, ДМСО, при повышенной температуре.

Схема 8

,

где R¹ и R⁶ имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0322] Соединения формулы (S40) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 8. Соединение (S38) может быть обработано тетраметоксиалканом при температуре около 50°C и в течение времени примерно 16 часов, что может дать соединения формулы (S39). Соединения формулы (S40) могут быть получены из бромида (S39) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Схема 9

,

где R¹ и R² имеют значения, определенные для соединения формулы (I) и R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой необязательные заместители.

[0323] Соединения формулы (S37 и S41) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 9. Соединение (S36) может быть обработано различными арил- и гетероарилстаннанами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, тетракистрифенилфосфинпалладий, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, толуол, при повышенной температуре с получением соединение (S37). Кроме того, бромид (S36) может быть обработан различными аминами с участием палладиевого катализатора или меди, например, но не ограничиваясь этим, [(2-ди-циклогексилфосфино-3,6-диметокси-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)-2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) метансульфонат или (Bu₄NCuI₂)₂, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, при повышенной температуре с получением соединения формулы (S41).

Схема 10

,

где R¹ и R² имеют значения, определенные для соединения формулы (I).

[0324] Соединения формулы (S46) могут быть получены общими методами синтеза, показанными на схеме 10. В присутствии железа и уксусной кислоты соединение соединение (S42) может быть циклизовано до соединений формулы (S43). Обработка сложного эфира (S43) источниками гидроксида, такими как, помимо прочего, гидроксид лития, в присутствии воды и органических растворителей, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол и/или тетрагидрофуран, приводит к получению карбоновой кислоты формулы (S44). Взаимодействие карбоновой кислоты (S44) с конденсирующим агентом, таким как, но не ограничиваясь этим, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, пиридин, и амином (1h) в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, N,N-диметилформамид, при температуре около 40°C и в течение времени примерно 6 часов дает амид формулы (S45). Соединения формулы (S46) могут быть получены из бромида (S45) обработкой арильными, гетероарильными или гетероциклическими бороновыми кислотами или боронатными эфирами с участием палладиевого катализатора, такого как, но не ограничиваясь этим, [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), в присутствии воды и неорганического основания, такого как, но не ограничиваясь этим, карбонат натрия, карбонат калия или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как, но не ограничиваясь этим, 1,4-диоксан, при повышенной температуре.

Пример 1 (Общий способ A)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0325] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 1. Данный общий способ A проиллюстрирован на схеме 1, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0326] Метил 3-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоат (1c). К раствору метил 3-бром-4-фтор-5-нитро-бензоата (1a, 3 г, 10,79 ммоль, 1 экв.) и метиламина гидрохлорида (1b, 874,23 мг, 12,95 ммоль, 1,2 экв.) в EtOH (50 мл) добавляли TEA (3,28 г, 32,37 ммоль, 4,51 мл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1, R_f=0,50) обнаруживали одно крупное новое пятно с большей полярностью. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,54 (шир. с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,09 (д, J=5,5 Гц, 3H).

[0327] Метил 3-амино-5-бром-4-(метиламино)бензоат (1d). К раствору метил 3-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоата (1c, 1,5 г, 5,19 ммоль, 1 экв.) в AcOH (20 мл) при температуре 15°C одной порцией добавляли Fe (2,90 г, 51,89 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 1 часа. При температуре 15°C добавляли одной порцией еще одну партию Fe (869,31 мг, 15,57 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 1 часа. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,30) показывали, что 1c полностью расходовался, и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Добавляли этилацетат (100 мл). Органические слои промывали H₂O (50 мл×2), насыщенным NaHCO₃ (30 мл×4) и насыщенным солевым раствором (30 мл), и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 1d получали в виде масла коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,05–3,93 (м, 2H), 3,89–3,84 (м, 3H), 3,61 (шир. с, 1H), 2,81–2,72 (м, 3H).

[0328] Метил 7-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (1e). К раствору метил 3-амино-5-бром-4-(метиламино)бензоата (1d, 0,1 г, 0,386 ммоль, 1 экв.) в триметоксиметане (15 мл) добавляли p-TsOH (6,65 мг, 0,039 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что 1d полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали и добавляли этилацетат (20 мл). Органические слои промывали насыщенным NaHCO₃ (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1e в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 4,18 (с, 3H), 4,00–3,92 (м, 3H).

[0329] Метил 1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (1f). К смеси метил 7-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (1e, 0,1 г, 0,372 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (92,09 мг, 0,743 ммоль, 2 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (0,3 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (19,03 мг, 0,026 ммоль, 0,07 экв.), Na₂CO₃ (78,77 мг, 0,743 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что оставался 1e, и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=9:1). Соединение 1f получали в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,90 (с, 2H), 8,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,97–7,88 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,51 (с, 3H).

[0330] 1-Метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (1g). К раствору метил 1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (1f, 0,045 г, 0,168 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл), MeOH (2 мл) и H₂O (1 мл) при температуре 15°C в атмосфере N₂ добавляли LiOH·H₂O (14,08 мг, 0,335 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что 1f полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь доводили до pH=5 с помощью HCl (1M) и концентрировали с получением сырого продукта 1g в виде твердого вещества коричневого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0331] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (1). К раствору 1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (1g, 0,04 г, 0,157 ммоль, 1 экв.) и 4-(хлордифторметокси)анилина (33,50 мг, 0,173 ммоль, 1,1 экв.), HATU (71,79 мг, 0,189 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (1 мл) при температуре 15°C добавляли DIEA (61,00 мг, 0,472 ммоль, 82,21 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что 1g полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь концентрировали, и образовавшийся остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде FA, колонка: Luna C18 100*30 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 35%–50%, 14 мин) с получением указанного в заголовке соединения 1 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,60 (с, 3H).

Пример 2 (Общий способ B)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0332] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 2. Данный общий способ B проиллюстрирован на схеме 2, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0333] 7-Бром-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (2b). К раствору метил 7-бром-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (синтезирован аналогично синтезу 1e; 2a, 140 мг, 0,431 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл), MeOH (2 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (27,10 мг, 0,646 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что 2a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Водную фазу подкисляли до pH=5 добавлением водной HCl. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и соединение 2b получали в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,10 (шир. с, 1 H) 8,72 (с, 1 H) 8,19 (д, J=1,1 Гц, 1 H) 7,96 (с, 1 H) 5,37 (шир. д, J=6,2 Гц, 1 H) 4,94–5,07 (м, 1 H) 4,01–4,11 (м, 1 H) 2,86–2,95 (м, 2 H) 2,37–2,44 (м, 2 H).

[0334] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (2c) К раствору 7-бром-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (2b, 100 мг, 0,321 ммоль, 1 экв.) и 4-[хлор(дифтор)метокси]анилина (74,66 мг, 0,386 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (146,65 мг, 0,386 ммоль, 1,2 экв.) и DIEA (83,08 мг, 0,643 ммоль, 111,97 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что 2b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 2c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1 H) 8,72 (с, 1 H) 8,40 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 8,05 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 5,37 (д, J=6,4 Гц, 1 H) 4,96–5,08 (м, 1 H) 4,01–4,13 (м, 1 H) 2,89–2,98 (м, 2 H) 2,36–2,43 (м, 2 H).

[0335] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (2). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-((1s,3s)-3-гидроксициклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (2c, 40 мг, 0,082 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (20,37 мг, 0,164 ммоль, 2 экв.) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (6,01 мг, 8,22 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (52,34 мг, 0,247 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что 2c полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Водную фазу экстрагировали H₂O (5 мл) и этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Смесь очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 25%–45%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 2 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₃H₁₈O₃N₅ClF₂), должна быть m/z 486,1, ЖХМС, найдено m/z 486,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1 H) 9,36 (с, 1 H) 9,06 (с, 2 H) 8,62 (с, 1 H) 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2 H) 5,21 (д, J=6,6 Гц, 1 H) 3,97 (квин, J=8,0 Гц, 1 H) 3,66 (секст, J=7,1 Гц, 1 H) 2,06–2,16 (м, 4 H).

Пример 3 (Общий способ C)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-метил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид

[0336] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 3. Данный общий способ C проиллюстрирован на схеме 3, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0337] Метил 4-бром-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (3b). Метил 3,4-диамино-5-бромбензоат (синтезирован аналогично синтезу 1d; 3a, 0,2 г, 0,816 ммоль, 1 экв.) растворяли в CHF₂COOH (3 мл)), смесь перемешивали при температуре 130°C в течение 1 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3: 1) показывали, что исходный продукт расходовался, и данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в EtOAc (10 мл). Органические слои промывали водн. NaHCO₃ (5 мл×3) и затем концентрировали с получением 3b в виде твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0338] Метил 4-бром-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (3c). К раствору метил 4-бром-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (3b, 200 мг, 0,656 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли K₂CO₃ (271,82 мг, 1,97 ммоль, 3 экв.) и MeI (930,52 мг, 6,56 ммоль, 408,12 мкл, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 10 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1) показывали, что исходный продукт расходовался. Смесь концентрировали и остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением 3c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,24 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,17 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,17–6,85 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H).

[0339] 4-Бром-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота (3d). К раствору метил 4-бром-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (3c, 115 мг, 0,36 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл), MeOH (2 мл) и H₂O (1 мл) при температуре 25°C добавляли LiOH·H₂O (30,24 мг, 0,721 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1) показывали, что исходный продукт расходовался. Смесь концентрировали и добавляли водн. HCl (1M) до pH=3~4. Суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали H₂O (1 мл) и сушили с получением 3d в виде твердого вещества желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,35 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,70–7,32 (м, 1H), 4,02 (с, 3H).

[0340] 4-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид (3e). К раствору 4-бром-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты (3d, 110 мг, 0,361 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (3 мл) добавляли DIPEA (93,20 мг, 0,721 ммоль, 125,61 мкл, 3 экв.) и HATU (205,65 мг, 0,541 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 0,5 ч, затем добавляли 4-(хлордифторметокси)анилин (1h, 83,76 мг, 0,433 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 3,5 час. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1) показывали, что исходный продукт расходовался, и данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией с помощью преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением 3e в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,98–7,91 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,18–6,88 (м, 1H), 4,07 (с, 3H).

[0341] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-метил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид (3). К раствору 4-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамида (3e, 100 мг, 0,208 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (51,56 мг, 0,416 ммоль, 2 экв.) в диоксане (4 мл) и H₂O (1 мл) в атмосфере N₂ добавляли K₃PO₄ (132,49 мг, 0,624 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (15,22 мг, 0,021 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере N₂ при температуре 100°C в течение 4 час. Данные ЖХМС показывали, что исходный продукт расходовался и определялся желаемый продукт. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои концентрировали и образовавшийся остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30%–50%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 3 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₁H₁₄ClF₄N₅O₂), должна быть m/z 480,1, ЖХМС, найдено m/z 480,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,58 (с, 1H), 9,55 (с, 2H), 9,26 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,69–7,37 (м, 3H), 4,08 (с, 3H).

Пример 4

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1,2-диметил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид

[0342] Метил 7-бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (4a). К смеси метил 3,4-диамино-5-бромбензоата (синтезирован аналогично синтезу 1d; 3a, 0,16 г, 0,653 ммоль, 1 экв.) в CH₃COOH (3 мл) при температуре 20°C добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (11,24 мг, 0,065 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 3 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду (20 мл) и затем экстрагировали EtOAC (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4a в виде масла коричневого цвета.

[0343] Метил 4-бром-1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (4b). К смеси метил 7-бром-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (4a, 0,15 г, 0,557 ммоль, 1 экв.) и NaH (44,59 мг, 1,11 ммоль, 60%-ная чистота, 2 экв.) в ДМФ (1 мл) добавляли CH₃I (158,24 мг, 1,11ммоль, 69,40 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду (20 мл) и затем экстрагировали EtOAC (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,40) с получением 4b в виде масла коричневого цвета.

[0344] Метил 1,2-диметил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат (4c). К смеси метил 4-бром-1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (4b, 0,02 г, 0,071 ммоль, 1 экв.), пиримидин-5-ил-бороновой кислоты (26,26 мг, 0,212 ммоль, 3 экв.) и K₃PO₄ (44,98 мг, 0,212 ммоль, 3 экв.) в диоксане (2 мл), H₂O (0,2 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (5,17 мг, 7,06 мкмоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,37) с получением 4c в виде масла желтого цвета.

[0345] 1,2-Диметил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота (4d). К смеси 4c (0,015 г, 0,053 ммоль, 1 экв.) в H₂O (0,5 мл), ТГФ (1 мл), MeOH (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (4,46 мг, 0,106 ммоль, 2экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4d в виде твердого вещества красного цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0346] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1,2-диметил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид (4). К смеси 1,2-диметил-4-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты (4d, 15 мг, 0,056 ммоль, 1 экв.) и HATU (25,51 мг, 0,067 ммоль, 1,2 экв.), DIPEA (14,45 мг, 0,112 ммоль, 19,48 мкл, 2 экв.) в ДМФ (1 мл) при температуре 20°C добавляли 4-[хлор(дифтор)метокси]анилин (1h, 16,24 мг, 0,084 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали в вакууме. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде ТФУ, колонка: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 100*250 мМ 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ)-ACN]; B%: 25%–50%, 11 мин) с получением указанного в заголовке соединения 4 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₁H₁₆ClF₂N₅O₂), должна быть m/z 444,1, ЖХМС, найдено m/z 444,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,33–9,25 (м, 3H), 8,48 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,07 (с, 3H), 2,85 (с, 3H).

Пример 5 (Общий способ D)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0347] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 4. Данный общий способ D проиллюстрирован на схеме 4, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0348] (R)-Метил 7-бром-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (5b). Раствор (R)-метил 3-амино-5-бром-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)бензоата (синтезирован аналогично синтезу 1d; 5a, 230 мг, 0,759 ммоль, 1 экв.) в 2,2-дифторуксусной кислоте (4,59 г, 0,048 ммоль, 3 мл, 63 экв.) перемешивали при температуре 110°C в течение 3 ч. Данные ЖХМС показывали, что 5a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 5b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,34 (с, 1 H) 8,11 (с, 1 H), 7,37–7,75 (м, 1 H), 5,95–6,10 (м, 1 H), 5,31 (т, J=5,2 Гц, 1 H), 3,90 (с, 3 H), 3,74–3,87 (м, 2 H), 1,59 (шир. д, J=7,3 Гц, 3 H).

[0349] (R)-7-Бром-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (5c). К раствору (R)-метил 7-бром-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (5b, 130 мг, 0,358 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл), MeOH (1 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (30,04 мг, 0,716 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали, что 5b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Водную фазу подкисляли до pH=5 с помощью HCl. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 5c получали в виде твердого вещества белого цвета.

[0350] (R)-7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (5e). К раствору (R)-7-бром-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (5c, 100 мг, 0,286 ммоль, 1 экв.) и 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 66,54 мг, 0,344 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (130,69 мг, 0,344 ммоль, 1,2 экв.) и DIEA (148,08 мг, 1,15 ммоль, 199,56 мкл, 4 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что 5c полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 5e в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,56 (с, 1 H), 8,49 (с, 1 H), 8,21 (с, 1 H), 7,93 (д, J=9,3 Гц, 2 H), 7,43–7,71 (м, 1 H), 7,38 (шир. д, J=9,0 Гц, 2 H), 6,02 (шир. д, J=6,2 Гц, 1 H), 5,23–5,45 (м, 1 H), 3,72–3,93 (м, 2 H), 1,60 (шир. д, J=6,8 Гц, 3 H).

[0351] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (5). К раствору (R)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (5e, 60 мг, 0,114 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (28,34 мг, 0,229 ммоль, 2 экв.) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (8,37 мг, 11,44 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (72,82 мг, 0,343 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 5e полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения 5 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₃H₁₈O₃N₅ClF₄), должна быть m/z 524,1, ЖХМС, найдено m/z 524,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1 H) 9,35 (с, 1 H) 9,07 (с, 2 H) 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,93 (д, J=9,3 Гц, 2 H) 7,84 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,42–7,70 (м, 1 H) 7,38 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 5,11 (т, J=5,1 Гц, 1 H) 4,25–4,45 (м, 1 H) 3,41–3,63 (м, 2 H) 1,37 (шир. д, J=7,1 Гц, 3 H).

Пример 6 (Общий способ E)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-изопропил-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0352] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 5. Данный общий способ E проиллюстрирован на схеме 5, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0353] 3-Бром-4-(метиламино)-5-нитробензойная кислота (6a). К смеси метил 3-бром-4-(метиламино)-5-нитробензоата (1c, 1,7 г, 5,88 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (20 мл) и H₂O (4 мл) одной порцией добавляли LiOH·H₂O (493,55 мг, 11,76 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,0) показывали, что 1c полностью расходовался, и обнаруживали одно крупное новое пятно с большей полярностью. Смесь доводили до pH=3 с помощью HCl (1M). Смесь фильтровали, и твердое вещество желтого цвета промывали H₂O (10 мл) с получением 6b в виде твердого вещества желтого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0354] 3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)-5-нитробензамид (6b) К смеси 3-бром-4-(метиламино)-5-нитробензойной кислоты (6a, 1,27 г, 6,54 ммоль, 1,2 экв.) и 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 1,50 г, 5,45 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (10 мл) одной порцией добавляли HATU (2,28 г, 6,00 ммоль, 1,1 экв.) и DIEA (775,28 мг, 6,00 ммоль, 1,04 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревали до температуры 30°C и перемешивали в течение 12 часов. ЖХ-МС показывало, что обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали и образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 20:1 до 5:1) с получением 6b в виде твердого вещества желтого цвета.

[0355] 3-Амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)бензамид (6c). Раствор 3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)-5-нитробензамида (6b, 2,1 г, 4,66 ммоль, 1 экв.) в AcOH (15 мл) при температуре 20°C одной порцией добавляли Fe (2,60 г, 46,60 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 3 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,6) показывали, что 6b полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Добавляли этилацетат (40 мл) и смесь фильтровали через слой из Celite®. Фильтрат промывали H₂O (30 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл×3) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6c в виде твердого вещества желтого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0356] 3-Амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)бензамид (6d). Смесь 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)бензамида (6c, 0,075 г, 0,178 ммоль, 1 экв.) в 2-метилпропановой кислоте (314,18 мг, 3,57 ммоль, 330,72 мкл, 20 экв.) перемешивали при температуре 130°C в течение 12 часов. Цвет смеси преобразовывался из коричневого в темный. Данные ЖХ-МС показывали, что 6e полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: этилацетат=1:1) с получением 6d в виде масла желтого цвета.

[0357] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-изопропил-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (6). К смеси 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)бензамида (6d, 0,03 г, 0,063 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (15,73 мг, 0,127 ммоль, 2 экв.) в диоксане (4 мл) и H₂O (0,3 мл) одной порцией при температуре 15°C в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (4,64 мг, 6,35 мкмоль, 0,1 экв.), K₃PO₄ (40,41 мг, 0,190 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что исходный продукт полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь фильтровали через слой из Celite® и фильтрат концентрировали с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде ТФУ: колонка: Luna C18 100*30 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ)-ACN]; B%: 15%–45%, 14 мин) с получением указанного в заголовке соединения 6 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₃H₂₀O₂N₅ClF₂), должна быть m/z 472,1, ЖХМС, найдено m/z 472,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,64–3,55 (м, 4H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 7 (Общий способ F)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1,2-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0358] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 6. Данный общий способ F проиллюстрирован на схеме 6, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0359] Метил 1,2-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (7b). К смеси метил 7-бром-1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (синтезирован аналогично синтезу 1e; 7a, 0,15 г, 0,53 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (65,65 мг, 0,53 ммоль, 1 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (0,5 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (38,77 мг, 0,53 ммоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄,3H₂O (423,28 мг, 1,59 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 16 часов. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=8:1, R_f=0,20) указывали, что 7a полностью расходовался, и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Данные ЖХ-МС показывали, что 7a полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=8:1) с получением 7b в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 8,21 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,32–3,31 (м, 3H), 2,55 (с, 3H).

[0360] 1,2-Диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (7c). К раствору метил 1,2-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (7b, 0,06 г, 0,213 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл), MeOH (2 мл), H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (17,84 мг, 0,425 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что 7b полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь доводили до pH=5 с помощью водной HCl (1M) и концентрировали с получением 7c в виде твердого вещества коричневого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0361] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1,2-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (7) К смеси 1,2-диметил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (7c, 0,057 г, 0,212 ммоль, 1 экв.) и 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 45,24 мг, 0,234 ммоль, 1,1 экв.), HATU (96,95 мг, 0,255 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли DIEA (82,38 мг, 0,637 ммоль, 111,03 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что 7c полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали с получением сырого остатка, который очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде FA: колонка: Nano-micro Kromasil C18 100*30 мМ 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 1%–50%, 15 мин) с получением указанного в заголовке соединения 7 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₁H₁₆ClF₂N₅O₂), должна быть m/z 444,1, ЖХМС, найдено m/z 444,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,42 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).

Пример 8 (Общий способ G)

N-[4-[Хлор(дифтор)метокси]фенил]-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксамид

[0362] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 7. Данный общий способ G проиллюстрирован на схеме 7, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0363] 2-(2-Аминоэтокси)уксусная кислота (8b). Раствор 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этокси]уксусной кислоты (8a, 800 мг, 3,65 ммоль, 1 экв.) в HCl/EtOAc (5 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали, что 8a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 8b в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,76 (шир. с, 1 H) 8,09 (шир. с, 3 H) 4,06 (с, 2 H) 3,66 (т, J=5,2 Гц, 2 H) 2,87–3,02 (м, 2 H).

[0364] 2-[2-(2-Бром-4-метоксикарбонил-6-нитро-анилино)этокси]уксусная кислота (8c). К раствору метил 3-бром-4-фтор-5-нитробензоата (1a, 500 мг, 1,80 ммоль, 1 экв.) и 2-(2-аминоэтокси)уксусной кислоты (8b, 335,75 мг, 2,16 ммоль, 1,2 экв., HCl) в EtOH (10 мл) добавляли TEA (454,94 мг, 4,50 ммоль, 625,78 мкл, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что 1a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (длина колонки: 250 мм, диаметр: 100 мм, силикагель 200-300 меш, петролейный эфир/этилацетат=5/1, этилацетат/метанол/CH₃COOH=5/1/0,1%) с получением 8c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 8,18 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 7,09 (шир. с, 1 H) 3,89 (с, 2 H) 3,83 (с, 3 H) 3,65 (шир. т, J=5,0 Гц, 2 H) 3,19–3,28 (м, 2 H).

[0365] 2-[2-(2-Амино-6-бром-4-метоксикарбонил-анилино)этокси]уксусная кислота (8d). К раствору 2-[2-(2-бром-4-метоксикарбонил-6-нитро-анилино)этокси]уксусной кислоты (8c, 420 мг, 1,11 ммоль, 1 экв.) в AcOH (5 мл) добавляли Fe (621,91 мг, 11,14 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что 8c полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь фильтровали через слой из Celite® и промывали этилацетатом. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка, который очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде HCl, колонка: Phenomenex Luna C18 200*40 мМ*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,05%HCl)-ACN]; B%: 15%–45%,10 мин) с получением 8d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,53 (с, 1 H) 7,49 (с, 1 H) 4,16 (шир. с, 2 H) 4,05 (с, 3 H) 3,60 (шир. т, J=4,9 Гц, 2 H) 3,26–3,35 (м, 2 H).

[0366] Метил 6-бром-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксилат (8e). К раствору 2-[2-(2-амино-6-бром-4-метоксикарбонил-анилино)этокси]уксусной кислоты (8d, 100 мг, 0,261 ммоль, 1 экв., HCl) в ДМФ (20 мл) добавляли HATU (109,03 мг, 0,287 ммоль, 1,1 экв.) и DIEA (101,07 мг, 0,782 ммоль, 136,21 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 8d полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 8e в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,34 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 8,11 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 5,05 (с, 2 H) 4,71 (т, J=5,3 Гц, 2 H) 4,15–4,26 (м, 2 H) 3,95 (с, 3 H).

[0367] 6-Бром-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоновая кислота (8f). К раствору метил 6-бром-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксилата (8e, 50 мг, 0,161 ммоль, 1 экв.) в MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (13,49 мг, 0,321 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 6 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0) показывали, что 8e полностью расходовался и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Смесь концентрировали в вакууме. Смесь добавляли в H₂O (3 мл) и водную фазу подкисляли до pH=5 с помощью HCl. Смесь концентрировали в вакууме с получением 8f в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,13 (д, J=1,2 Гц, 1 H) 7,94 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 5,00 (с, 2 H) 4,63 (т, J=5,3 Гц, 2 H) 4,16 (т, J=5,3 Гц, 2 H).

[0368] 6-Бром-N-[4-[хлор(дифтор)метокси]фенил]-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксамид (8g). К раствору 6-бром-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоновой кислоты (8f, 45 мг, 0,151 ммоль, 1 экв.) и 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 35,18 мг, 0,182 ммоль, 1,2 экв.) в пиридине (2 мл) добавляли HATU (69,11 мг, 0,182 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 6 ч. Данные ЖХМС показывали, что 8f полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 8g в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,11 (с, 1 H) 8,00 (с, 1 H) 7,96 (шир. с, 1 H) 7,73 (д, J=8,9 Гц, 2 H) 7,29 (шир. с, 2 H) 5,06 (с, 2 H) 4,73 (т, J=5,3 Гц, 2 H) 4,22 (т, J=5,1 Гц, 2 H).

[0369] N-[4-[Хлор(дифтор)метокси]фенил]-6-пиримидин-5-ил-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксамид (8). К раствору 6-бром-N-[4-[хлор(дифтор)метокси]фенил]-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол-8-карбоксамида (8g, 40 мг, 0,085 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (20,97 мг, 0,169 ммоль, 2 экв.) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (6,19 мг, 8,46 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (53,89 мг, 0,254 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 8g полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения 8 в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₂H₁₆O₃N₅ClF₂), должна быть m/z 472,1, ЖХМС, найдено m/z 472,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1 H) 9,32 (с, 1 H) 9,10 (с, 2 H) 8,42 (с, 1 H) 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,82 (с, 1 H) 7,26–7,45 (м, 1 H) 7,36 (шир. д, J=8,8 Гц, 1 H) 5,03 (с, 2 H) 3,98 (шир. т, J=4,9 Гц, 2 H) 3,70–3,83 (м, 2 H).

Пример 9 (Общий способ H)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-2-метокси-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0370] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 8. Данный общий способ H проиллюстрирован на схеме 8, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0371] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (9b). К раствору 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(изопропиламино)бензамида (синтезирован аналогично синтезу 6c; 9a, 100 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.) в AcOH (2 мл) добавляли тетраметоксиметан (197,23 мг, 1,45 ммоль, 6,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 9a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,4) показывали, что 9a полностью расходовался, обнаруживалось одно крупное новое пятно с меньшей полярностью. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Сырого остатка очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=3:1) с получением 9b в виде твердого вещества белого цвета.

[0372] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-2-метокси-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (9). Смесь 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (9b, 40 мг, 0,082 ммоль, 1 экв.), пиримидин-5-илбороновой кислоты (30,42 мг, 0,246 ммоль, 3 экв.), Pd (dppf) Cl₂ (5,99 мг, 8,18 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (52,12 мг, 0,246 ммоль, 3 экв.) в диоксане (4 мл) и H₂O (0,4 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что 9b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения 9 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₃H₂₀ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 488,1, ЖХМС, найдено m/z 488,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,33 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,21 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,94–7,89 (м, 2H), 7,64 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,18 (с, 3H), 3,99–3,91 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 10

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0373] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циклопропил-1H-имидазол-1-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (10). Смесь 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 2c; 10a, 50 мг, 0,109 ммоль, 1 экв.), 4-циклопропил-1H-имидазола (10b, 23,58 мг, 0,218 ммоль, 2 экв.), CuI (20,76 мг, 0,109 ммоль, 1 экв.), K₂CO₃ (150,65 мг, 1,09 ммоль, 10 экв.) и DMEDA (19,22 мг, 0,218 ммоль, 23,47 мкл, 2 экв.) в ДМФ (2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза, затем смесь перемешивали при температуре 140°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,2) с получением сырого продукта, который далее очищали путем преп-ВЭЖХ (NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%–55%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 10 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₄H₂₂ClF₂N₅O₂), должна быть m/z 486,1, ЖХМС, найдено m/z 486,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,61 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 2H), 7,87–7,81 (м, 2H), 7,33–7,24 (м, 3H), 3,78 (тд, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 2,01–1,89 (м, 1H), 1,46 (шир. с, 6H), 0,93 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 2H), 0,77 (шир. с, 2H).

Пример 11

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(1H-имидазол-1-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0374] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(1H-имидазол-1-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (11). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 200 мг, 0,436 ммоль, 1 экв.) и имидазола (148,42 мг, 2,18 ммоль, 5 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли K₂CO₃ (602,64 мг, 4,36 ммоль, 10 экв.), CuI (83,04 мг, 0,436 ммоль, 1 экв.) и DMEDA (115,31 мг, 1,31 ммоль, 140,79 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 12 час. Смесь растворяли в EtOAc (20 мл), промывали водой (10 мл×5) и органические слои концентрировали. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%–55%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 11 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₁H₁₈ClF₂N₅O₂), должна быть m/z 446,1, ЖХМС, найдено m/z 446,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,63 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,89–7,78 (м, 2H), 7,58 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,35–7,21 (м, 3H), 3,70 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 1,43 (шир. с, 6H).

Пример 12

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0375] Метил 3-((3-бром-5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-2-(метиламино)фенил)амино)-3-оксопропаноат (12a). К раствору 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(метиламино)бензамида (6c, 300 мг, 0,713 ммоль) и метил 3-хлор-3-oxo-пропаноата (107,11 мг, 0,784 ммоль, 83,68 мкл, 1,1 экв.) в DCM добавляли по каплям TEA (72,17 мг, 0,713 ммоль, 99,27 мкл, 1 экв.). Смесь нагревали до температуры 30°C и перемешивали в течение 0,5 ч. Для удаления растворителя реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1: 1) с получением 12a в виде твердого вещества коричневого цвета.

[0376] Метил 2-(7-бром-5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)ацетат (12b). Раствор метил 3-((3-бром-5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-2-(метиламино)фенил)амино)-3-оксопропаноата (12a, 130 мг, 0,25 ммоль) в AcOH нагревали до температуры 60°C и перемешивали в течение 6 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что реагент полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь выливали в EtOAc и смесь промывали водой, насыщенным NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали путем преп-ТСХ с получением 12b в виде твердого вещества желтого цвета.

[0377] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (12c). К раствору метил 2-(7-бром-5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)ацетата (12b, 50 мг, 0,099 ммоль, 1 экв.) в ТГФ при температуре 20°C медленно одной порцией в атмосфере N₂ добавляли LiBH₄ (10,83 мг, 0,497 ммоль, 5 экв.). Смесь нагревали до температуры 30°C и перемешивали в течение 50 мин. Данные ЖХ-МС показывали, что реагент полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. После охлаждения реакционной смеси до температуры 0°C реакционную смесь гасили путем добавления H₂O, и подкисляли 1н HCl до pH=6. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 12c в виде твердого вещества желтого цвета.

[0378] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (12). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(2-гидроксиэтил)-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (12c, 40 мг, 0,084 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (12e, 20,88 мг, 0,169 ммоль, 2 экв.) в диоксане (3 мл) и H₂O (0,3 мл) при температуре 20°C в атмосфере N₂ одной порцией добавляли Pd(dppf)Cl₂ (6,17 мг, 8,43 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (53,66 мг, 0,253 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали до температуры 110°C и перемешивали в течение 12 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что реагент полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь фильтровали через слой из Celite®, и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта, который очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде FA, колонка: Waters Atlantis T3 150*30*5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 10%–50%,13 мин) с получением указанного в заголовке соединения 12 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₈ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 474,1, ЖХМС, найдено m/z 474,0; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,43 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,40 (с, 1H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,89 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,96–3,86 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,07 (т, J=6,9 Гц, 2H).

Пример 13

N ⁵-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-N⁷-циклопропил-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5,7-дикарбоксамид

[0379] Метил 5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат (13b). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 200 мг, 0,436 ммоль, 1 экв.) и TEA (176,49 мг, 1,74 ммоль, 242,76 мкл, 4 экв.) в MeOH (20 мл) при температуре 20°C одной порцией в атмосфере N₂ добавляли Pd(PPh₃)₄ (50,39 мг, 0,044 ммоль, 0,1 экв.). Смесь нагревали до температуры 100°C и перемешивали в течение 24 часов в атмосфере CO (0,436 ммоль, 3 MPa). Данные ЖХ-МС показывали, что оставалось ~60% реагента. По данным ЖХ-МС наблюдался один новый пик и обнаруживалось ~30% желаемого соединения обнаруживалось. Данные ВЭЖХ показывали, что оставалось 60% реагента. Смесь фильтровали через слой из Celite®, и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (NH4HCO3, колонка: YMC-Actus Triart C18 100*30 мМ*5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH4HCO3)-ACN]; B%: 45%–65%, 12 мин) с получением 13b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,64 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,90–7,84 (м, 2H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,40 (тд, J=6,6, 13,3 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[0380] 5-((4-(Хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота (13c). К смеси метил 5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата (13b, 10 мг, 0,023 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл), H₂O (1 мл) и MeOH (0,5 мл) при температуре 20°C одной порцией добавляли LiOH·H₂O (1,92 мг, 0,046 ммоль, 2 экв.). Смесь нагревали до температуры 45°C и перемешивали в течение 2 часов. Данные ЖХ-МС показывали, что реагент полностью расходовался и определялся один главный пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток выливали в H₂O (0,5 мл) и подкисляли 1н HCl до pH=5. Смесь фильтровали, и слой на фильтре промывали 0,5 мл H₂O и сушили в вакууме с получением сырого продукта. Сырой остаток 13c получали в виде твердого вещества белого цвета и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0381] N⁵-(4-(хлордифторметокси)фенил)-N⁷-циклопропил-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5,7-дикарбоксамид (13). К смеси 5-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты (13c, 40 мг, 0,094 ммоль, 1 экв.) и циклопропанамина (6,47 мг, 0,113 ммоль, 7,85 мкл, 1,2 экв.) в ДМФ (2 мл) при температуре 20°C одной порцией добавляли HATU (39,48 мг, 0,104 ммоль, 1,1 экв.) и DIEA (24,40 мг, 0,189 ммоль, 32,88 мкл, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали, что оставалось 40% реагента. По данным ЖХ-МС наблюдался один новый пик и обнаруживалось 60% желаемого соединения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляли EtOAc (15 мл). Органические слои промывали H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc:MeOH=10:1) с получением указанного в заголовке соединения 13 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₂₁ClF₂N₄O₃), должна быть m/z 463,1, ЖХМС, найдено m/z 463,1; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,49 (с, 1H), 8,88 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,96 (квин, J=6,7 Гц, 1H), 3,02–2,87 (м, 1H), 1,50 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,85–0,70 (м, 2H), 0,65–0,56 (м, 2H).

Пример 14

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-((1-гидроксициклопропил)метил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0382] Метил 3-бром-4-(((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)амино)-5-нитробензоат (14b). Смесь метил 3-бром-4-(((1-гидроксициклопропил)метил)амино)-5-нитробензоата (синтезированный подобно 1c; 14a, 0,48 г, 1,39 ммоль, 1 экв.), имидазола (142,02 мг, 2,09 ммоль, 1,5 экв.) и TBDPSCl (458,70 мг, 1,67 ммоль, 428,69 мкл, 1,2 экв.) в DCM (5 мл) перемешивали при температуре 25°C в течение 16 час. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали DCM (20 мл×3). Органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией с получением 1c в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55–7,48 (м, 4H), 7,39–7,28 (м, 6H), 6,94–6,84 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,92 (д, J=4,4 Гц, 2H), 0,89 (с, 9H), 0,84–0,79 (м, 2H), 0,39–0,29 (м, 2H).

[0383] Метил 3-амино-5-бром-4-(((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)амино)бензоат (14c). Раствор метил 3-бром-4-(((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)амино)-5-нитробензоата (14b, 634 мг, 1,09 ммоль, 1 экв.) и Fe (606,79 мг, 10,86 ммоль, 10 экв.) в AcOH (7 мл) перемешивали при температуре 35°C в течение 1 ч. Добавляли EtOAc (20 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат промывали водой (20 мл×3), органические слои сушили над Na₂SO₄ и смесь концентрировали. Соединение 14c получали в виде масла желтого цвета и дополнительной очистки не требовалось. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 7,67–7,63 (м, 4H), 7,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,37–7,30 (м, 6H), 7,17 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,84 (с, 2H), 1,00–0,98 (м, 9H), 0,76–0,67 (м, 2H), 0,33–0,21 (м, 2H) .

[0384] Метил 7-бром-1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (14d). Раствор метил 3-амино-5-бром-4-(((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)амино)бензоата (14c, 0,6 г, 1,08 ммоль,1 экв.) и TsOH (18,66 мг, 0,108 ммоль, 0,1 экв.) в CH(OMe)₃ (10 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 1 ч. Сырой продукт промывали TMBE/PE, смесь фильтровали и твердое вещество концентрировали. Дополнительной очистки не требовалось. Соединение 14d получали в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,46 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,61 (д, J=7,1 Гц, 4H), 7,48–7,41 (м, 2H), 7,39–7,33 (м, 4H), 4,52 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 1,05–0,93 (м, 11H), 0,67–0,54 (м, 2H).

[0385] Метил 1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (14f). К раствору метил 7-бром-1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (14d, 440 мг, 0,781 ммоль, 1 экв.) и 12e (116,09 мг, 0,934 ммоль, 1,2 экв.) в диоксане (5 мл) и H₂O (1 мл) в атмосфере N₂ добавляли K₃PO₄ (497,19 мг, 2,34 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (28,56 мг, 0,039 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 час. Смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией. Соединение 14f получали в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,20 (с, 1H), 8,60–8,52 (м, 2H), 8,39 (с, 2H), 7,70 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,34–7,23 (м, 6H), 7,16–7,09 (м, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,36 (с, 2H), 0,87–0,76 (м, 11H), 0,30–0,23 (м, 2H).

[0386] 1-((1-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)-метил)-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (14g). К раствору метил 1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (14f, 360 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3 мл), MeOH и H₂O (2 мл) при температуре 25°C добавляли LiOH·H₂O (40,26 мг, 0,96 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 3 час. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл). Добавляли воду водную HCl (1M) до достижения водной фазой pH=3~4. Водную фазу опять экстрагировали EtOAc (10 мл×3), органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, с получением сырого продукта. Дополнительной очистки не требовалось. Соединение 14g получали в виде твердого вещества красного цвета.

[0387] 1-((1-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)-метил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (14i). К раствору 1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-7-(пиридин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (14g, 90 мг, 0,164 ммоль, 1 экв.) и 1h (38,10 мг, 0,197 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (3 мл) при температуре 25°C добавляли DIPEA (63,59 мг, 0,492 ммоль, 85,71 мкл, 3 экв.) и HATU (93,55 мг, 0,246 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 час. Добавляли EtOAc (10 мл), смесь промывали водой (10 мл×5), органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией. Соединение 14i получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

[0388] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-((1-гидроксициклопропил)метил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (14). К раствору 1-((1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)циклопропил)метил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (14i, 0,03 г, 0,041 ммоль,1 экв.) в сухом ТГФ (3 мл) при температуре 25°C в атмосфере N₂ добавляли TBAF (1M, 41,42 мкл, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 час и концентрировали. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%–55%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 14 в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₃H₁₈ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 486,1, ЖХМС, найдено m/z 486,1; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,53 (с, 2H), 7,98–7,93 (м, J=9,2 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,42–7,33 (м, J=9,0 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 3,94 (с, 2H), 0,61–0,52 (м, 2H), 0,49–0,41 (м, 2H).

Пример 15

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-2-(дифторметил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0389] Метил 3-бром-4-(циклопропиламино)-5-(2,2-дифторацетамидо)бензоат (15c). К раствору метил 3-амино-5-бром-4-(циклопропиламино)бензоата (синтезированный подобно 1d; 15a, 200 мг, 0,701 ммоль, 1 экв.) в DCM (8 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (212,93 мг, 2,10 ммоль, 3 экв.) и 2,2-дифторуксусный ангидрид (15b) (122,08 мг, 0,701 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 час в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,4) с получением 15c в виде твердого вещества желтого цвета.

[0390] Метил 7-бром-1-циклопропил-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (1d). К раствору 15d (80 мг, 0,220 ммоль, 1 экв.) в толуоле (3 мл) добавляли AcOH (1,32 мг, 0,022 ммоль, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,4) с получением 15d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,43 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,18–6,85 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,70–3,60 (м, 1H), 1,46–1,39 (м, 2H), 1,39–1,34 (м, 2H)

[0391] 7-Бром-1-циклопропил-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (15e). К раствору 15d (1520 мг, 0,058 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (1 мл), MeOH (1 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (4,86 мг, 0,116 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали и выливали в H₂O (1 мл), и pH доводили до 5 с помощью HCl (1M в H₂O). Смесь концентрировали с получением 15e в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,49 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,04–6,89 (м, 1H), 3,65 (шир. дд, J=3,4, 7,2 Гц, 1H), 1,46–1,41 (м, 2H), 1,37 (шир. с, 2H).

[0391] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (15g). Смесь 15e (18 мг, 0,054 ммоль, 1 экв.), 1h (15,79 мг, 0,082 ммоль, 1,5 экв.), HATU (31,01 мг, 0,082 ммоль, 1,5 экв.) и DIEA (21,08 мг, 0,163 ммоль, 3 экв.) в ДМФ (1 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1, R_f=0,5) с получением 15g в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,16 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (шир. с, 2H), 7,04 (с, 1H), 3,72 (шир. с, 1H), 1,47–1,42 (м, 2H), 1,37 (шир. д, J=4,4 Гц, 2H).

[0393] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-2-(дифторметил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (15). Смесь 15g (35 мг, 0,069 ммоль, 1 экв.), пиримидин-5-илбороновой кислоты (25,68 мг, 0,207 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (5,05 мг, 6,91 мкмоль, 0,01 экв.), K₃PO₄ (43,99 мг, 0,207 ммоль, 3 экв.) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 8 час в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,45) с получением указанного в заголовке соединения 15 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₃H₁₆ClF₄N₅O₂), должна быть m/z 506,1, ЖХМС, найдено m/z 506,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CH₃OD-d4) δ 9,29 (с, 1H), 9,15 (с, 2H), 8,50 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,48–7,21 (м, 3H), 3,45 (тд, J=3,3, 7,1 Гц, 1H), 0,80 (шир. с, 2H), 0,60 (шир. д, J=6,6 Гц, 2H).

Пример 16

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0394] Метил 3-бром-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-нитробензоат (16b). Смесь метил 3-бром-4-фтор-5-нитробензоата (1a, 300 мг, 1,08 ммоль), 2-амино-2-метил-пропан-1-ола (115,41 мг, 1,29 ммоль), TEA (131,02 мг, 1,29 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,5) с получением 16b в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,41 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,06 (шир. с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 1,19 (с, 6H).

[0395] Метил 4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-3-нитро-5-(пиримидин-5-ил)бензоат (16d). Смесь 16b (200 мг, 0,576 ммоль), 16c (142,76 мг, 1,15 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (21,08 мг, 0,029 ммоль), K₃PO₄ (366,86 мг, 1,73 ммоль) в диоксане (4 мл) и H₂O (0,4 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 6 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,4) с получением 16d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,25 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,79 (с, 1H), 4,02–3,93 (м, 3H), 3,15 (шир. с, 2H), 0,76 (с, 6H).

[0396] Метил 3-амино-4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-(пиримидин-5-ил)бензоат (16e). К раствору 16d (70 мг, 0,202 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли Fe (112,87 мг, 2,02 ммоль) и NH₄Cl (108,11 мг, 2,02 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 0,5 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Смесь фильтровали через слой из Celite® и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=10:1, R_f=0,3) с получением 16e в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,19 (с, 1H), 8,90 (с, 2H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,25 (с, 2H), 0,76 (с, 6H).

[0397] Метил 1-(1-(диметоксиметокси)-2-метилпропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (16f). К раствору 16e (20 мг, 0,063 ммоль) в триметоксиметане (1,94 г, 18,24 ммоль) добавляли PTSA (1,09 мг, 6,32 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали и сырой остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,4) с получением 16f в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,33 (с, 1H), 8,84 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 4,85 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,09 (с, 6H), 1,44 (с, 5H), 1,42 (шир. с, 1H).

[0398] Метил 1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (16g). К раствору 16f (10 мг, 0,025 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли HCl (0,1 M, 499,47 мкл). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 3 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали с получением 16g в виде масла желтого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.

[0399] 1-(1-Гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (16h). К раствору 16g (10 мг, 0,031 ммоль) в MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли LiOH·H₂O (3,86 мг, 0,092 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50zzzC в течение 3 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали, и остаток выливали в H₂O (1 мл). pH раствора доводили до 4 путем добавления HCl (1M в H₂O) с получением 16h в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0400] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (16). Смесь 16h (10 мг, 0,032 ммоль), 4-(хлордифторметокси)анилина (1h), HATU (18,26 мг, 0,048 ммоль) и DIEA (12,41 мг, 0,096 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 3 ч. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (NH₄HCO₃, колонка: Agela Durashell C18 150*25 5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%–65%,10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 16 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₃H₂₀ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 488,1, ЖХМС, найдено m/z 488,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 8,98 (с, 2H), 8,55 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,56 (с, 2H), 1,41 (с, 6H).

Пример 17

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-фтор-1H-пиразол-5-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0401] 4-Фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (17b). К раствору 4-фтор-1H-пиразола (17a, 1 г, 11,62 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (697,06 мг, 17,43 ммоль, 60%-ная чистота). После 10 мин перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (2,18 г, 13,94 ммоль). Образовавшийся раствор перемешивали в течение 16 ч при 15°C. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1, R_f=0,4) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли H₂O (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=50:1~30:1) с получением 17b в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,35 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,21–7,17 (м, 3H), 6,91–6,87 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 3,81 (с, 3H).

[0402] 5-Бром-4-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (17d). К раствору 17b (850 мг, 4,12 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре -70°C медленно добавляли раствор н-BuLi (2,5 M, 2,47 мл, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже -60°C. В реакционную смесь добавляли раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (17c, 1,61 г, 4,95 ммоль) в ТГФ (1 мл) и образовавшийся раствор непрерывно перемешивали в течение еще 2 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,6) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь гасили добавлением воды H₂O (20 мл) и последующим добавлением этилацетата (80 мл). После гашения реакции реакционную смесь выливали в делительную воронку и разделяли. Органические слои концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=45:1~10:1) с получением 17d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,43 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89–6,85 (м, 2H), 5,23 (с, 2H), 3,80 (с, 3H).

[0403] 4-Фтор-1-(4-метоксибензил)-5-(триметилстаннил)-1H-пиразол (17e). Смесь 17d (300 мг, 1,05 ммоль), триметил(триметилстаннил)станнана (413,68 мг, 1,26 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (121,59 мг, 0,105 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 130°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (петролейный эфир: этилацетат=3:1, R_f=0,7) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь гасили путем добавления KF (5 мл), последующим добавлением этилацетата (40 мл). После гашения реакции реакционную смесь выливали в делительную воронку и разделяли. Органические слои концентрировали и остаток очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,7) с получением 17e в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,40 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,88–6,83 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 0,25 (с, 9H).

[0404] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (17g). Смесь 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 74,58 мг, 0,163 ммоль), 17e (120,00 мг, 0,325 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (37,58 мг, 0,033 ммоль) в ДМСО (3 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь гасили добавлением воды (40 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,6) с получением 17g в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,49 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,13–8,08 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,72 (с, 2H), 7,61–7,56 (м, 2H), 7,49 (с, 2H), 7,28 (шир. с, 1H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,70–6,65 (м, 2H), 5,70–5,57 (м, 1H), 5,10–4,92 (м, 3H), 3,91–3,78 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 2H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0405] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-фтор-1H-пиразол-5-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (17). Раствор 17g (80 мг, 0,137 ммоль) в ТФУ (2 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали. Сырой остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,4) с получением указанного в заголовке соединения 17 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₁H₁₇ClF₃N₅O₂), должна быть m/z 464,1, ЖХМС, найдено m/z 464,0. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,56 (шир. с, 1H), 8,43 (шир. с, 1H), 7,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,87–7,80 (м, 3H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,67 (шир. с, 1H), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 18

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-7-(4-фтор-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0406] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-7-(4-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (18b). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезированный подобно 10a; 18a, 100 мг, 0,219 ммоль, 1 экв.) и 4-фтор-1-(4-метоксибензил)-5-(триметилстаннил)-1H-пиразола (17e, 80,81 мг, 0,219 ммоль, 1 экв.) в ДМСО (1,5 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (12,65 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь выливали в воду (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенные органические слои концентрировали и очищали путем преп-ТСХ (EtOAc:MeOH=10:1, R_f=0,6) с получением 18b в виде масла желтого цвета.

[0407] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-7-(4-фтор-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (18). N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-циклопропил-7-(4-фтор-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (18b, 120 мг, 0,206 ммоль, 1 экв.) растворяли в ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (5 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (2 мл), насыщенным солевым раствором (2 мл) и концентрировали с получением сырого остатка, который очищали путем преп-ТСХ (EtOAc:MeOH=10:1, R_f=0,3) с получением указанного в заголовке соединения 18 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₁H₁₅ClF₃N₅O₂), должна быть m/z 462,1, ЖХМС, найдено m/z 462,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ9,55 (шир. с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,82–7,75 (м, 2H), 7,50 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,22 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 3,42 (шир. д, J=3,3 Гц, 1H), 0,80–0,63 (м, 4H).

Пример 19

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0408] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(пиримидин-5-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (19c). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (19a, 130 мг, 0,266 ммоль, 1 экв.), пиримидин-5-илбороновой кислоты (синтезирована аналогично синтезу 2c; 19b, 98,87 мг, 0,798 ммоль, 3 экв.), K₃PO₄ (169,38 мг, 0,798 ммоль, 3 экв.) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (19,46 мг, 0,27 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду, и затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,30) с получением 19c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,36 (с, 1H), 8,82 (с, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,66 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,22 (шир. с, 2H), 5,06 (квин, J=8,2 Гц, 1H), 3,63 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,14 (т, J=9,0 Гц, 2H).

[0409] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (19). К смеси N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-(пиримидин-5-ил)-1-(тиетан-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (19c, 40 мг, 0,082 ммоль, 1 экв.) растворяли в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли насыщенным водный раствор гидрокарбоната натрия и mCPBA (70,74 мг, 0,328 ммоль, 80%-ная чистота, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в воду, и затем экстрагировали EtOAC. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением требуемого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,37) с получением указанного в заголовке соединения 19 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₆ClF₂N₅O₄S), должна быть m/z 520,1, ЖХМС, найдено m/z 520,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,83 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,95 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,88–7,77 (м, 1H), 7,38 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 4,94–4,83 (м, 1H), 4,74 (шир. д, J=13,2 Гц, 2H), 4,41–4,26 (м, 2H).

Пример 20

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-фтор-1-изопропил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0410] Метил 2-фтор-4-(изопропиламино)-5-нитробензоат (20b). К раствору метил 2,4-дифтор-5-нитробензоата (20a, 2 г, 9,21 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл) при температуре 15°C добавляли по каплям TEA (2,80 г, 27,63 ммоль, 3,85 мл, 3 экв.), затем по каплям пропан-2-амин (653,37 мг, 11,05 ммоль, 949,67 мкл, 1,2 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=5:1, R_f=0,50) указывали, что 20a полностью расходовался, и обнаруживалось одно новое основное пятно. Водную фазу экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 20b получали в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,91 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,29 (шир. д, J=4,9 Гц, 1H), 6,52 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,83–3,70 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[0411] Метил 3-бром-2-фтор-4-(изопропиламино)-5-нитробензоат (20c). К раствору метил 2-фтор-4-(изопропиламино)-5-нитробензоата (20b, 2 г, 7,81 ммоль, 1 экв.) в DCM (5 мл) добавляли Br₂ (2,00 г, 12,51 ммоль, 645,16 мкл, 1,60 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=5:1, R_f=0,50) указывали, что 20b полностью расходовался. Реакционную смесь гасили добавление насыщенного Na₂SO₃ (5 мл). Остаток разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=10:1) с получением 20c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ8,72 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,49–4,34 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 1,29–1,27 (м, 6H).

[0412] Метил 5-амино-3-бром-2-фтор-4-(изопропиламино)бензоат (20d). К раствору метил 3-бром-2-фтор-4-(изопропиламино)-5-нитробензоата (20c, 1 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) в EtOH (20 мл) добавляли Fe (1,67 г, 29,84 ммоль, 10 экв.) и NH₄Cl (1,60 г, 29,84 ммоль, 1,04 мл, 10 экв.). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=3:1) указывали, что 20c полностью расходовался. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=от10/1 до 1:1). Соединение 20d получали в виде масла коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,21 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,80–3,71 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[0413] Метил 7-бром-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (20e). К раствору метил 5-амино-3-бром-2-фтор-4-(изопропиламино)бензоата (20d, 180 мг, 0,590 ммоль, 1 экв.) в CH(OMe)₃ (2 мл) добавляли п-TsOH (10,16 мг, 0,059 ммоль, 0,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 1,5 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) указывали, что 20d полностью расходовался. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EA (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=1:1). Соединение 20e получали в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,34 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 5,64 (квин, J=6,7, 13,4 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 1,65 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[0414] 7-Бром-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота (20f). К раствору метил 7-бром-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (20e, 140 мг, 0,444 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (5 мл), MeOH (5 мл) и H₂O (2 мл) добавляли LiOH·H₂O (46,60 мг, 1,11 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) указывали, что 20e полностью расходовался. Смесь доводили до pH=5 с помощью HCl (1M) и концентрировали с получением 20f в виде твердого вещества белого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0415] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (20g). К раствору 7-бром-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (20f, 70 мг, 0,232 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (106,07 мг, 0,279 ммоль, 1,2 экв.), 4-[хлор(дифтор)метокси]анилин (1h, 49,50 мг, 0,256 ммоль, 1,1 экв.) и DIEA (90,13 мг, 0,697 ммоль, 121,47 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1) указывали, что 20f полностью расходовался. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1:1). Соединение 20g получали в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,57 (с, 1H), 8,01 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,70 (тд, J=6,7, 13,6 Гц, 1H), 1,67 (д, J=6,8 Гц, 6H).

[0416] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-фтор-1-изопропил-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (20). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-6-фтор-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (20g, 50 мг, 0,105 ммоль, 1 экв.) в диоксане (2,5 мл) и H₂O (0,5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (7,68 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), пиримидин-5-илбороновую кислоту (38,99 мг, 0,315 ммоль, 3 экв.) и K₃PO₄ (66,80 мг, 0,315 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 6 ч. Данные ЖХ-МС показывали, что 20g полностью расходовался и имеется один главный пик с определяемой желаемой массой. Смесь концентрировали с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Waters Xbridge 150*50 10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-MeOH]; B%: 55%–75%, 12 мин) с получением указанного в заголовке соединения 20 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₂), должна быть m/z 476,1, ЖХМС, найдено m/z 476,1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,42 (с, 1H), 8,93 (с, 2H), 8,74 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,44 (шир. д, J=15,7 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,96 (тд, J=6,8, 13,3 Гц, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 21

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0417] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (21c). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 2c; 21a, 80 мг, 0,192 ммоль, 1 экв.) и 2-хлор-N-циклопропилацетамида (21b, 30,78 мг, 0,230 ммоль, 1,2 экв.) в ДМФ (1 мл) в атмосфере N₂ добавляли K₂CO₃ (18,58 мг, 0,134 ммоль, 0,7 экв.). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,32) показывали, что реакция была завершена. Смесь выливали в воду (20 мл) и затем экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,32) с получением 21c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,21 (д, J=6,2 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,20 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 5,19 (с, 2H), 2,61 (дт, J=3,7, 7,5 Гц, 1H), 0,65 (шир. д, J=5,1 Гц, 2H), 0,46 (шир. д, J=2,4 Гц, 2H).

[0418] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (21). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(2-(циклопропиламино)-2-оксоэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (21c, 10 мг, 0,019 ммоль, 1 экв.) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (21d, 4,82 мг, 0,039 ммоль, 2 экв.) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1,42 мг, 1,95 мкмоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (12,40 мг, 0,058 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 6 ч. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в EtOAc (5 мл) и промывали H₂O (2 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой концентрировали и очищали путем преп-ТСХ (EtOAc:MeOH=5:1) с получением указанного в заголовке соединения 21 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₄H₁₉ClF₂N₆O₃), должна быть m/z 513,1, ЖХМС, найдено m/z 513,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,91 (с, 1H), 8,54 (с, 2H), 8,08 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,50–7,41 (м, 3H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 2,05 (тт, J=3,9, 7,2 Гц, 1H), 0,31–0,21 (м, 2H), 0,01–0,00 (м, 2H).

Пример 22 (Общий способ I)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0419] Указанное в заголовке соединение получали с использованием аналогичной реакции сочетания, как показано на схеме 9. Данный общий способ I проиллюстрирован на схеме 9, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0420] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(тиазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (22). 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (10a, 100 мг, 0,218 ммоль, 1 экв.), трибутил(тиазол-4-ил)станнан (22b, 97,89 мг, 0,262 ммоль, 1,2 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (25,19 мг, 0,022 ммоль, 0,1 экв.) помещали в пробирку для микроволнового воздействия в диоксане (4 мл). Герметически закрытую пробирку нагревали до температуры 150°C в течение 3 час при воздействии микроволнового излучения. В реакционную смесь добавляли воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенные органические слои концентрировали и сырой остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде ТФУ, колонка: Luna C18 100*30 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФУ)-ACN]; B%: 15%–50%, 10 мин) с получением указанного в заголовке соединения 22 в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₁H₁₇ClF₂N₄O₂S), должна быть m/z 463,1, ЖХМС, найдено m/z 463,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,95–8,91 (м, 1H), 8,86 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,74 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,24–7,15 (м, 2H), 4,53 (тд, J=6,6, 13,3 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 23

N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(4H-1,2,4-triazol-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0421] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (23b). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 900 мг, 1,96 ммоль) в DME (15 мл) добавляли PMBNH₂ (323,00 мг, 2,35 ммоль, 304,71 мкл), NaOBu-t (565,70 мг, 5,89 ммоль), XPhos (93,54 мг, 0,196 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (179,68 мг, 0,196 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=3/1, 1/3) с получением 23b в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₆H₂₅ClF₂N₄O₃), должна быть m/z 515,2, ЖХМС, найдено m/z 515,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,24 (с, 1H), 8,38–8,36 (м, 1H), 7,93–7,89 (м, 2H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,01–5,94 (м, 1H), 5,32–5,23 (м, 1H), 4,40 (шир. д, J=5,3 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 1,57 (д, J=6,5 Гц, 6H).

[0422] 7-Амино-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (23c). Раствор N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-((4-метоксибензил)амино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (23b, 100 мг, 0,194 ммоль) в HCl/диоксан (40 мл) перемешивали при температуре 20°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде NH₄HCO₃, колонка: Agela Durashell C18 150*25 5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%–65%,10 мин) с получением 23c в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₁₈H₁₇ClF₂N₄O₂), должна быть m/z 395,1, ЖХМС, найдено m/z 395,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (шир. с, 1H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,25–5,12 (м, 1H), 1,66 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[0423] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(4H-1,2,4-triazol-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (23). К раствору 7-амино-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (23c, 14 мг, 0,035 ммоль) и N-формамидоформамид (9,37 мг, 0,106 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли хлор-триметил-силан (57,79 мг, 0,532 ммоль, 67,51 мкл) и TEA (25,12 мг, 0,248 ммоль, 34,55 мкл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 ч. Данные ЖХМС показывали, что 23c полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (колонка: Waters Atlantis T3 150*30*5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 20%–60%, 13 мин) с получением указанного в заголовке соединения 23 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₀H₁₇ClF₂N₆O₂), должна быть m/z 447,1, ЖХМС, найдено m/z 447,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,50–8,45 (м, 3H), 8,23 (с, 2H), 7,91 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (шир. д, J=9,3 Гц, 2H), 3,74–3,61 (м, 1H), 1,45 (д, J=6,4 Гц, 6H).

Пример 24 (Общий способ J)

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(5-оксопирролидин-3-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0424] Данный общий способ J представляет конкретные детали синтеза в применении к указанному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0425] 3-Бром-4-фтор-5-нитробензойная кислота (24b). К раствору 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (24a, 5 г, 27,01 ммоль) в H₂SO₄ (30 мл) добавляли NBS (5,77 г, 32,41 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 6 ч. Смесь добавляли по каплям в ледяную воду (2 л) при энергичном перемешивании. Осадок фильтровали с получением 24b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,72 (дд, J=2,2, 6,4 Гц, 1H), 8,58 (дд, J=2,2, 5,5 Гц, 1H).

[0426] 3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-фтор-5-нитробензамид (24c). Суспензию 3-бром-4-фтор-5-нитробензойной кислоты (24b, 150 мг, 0,568 ммоль) в SOCl₂ (2 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали с получением 3-бром-4-фтор-5-нитро-бензоилхлорида (214 мг, сырой) в виде твердого вещества белого цвета. К смеси 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 146,64 мг, 0,758 ммоль) и пиридина (89,89 мг, 1,13 ммоль, 91,72 мкл) в ТГФ (2 мл) в атмосфере N₂ добавляли 3-бром-4-фтор-5-нитро-бензоилхлорид (213,97 мг, 0,758 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,3). Соединение 24c получали в виде твердого вещества белого цвета.

[0427] (S)-3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-нитро-4-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)бензамид (24e). К смеси 3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-фтор-5-нитробензамида (24c, 100 мг, 0,228 ммоль) и (4S)-4-аминопирролидин-2-она (24d, 22,78 мг, 0,228 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли TEA (69,06 мг, 0,682 ммоль, 94,99 мкл). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 ч. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали и очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,1) с получением 24e в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,84–7,80 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,64 (шир. с, 1H), 3,80 (дд, J=6,8, 10,7 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=4,2, 10,7 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=7,9, 17,1 Гц, 1H), 2,41 (дд, J=4,8, 17,1 Гц, 1H).

[0428] (S)-3-Амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)бензамид (24f). К смеси (S)-3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-нитро-4-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)бензамида (24e, 0,053 г, 0,102 ммоль) в AcOH (1 мл) при температуре 20°C в атмосфере N₂ добавляли Fe (56,95 мг, 1,02 ммоль) одной порцией, и смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 2 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь выливали в насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (5 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 24f в виде твердого вещества желтого цвета.

[0429] (S)-7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(5-оксопирролидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (24g). К смеси (S)-3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)бензамида (24f, 0,0358 г, 73,11 ммоль) в CH(OMe)₃ (2 мл) при температуре 20°C в атмосфере N₂ одной порцией добавляли TsOH (1,26 мг, 7,31 мкмоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 мл×2), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 24g в виде твердого вещества желтого цвета.

[0430] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-(5-оксопирролидин-3-ил)-7-(пиримидин-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (24). К смеси (S)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(5-оксопирролидин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (24g, 35,3 мг, 0,071 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (17,51 мг, 0,141 ммоль) в H₂O (0,1 мл) и диоксане (1 мл) в атмосфере N₂ одной порцией добавляли Pd(dppf)Cl₂ (5,17 мг, 7,06 мкмоль), K₃PO₄ (29,99 мг, 0,141 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:5, R_f=0,1) с получением указанного в заголовке соединения 24 в виде твердого вещества коричневого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]+ (C₂₃H₁₇ClF₂N₆O₃), должна быть m/z 499,1, ЖХМС, найдено m/z 499,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,39 (с, 1H), 8,90 (шир. с, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,28 (шир. с, 2H), 6,12 (шир. с, 1H), 4,69 (шир. с, 1H), 3,65 (дд, J=6,5, 11,1 Гц, 1H), 3,51 (шир. д, J=11,7 Гц, 1H), 2,82–2,60 (м, 2H).

Пример 25

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0431] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-циано-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (25b). Раствор 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 0,15 г, 0,327 ммоль), Zn(CN)₂ (57,60 мг, 0,491 ммоль, 31,14 мкл) и Pd(PPh₃)₄ (18,89 мг, 0,016 ммоль) в ДМФ (3 мл) помещали в пробирку для микроволнового воздействия. Герметически закрытую пробирку нагревали при температуре 150°C в течение 2 ч при воздействии микроволнового излучения. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,67) с получением 1b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,52 (с, 1H), 8,30–8,21 (м, 2H), 8,09 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,32 (септ, J=6,7 Гц, 1H), 1,72 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0432] (Z)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(N'-гидроксикарбамимидоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (25c). К раствору N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-циано-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (25b, 20 мг, 0,049 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NH₂OH·HCl (34,33 мг, 0,494 ммоль) и TEA (49,99 мг, 0,49 ммоль, 68,76 мкл). Смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,5) с получением 25c в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₁₉H₁₈ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 438,1, ЖХМС, найдено m/z 438,3.

[0433] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (25). К раствору (Z)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-(N'-гидроксикарбамимидоил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (25c, 0,02 г, 0,046 ммоль) в ТГФ (2 мл) в атмосфере N₂ добавляли бис(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (15,21 мг, 0,059 ммоль) и TEA (9,24 мг, 0,091 ммоль, 12,72 мкл). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,1) с получением указанного в заголовке соединения 25 в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₀H₁₆ClF₂N₅O₄), должна быть m/z 464,1, ЖХМС, найдено m/z 464,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,55 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,25 (тд, J=6,6, 13,3 Гц, 1H), 1,53 (д, J=6,7 Гц, 6H).

Пример 26

N ⁵-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5,7-дикарбоксамид

[0434] N⁵-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5,7-дикарбоксамид (26). К раствору N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-циано-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (25b, 30 мг, 0,074 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляли NH₂OH•HCl (41,20 мг, 0,593 ммоль) и TEA (13,86 мг, 0,137 ммоль) Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,5) с получением указанного в заголовке соединения 26 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₁₉H₁₇ClF₂N₄O₃), должна быть m/z 423,1, ЖХМС, найдено m/z 423,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,97–7,94 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,09 (квин, J=6,6 Гц, 1H), 1,52 (с, 3H), 1,50 (с, 3H).

Пример 27

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид

[0435] Метил 4-хлор-3-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилат (27b). К раствору метил 4-хлор-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилата (27a, 200 мг, 0,945 ммоль) и 2-йодпропана (482,01 мг, 2,84 ммоль, 283,53 мкл) в ДМФ (3 мл) добавляли K₂CO₃ (391,88 мг, 2,84 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 27a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:2) с получением 27c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,54 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 5,60–5,42 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 1,70 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[0436] Метил 3-изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилат (27c). К раствору метил 4-хлор-3-изопропил-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилата (27b, 70 мг, 0,276 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (68,38 мг, 0,552 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (20,19 мг, 27,59 мкмоль) и K₃PO₄ (175,71 мг, 0,828 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что 27b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 27c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,36 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 4,36–4,23 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0437] 3-Изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновая кислота (27d). К раствору метил 3-изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксилата (27c, 35 мг, 0,118 ммоль) в ТГФ (0,5 мл), MeOH (0,5 мл) и H₂O (0,25 мл) добавляли LiOH·H₂O (9,88 мг, 0,235 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,0) указывали, что 27c полностью расходовался и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Смесь концентрировали в вакууме. Затем смесь добавляли в H₂O (3 мл) и водную фазу подкисляли с помощью HCl до pH=5. Смесь концентрировали в вакууме. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение 27d получали в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,69 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,22 (с, 2H), 8,80–8,67 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 6H).

[0438] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоксамид (27). К раствору 3-изопропил-4-(пиримидин-5-ил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-карбоновой кислоты (27d, 32 мг, 0,113 ммоль) и 1h (32,80 мг, 0,169 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли DIEA (43,80 мг, 0,339 ммоль, 59,03 мкл) и HATU (51,54 мг, 0,136 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 4 ч. Данные ЖХМС показывали, что 27d полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 27 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₁H₁₇O₂N₆ClF₂), должна быть m/z 459,1, ЖХМС, найдено m/z 459,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,61 (с, 1H), 9,42 (с, 1H), 9,30 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,05–7,95 (м, 2H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,38–4,09 (м, 1H), 1,38 (д, J=6,7 Гц, 6H).

Пример 28 (Общий способ K)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-фторпропан-2-ил)-7-(1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0439] В данном общем способе K предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0440] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-((R)-1-фторпропан-2-ил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (28b). К раствору (R)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-фторпропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 15g; 28a, 30 мг, 0,057 ммоль) и 1-тетрагидропиран-2-ил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (63,38 мг, 0,228 ммоль) в DME (1,5 мл), EtOH (1,5 мл) и H₂O (0,3 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (4,00 мг, 5,70 мкмоль), Na₂CO₃ (12,07 мг, 0,114 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали, что 28a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=2:1) с получением 28b в виде твердого вещества желтого цвета.

[0441] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-(1-фторпропан-2-ил)-7-(1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (28). К раствору N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(дифторметил)-1-((R)-1-фторпропан-2-ил)-7-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (28b, 25 мг, 0,042 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУ (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что 28b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением 28 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+H]⁺ (C₂₂H₁₇O₂N₅ClF₅), должна быть m/z 514,1, ЖХМС, найдено m/z 514,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,47 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,88 (шир. с, 1H), 7,87–7,81 (м, 2H), 7,44–7,15 (м, 3H), 6,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,70–4,67 (м, 1H), 4,63–4,45 (м, 2H), 1,52 (шир. д, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 29

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоксамид 2,2-диоксид

[0442] 6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоксамид 2,2-диоксид (29b). К раствору 6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 8g; 29a, 2 мг, 4,09 мкмоль) в ацетоне (0,5 мл) и H₂O (0,1 мл) добавляли оксон (5,03 мг, 8,18 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 24 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,77) указывали, что 29a полностью расходовался и обнаруживали одно крупное новое пятно с большей полярностью. Реакцию гасили сульфидом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления ацетона. Остаток разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 29b в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,20 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,17–5,12 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 3,81–3,75 (м, 2H).

[0443] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(пиримидин-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоксамид 2,2-диоксид (29). Смесь 6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]тиазин-8-карбоксамида 2,2-диоксида (29b, 6 мг, 0,012 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (4,28 мг, 0,035 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (843,09 мкг, 1,15 мкмоль), K₃PO₄ (7,34 мг, 0,035 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) дегазировали и продували N₂ три раза, и затем смесь перемешивали в атмосфере N₂ при температуре 100°C в течение 16 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,3) указывали, что 29b полностью расходовался и обнаруживали одно крупное новое пятно с большей полярностью. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диоксана. Остаток разбавляли H₂O (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (1 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (1 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 29 в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,49 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,45 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,12 (шир. т, J=5,9 Гц, 2H), 3,75 (шир. т, J=5,6 Гц, 2H).

Пример 30 (Общий способ L)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0444] В данном общем способе L предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания и/или реагенты для удаления защитных групп.

[0445] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-((триметилсилил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (30a). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 80 мг, 0,174 ммоль) и этинил(триметил)силана (85,65 мг, 0,872 ммоль, 120,81 мкл) в TEA (1 мл) в атмосфере N₂добавляли CuI (3,32 мг, 0,017 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (12,24 мг, 0,017 ммоль), смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,4) с получением 30a в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,31 (с, 1H), 8,15 (шир. д, J=7,2 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,75 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 7,30–7,27 (м, 2H), 5,65 (тд, J=6,8, 13,4 Гц, 1H), 1,66 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,31 (с, 9H).

[0446] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-этинил-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (30b). К смеси N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-((триметилсилил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (30a, 70 мг, 0,147 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли K₂CO₃ (40,65 мг, 0,294 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 0,5 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,5) указывали, что 30a расходовался, и обнаруживали одно крупное новое пятно с большей полярностью. Смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,5) с получением 30b в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,22–8,13 (м, 2H), 8,06 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,78–7,72 (м, 2H), 7,29 (с, 2H), 5,68–5,49 (м, 1H), 3,44 (с, 1H), 1,66 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[0447] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (30c). К смеси N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-этинил-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (30b, 50 мг, 0,124 ммоль) и 1-(азидометил)-4-метокси-бензола (22,23 мг, 0,136 ммоль) в ТГФ (1 мл), H₂O (1 мл) в атмосфере N₂ добавляли CuSO₄•5H₂O (1,55 мг, 6,19 мкмоль) и натрий (2R)-2-[(1S)-1,2-дигидроксиэтил]-4-гидрокси-5-оксо-2H-фуран-3-олат (2,45 мг, 0,012 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,4) с получением 30c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,28 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,09 (шир. с, 1H), 7,79–7,66 (м, 4H), 7,32 (шир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,26–7,25 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 5,11–5,02 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 1,36 (д, J=6,7 Гц, 6H).

[0448] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (30). Смесь N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(1-(4-метоксибензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (30c, 40 мг, 0,071 ммоль) в ТФУ (3 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,3) с получением 30 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₀H₁₇ClF₂N₆O₂), должна быть m/z 447,1, ЖХМС, найдено m/z 447,0; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,47 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,31 (шир. с, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,85 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,63 (шир. с, 1H), 1,32 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 31 (Общий способ M)

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циано-1H-пиразол-3-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0449] В данном общем способе M предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания и/или реагенты для удаления защитных групп.

[0450] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(триметилстаннил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (31a). К смеси 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (10a, 94,7 мг, 0,206 ммоль) и триметил(триметилстаннил)станнана (270,57 мг, 0,826 ммоль, 171,25 мкл) в толуоле (3 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(PPh₃)₄ (23,86 мг, 0,021 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 130°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. В реакционную смесь добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,4) с получением 31a в виде бесцветного масла.

[0451] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (31b). К смеси N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-изопропил-7-(триметилстаннил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (31a, 50 мг, 0,92 ммоль) и 3-йод-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)пиразол-4-карбонитрила (64,37 мг, 0,184 ммоль) в ДМСО (3 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(PPh₃)₄ (10,65 мг, 9,22 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь фильтровали и экстрагировали этилацетатом (3 мл×3) и водой. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,6) с получением 31b в виде масла желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₈H₃₁ClF₂N₆O₃Si), должна быть m/z 601,2, ЖХМС, найдено m/z 601,2.

[0452] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циано-1H-пиразол-3-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (31). Смесь N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-7-(4-циано-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (31b, 20 мг, 33,27 ммоль) в ТФУ (0,5 мл) и DCM (0,5 мл) перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,4) с получением 31 в виде твердого вещества желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₇ClF₂N₆O₂), должна быть m/z 471,1, ЖХМС, найдено m/z 471,0; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 14,16 (шир. с, 1H), 10,52 (с, 1H), 8,90–8,78 (м, 1H), 8,68 (шир. с, 1H), 8,59 (шир. с, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,37 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,39 (шир. с, 1H), 1,36 (шир. д, J=6,7 Гц, 6H).

Пример 32

(R)-N⁸-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-N⁶,4-диметил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоксамид

[0453] (R)-Метил 8-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоксилат (32b). К раствору (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 8g; 32a, 50 мг, 0,103 ммоль) в MeOH (1 мл) и ДМФ (3 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd(dppf)Cl₂ (15,03 мг, 0,021 ммоль), TEA (51,98 мг, 0,514 ммоль, 71,50 мкл), Pd(OAc)₂ (4,61 мг, 0,021 ммоль), Xantphos (11,89 мг, 0,021 ммоль), PPh₃ (5,39 мг, 0,021 ммоль и DPPP (8,47 мг, 0,021 ммоль). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз продували CO. Смесь перемешивали в атмосфере CO (2 MPa) при температуре 120°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли H₂O (10 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат: петролейный эфир=3:1, R_f=0,3) с получением указанного в заголовке соединения 32b в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,53–8,42 (м, 2H), 7,88–7,81 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,41 (шир. дд, J=1,8, 6,5 Гц, 1H), 5,18–4,95 (м, 2H), 4,24–4,18 (м, 1H), 4,12–4,08 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,5 Гц, 3H).

[0454] (R)-8-((4-(Хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновая кислота (32c). К раствору (R)-метил 8-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоксилата (32b, 22 мг, 0,047 ммоль) в MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (7,93 мг, 0,189 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 5 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Добавляли H₂O, и к смеси по каплям добавляли 1M HCl до pH=5. Смесь концентрировали с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,60 (с, 1H), 8,55 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,96 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,38–5,26 (м, 1H), 5,16–4,90 (м, 2H), 4,29–3,98 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H).

[0455] (R)-N⁸-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-N⁶,4-диметил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6,8-дикарбоксамид (32). К раствору (R)-8-((4-(хлордифторметокси)фенил)карбамоил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-6-карбоновоой кислоты (32c, 21 мг, 0,046 ммоль) и метанамина гидрохлорида (31,38 мг, 0,465 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (53,02 мг, 0,139 мкмоль) и DIEA (48,06 мг, 0,372 ммоль, 64,77 мкл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 24 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,60) с получением указанного в заголовке соединения 32 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₁H₁₉ClF₂N₄O₄), должна быть m/z 465,1, ЖХМС, найдено m/z 465,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1H), 8,85–8,73 (м, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,04–7,90 (м, 3H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,13–4,89 (м, 3H), 4,18–3,95 (м, 2H), 2,87 (д, J=4,6 Гц, 3H), 1,28 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 33 (Общий способ N)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-метил-5-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид

[0456] В данном общем способе N предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0457] (R)-5-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-метил-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]тиазол-7-карбоксамид (33b) и (R)-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-метил-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (33c). Раствор (R)-1-(3-амино-5-бром-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)фенил)-2-(4-(хлордифторметокси)фенил)этанона (синтезирован аналогично синтезу 6c; 33a, 330 мг, 0,71 ммоль) и ди(имидазол-1-ил)метантиона (379,68 мг, 2,13 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,6) показывали, что появлялись два новых пятна. Данные ЖХМС показывали, что обнаруживались два пика с молекулярной массой 33b и 33c. Смесь концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=3:1~0:1) с получением 33b в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,14 (с, 1H), 7,99 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,77–7,69 (м, 2H), 7,28 (шир. с, 1H), 7,26 (шир. с, 1H), 5,39 (квин, J=6,5 Гц, 1H), 4,35–4,24 (м, 1H), 3,48 (д, J=11,1 Гц, 1H), 1,57 (д, J=6,4 Гц, 3H). Партию сырого продукта затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=3:1~0:1) с получением 33c в виде бесцветного твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,49 (с, 1H), 8,02 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,79–7,72 (м, 2H), 7,28 (шир. с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,37 (квин, J=6,6 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=7,2, 11,1 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,46 (д, J=11,0 Гц, 1H), 1,56 (д, J=6,4 Гц, 3H).

[0458] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-метил-5-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (33). Смесь (R)-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-метил-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо-[2,1-b]оксазол-7-карбоксамида (33c, 20 мг, 0,042 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (32,84 мг, 0,169 ммоль), K₃PO₄ (26,94 мг, 0,127 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (6,19 мг, 8,46 мкмоль) и Boc₂O (4,62 мг, 0,021 мкмоль, 4,86 мкл) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что оставался 33c. В эту смесь добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (24,63 мг, 0,127 ммоль), K₃PO₄ (17,96 мг, 0,085 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (6,19 мг, 8,46 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,48) показывали образование нового пятна. Реакционную смесь концентрировали и добавляли H₂O (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,48) с получением сырого продукта, который затем очищали путем преп-ТСХ (DCM:метанол=10:1, R_f=0,5) с получением 33 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₁H₁₆ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 460,1, ЖХМС, найдено m/z 460,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,00 (шир. д, J=9,7 Гц, 2H), 7,88–7,81 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,79 (шир. с, 1H), 5,29 (шир. д, J=7,9 Гц, 2H), 4,79 (шир. д, J=5,7 Гц, 1H), 1,00 (шир. д, J=4,9 Гц, 3H).

Пример 34 (Общий способ O)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид

[0459] В данном общем способе O предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания и/или реагенты для удаления защитных групп.

[0460] (R)-Метил 6-бром-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксилат (34b). Раствор (R)-метил 4-((бензилокси)метил)-6-бром-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксилата (синтезирован аналогично синтезу 8e; 34a, 1,2 г, 2,78 ммоль) в ТФУ (10 мл) перемешивали при температуре 75°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали с получением 34b в виде масла желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₁₃H₁₃BrN₂O₄), должна быть m/z 341,0, ЖХМС, найдено m/z 341,0.

[0461] (R)-6-Бром-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновая кислота (34c). К раствору (R)-метил 6-бром-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксилата (34b, 0,95 г, 2,78 ммоль) в ТГФ (5 мл), MeOH (5 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (233,71 мг, 5,57 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали и остаток растворяли в воде (5 мл). Суспензию экстрагировали этилацетатом (10 мл×2) и в водную фазу добавляли по каплям HCl (1M) до pH=3. Твердый осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 34c в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,12 (с, 1H), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,45–5,36 (м, 1H), 5,13–5,05 (м, 1H), 4,97–4,88 (м, 1H), 4,38 (д, J=12,1 Гц, 1H), 4,02 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 3,90 (шир. д, J=10,1 Гц, 1H), 3,67 (дт, J=5,9, 10,1 Гц, 1H).

[0462] (R)-6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (34d). К смеси (R)-6-бром-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоновой кислоты (34c, 0,85 г, 2,60 ммоль) и 4-(хлордифторметокси)анилина (1h, 528,13 мг, 2,73 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляли HATU (1,48 г, 3,90 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 6 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 0:1, R_f=0,4),что давало 34d в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₁₉H₁₅BrClF₂N₃O₄) должна быть m/z 502,0, ЖХМС, найдено m/z 502,0; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,10 (шир. с, 1H), 8,04 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,28 (с, 2H), 5,16 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,12–5,06 (м, 1H), 4,94 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,57 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=2,8, 10,5 Гц, 1H), 4,15–4,08 (м, 2H), 2,27 (шир. с, 1H).

[0463] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (34). К смеси (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (34d, 0,5 г, 0,995 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (369,72 мг, 2,98 ммоль) в диоксане (5 мл), H₂O (0,5 мл) в атмосфере N₂ добавляли K₃PO₄ (422,27 мг, 1,99 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (72,78 мг, 0,099 ммоль), (Boc)₂O (217,08 мг, 0,995 ммоль, 228,51 мкл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 0:1, R_f=0,3) с получением 34 в виде твердого вещества желтого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₂H₁₈ClF₂N₅O₄) должна быть m/z 490,1, ЖХМС, найдено m/z 490,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,29 (шир. с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,84 (шир. д, J=8,6 Гц, 3H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 6,71 (шир. с, 1H), 5,17–4,93 (м, 2H), 4,37 (шир. д, J=12,2 Гц, 1H), 4,08 (шир. д, J=11,0 Гц, 1H), 3,60 (с, 1H), 3,53–3,40 (м, 2H).

Пример 35

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(фторметил)-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид

[0464] (S)-6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(фторметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (35a). К смеси (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (34d, 0,03 г, 0,06 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли DAST (19,24 мг, 0,119 ммоль, 15,77 мкл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 8 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,6) с получением 35a в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₁₉H₁₄BrClF₃N₃O₃) должна быть m/z 504,0, ЖХМС, найдено m/z 504,0.

[0465] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(фторметил)-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (35). К смеси (S)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(фторметил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (35a, 10 мг, 0,02 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (11,53 мг, 0,059 ммоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) добавляли (Boc)₂O (4,32 мг, 0,02 ммоль, 4,55 мкл), Pd(dppf)Cl₂ (1,45 мг, 1,98 мкмоль), K₃PO₄ (12,62 мг, 0,059 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (колонка: Nano-micro Kromasil C18 100*30 мМ 5 мкм; подвижная фаза: [вода(0,1% ТФУ)-ACN];B%: 36%-53%,10 мин) с получением 35 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₃) должна быть m/z 492,1, ЖХМС, найдено m/z 492,1; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,21 (шир. с, 1H), 8,11 (шир. с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80–7,73 (м, 3H), 7,29 (с, 2H), 6,68 (шир. с, 1H), 5,33 (шир. с, 1H), 5,18 (шир. д, J=16,1 Гц, 1H), 5,05–4,92 (м, 1H), 4,49–4,27 (м, 2H), 4,17–3,98 (м, 2H).

Пример 36

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид

[0466] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (36). К смеси (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (32a, 20 мг, 0,041 ммоль), азетидин-3-ола (36a, 15,02 мг, 0,205 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) в атмосфере N₂ добавляли BrettPhos Pd G3 (3,73 мг, 4,11 мкмоль) и трет-BuONa (2 M, 41,09 мкл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в герметически закрытой пробирке. Данные ЖХМС показывали пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,47) показывали образование нового пятна. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,47), затем очищали путем преп-ВЭЖХ (Колонка: Waters Xbridge 150*25 5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мм NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 25%-55%, 7 мин) с получением 36 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₂₁ClF₂N₄O₄) должна быть m/z 479,1, ЖХМС, найдено m/z 479,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 7,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,86-7,81 (м, 2H), 7,54 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,05–4,99 (м, 2H), 4,95 (с, 1H), 4,72–4,65 (м, 1H), 4,36 (шир. т, J=6,5 Гц, 1H), 4,22 (дд, J=3,3, 12,0 Гц, 1H), 4,10–4,04 (м, 2H), 4,02–3,96 (м, 1H), 3,54 (т, J=6,3 Гц, 1H), 1,56 (д, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 37

N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0467] Метил 9-бром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (37b). К раствору метил 3-амино-5-бром-4-(пиперидин-1-ил)бензоата (синтезирован аналогично синтезу 1d; 37a, 160 мг, 0,511 ммоль) в муравьиной кислоте (3 мл) добавляли H₂O₂ (521,32 мг, 4,60 ммоль, 441,79 мкл, 30%-ная чистота). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 мин. Данные ЖХМС показывали, что 37a полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1, R_f=0,20) показывали, что реагент полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл). Органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO₃ (10 мл×3), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1, R_f=0,20) с получением 37b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,24–8,18 (м, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,61–4,55 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,09–3,01 (м, 2H), 2,10–2,03 (м, 2H), 1,99–1,89 (м, 2H).

[0468] 9-Бром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновая кислота (37c). К раствору метил 9-бром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (37b, 50 мг, 0,162 ммоль) в MeOH (1 мл), H₂O (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (13,57 мг, 0,323 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Данные ЖХМС показывали, что 37b полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Смесь концентрировали для удаления ТГФ и MeOH. Затем в реакционную смесь по каплям добавляли 1M HCl в воде до pH=5. Суспензию фильтровали, и слой на фильтре промывали H₂O (1 мл) и сушили с получением 37 твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,34 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,31 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,87–4,84 (м, 2H), 3,32–3,32 (м, 2H), 2,28–2,06 (м, 4H).

[0469] 9-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (37d). К раствору 9-бром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (37c, 47 мг, 0,159 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли HATU (72,66 мг, 0,191 ммоль), DIEA (61,75 мг, 0,478 ммоль, 83,22 мкл) и 4-(хлордифторметокси)анилин (1h, 61,66 мг, 0,319 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что 37c полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,36) показывали, что 37c полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. К смеси добавляли H₂O (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,36) с получением 37d в виде масла белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,01 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 2H), 7,15 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,60 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,02 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,09–2,04 (м, 2H), 1,97–1,88 (м, 2H).

[0470] N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (37). Смесь 9-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида (37d, 20 мг, 0,042 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (24,73 мг, 0,127 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (3,11 мг, 4,25 мкмоль) и K₃PO₄ (27,06 мг, 0,127 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что 37d полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (дихлорметан:метанол=10:1, R_f=0,44) показывали, что 37d полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь концентрировали и добавляли H₂O (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (дихлорметан:метанол=10:1, R_f=0,30) с получением 37 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₈ClF₂N₅O₂), должна быть m/z 458,1, ЖХМС, найдено m/z 458,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,26–8,23 (м, 1H), 7,86–7,81 (м, 4H), 7,29 (д, 2H, J=9,0 Гц), 6,62 (с, 1H), 3,86 (шир. с, 2H), 3,12 (шир. т, 2H, J=6,1 Гц), 1,99 (шир. с, 4H).

Пример 38 (Общий способ P)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0471] Указанное в заголовке соединение получали согласно схеме 10. В данном общем способе P проиллюстрирован на схеме 10, и предоставлены конкретные детали синтеза применительно к указанному в заголовке соединению.

[0472] (R)-Метил 9-бром-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (39b) и (R)-метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо-[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (38c). Раствор метил (R)-метил 3-бром-4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-5-нитробензоата (синтезирован аналогично синтезу 1d; 38a, 100 мг, 0,278 ммоль) в AcOH (3 мл) перемешивали при температуре 30°C. В реакционную смесь в течение 32 час по частям медленно добавляли порошок железа (155,48 мг, 2,78 ммоль). Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,37) показывали, что появлялись два новых пятна. Данные ЖХМС показывали два пика с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат распределяли между этилацетатом (50 мл) и H₂O (50 мл). Отделенный органический слой промывали водой (50 мл×3) и затем промывали насыщенным водным NaHCO₃ (30 мл×3), сушили над Na₂SO₄ и упаривали досуха. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,3) с получением 38b в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,16 (д, J=1,1 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,3 Гц, 1H), 4,82-4,74 (м, 1H), 4,69–4,61 (м, 1H), 4,50–4,42 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,25 (дд, J=6,7, 9,8 Гц, 1H), 3,13–3,04 (м, 1H), 2,20–2,09 (м, 2H). Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,37) с получением 38c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,27 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,97 (т, J=5,4 Гц, 1H), 4,79–4,70 (м, 1H), 4,65–4,52 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,38 (шир. дд, J=6,8, 13,5 Гц, 1H), 2,26–2,04 (м, 3H).

[0473] (R)-9-Бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновая кислота (38d). К раствору (R)-метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (38c, 25 мг, 0,077 ммоль) в MeOH (1 мл), H₂O (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (6,45 мг, 0,154 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,0) показывали образование нового пятна. Смесь концентрировали для удаления растворителя. В реакционную смесь по каплям добавляли 1M HCl до pH=5. Смесь концентрировали, и сырой продукт затем использовали на следующей стадии без очистки.

[0474] (R)-9-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (38e). К раствору (R)-9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (38d, 30 мг, 0,096 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (54,99 мг, 0,145 ммоль), DIEA (124,62 мг, 0,964 ммоль, 167,95 мкл) и 4-[хлор(дифтор)метокси]анилин (1h, 28,00 мг, 0,145 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,3) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь гасили водой (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,3) с получением 38e в виде твердого вещества желтого цвета.

[0475] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (38). Смесь (R)-9-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида (38e, 15 мг, 0,031 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (17,94 мг, 0,092 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (4,51 мг, 6,16 мкмоль), K₃PO₄ (19,63 мг, 0,092 ммоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=5:1, R_f=0,2) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь концентрировали. Сырой продукт очищали путем преп-ВЭЖХ (Колонка: Luna C18 100*30 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 1%-50%, 12 мин) с получением 38 в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₂H₁₈ClF₂N₅O₂) должна быть m/z 474,1, ЖХМС, найдено m/z 474,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (с, 1H), 7,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,87–7,82 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,62 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,01 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,95–3,76 (м, 2H), 2,19 (шир. д, J=6,7 Гц, 2H), 2,07–1,88 (м, 2H).

Пример 39 (Общий способ Q)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(4-гидроксипиридин-2-ил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид

[0476] В данном общем способе Q предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0477] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (39a). Смесь (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (32a, 200 мг, 0,411 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (939,17 мг, 3,70 ммоль), Pd(OAc)₂ (9,23 мг, 0,041 ммоль), XPhos (48,97 мг, 0,103 ммоль) и K₃PO₄ (261,68 мг, 1,23 ммоль) в диоксане (6,2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч в атмосфере N₂ при воздействии микроволнового излучения. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 39a в виде твердого вещества белого цвета.

[0478] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-6-(4-гидроксипиридин-2-ил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (39). Смесь (R)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (39a, 5 мг, 9,37 мкмоль), 2-бромпиридин-4-ола (2,44 мг, 0,014 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (685,43 мкг, 9,37 мкмоль), Na₂CO₃ (2,98 мг, 0,028 ммоль) в DME (0,5 мл) и H₂O (0,1 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 1 ч в атмосфере N₂ в микроволновом реакторе. Данные ЖХМС показывали, что 39a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (Колонка: Xtimate C18 150*25mm*5 мкм; подвижная фаза: [вода(10 мМ NH₄HCO₃)-ACN];B%: 25%-55%,10 мин) с получением 39 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₄H₁₉ClF₂N₄O₄), должна быть m/z 501,1, ЖХМС, найдено m/z 501,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,03 (шир. д, J=6,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,88–7,81 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,79 (шир. с, 1H), 6,68 (шир. д, J=6,8 Гц, 1H), 5,15–4,96 (м, 2H), 4,46 (шир. с, 1H), 4,13 (шир. д, J=3,1 Гц, 1H), 3,99 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 40 (Общий способ R)

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-изопропил-7-(1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид

[0479] В данном общем способе R предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0480] (S)-3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-(2-гидроксипропанамидо)-4-(изопропиламино)бензамид (40a). К раствору 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(изопропиламино)бензамида (9a, 350 мг, 0,78 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли DIEA (302,44 мг, 2,34 ммоль, 407,60 мкл), (2S)-2-гидроксипропановую кислоту (140,53 мг, 1,56 ммоль, 116,14 мкл) и 2-хлор-1,3-диметилимидазолиний хлорид (158,24 мг, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 4 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,45) показывали, что 9a полностью расходовался и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Данные ЖХМС определяли желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением 40b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,53 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83–7,80 (м, 2H), 7,30 (шир. д, J=9,3 Гц, 2H), 4,34 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,56 (тд, J=6,4, 12,7 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 6H).

[0481] (S)-7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (40b). К раствору (S)-3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-(2-гидроксипропанамидо)-4-(изопропиламино)бензамида (40a, 40 мг, 0,077 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (2,65 мг, 0,015 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,15) показывали, что 40a полностью расходовался и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. ЖХМС определяли желаемый продукт. Остаток разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением 40b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,29 (с, 1H), 8,14 (шир. с, 1H), 7,86 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,32 (шир. д, J=9,3 Гц, 2H), 4,92–4,92 (м, 1H), 4,87–4,86 (м, 1H), 1,91 (шир. с, 3H), 1,76 (шир. д, J=6,4 Гц, 6H).

[0482] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-изопропил-7-(1H-пиразол-5-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (40). Смесь (S)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(1-гидроксиэтил)-1-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (40b, 10 мг, 0,02 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (11,58 мг, 0,06 ммоль), K₃PO₄ (12,67 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,46 мг, 1,99 мкмоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (11,58 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 115°C в течение 4 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=20:1, R_f=0,24) показывали, что 40b полностью расходовался и обнаруживалось одно крупное новое пятно с большей полярностью. Данные ЖХМС определяли желаемый продукт. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=20:1) с получением 40 в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₃H₂₂ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 490,1, ЖХМС, найдено m/z 490,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (шир. с, 1H), 7,92–7,79 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,29 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 4,76 (шир. с, 1H), 1,73 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,45 (дд, J=7,1, 12,0 Гц, 6H).

Пример 41

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-метил-6-(пирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид

[0483] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-метил-6-(пирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамид (41). Смесь (R)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[4,5]имидазо[2,1-c][1,4]оксазин-8-карбоксамида (32a, 50 мг, 0,103 ммоль), пирролидина (438,39 мг, 6,16 ммоль, 514,54 мкл), (Bu₄NCuI₂)₂ (23,00 мг, 0,021 ммоль), Cs₂CO₃ (66,95 мг, 0,205 ммоль) и 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролина (2,43 мг, 0,01 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=20:1) с получением 41 в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₃H₂₃ClF₂N₄O₃) должна быть m/z 477,1, ЖХМС, найдено m/z 477,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) 8,61 (с, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,22 (д, J=6,6 Гц, 2H), 5,16–4,92 (м, 2H), 4,47 (шир. с, 1H), 4,15–4,00 (м, 2H), 3,26 (шир. с, 4H), 2,12 (шир. с, 4H), 1,63 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 42 (Общий способ S)

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-метил-5-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид

[0484] В данном общем способе S предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0485] (R)-3-Амино-5-бром-4-((1-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)пропан-2-ил)амино)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)бензамид (42a). Смесь (R)-3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)бензамида (33a, 2 г, 4,30 ммоль), имидазола (439,50 мг, 6,46 ммоль), TBSCl (973,05 мг, 6,46 ммоль, 791,10 мкл) и DMAP (52,58 мг, 430,40 мкмоль) в DCM (30 мл) дегазировали и продували N₂ три раза, и затем смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,5) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали и добавляли H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=10:1~5:1) с получением 42a в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 7,69 (шир. с, 1H), 7,66 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,25 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,31 (шир. с, 2H), 3,78–3,66 (м, 2H), 3,62–3,50 (м, 2H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,94 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).

[0486] (R)-7-Бром-1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропан-2-ил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (42b). Смесь (R)-3-амино-5-бром-4-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)амино)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)бензамида (42a, 2,4 г, 4,15 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метантиона (2,22 г, 12,44 ммоль), DIEA (1,07 г, 8,29 ммоль, 1,44 мл) в ТГФ (20 мл) дегазировали и продували N₂ три раза. Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1, R_f=0,54) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь концентрировали и добавляли H₂O (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=8:1~2:1) с получением 42b в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 11,21 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,86 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75–7,67 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,11–5,97 (м, 1H), 4,99 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=5,1, 10,4 Гц, 1H), 1,86 (д, J=7,1 Гц, 3H), 0,68 (с, 9H), 0,00 (с, 3H),–0,12 (с, 3H).

[0487] (R)-7-Бром-1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (42c). К раствору (R)-7-бром-1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (42b, 2,4 г, 3,86 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли MeI (822,82 мг, 5,80 ммоль, 360,89 мкл) и K₂CO₃ (1,07 г, 7,73 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=2:1, R_f=0,72) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=3:1~2:1) с получением 42c в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,74–7,67 (м, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,21–6,05 (м, 1H), 4,28 (дд, J=9,2, 10,4 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=5,7, 10,6 Гц, 1H), 2,83 (с, 3H), 1,67 (д, J=7,3 Гц, 3H), 0,67 (с, 9H), –0,04 (с, 3H), –0,18 (с, 3H)

[0488] (R)-7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (42d). К раствору (R)-7-бром-1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (42c, 1 г, 1,57 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли TBAF (1M, 1,73 мл). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 3 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,65) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь гасили AcONH₄ (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=3:1~0:1) с получением 42d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,63 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,14 (ддд, J=4,6, 7,4, 10,0 Гц, 1H), 4,59 (дд, J=10,0, 12,7 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=4,4, 12,8 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 1,59 (д, J=7,3 Гц, 3H).

[0489] (R)-5-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-метил-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (42e) Раствор (R)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (42d, 500 мг, 960,11 мкмоль) в ДМФ (6 мл) дегазировали и продували O₂ три раза и смесь охлаждали до температуры 0°C. Добавляли NaH (46,08 мг, 1,15 ммоль, 60%-ная чистота, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 0~15°C в течение 6 ч в атмосфере O₂. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:2, R_f=0,5) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Смесь гасили NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир:этилацетат=2:1~0:1) с получением 42e в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,24 (с, 1H), 7,90 (дд, J=1,3, 15,9 Гц, 2H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,29–5,19 (м, 1H), 5,09–4,98 (м, 1H), 4,78 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1H), 1,69 (д, J=6,4 Гц, 3H).

[0490] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-метил-5-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (42). Смесь (R)-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-метил-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо-[2,1-b]оксазол-7-карбоксамида (42e, 25 мг, 52,89 мкмоль), трибутил(пиридазин-3-ил)станнана (39,05 мг, 105,78 мкмоль, 2 экв.), (три-трет-бутилфосфин)палладия (2,70 мг, 5,29 мкмоль, 0,1 экв.) в диоксане (2 мл) дегазировали и продували N₂ три раза, и затем смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,31) показывали образование нового пятна. Данные ЖХМС показывали пик с определяемой желаемой массой. Реакционную смесь концентрировали и добавляли H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,31) с получением сырого продукта, который затем очищали путем преп-ВЭЖХ (Колонка: Luna C18 100*30 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 20%-70%, 12 мин.) с получением 42 в виде твердого вещества светло-желтого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₆ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 472,1, ЖХМС, найдено m/z 472,0; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,28 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 8,21–8,17 (м, 1H), 8,16 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=5,0, 8,6 Гц, 1H), 7,88–7,84 (м, 2H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,39–5,26 (м, 2H), 4,83 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 43 (Общий способ T)

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-9-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0491] В данном общем способе T предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0492] (S)-Метил 3-амино-5-бром-4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)бензоат (43b). К смеси (S)-метил 3-амино-5-бром-4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)бензоата (синтезирован аналогично синтезу 1d; 43a, 970 мг, 2,95 ммоль) и имидазола (501,52 мг, 7,37 ммоль) в DCM (20 мл) при температуре 20°C одной порцией в атмосфере N₂ добавляли TBSCl (666,18 мг, 4,42 ммоль) и DMAP (36,00 мг, 0,295 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,7) показывали, что 43a полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь промывали водой (8 мл×3) и насыщенным солевым раствором (8 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 43b в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

[0493] (S)-Метил 9-бром-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (43c). К раствору (S)-метил 3-амино-5-бром-4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-1-ил)бензоата (43b, 1,18 г, 2,66 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) при температуре 20°C в атмосфере N₂ одной порцией добавляли (1Z,5Z)-циклоокта-1,5-диен хлориридий (268,11 мг, 0,399 ммоль). Смесь нагревали до температуры 85°C и перемешивали в течение 72 часов. Данные ЖХМС показывали, что 43b полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,4) показывали, что 43b полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=от 20/1 до 2/1) с получением 43c в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,30 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 4,69–4,57 (м, 2H), 4,46 (шир. д, J=3,9 Гц, 1H), 4,15–4,06 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,41–3,29 (м, 1H), 3,12–3,07 (м, 1H), 2,13–2,09 (м, 1H), 0,88 (с, 9H), 0,15 (шир. д, J=6,4 Гц, 6H).

[0494] (S)-Метил 9-бром-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (43d). К раствору (S)-метил 9-бром-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (43c, 550 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 20°C одной порцией добавляли TBAF (1M, 1,38 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1) показывали, что 43c полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали водой (7 мл×3) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 43d в виде масла желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,34 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,57 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,37–4,28 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,18–2,96 (м, 2H), 2,04–1,99 (м, 2H).

[0495] (S)-9-Бром-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновая кислота (43e). К раствору (S)-метил 9-бром-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (43d, 320 мг, 0,984 ммоль) в ТГФ при температуре 20°C (5 мл) и H₂O (2 мл) одной порцией добавляли LiOH·H₂O (61,95 мг, 1,48 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 часов. Данные ЖХМС показывали, что 43d полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворяли в H₂O (1 мл) и pH доводили до 4-5 с помощью HCl (1M). Смесь фильтровали и слой на фильтре промывали H₂O (0,5 мл) с получением 43e в виде твердого вещества белого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,05 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 5,41–5,28 (м, 1H), 4,56 (шир. с, 2H), 4,38–4,25 (м, 1H), 3,16–2,91 (м, 2H), 1,99 (шир. с, 2H).

[0496] (S)-9-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (43f). К смеси (S)-9-бром-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (43e, 280 мг, 899,94 мкмоль) и HATU (376,40 мг, 989,93 мкмоль) в ДМФ (3 мл) при температуре 20°C одной порцией добавляли 4-(хлордифторметокси)анилин (1h, 209,05 мг, 1,08 ммоль) и DIPEA (232,62 мг, 1,80 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что 43e полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (метанол:дихлорметан=10:1, R_f=0,41) показывали, что 43e полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь выливали в EtOAc (20 мл), промывали водой (5 мл×4) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 43f в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 10,47 (с, 1H), 8,25 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,96–7,90 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,37 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,8 Гц, 2H), 4,38–4,30 (м, 1H), 3,22–2,96 (м, 2H), 2,04–1,99 (м, 2H).

[0497] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-9-(пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (43). К смеси (S)-9-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида (43f, 30 мг, 0,062 ммоль) и пиримидин-5-илбороновой кислоты (15,28 мг, 0,123 ммоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) при температуре 20°С в атмосфере N₂ одной порцией добавляли Pd(dppf)Cl₂ (4,51 мг, 6,16 мкмоль) и K₃PO₄ (39,25 мг, 184,92 мкмоль). Смесь нагревали до температуры 110°C и перемешивали в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали, что 43f полностью расходовался и обнаруживался один основной пик с желаемой молекулярной массой. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,4) показывали, что 43f полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь фильтровали через слой из Celite. Слой промывали EtOAc (10 мл) и фильтрат концентрировали с получением сырого продукта. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 43 в виде твердого вещества желтого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₃H₁₈ClF₂N₅O₃) должна быть m/z 486,1, ЖХМС, найдено m/z 486,1; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,16 (д, J=3,3 Гц, 1H), 4,12 (шир. д, J=2,1 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=3,7, 11,7 Гц, 1H), 3,45 (шир. дд, J=4,4, 11,7 Гц, 1H), 3,19–2,97 (м, 2H), 2,02–1,92 (м, 2H).

Пример 44 (Общий способ U)

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид

[0498] В данном общем способе U предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0499] (S)-3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-5-нитробензамид (44b). К смеси 3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-фтор-5-нитробензамида (24c, 1,2 г, 2,73 ммоль) и (S)-3-аминопропан-1,2-диола (44a, 261,16 мг, 2,87 ммоль, 221,32 мкл) в EtOH (3 мл) добавляли TEA (552,49 мг, 5,46 ммоль, 759,96). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали и выливали в воду, фильтровали с получением 44b в виде твердого вещества красного цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,28 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 3,83–3,75 (м, 1H), 3,61–3,41 (м, 3H), 3,26–3,22 (м, 1H).

[0500] 3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-нитро-4-((((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)амино)бензамид (44d). К смеси (S)-3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((2,3-дигидроксипропил)амино)-5-нитробензамида (44b, 1,2 г, 2,35 ммоль) и TsOH (40,46 мг, 0,235 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли диметоксиметилбензол (44c, 1,07 г, 7,05 ммоль, 1,06 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,60) показывали, что 44b полностью расходовался и образовывались два новых пятна. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×3), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 3:1, R_f=0,60) с получением 44d в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1H), 10,43 (с, 1H), 8,54 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,3 Гц, 2H), 7,86 (с, 2H), 7,42–7,31 (м, 14H), 6,75 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,67 (т, J=5,7 Гц, 1H), 5,84 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,51–4,42 (м, 2H), 4,18 (дд, J=6,6, 8,4 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=5,0, 8,5 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=6,4, 8,5 Гц, 1H), 3,61–3,53 (м, 1H), 3,49–3,42 (м, 2H).

[0501] 3-Амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)амино)бензамид (44e). К раствору 3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-5-нитро-4-((((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)амино)бензамида (44d, 0,7 г, 1,17 ммоль) в AcOH (10 мл) добавляли Fe (652,86 мг, 11,69 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 0,5 ч. Данные ТСХ показывали, что 44d полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщ. NaHCO₃, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44e в виде масла желтого цвета.

[0502] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (44f). К раствору 3-амино-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-((((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)амино)бензамида (44f, 0,9 г, 1,58 ммоль), ди(имидазол-1-ил)метантиона (845,96 мг, 4,75 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DIEA (408,99 мг, 3,16 ммоль, 551,20 мкл) и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл×2), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,30) с получением 44f в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,55 (с, 1H), 10,53 (с, 1H), 8,05 (дд, J=1,5, 4,2 Гц, 1H), 7,92–7,85 (м, 2H), 7,78 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,50–7,45 (м, 1H), 7,42–7,33 (м, 6H), 6,11–5,69 (м, 1H), 5,17–4,69 (м, 3H), 4,35–4,27 (м, 1H), 4,08–3,98 (м, 1H).

[0503] 7-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1-(((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (44g). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (44f, 0,72 г, 1,18 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли MeI (184,03 мг, 1,30 ммоль, 80,72 мкл) и K₂CO₃ (325,80 мг, 2,36 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 1:1) с получением 44g в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97–7,90 (м, 2H), 7,52–7,47 (м, 1H), 7,43–7,33 (м, 5H), 6,07–5,70 (м, 1H), 4,85–4,60 (м, 3H), 4,46–3,91 (м, 2H), 2,79–2,71 (м, 3H).

[0504] (S)-1-(2-(Бензилокси)-3-гидроксипропил)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (44h). К раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1-(((4S)-2-фенил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (44g, 0,06 г, 0,96 ммоль), ZnBr₂ (64,87 мг, 0,288 ммоль, 14,42 мкл) в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли BH₃-Me₂S (10 M, 11,52 мкл, 1,2 экв.). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь гасили насыщ. NaHCO₃ и экстрагировали DCM (2 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,40) с получением 44h в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,43 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,97–7,91 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,09–7,04 (м, 3H), 6,89–6,85 (м, 2H), 5,00 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,68–4,59 (м, 1H), 4,47 (д, J=12,2 Гц, 2H), 4,13 (д, J=12,2 Гц, 1H), 3,89 (шир. дд, J=4,0, 9,5 Гц, 1H), 3,67 (т, J=4,9 Гц, 2H), 2,72 (с, 3H).

[0505] (S)-3-(Бензилокси)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)-фенил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (44i). К смеси (S)-1-(2-(бензилокси)-3-гидроксипропил)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (44h, 20 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°C в атмосфере O₂ добавляли NaH (1,78 мг, 0,045 ммоль, 60%-ная чистота). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь гасили H₂O и экстрагировали этилацетатом (2 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,40) с получением 44i в виде твердого вещества белого цвета.

[0506] (S)-6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (44j). К смеси (S)-3-(бензилокси)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамида (44i, 30 мг, 0,052 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре -70°C в атмосфере N₂ добавляли BCl₃ (1M, 259,16 мкл). Смесь перемешивали при температуре -70°C в течение 1 часа. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Реакцию гасили водой и DCM (3 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 44j в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,42 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,95–7,86 (м, 3H), 7,36 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,66 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 4,58–4,49 (м, 2H), 4,46–4,36 (м, 2H).

[0507] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-6-(1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (44). К раствору (S)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамида (44j, 15 мг, 0,031 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (17,87 мг, 0,092 ммоль) в диоксане (2 мл), H₂O (0,2 мл) добавляли K₃PO₄ (19,55 мг, 0,092 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (2,25 мг, 3,07 мкмоль), (Boc)₂O (6,70 мг, 0,031 мкмоль, 7,05 мкл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 12 часов. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,24) показывали, что 44j полностью расходовался и образовывалось много новых пятен. Смесь фильтровали и выливали в воду, экстрагировали этилацетатом (5 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 44 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,06 (с, 1H), 7,85–7,77 (м, 4H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,64 (с, 1H), 4,57–4,44 (м, 2H), 4,28 (шир. с, 1H), 4,12 (шир. д, J=13,1 Гц, 1H), 3,73 (шир. с, 1H).

Пример 45 (Общий способ V)

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-6-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид

[0508] В данном общем способе V предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим способом можно получить дополнительные соединения, варьируя реагенты сочетания.

[0509] (S)-6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (45b), (S)-5-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (45c). К раствору (S)-7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-(1,4-дигидроксибутан-2-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 42d; 45a, 260 мг, 0,472 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (28,32 мг, 0,708 ммоль, 60%-ная чистота). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч в атмосфере O₂. Данные ЖХМС показывали, что 45a полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, P₁: R_f=0,5, P₂: R_f=0,4) показывали, что реакция была завершена. Смесь разбавляли водн. NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5/1, 0/1, этилацетат:метанол=20/1) с получением 45b в виде твердого вещества белого цвета и 45c в виде твердого вещества белого цвета. (45b) ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 7,92 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,83–7,77 (м, 2H), 7,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,13–5,99 (м, 1H), 4,22 (кв, J=7,6 Гц, 1H), 4,18–4,06 (м, 2H), 3,99 (дт, J=5,1, 8,0 Гц, 1H), 2,75–2,58 (м, 1H), 2,41–2,23 (м, 1H). (45c) ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,40 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,98–7,85 (м, 3H), 7,35 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 5,30–5,22 (м, 1H), 5,15 (дд, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 5,12–5,00 (м, 1H), 4,68 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,52 (тд, J=5,8, 11,4 Гц, 2H), 2,27–2,14 (м, 1H), 2,09–2,00 (м, 1H).

[0510] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-6-(пиридазин-3-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (45). К раствору (S)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамида (45b, 40 мг, 0,08 ммоль) и трибутил(пиридазин-3-ил)станнана (58,74 мг, 0,159 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли (три-трет-бутилфосфин)палладия (4,07 мг, 7,96 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что 45b полностью расходовался и определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Смесь далее очищали с помощью преп-ВЭЖХ (FA, Колонка: Phenomenex Luna C18 200*40 мМ*10 мкм; подвижная фаза: [вода(0,225% FA)-ACN];B%: 40%-70%,12 мин) с получением 45 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₃H₁₈ClF₂N₅O₄), должна быть m/z 502,1, ЖХМС, найдено m/z 502,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35 (дд, J=1,5, 5,1 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=1,4, 8,5 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1H), 7,84–7,78 (м, 3H), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,16–3,99 (м, 3H), 3,91–3,82 (м, 1H), 3,79–3,70 (м, 1H), 2,54–2,43 (м, 1H), 2,01 (шир. с, 1H)

Пример 46

(R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-9-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0511] Метил 9-бром-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46b). К смеси метил 3-амино-5-бром-4-(пиперидин-1-ил)бензоата (46a, 1,8 г, 5,75 ммоль) в HCOOH (20 мл) добавляли H₂O₂ (5,86 г, 51,73 ммоль, 4,97 мл, 30%-ная чистота) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 40 мин. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь гасили насыщ. Na₂S₂O₃, подщелачивали с помощью NaHCO₃ (pH=7) и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 0:1, R_f=0,20) с получением 46b в виде твердого вещества коричневого цвета.

[0512] Метил 4,9-дибром-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46c). К раствору метил 9-бром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (46b, 0,7 г, 2,26 ммоль), AIBN (37,18 мг, 0,226 мкмоль) в CCl₄ (20 мл) добавляли NBS (402,99 мг, 2,26 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь гасили H₂O и экстрагировали DCM (30 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 1:1, R_f=0,50) с получением 46c в виде твердого вещества коричневого цвета.

[0513] Метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46d). К раствору метил 4,9-дибром-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (46c, 0,7 г, 1,80 ммоль) в MeCN (5 мл) и H₂O (5 мл) добавляли оксон (2,22 г, 3,61 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь концентрировали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=от 100:1 до 0:1) с получением 46d в виде твердого вещества белого цвета.

[0514] Метил 9-бром-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46e). К раствору метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46d, 0,3 г, 0,922 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DMP (395,24 мг, 0,932 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 10 мин. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,50) показывали, что 46d полностью расходовался и образовывалось одно новое пятно. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,50) с получением 46e в виде твердого вещества коричневого цвета.

[0515] (R)-Метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46f). Раствор 1-изопропил-4-метил-бензол дихлоррутения (18,00 мг, 29,40 мкмоль), N-[(1R,2R)-2-амино-1,2-дифенил-этил]-4-метил-бензолсульфонамида (25,86 мг, 70,56 мкмоль) в H₂O (10 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение 1,5 часов. Добавляли формиат натрия (199,93 мг, 2,94 ммоль, 158,68 мкл), метил 9-бром-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (46e, 0,19 г, 0,588 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 0,5 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь фильтровали, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×1), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,20) с получением 46f в виде твердого вещества желтого цвета.

[0516] (R)-9-Бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновая кислота (46g). К раствору (R)-метил 9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо-[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (46f, 0,06 г, 0,185 ммоль) в MeOH (0,5 мл), ТГФ (0,5 мл) и H₂O (0,1 мл) добавляли LiOH·H₂O (15,49 мг, 0,369 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 0,5 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,05) показывали, что 46f полностью расходовался. Смесь концентрировали и выливали в водн. HCl (1M) до установления pH=5–6. Остаток фильтровали и сушили с получением 46g в виде твердого вещества белого цвета.

[0517] (R)-9-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (46h). К раствору (R)-9-бром-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (46g, 0,06 г, 0,193 ммоль), 4-[хлор(дифтор)метокси]анилина (1h, 41,06 мг, 0,212 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли HATU (87,99 мг, 0,23 ммоль) и DIEA (74,77 мг, 0,579 ммоль, 100,77 мкл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,40) с получением 46h в виде масла желтого цвета.

[0518] (R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-9-(пиридазин-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (46). К раствору (R)-9-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида (46h, 0,05 г, 0,103 ммоль), трибутил(пиридазин-3-ил)станнана (75,84 мг, 0,205 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (три-трет-бутилфосфин)палладий (5,25 мг, 10,27 мкмоль). Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 12 часов. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь фильтровали и выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (5mL×2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл×1), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (FA, Колонка: Phenomenex Luna C18 200*40 мМ*10 мкг; подвижная фаза: [вода (0,225% FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 12 мин) с получением 46 в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (дд, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,06–5,00 (м, 1H), 3,82–3,72 (м, 2H), 2,20 (шир. д, J=11,5 Гц, 2H), 2,07–2,00 (м, 1H), 1,98–1,86 (м, 1H).

Пример 47

(2S,3S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(гидроксиметил)-3-метил-5-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид

[0519] (3S,4S)-6-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамид (47b). NaHMDS (1M, 21,79 мкл) добавляли к раствору 7-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-1-((2S,3S)-3,4-дигидроксибутан-2-ил)-2-(метилтио)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (синтезирован аналогично синтезу 45a; 47a, 10 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°C. Раствор перемешивали при температуре 20°C в течение 40 мин в атмосфере O₂. Данные ТСХ показывали расходование 47a и появлялись новые четыре пика. Данные ЖХМС определяли желаемый продукт и показывали, что реакция завершилась. В смесь по каплям добавляли NH₄Cl (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем преп-ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1) с получением 47b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,01 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85–7,78 (м, 2H), 7,29 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 5,51 (дт, J=5,2, 6,8 Гц, 1H), 5,23–5,14 (м, 1H), 4,14–4,00 (м, 2H), 1,53 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0520] (2S,3S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-(гидроксиметил)-3-метил-5-(1H-пиразол-5-ил)-2,3-дигидробензо[4,5]имидазо[2,1-b]оксазол-7-карбоксамид (47). К раствору (3S,4S)-6-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-3-гидрокси-4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-8-карбоксамида (47c, 30 мг, 0,06 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (34,74 мг, 0,179 ммоль) в диоксане (2 мл) при температуре 20°C и H₂O (0,2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (4,37 мг, 5,97 мкмоль), Boc₂O (6,51 мг, 0,03 ммоль, 6,86 мкл) и K₃PO₄ (38,00 мг, 0,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС определяли желаемый продукт и показывали, что реакция завершилась. Смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ТСХ (этилацетат:метанол=10:1) с получением 47 в виде твердого вещества белого цвета. Молекулярная масса вещества, рассчитанная для [M+1]⁺ (C₂₂H₁₈ClF₂N₅O₄), должна быть m/z 490,1, ЖХМС, найдено m/z 490,1; ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,02 (с, 2H), 7,87–7,79 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,52–5,44 (м, 1H), 5,37 (шир. т, J=6,6 Гц, 1H), 4,08–3,91 (м, 2H), 0,93 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 48

(S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метил-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0521] (S)-3-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)-5-нитробензамид (48b). К раствору 3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-фтор-5-нитробензамида (24c, 500 мг, 1,14 ммоль) и (3S)-3-метилпиперидин-3-ола гидрохлорида (48a, 206,98 мг, 1,36 ммоль) в EtOH (6 мл) добавляли TEA (345,30 мг, 3,41 ммоль, 474,97 мкл). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=3:1, R_f=0,4) показывали образование нового пятна. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=от 60/1 до 1/1) с получением 548b в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,33 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (с, 2H), 3,38 (шир. с, 1H), 3,28–3,00 (м, 1H), 2,93 (шир. д, J=11,2 Гц, 1H), 2,61 (шир. с, 1H), 2,20 (шир. с, 1H), 1,89–1,63 (м, 2H), 1,56 (с, 3H), 1,53–1,39 (м, 1H).

[0522] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)-3-нитро-5-(1H-пиразол-5-ил)бензамид (48c). Смесь (S)-3-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)-5-нитробензамида (48b, 100 мг, 0,187 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (108,86 мг, 0,561 ммоль), K₃PO₄ (119,09 мг, 0,561 ммоль), (Boc)₂O (20,41 мг, 0,094 ммоль, 21,48 мкл) и Pd(dppf)Cl₂ (27,37 мг, 0,037 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,1 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,45) показывали, что образовывалось основное пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир:этилацетат=1:1, R_f=0,45) с получением 48c в виде твердого вещества желтого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,95 (шир. с, 1H), 7,73–7,68 (м, 3H), 7,29 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 3,02 (шир. с, 2H), 2,85 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,70 (шир. д, J=10,8 Гц, 1H), 1,75 (шир. д, J=15,0 Гц, 2H), 1,46 (дт, J=4,6, 13,5 Гц, 2H), 1,34 (шир. с, 1H), 1,25 (с, 3H).

[0523] (S)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-2-гидрокси-2-метил-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (48). К раствору (S)-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-ил)-3-нитро-5-(1H-пиразол-5-ил)бензамида (48c, 20 мг, 0,038 моль) в AcOH (1 мл) добавляли Fe (21,40 мг, 0,383 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь гасили путем добавления EtOAc (15 мл). К смеси добавляли NaHCO₃ (50 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (нейтральная среда; Колонка: Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5 мкм; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30%-45%, 10 мин) с получением 48 в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₃H₂₀ClF₂N₅O₃) должна быть m/z 488,1, ЖХМС, найдено m/z 488,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,25 (шир. с, 1H), 7,92–7,77 (м, 3H), 7,29 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 6,63 (шир. с, 1H), 3,91–3,65 (м, 2H), 3,28–3,21 (м, 1H), 3,20–3,05 (м, 1H), 2,14–1,94 (м, 2H), 1,30 (с, 3H).

Пример 49 (Общий способ W)

(1R,4R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1-метил-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид

[0524] В данном общем способе W предоставлены конкретные детали синтеза применительно к названному в заголовке соединению. В соответствии с этим методом можно получить дополнительные соединения, варьируя амины и связывающие реагенты.

[0525] (R)-Метил 3-бром-4-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-нитробензоат (49b). К раствору метил 3-бром-4-фтор-5-нитробензоата (1a, 1000 мг, 3,60 ммоль) в DIPEA (4,65 г, 35,97 ммоль, 6,26 мл) и добавляли (2R)-2-метилпиперидин (49a, 713,40 мг, 7,19 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 40°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=5:1, R_f=0,60) показывали, что образовывалось новое главное пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H₂O (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, петролейный эфир/этилацетат=от 50/1 до 10/1) с получением 49b в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,38 (шир. с, 1H), 8,15 (шир. с, 1H), 3,97–3,92 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 3,11 (шир. д, J=11,5 Гц, 2H), 1,76 (шир. д, J=13,1 Гц, 2H), 1,63 (шир. с, 1H), 1,53–1,41 (м, 1H), 1,39–1,23 (м, 1H), 0,83 (шир. с, 3H).

[0526] (R)-Метил 3-амино-5-бром-4-(2-метилпиперидин-1-ил)бензоат (49c). К раствору метил (R)-метил 3-бром-4-(2-метилпиперидин-1-ил)-5-нитробензоата (49b, 0,78 г, 2,18 ммоль) в AcOH (5 мл) добавляли Fe (1,22 г, 21,84 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 1 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Смесь разбавляли EtOAc и промывали NaHCO₃. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 49c в виде масла коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ=7,49 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,56 (шир. с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,74–3,61 (м, 1H), 3,38 (дт, J=2,4, 11,8 Гц, 1H), 2,74 (шир. д, J=11,7 Гц, 1H), 1,90–1,67 (м, 3H), 1,66–1,38 (м, 3H), 1,35–1,19 (м, 2H), 0,81 (д, J=6,4 Гц, 3H).

[0527] (R)-Метил 9-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (49d). К раствору метил (R)-метил 3-амино-5-бром-4-(2-метилпиперидин-1-ил) бензоата (49c, 300 мг, 0,917 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) добавляли (1Z,5Z)-циклоокта-1,5-диен хлориридий (92,38 мг, 0,138 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 ч в атмосфере O₂. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (нейтральная среда; Колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 мМ*10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 30%-65%, 8 мин) с получением 49d в виде твердого вещества коричневого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,10 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,45 (шир. т, J=6,2 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,27 (шир. дд, J=5,0, 17,3 Гц, 1H), 3,01 (ддд, J=6,4, 11,2, 17,9 Гц, 1H), 2,28–2,06 (м, 3H), 2,03 (с, 1H), 1,52 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0528] (1R)-Метил 4,9-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (49e). К раствору (R)-метил 9-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (49d, 30 мг, 0,093 ммоль) в CCl₄ (1 мл) добавляли NBS (16,52 мг, 0,093 ммоль) и AIBN (1,52 мг, 0,0093 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1, R_f=0,7) показывали, что образовалось новое пятно с низкой полярностью. Добавляли AIBN (5,33 мг, 0,032 ммоль) и NBS (8,26 мг, 0,046 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (этилацетат:петролейный эфир=2:1, R_f=0,58) показывали, что образовывалось новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:петролейный эфир=2:1, R_f=0,58) с получением 49e в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,27 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,76 (шир. с, 1H), 5,66–5,54 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 2,89–2,68 (м, 2H), 2,37 (шир. д, J=15,4 Гц, 1H), 2,07 (шир. д, J=13,8 Гц, 1H), 1,66 (д, J=6,5 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0529] (1R,4R)-Метил 9-бром-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (49f). (1R,4S)-метил 9-бром-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат (49g). К раствору (1R)-метил 4,9-дибром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо-[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (49e, 40 мг, 0,099 ммоль) в MeCN (2 мл) и H₂O (2 мл) добавляли оксон (183,48 мг, 0,298 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=1:2, R_f=0,40) показывали, что образовывалось новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (в среде FA; колонка: Phenomenex Luna C18 100*30 мМ*5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,2% FA)-ACN];B%: 15%-45%,10 мин) с получением 49f в виде твердого вещества белого цвета и 49g в виде твердого вещества белого цвета. (49f) ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,54–5,43 (м, 1H), 5,01 (шир. с, 1H), 4,61 (шир. с, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,72–2,58 (м, 1H), 2,35 (тт, J=3,5, 14,4 Гц, 1H), 2,07 (шир. дд, J=2,6, 14,6 Гц, 1H), 1,92 (шир. д, J=14,6 Гц, 1H), 1,50 (д, J=6,4 Гц, 3H). (49g) ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,28 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 5,48–5,37 (м, 1H), 4,93 (шир. с, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,44–2,23 (м, 2H), 2,19–2,03 (м, 2H), 1,55 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0530] (1R,4R)-9-Бром-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновая кислота (49h). К раствору (1R,4R)-метил 9-бром-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (49f, 15 мг, 0,044 ммоль) в MeOH (1 мл), ТГФ (1 мл) и H₂O (1 мл) добавляли LiOH·H₂O (2,78 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ТСХ (петролейный эфир:этилацетат=0:1) показывали, что оставался 49f и образовывалось новое пятно. В реакционную смесь добавляли LiOH·H₂O (927,89 мкг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Данные ЖХМС показывали желаемую молекулярную массу. Смесь доводили до pH=4 с помощью HCl (1M) и концентрировали с получением 49h в виде твердого вещества белого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,40 (д, J=1,1 Гц, 2H), 5,67 (шир. т, J=4,9 Гц, 1H), 5,20 (шир. д, J=3,2 Гц, 1H), 2,71–2,40 (м, 2H), 2,18–1,99 (м, 2H), 1,67 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0531] (1R,4R)-9-Бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (49i). К раствору (1R,4R)-9-бром-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты (49h, 10 мг, 0,031 ммоль), 4-[хлор(дифтор)метокси]анилина (1h, 7,14 мг, 0,037 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли HATU (14,03 мг, 0,037 ммоль) и DIEA (11,92 мг, 0,092 ммоль, 16,07 мкл). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 5 ч. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Данные ТСХ (этилацетат:метанол=10:1, R_f=0,40) показывали, что образовывалось новое пятно. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtAOc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ns₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали путем преп-ТСХ (SiO₂, этилацетат:метанол=10:1) с получением 49i в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,09 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,25 (с, 1H), 5,46 (шир. т, J=5,8 Гц, 1H), 5,18 (шир. с, 1H), 2,76–2,60 (м, 1H), 2,39–2,17 (м, 2H), 1,96–1,86 (м, 1H), 1,53 (д, J=6,6 Гц, 3H).

[0532] (1R,4R)-N-(4-(Хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1-метил-9-(1H-пиразол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо-[1,2-a]пиридин-7-карбоксамид (49). Смесь (1R,4R)-9-бром-N-(4-(хлордифторметокси)фенил)-4-гидрокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксамида (48i, 8 мг, 0,016 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (9,30 мг, 0,048 ммоль), K₃PO₄ (10,17 мг, 0,048 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,17 мг, 1,60 мкмоль) в диоксане (2 мл) и H₂O (0,2 мл) дегазировали и продували N₂ 3 раза. Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данные ЖХМС показывали, что определялась желаемая молекулярная масса. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали путем преп-ВЭЖХ (нейтральная среда; колонка: Waters Xbridge BEH C18 100*30 мМ*10 мкг; подвижная фаза: [вода (10 мМ NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 35%-55%, 10 мин) с получением 49 в виде твердого вещества белого цвета. Вычисленная масса по [M+1]⁺ (C₂₃H₂₀ClF₂N₅O₃), должна быть m/z 488,1, ЖХМС, найдено m/z 488,1. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (шир. с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,9 Гц, 3H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (шир. с, 1H), 5,14–4,94 (м, 2H), 2,75–2,55 (м, 1H), 2,25 (шир. т, J=14,2 Гц, 1H), 2,04 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 1,73 (шир. д, J=13,8 Гц, 1H), 0,88 (шир. д, J=6,2 Гц, 3H).

[0533] Соединения в таблице ниже (таблица 1) были получены и могут быть получены аналогичным образом, следуя способам, описанным выше.

Таблица 1

Пример Структура ЖХМС m/z ¹H ЯМР Общий спос. 50 458,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,98–7,90 (м, 2H), 7,77 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,03 (квин, J=6,7 Гц, 2H), 1,32 (с, 3H), 1,30 (с, 3H). A 51 456,2 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,47 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 9,14 (с, 2H), 8,52–8,44 (м, 2H), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,88 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,29 (дт, J=3,7, 7,2 Гц, 1H), 0,84–0,75 (м, 2H), 0,49–0,41 (м, 2H). A 52 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,38 (с, 1 H) 8,89 (шир. с, 2 H) 8,43 (шир. с, 2 H) 8,22 (шир. с, 1 H) 7,67–7,88 (м, 3 H) 7,29 (шир. с, 1 H) 4,38 (шир. с, 1 H) 2,16–2,37 (м, 2 H) 1,99 (шир. д, J=7,0 Гц, 2 H) 1,82 (шир. д, J=9,9 Гц, 1 H) 1,63–1,72 (м, 1 H). A 53 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,90–7,80 (м, 2H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,71–4,62 (м, 1H), 4,24–4,08 (м, 2H), 3,86–3,76 (м, 1H), 3,67 (дд, J=4,8, 10,6 Гц, 1H), 2,28–2,16 (м, 2H). A 54 484,1 ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,80 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,22 (квин, J=6,4 Гц, 1H), 1,86–1,64 (м, 6H), 1,64–1,37 (м, 2H). A 55 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1H), 9,39 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,85 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 3,87 (шир. дд, J=3,7, 11,2 Гц, 2H), 3,90–3,84 (м, 1H), 2,81 (шир. т, J=11,4 Гц, 2H), 2,06–1,93 (м, 2H), 1,80 (шир. д, J=14,1 Гц, 2H). A 56 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,37 (с, 1H), 8,86 (с, 2H), 8,45 (шир. с, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,71–7,86 (м, 3H), 7,29 (шир. с, 1H), 7,27 (с, 1H), 4,51–4,64 (м, 1H), 3,94–4,07 (м, 1H), 3,16 (с, 3H), 2,44 (дт, J=13,18, 6,53 Гц, 2H), 2,04–2,20 (м, 2H). A 57 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1 H) 9,35 (с, 1 H) 9,06 (с, 2 H) 8,63 (с, 1 H) 8,51 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,94 (д, J=9,3 Гц, 2 H) 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,85 (с, 1 H) 4,61 (т, J=7,7 Гц, 1 H) 2,21–2,36 (м, 2 H) 1,77–1,88 (м, 2 H) 1,15 (с, 3 H). A 58 476,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,33 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,64 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,91–7,80 (м, 3H), 7,31 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,63 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,51 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,45–4,30 (м, 1H), 1,51 (д, J=6,2 Гц, 3H). A 59 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,36 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,86 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,08–4,01 (м, 1H), 3,60–3,47 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). A 60 474,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,67 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,07–3,91 (м, 1H), 3,61–3,51 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 3H). A 61 488,1 ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) 10,46 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,89–4,61 (м, 1H), 4,04 (квин, J=8,0 Гц, 1H), 2,59 (ддд, J=3,3, 9,2, 15,3 Гц, 2H), 2,40–2,31 (м, 2H). A 62 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,34–5,10 (м, 1H), 4,74 (квин, J=7,2 Гц, 1H), 2,87–2,71 (м, 2H), 2,23–2,07 (м, 2H). A 63 470,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,47 (шир. с, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,53 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,91–7,97 (м, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,75 (д, J=7,1 Гц, 2H), 0,63–0,74 (м, 1H), 0,30–0,39 (м, 2H), 0,12–0,22 (м, 2H). A 64 488,2 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,08 (шир. с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 4,19–4,07 (м, 1H), 3,59–3,40 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H). A 65 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,42 (с, 1H), 9,14 (шир. с, 1H), 9,13 (с, 2H), 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,45–4,36 (м, 1H), 3,65–3,61 (м, 2H), 3,41–3,40 (м, 1H), 3,40 (с, 2H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H). A 66 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,43 (с, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,53 (с, 1H), 8,50 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,84 (с, 1H), 3,73 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 1,45 (д, J=7,1 Гц, 3H), 0,84 (с, 3H), 0,55 (с, 3H). A 67 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1 H) 9,33 (с, 1 H) 9,00 (шир. с, 2 H) 8,63 (с, 1 H) 8,50 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,88–8,02 (м, 2 H) 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 5,23 (д, J=5,1 Гц, 1 H) 4,24–4,45 (м, 1 H) 3,69 (шир. с, 1 H) 2,68–2,79 (м, 1 H) 2,20 (ддд, J=11,5, 5,5, 3,1 Гц, 1 H) 1,95 (шир. дд, J=12,1, 6,4 Гц, 1 H) 1,69–1,82 (м, 1 H). A 68 488,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 8,69 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 0,89 (с, 6H). A 69 476,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1 H) 9,35 (с, 1 H) 9,06 (шир. с, 2 H) 8,69 (с, 1 H) 8,54 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2 H) 4,57–4,68 (м, 1 H) 4,45–4,56 (м, 1 H) 4,15–4,29 (м, 1 H) 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3 H). A 70 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,28 (с, 1H), 9,12 (с, 2H), 8,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86–7,82 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,06 (тд, J=3,5, 6,9 Гц, 1H), 1,18 (тдд, J=3,2, 6,3, 9,4 Гц, 1H), 1,02 (ддд, J=3,7, 5,8, 9,6 Гц, 1H), 0,64 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,39 (кв, J=6,2 Гц, 1H). A 71 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ 10,47 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,52 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,02–3,96 (м, 1H), 3,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,57–3,51 (м, 2H), 1,64 (с, 1H), 1,59–1,47 (м, 2H), 1,21 (шир. д, J=6,6 Гц, 1H). A 72 416,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35–9,27 (м, 3H), 9,08 (с, 1H), 8,45 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2H). A 73 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,86–7,81 (м, 3H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,07 (дд, J=3,1, 14,8 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=8,2, 14,8 Гц, 1H), 3,82–3,76 (м, 1H), 3,67–3,54 (м, 2H), 1,79–1,60 (м, 3H), 1,32–1,23 (м, 1H). A 74 486,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ 10,48 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,53 (с, 2H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,53 (шир. с, 1H), 4,08–3,93 (м, 2H), 3,54 (с, 2H), 2,22–1,94 (м, 2H). A 75 486,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ=10,47 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,56–8,46 (м, 2H), 7,97–7,91 (м, 2H), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,52 (шир. с, 1H), 4,03–3,95 (м, 2H), 3,68 (дт, J=5,4, 8,8 Гц, 2H), 2,19–2,07 (м, 2H). A 76 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,25–9,42 (м, 1 H) 9,04 (с, 2 H) 8,48 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 8,36 (с, 1 H) 7,77–7,94 (м, 3 H) 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,50–4,56 (м, 1 H) 4,20–4,31 (м, 1 H) 3,71–3,81 (м, 1 H) 3,65 (дд, J=6,2, 4,4 Гц, 1 H) 2,54–2,67 (м, 1 H) 2,36–2,49 (м, 1 H) 0,67 (д, J=6,2 Гц, 3 H). A 77 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,90–7,79 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,54–4,47 (м, 1H), 4,26–4,19 (м, 2H), 3,98 (дд, J=6,5, 10,0 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=6,0, 9,9 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=3,5, 9,7 Гц, 1H). A 78 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,49 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,88–7,81 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,53–4,46 (м, 1H), 4,26–4,18 (м, 2H), 3,98 (дд, J=6,6, 10,1 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=5,7, 9,9 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=3,6, 9,8 Гц, 1H). A 79 502,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,88–7,83 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,36 (шир. д, J=5,1 Гц, 1H), 4,26 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=5,2, 10,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=5,2, 10,7 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=2,6, 10,2 Гц, 1H). A 80 444,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,33 (шир. д, J=6,2 Гц, 2H), 7,95 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,84 (шир. д, J=9,0 Гц, 3H), 7,31–7,27 (м, 2H), 6,67 (шир. с, 1H), 3,47 (шир. с, 1H), 0,78 (шир. с, 2H), 0,63 (шир. с, 2H). B 81 473,1 ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 8,75–8,66 (м, 2H), 8,47 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,10 (шир. д, J=9,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,36 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 3,24 (тд, J=3,4, 6,9 Гц, 1H), 0,75 (шир. с, 2H), 0,43 (шир. д, J=6,4 Гц, 2H). B 82 486,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,92 (с, 1H), 8,86 (с, 2H), 8,43 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,39 (тт, J=3,7, 7,0 Гц, 1H), 1,01–0,92 (м, 2H), 0,77–0,68 (м, 2H). B 83 506,2 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,42 (с, 1H), 8,90 (с, 2H), 8,40 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (шир. с, 2H), 4,42 (шир. с, 1H), 2,99–2,68 (м, B4H). B 84 486,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,78 (квин, J=7,0 Гц, 1H), 4,43–4,33 (м, 1H), 2,76–2,60 (м, 2H), 2,07–1,93 (м, 2H). B 85 446,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,52 (шир. с, 1H), 8,38 (шир. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (шир. д, J=8,9 Гц, 3H), 7,29 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 6,65 (шир. с, 1H), 4,79–4,66 (м, 1H), 1,39 (шир. д, J=6,4 Гц, 6H). B 86 475,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 8,76 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,68 (д, J=11,1 Гц, 2H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,12 (шир. д, J=9,8 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,77 (с, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,12–4,03 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,7 Гц, 6H). B 87 484,2 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,76 (с, 1H), 9,61 (шир. с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,91 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 3,32 (шир. т, J=7,4 Гц, 1H), 1,38 (шир. с, 1H), 1,21 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H), 0,56 (шир. с, 1H), 0,41 (шир. с, 1H), 0,20–0,12 (м, 1H), 0,01 (шир. д, J=4,0 Гц, 1H). B 88 484,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,76 (с, 1H), 9,61 (шир. с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,91 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 3,32 (шир. т, J=7,4 Гц, 1H), 1,38 (шир. с, 1H), 1,21 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H), 0,56 (шир. с, 1H), 0,41 (шир. с, 1H), 0,20–0,12 (м, 1H), 0,01 (шир. д, J=4,0 Гц, 1H). B 89 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,82 (с, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,37–4,28 (м, 1H), 4,14 (с, 3H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 6H). B 90 462,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,52 (с, 1 H) 8,37 (с, 1 H) 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,79–7,88 (м, 3 H) 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 6,65 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,71 (шир. с, 1 H) 3,57–3,75 (м, 2 H) 1,44 (д, J=6,8 Гц, 3 H) B 91 472,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,31 (с, 1H), 8,99 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 8,47 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85–7,80 (м, 2H), 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H). B 92 480,0 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,31 (с, 1H), 8,80 (с, 2H), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,05–7,96 (м, 2H), 7,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 5,82–5,44 (м, 1H), 4,16 (дт, J=2,8, 14,7 Гц, 2H). B 93 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1 H) 9,05 (с, 2 H) 8,46 (с, 1 H) 8,40 (с, 1 H) 7,76–7,93 (м, 3 H) 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 3,64–3,92 (м, 1 H) 2,95 (шир. д, J=4,0 Гц, 1 H) 1,30 (шир. с, 1 H) 1,08 (шир. с, 2 H) 0,35 (шир. с, 1 H). B 94 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1 H) 9,33 (с, 1 H) 9,10 (с, 2 H) 8,44–8,55 (м, 2 H) 7,94 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,80 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 1,22 (с, 3 H) 1,14 (шир. с, 2 H) 0,53 (шир. с, 2 H). B 95 462,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d)) δ 8,76 9,07 (шир. с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,72–7,55 (м, 4H), 7,48 (с, 1H), 7,17 (шир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,49 (с, 1H), 4,56 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. д, J=12,0 Гц, 1H), 3,48 (шир. д, J=8,6 Гц, 1H), 1,44 (шир. д, J=6,8 Гц, 3H). B 96 494,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,00 (шир. с, 2H), 8,60 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85–7,84 (м, 1H), 7,84–7,81 (м, 2H), 7,29 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,14–5,83 (м, 1H), 4,45–4,32 (м, 1H), 1,66 (д, J=7,1 Гц, 3H). B 97 463,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,23 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,87–7,82 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,42–4,34 (м, 1H), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 6H). B 98 494,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,00 (шир. с, 2H), 8,59 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86–7,84 (м, 3H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,15–5,82 (м, 1H), 4,47–4,32 (м, 1H), 1,66 (д, J=7,1 Гц, 3H). B 99 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,45 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,88–7,80 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,93–3,81 (м, 2H), 3,59–3,51 (м, 1H), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 2H). B 100 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1 H) 9,08 (с, 2 H) 8,37–8,54 (м, 2 H) 7,80–7,94 (м, 3 H) 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,55 (дд, J=7,5, 6,6 Гц, 2 H) 4,31 (д, J=7,5 Гц, 2 H) 4,24 (т, J=6,2 Гц, 2 H) 3,00–3,11 (м, 1 H). B 101 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ=9,05 (с, 1H), 8,78 (с, 2H), 8,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,62–7,56 (м, 3H), 7,04 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 3,65–3,58 (м, 2H), 3,33–3,25 (м, 1H), 0,57 (д, J=6,4 Гц, 3H). B 102 483,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ=9,34 (с, 1H), 9,08 (шир. с, 2H), 8,69 (с, 1H), 8,49 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87–7,82 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,47–4,38 (м, 1H), 3,06–2,87 (м, 2H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H). B 103 483,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (с, 1H), 9,07 (шир. с, 2H), 8,69 (с, 1H), 8,48 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86–7,82 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,45–4,39 (м, 1H), 3,03–2,86 (м, 2H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H). B 104 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,37 (с, 1 H) 9,12 (с, 2 H) 8,35–8,61 (м, 2 H) 7,82–7,90 (м, 3 H) 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2 H) 4,77 (т, J=7,1 Гц, 1 H) 4,56–4,63 (м, 1 H) 4,41 (дд, J=9,8, 6,5 Гц, 1 H) 4,11 (дт, J=15,3, 6,1 Гц, 2 H) 3,57 (шир. с, 1 H) 1,33 (д, J=6,7 Гц, 3 H). B 105 482,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,54 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (шир. с, 1H), 7,85 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,18 (шир. с, 1H), 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3H). B 106 482,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,54 (с, 1H), 8,40 (шир. с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,93–7,77 (м, 2H), 7,92–7,74 (м, 1H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,69 (шир. с, 1H), 6,00 (шир. д, J=2,2 Гц, 1H), 6,12–5,90 (м, 1H), 5,19 (шир. с, 1H), 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3H). B 107 472,2 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1H), 9,63 (с, 2H), 9,21 (с, 1H), 8,24 (д, J=10,4 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,45–3,37 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 6H). C 108 461,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,47 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 8,63–8,51 (м, 2H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,64 (с, 3H). C 109 432,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,15 (шир. с, 1H), 7,99 (шир. с, 1H), 7,77 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 7,63 (шир. с, 1H), 7,21 (шир. д, J=8,4 Гц, 2H), 7,00 (шир. с, 1H), 3,79 (шир. с, 3H), 2,65–2,52 (м, 3H). C 110 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,39 (с, 1 H) 9,33 (с, 1 H) 9,02 (с, 2 H) 8,35 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,66 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2 H) 4,95 (т, J=5,3 Гц, 1 H) 4,14–4,27 (м, 1 H) 3,66 (шир. с, 1 H) 3,41–3,56 (м, 1 H) 2,67 (с, 3 H) 1,29 (шир. д, J=7,1 Гц, 3 H). D 111 508,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1 H) 9,37 (с, 1 H) 9,12 (с, 2 H) 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,89–7,97 (м, 2 H) 7,86 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,43–7,73 (м, 1 H) 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,26–4,57 (м, 1 H) 1,36 (д, J=7,1 Гц, 6 H). D 112 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,28 (с, 1H), 9,12 (с, 2H), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,30–3,24 (м, 1H), 2,75–2,60 (м, 3H), 0,63–0,55 (м, 2H), 0,47–0,39 (м, 2H). D 113 472,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,40 (с, 1 H) 9,35 (с, 1 H) 9,07 (с, 2 H) 8,36 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,92 (д, J=9,3 Гц, 2 H) 7,69 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,13–4,34 (м, 1 H) 2,70 (с, 3 H) 1,34 (д, J=7,1 Гц, 6 H). D 114 542,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1 H) 9,03 (с, 2 H) 8,35 (с, 1 H) 7,83 (шир. д, J=8,9 Гц, 2 H) 7,73 (с, 1 H) 7,29 (шир. д, J=8,7 Гц, 2 H) 4,45 (дт, J=14,1, 6,9 Гц, 1 H) 4,10 (шир. дд, J=11,5, 3,4 Гц, 2 H) 3,64 (шир. т, J=11,8 Гц, 2 H) 3,43 (шир. т, J=11,5 Гц, 1 H) 2,13–2,32 (м, 2 H) 1,91 (шир. д, J=12,3 Гц, 2 H) 1,48 (шир. д, J=7,1 Гц, 6 H). D 115 496,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,23 (шир. с, 1H), 10,52 (с, 1H), 8,50 (шир. с, 1H), 7,99–7,87 (м, 4H), 7,68–7,67 (м, 1H), 7,36 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,89 (шир. с, 1H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 6H). D 116 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,36 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,29 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,27–2,19 (м, 1H), 1,18–0,97 (м, 4H). E 117 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,44 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 1,69 (с, 6H). E 118 480,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,52 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 9,12 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 7,93 (дд, J=3,9, 5,1 Гц, 3H), 7,66–7,33 (м, 3H), 3,57 (с, 3H). E 119 484,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,42 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,44 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 2H), 3,88 (квин, J=8,3 Гц, 1H), 3,30 (с, 3H), 2,45 (шир. д, J=8,9 Гц, 4H), 2,16–2,05 (м, 1H), 2,02–1,89 (м, 1H). E 120 460,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,47 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,57 (с, 3H). F 121 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,46 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,92 (с, 2H), 3,56 (д, J=4,3 Гц, 6H). F 122 460,0 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,14 (шир. с, 1H), 10,48 (с, 1H), 8,32 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,67 (шир. с, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,04 (шир. с, 4H). G 123 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1 H) 9,06 (с, 2 H) 8,37 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 7,80–7,88 (м, 3 H) 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,98–5,20 (м, 2 H) 3,95–4,05 (м, 1 H) 3,61–3,72 (м, 2 H) 1,26 (д, J=6,1 Гц, 3 H). G 124 486,0 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,37 (с, 1H), 8,91 (с, 2H), 8,28 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,81–7,69 (м, 3H), 7,29 (с, 1H), 5,21 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,99 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,99–3,89 (м, 1H), 3,63–3,54 (м, 1H), 3,50–3,44 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 3H). G 125 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,11 (с, 2H), 8,39 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87–7,82 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,16–4,96 (м, 2H), 4,19–4,11 (м, 2H), 3,95 (д, J=11,2 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H). G 126 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,11 (с, 2H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88–7,81 (м, 3H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,19–4,97 (м, 2H), 4,18–4,12 (м, 2H), 3,95 (д, J=11,4 Гц, 1H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H). G 127 476,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,96 (шир. с, 1H), 10,17 (с, 1H), 8,13 (шир. с, 1H), 7,97–7,83 (м, 3H), 7,71 (с, 1H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,53 (шир. с, 1H), 4,53 (шир. с, 1H), 4,18 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 6H). H 128 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 9,01 (с, 2H), 8,16 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85–7,80 (м, 2H), 7,65 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,66 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,06 (квин, J=6,8 Гц, 1H), 1,54 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 6H). H 129 499,0 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,39 (с, 1H), 8,90 (с, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,40 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,80–7,74 (м, 2H), 7,29 (с, 2H), 6,03 (с, 1H), 4,69 (шир. т, J=7,1 Гц, 1H), 3,71–3,47 (м, 2H), 2,81–2,58 (м, 2H), 1,26 (с, 2H). J 130 494,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,41 (шир. с, 1H), 8,06 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,88–7,83 (м, 2H), 7,48–7,18 (м, 4H), 6,72 (шир. с, 1H), 3,49 (тд, J=3,3, 7,2 Гц, 1H), 0,77 (шир. с, 2H), 0,66 (шир. д, J=5,7 Гц, 2H). E 131 464,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,53 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87–7,83 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,23–5,05 (м, 1H), 4,58 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3H). E 132 526,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,53 (с, 1H), 9,37 (с, 1H), 9,06 (шир. с, 2H), 8,60 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,97–7,84 (м, 3H), 7,70–7,50 (м, 1H), 7,44–7,33 (м, 2H), 4,74–4,48 (м, 3H), 1,44 (шир. д, J=6,0 Гц, 3H) E 133 474,0 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,16 (шир. с, 1H), 10,48 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,94 (шир. д, J=9,0 Гц, 3H), 7,89 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,36 (шир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 5,13–4,91 (м, 3H), 4,14 (шир. дд, J=2,9, 11,9 Гц, 1H), 3,96 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 0,86 (шир. д, J=6,5 Гц, 3H). G 134 462,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,07 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,90–7,83 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,32 (д, J=9,2 Гц, 2H), 4,95–4,92 (м, 1H), 1,48 (д, J=6,6 Гц, 6H). M 135 526,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,01 (шир. с, 2H), 8,53 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,90–7,81 (м, 3H), 7,45-7,16 (м, 3H), 4,83–4,67 (м, 2H), 4,64–4,43 (м, 1H), 1,50 (шир. д, J=7,1 Гц, 3H). E 136 513,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,24 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,17–5,12 (м, 2H), 5,10–5,03 (м, 4H), 4,20–4,10 (м, 2H), 2,30–2,25 (м, 3H) G 137 464,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,56–8,50 (м, 1H), 8,43–8,35 (м, 1H), 7,96–7,92 (м, 1H), 7,89–7,80 (м, 3H), 7,34–7,26 (м, 2H), 6,70–6,63 (м, 1H), 5,03–4,89 (м, 1H), 4,58 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,46 (д, J=4,0 Гц, 1H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H). E 138 514,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,48 (с, 1H), 8,00 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,89–7,83 (м, 2H), 7,45–7,15(м, 3H), 6,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,14 (шир. дд, J=6,2, 12,8 Гц, 1H), 4,75–4,46 (м, 2H), 1,53 (шир. д, J=6,7 Гц, 3H). E,K 139 460,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,45 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 6,58 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,87 (тд, J=6,6, 13,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 1,38 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H), 1,30 (шир. д, J=6,5 Гц, 3H). E 140 460,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,46 (с, 1 H) 8,59 (с, 1 H) 8,41 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,95 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,89–7,81 (м, 2 H) 7,36 (д, J=8,8 Гц, 2 H) 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1 H) 4,90–4,71 (м, 1 H) 3,95 (с, 3 H) 1,35 (д, J=6,6 Гц, 6 H). E 141 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,16 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,88–7,82 (м, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,30–5,22 (м, 1H), 4,86–4,81 (м, 2H), 2,65 (дт, J=6,3, 15,5 Гц, 1H), 2,15 (дд, J=2,4, 15,1 Гц, 1H), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H). N 142 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,35 (с, 1H), 8,93 (шир. с, 2H), 8,08 (шир. с, 2H), 7,73 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,64 (с, 1H), 7,30–7,27 (м, 2H), 4,56 (шир. д, J=9,5 Гц, 2H), 4,22 (шир. с, 1H), 2,55 (шир. с, 1H), 1,90 (шир. д, J=14,1 Гц, 1H), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H). N 143 463,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,13 (с, 1 H) 8,74 (с, 1 H) 8,55 (с, 1 H) 8,40 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 7,84 (д, J=9,2 Гц, 2 H) 7,81 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,33–4,16 (м, 1 H) 1,40 (д, J=6,7 Гц, 6 H) E,I 144 491,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,17 (с, 1 H) 8,79 (с, 1 H) 8,32 (д, J=1,7 Гц, 1 H) 7,87–7,84 (м, 1 H) 7,83–7,80 (м, 2 H) 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 5,13–5,04 (м, 1 H) 5,02–4,94 (м, 1 H) 4,27–4,18 (м, 1 H) 4,16–4,07 (м, 1 H) 3,95 (д, J=12,1 Гц, 1 H) 1,02 (д, J=6,5 Гц, 3 H) G,I 145 458,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1 H) 8,61 (с, 1 H) 8,51 (д, J=1,6 Гц, 1 H) 8,17 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1 H) 8,00–7,94 (м, 2 H) 7,88–7,83 (м, 2 H) 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 4,49–4,34 (м, 1 H) 1,38 (д, J=6,7 Гц, 6 H) M 146 475,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,49 (с, 1 H) 8,39 (д, J=1,6 Гц, 2 H) 8,05–7,80 (м, 3 H) 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 5,13–4,94 (м, 2 H) 4,94–4,82 (м, 1 H) 4,00 (с, 2 H) 0,87 (д, J=6,5 Гц, 3 H). G,L 147 513,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,67 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,71 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,68–7,61 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 7,19–7,18 (м, 1H), 7,11–6,78 (м, 1H), 4,51 (тд, J=6,9, 14,0 Гц, 1H), 1,35 (д, J=7,1 Гц, 6H). E 148 491,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,49 (с, 1H), 9,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,01–7,89 (м, 3H), 7,36 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 5,10–4,92 (м, 2H), 4,86–4,78 (м, 1H), 4,18–3,87 (м, 2H), 0,84 (шир. д, J=6,5 Гц, 3H) G 149 490,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,25 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,92 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (с, 1H), 5,39 (шир. д, J=5,7 Гц, 1H), 3,66–3,55 (м, 1H), 3,39 (шир. д, J=12,7 Гц, 1H), 2,46 (шир. д, J=3,5 Гц, 2H), 1,13 (д, J=6,6 Гц, 3H). N 150 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (д, J=1,1 Гц, 1H), 9,08 (шир. с, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,86–7,78 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,28 (шир. д, J=8,2 Гц, 2H), 4,36 (шир. с, 1H), 3,58–3,42 (м, 1H), 3,12 (шир. д, J=13,5 Гц, 1H), 2,49–2,35 (м, 1H), 2,33–2,21 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 3H). N 151 513,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 8,98 (шир. с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96 (шир. с, 1H), 7,89 (шир. с, 1H), 7,71 (шир. д, J=7,1 Гц, 2H), 7,59 (шир. с, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,17–6,88 (м, 1H), 4,72–4,58 (м, 1H), 1,46–1,39 (м, 1H), 1,44 (шир. д, J=6,4 Гц, 6H) E,I 152 476,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,13 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87–7,79 (м, 3H), 7,33–7,26 (м, 2H), 6,75 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,52–5,38 (м, 1H), 4,33 (дд, J=7,5, 11,2 Гц, 1H), 3,60–3,51 (м, 1H), 0,99–0,93 (м, 3H). N 153 510,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 9,21–9,13 (м, 2H), 8,75–8,62 (м, 1H), 8,43 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,97–7,90 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,12–4,90 (м, 2H), 4,14–3,95 (м, 2H), 3,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 0,83 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H). G 154 491,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,14 (с, 1 H) 8,78 (с, 1 H) 8,08 (д, J=1,5 Гц, 1 H) 7,91–7,77 (м, 2 H) 7,69 (д, J=1,8 Гц, 1 H) 7,28 (д, J=9,3 Гц, 2 H) 4,67–4,53 (м, 2 H) 4,39 (тд, J=6,0, 2,3 Гц, 1 H) 2,63–2,44 (м, 1 H) 1,99–1,93 (м, 1 H) 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3 H) N 155 458,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,23 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89–7,82 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,06 (шир. с, 1H), 3,22–2,91 (м, 3H), 2,36–2,26 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,6 Гц, 3H). G 156 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1H), 9,61 (с, 1H), 9,42 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=2,3, 5,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,16–4,87 (м, 2H), 4,23–4,02 (м, 2H), 3,97–3,86 (м, 1H), 0,79 (д, J=6,6 Гц, 3H). G,I 157 491,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,41 (с, 1H), 9,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,17–8,08 (м, 2H), 7,93 (шир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,35 (шир. д, J=8,3 Гц, 2H), 4,89 (шир. с, 1H), 4,60–4,45 (м, 2H), 2,33 (шир. с, 1H), 1,92 (шир. д, J=12,2 Гц, 1H), 0,83 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H). N,I 158 510,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,12–9,03 (м, 2H), 8,52 (шир. с, 1H), 8,11 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,87–7,78 (м, 2H), 7,67 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,70–4,52 (м, 2H), 4,26 (шир. с, 1H), 2,65–2,45 (м, 1H), 2,08–1,90 (м, 1H), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 3H) N 159 491,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,21 (с, 1 H) 8,36 (д, J=1,6 Гц, 1 H) 8,12 (с, 1 H) 7,90 (д, J=1,6 Гц, 1 H) 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2 H) 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2 H) 5,14–5,08 (м, 1 H) 5,01 (с, 1 H) 4,45–4,34 (м, 1 H) 4,13 (дд, J=12,2, 2,9 Гц, 1 H) 3,97 (д, J=12,1 Гц, 1 H) 1,12 (д, J=6,6 Гц, 3 H) G 160 475,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,09 (с, 1 H) 8,81 (с, 1 H) 8,32 (д, J=1,3 Гц, 1 H) 7,90–7,77 (м, 3 H) 7,30 (д, J=8,9 Гц, 2 H) 5,09 (с, 1 H) 5,00 (с, 1 H) 4,37 (шир. дд, J=6,8, 2,1 Гц, 1 H) 4,14 (шир. дд, J=12,2, 2,8 Гц, 1 H) 4,01 (д, J=12,0 Гц, 1 H) 1,16 (д, J=6,6 Гц, 3 H) G 161 491,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ=8,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,86–7,83 (м, 2H), 7,31 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,23–5,20 (м, 1H), 5,15–4,99 (м, 2H), 4,20 (дд, J=3,2, 12,5 Гц, 1H), 4,02 (д, J=12,2 Гц, 1H), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H) G,M 162 505,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,33 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85 (шир. д, J=9,2 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,31 (шир. д, J=8,2 Гц, 2H), 5,13–5,00 (м, 2H), 4,65–4,54 (м, 1H), 4,16 (шир. д, J=9,9 Гц, 1H), 4,02–3,97 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 1,04–0,99 (м, 3H). G 163 516,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,43 (с, 1H), 8,38 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,14–4,97 (м, 2H), 4,80–4,74 (м, 1H), 4,19 (дд, J=3,1, 12,3 Гц, 1H), 4,02 (д, J=12,3 Гц, 1H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3H) G,M 164 492,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,35 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,87–7,80 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,16–4,95 (м, 2H), 4,76 (шир. с, 1H), 4,14 (дд, J=3,2, 12,5 Гц, 1H), 4,00 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H). G,M 165 492,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,17 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 5,04 (шир. с, 1H), 4,80 (шир. д, J=7,7 Гц, 2H), 2,61 (шир. д, J=8,2 Гц, 1H), 2,13 (шир. д, J=14,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H). N,M 166 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,33 (с, 1H), 7,88–7,81 (м, 3H), 7,66 (шир. с, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,15–4,95 (м, 2H), 4,49 (шир. с, 1H), 4,10 (дд, J=2,9, 12,1 Гц, 1H), 3,95 (д, J=12,1 Гц, 1H), 2,10 (шир. с, 3H), 1,03 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H). G 167 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,33 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,23 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 8,03 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=5,0, 8,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,2 Гц, 2H), 5,07 (кв, J=16,1 Гц, 2H), 4,78 (шир. с, 1H), 4,30–3,88 (м, 2H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3H). G,Q 168 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,37–9,31 (м, 1H), 9,04–8,84 (м, 2H), 8,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,76–7,71 (м, 2H), 7,29 (шир. с, 1H), 7,27–7,25 (м, 1H), 5,20–5,10 (м, 1H), 5,03–4,92 (м, 1H), 4,32 (д, J=12,3 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=2,6, 12,5 Гц, 1H), 3,92 (шир. д, J=3,5 Гц, 1H), 3,67–3,57 (м, 1H), 3,43 (шир. д, J=10,1 Гц, 1H). O 169 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,16–8,22 (м, 1H), 7,83 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,79–7,71 (м, 3H), 7,19 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,61–6,56 (м, 1H), 5,00–4,84 (м, 2H), 4,64–4,43 (м, 1H), 4,11–4,05 (м, 1H), 4,00–3,91 (м, 1H), 1,60–1,44 (м, 1H), 1,22–1,02 (м, 1H), 0,48–0,39 (м, 3H) G 170 432,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,47–8,28 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 7,90–7,77 (м, 3H), 7,37–7,20 (м, 2H), 6,73–6,54 (м, 1H), 4,38–4,02 (м, 2H), 1,10–0,98 (м, 3H). E 171
(Стереохимия назначается произвольно*) 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,22 (с, 1H), 7,86–7,76 (м, 4H), 7,25 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,34–5,25 (м, 1H), 4,33 (шир. д, J=4,9 Гц, 1H), 2,18–2,12 (м, 1H), 2,10–2,04 (м, 1H), 2,02–1,90 (м, 2H). P 172
(Стереохимия назначается произвольно) 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,16 (с, 1H), 7,77–7,72 (м, 2H), 7,71 (шир. с, 1H), 7,19 (д, J=9,3 Гц, 2H), 6,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,27–5,21 (м, 1H), 4,26 (шир. д, J=4,9 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=4,9, 17,1 Гц, 1H), 2,12–2,07 (м, 1H), 2,05–1,98 (м, 1H), 1,98–1,91 (м, 2H) P 173 499,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,62–8,47 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,21–4,94 (м, 2H), 4,78–4,63 (м, 1H), 4,23–3,93 (м, 2H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H). G,M 174 470,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,11 (с, 2H), 8,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,89–7,79 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,17–4,94 (м, 2H), 4,21–4,09 (м, 2H), 3,95 (д, J=11,5 Гц, 1H), 1,04–0,95 (м, 3H). G 175 458,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,29 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,90–7,80 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,13–4,93 (м, 3H), 4,16 (шир. дд, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 3,98 (д, J=12,1 Гц, 1H), 1,00 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H). G 176 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,44 (д, J=1,0 Гц, 1H), 9,27 (дд, J=1,0, 5,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=2,3, 5,3 Гц, 1H), 7,76–7,69 (м, 2H), 7,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,61–4,42 (м, 2H), 4,25 (дт, J=3,0, 6,2 Гц, 1H), 2,58–2,39 (м, 1H), 1,94–1,83 (м, 1H), 0,87–0,78 (м, 3H). N,I 177 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,25 (с, 1H), 7,86–7,80 (м, 4H), 7,28 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,63 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,25 (шир. т, J=4,0 Гц, 1H), 4,00 (шир. дд, J=3,4, 13,0 Гц, 1H), 3,75 (шир. дд, J=3,4, 13,2 Гц, 1H), 3,28–3,22 (м, 1H), 3,17–3,04 (м, 1H), 2,15–2,05 (м, 2H). P 178 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,22 (д, J=5,1 Гц, 2H), 9,04 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=1,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,08–5,00 (м, 1H), 4,89 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,30 (шир. д, J=11,5 Гц, 1H), 4,05 (шир. д, J=10,1 Гц, 2H), 3,56 (шир. дд, J=7,1, 10,8 Гц, 1H), 3,47–3,36 (м, 1H). O,I 179 475,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,40 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,87–7,84 (м, 2H), 7,45 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,67 (шир. дд, J=2,0, 6,8 Гц, 1H), 5,14–4,98 (м, 2H), 4,23 (дд, J=3,4, 12,2 Гц, 1H), 4,07 (д, J=12,2 Гц, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H). G,I 180 490,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (шир. с, 1H), 7,90–7,79 (м, 4H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,30 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,76–4,76 (м, 1H), 4,77 (шир. с, 1H), 1,73 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,46 (дд, J=7,1, 12,0 Гц, 6H). R 181 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,39–8,29 (м, 1H), 7,92–7,80 (м, 4H), 7,29 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,63 (с, 1H), 5,01 (дд, J=4,3, 6,1 Гц, 1H), 3,96–3,65 (м, 2H), 2,25–1,90 (м, 4H). P 182 499,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,40 (с, 1H), 7,94 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,22 (с, 1H), 5,16–4,95 (м, 2H), 4,49–4,35 (м, 1H), 4,14 (дд, J=2,8, 12,2 Гц, 1H), 4,05–3,97 (м, 1H), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 3H). G,Q 183 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,25 (с, 1H), 7,87–7,78 (м, 4H), 7,32–7,25 (м, 2H), 6,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,29–4,21 (м, 1H), 4,06–3,94 (м, 1H), 3,81–3,70 (м, 1H), 3,29–3,22 (м, 1H), 3,15–3,05 (м, 1H), 2,16–2,05 (м, 2H). P 184 508,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,53 (дд, J=1,2, 2,2 Гц, 1H), 9,42 (дд, J=1,2, 5,1 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=2,4, 5,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,89–7,84 (м, 2H), 7,51–7,36 (м, 1H), 7,32 (д, J=9,3 Гц, 2H), 4,49 (тд, J=7,2, 13,9 Гц, 1H), 1,54–1,43 (м, 6H). D,I 185 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,22 (дд, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,0, 8,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,76–7,71 (м, 2H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,79 (шир. д, J=2,7 Гц, 1H), 4,60–4,40 (м, 2H), 2,55–2,39 (м, 1H), 1,95–1,79 (м, 1H), 0,76 (д, J=6,6 Гц, 3H). N,Q 186 494,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,60–9,56 (м, 1H), 9,42 (дд, J=1,2, 5,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=2,2, 5,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,90–7,84 (м, 2H), 7,32 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,26–7,10 (м, 1H), 4,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,1 Гц, 3H). I 187 476,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,33 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87–7,81 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,18 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,58–4,29 (м, 2H), 1,74 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,96 (шир. т, J=7,2 Гц, 3H). R 188 476,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,33 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87–7,81 (м, 3H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 5,18 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,58–4,29 (м, 2H), 1,74 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,96 (шир. т, J=7,2 Гц, 3H). R 189 493,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,46 (с, 1H), 9,39 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=2,3, 5,2 Гц, 1H), 7,87–7,82 (м, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,13–5,82 (м, 1H), 4,39 (шир. с, 1H), 1,68 (д, J=7,1 Гц, 3H) J 190 462,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,34 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (шир. д, J=9,0 Гц, 3H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 4,37 (шир. д, J=15,2 Гц, 2H), 0,99 (т, J=6,9 Гц, 3H) R 191 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,29 (дд, J=1,3, 5,1 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=1,4, 8,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=5,1, 8,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,15–4,99 (м, 2H), 4,67 (шир. с, 1H), 4,28 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=3,0, 12,5 Гц, 1H), 3,45 (дд, J=8,3, 10,9 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=5,1, 10,8 Гц, 1H). O 192 493,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,36–9,32 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,54 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,16–5,88 (м, 2H), 4,95 (шир. д, J=7,5 Гц, 1H), 1,72 (д, J=7,1 Гц, 3H) J,I 193 508,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,36 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16–8,12 (м, 1H), 8,01–7,95 (м, 2H), 7,87–7,83 (м, 2H), 7,51–7,22 (м, 3H), 4,50–4,41 (м, 1H), 1,43 (д, J=7,3 Гц, 6H) J,I 194 490,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,36 (дд, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,21 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 8,10 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=5,1, 8,6 Гц, 1H), 7,89–7,83 (м, 2H), 7,38–7,11 (м, 3H), 4,40–4,32 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H). J,I 195 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (с, 1H), 9,08 (с, 2H), 8,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,91–7,76 (м, 3H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,19 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,28–4,00 (м, 2H), 1,75 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H) R 196 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (дд, J=1,5, 5,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,00–7,93 (м, 2H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,21 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,50–4,19 (м, 2H), 1,76 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,85 (т, J=7,1 Гц, 3H) R,I 197 463,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 7,88–7,82 (м, 3H), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,07–4,93 (м, 3H), 4,29–4,22 (м, 3H), 4,11–4,05 (м, 1H), 3,79 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,39 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,58 (д, J=6,5 Гц, 3H) G 198 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,40 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,88–7,80 (м, 2H), 7,75 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,29 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,59–4,44 (м, 1H), 1,75 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 6H) R 199 502,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,34 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,16–8,06 (м, 1H), 7,95 (дд, J=5,1, 8,4 Гц, 1H), 7,89–7,80 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,30 (кв, J=6,1 Гц, 1H), 4,37 (шир. с, 1H), 1,75 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,44 (шир. т, J=6,7 Гц, 6H) R,I 200 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,18 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,04 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,79–7,70 (м, 3H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,21 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,97 (дд, J=3,1, 8,9 Гц, 1H), 4,56 (шир. дд, J=3,2, 8,2 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=2,9, 12,2 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=3,3, 12,1 Гц, 1H) S 201 480,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (шир. д, J=4,9 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,22 (шир. д, J=8,6 Гц, 1H), 8,14–8,07 (м, 1H), 7,97 (шир. дд, J=5,0, 8,5 Гц, 1H), 7,87 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 7,31 (шир. д, J=8,4 Гц, 2H), 6,13–5,84 (м, 1H), 4,87–4,78 (м, 2H) J,I 202 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃-d) δ 9,34 (с, 1H), 8,89 (с, 2H), 8,29 (шир. с, 1H), 8,17 (шир. с, 1H), 7,72 (шир. д, J=10,1 Гц, 3H), 7,23 (с, 2H), 5,14 (шир. с, 1H), 3,63 (шир. дд, J=7,2, 12,1 Гц, 2H), 2,35–2,19 (м, 2H), 2,07 (шир. д, J=9,4 Гц, 1H), 1,95 (шир. с, 1H) P 203 514,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,28 (с, 1H), 7,91 (шир. д, J=1,3 Гц, 1H), 7,84 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,12–4,95 (м, 3H), 4,22–3,92 (м, 2H), 2,10–1,97 (м, 1H), 1,12–0,97 (м, 5H), 0,83 (шир. д, J=2,4 Гц, 2H) J,Q 204 485,11 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,50 (с, 1H), 9,37 (дд, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,5, 8,6 Гц, 1H), 7,99–7,83 (м, 4H), 7,36 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,16 (шир. д, J=2,8 Гц, 1H), 4,10 (шир. д, J=1,5 Гц, 1H), 3,89–3,77 (м, 1H), 3,45 (шир. дд, J=3,9, 12,6 Гц, 1H), 3,21–3,11 (м, 1H), 3,10–2,99 (м, 1H), 2,05–1,90 (м, 2H) T,I 205 525,1 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,35 (шир. д, J=4,2 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,14 (шир. д, J=8,2 Гц, 1H), 8,06–7,94 (м, 2H), 7,85 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 7,35–7,28 (м, 3H), 4,77 (шир. с, 3H), 1,53 (шир. д, J=5,5 Гц, 3H) J,I 206 473,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,34 (д, J=4,9 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,2, 8,6 Гц, 1H), 8,02–7,94 (м, 2H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,46–4,30 (м, 1H), 3,67–3,61 (м, 2H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H) J,I 207 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,25 (дд, J=1,4, 5,0 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=1,7, 8,5 Гц, 2H), 7,92 (дд, J=5,0, 8,7 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,36–5,28 (м, 1H), 5,23 (дд, J=2,9, 8,2 Гц, 1H), 5,09 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 3,36 (дд, J=2,8, 12,2 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=3,4, 12,0 Гц, 1H). S 208
(Стереохимия назначается произвольно) 486,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,39 (шир. д, J=4,2 Гц, 1H), 3,96–3,84 (м, 1H), 3,76–3,65 (м, 1H), 3,35 (шир. с, 1H), 3,13 (шир. дд, J=5,0, 17,3 Гц, 1H), 2,16–2,02 (м, 2H) T 209
(Стереохимия назначается произвольно) 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 9,08–9,01 (м, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,38 (шир. д, J=4,4 Гц, 1H), 3,96–3,82 (м, 1H), 3,70 (тд, J=5,6, 11,5 Гц, 1H), 3,35 (шир. д, J=4,2 Гц, 1H), 3,12 (шир. дд, J=5,0, 17,3 Гц, 1H), 2,17–2,01 (м, 2H) T 210 (Стереохимия назначается произвольно) 486,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (дд, J=1,2, 5,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=1,2, 8,5 Гц, 1H), 7,98–7,91 (м, 2H), 7,85 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,38 (шир. д, J=4,4 Гц, 1H), 3,99–3,89 (м, 1H), 3,84–3,75 (м, 1H), 3,39–3,34 (м, 1H), 3,14 (шир. дд, J=5,0, 17,5 Гц, 1H), 2,15–2,00 (м, 2H) T,I 211 (Стереохимия назначается произвольно) 486,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,36–9,26 (м, 1H), 8,37 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,96–7,90 (м, 2H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,37 (шир. д, J=4,4 Гц, 1H), 3,98–3,86 (м, 1H), 3,85–3,73 (м, 1H), 3,39–3,33 (м, 1H), 3,13 (шир. дд, J=5,1, 17,2 Гц, 1H), 2,16–1,97 (м, 2H) T,I 212 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,32 (шир. с, 1H), 8,25 (шир. д, J=4,9 Гц, 1H), 8,15 (шир. с, 1H), 7,94 (шир. д, J=13,9 Гц, 1H), 7,90–7,80 (м, 2H), 7,31 (шир. с, 2H), 4,27 (шир. д, J=5,7 Гц, 3H), 3,91 (шир. д, J=7,1 Гц, 2H), 0,90 (шир. д, J=6,6 Гц, 3H) H,I 213 462,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,12 (с, 1H), 7,91–7,75 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,64 (с, 1H), 4,24 (с, 3H), 4,09–3,95 (м, 2H), 0,94 (шир. т, J=7,0 Гц, 3H) H 214 477,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ=9,05 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,34 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,86–7,80 (м, 2H), 7,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,18 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,39–4,16 (м, 2H), 1,74 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,09 (т, J=7,2 Гц, 3H) R 215 475,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,98 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,24 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,75 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,32 (шир. дд, J=3,0, 5,4 Гц, 1H), 4,07 (дд, J=3,6, 12,5 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=3,9, 12,5 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=7,2, 9,4 Гц, 1H), 3,15–3,04 (м, 1H), 2,19–2,07 (м, 2H) T 216
(Стереохимия назначается произвольно) 489,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,07 (с, 1H), 7,86–7,80 (м, 3H), 7,78 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,65 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,94 (шир. с, 1H), 4,63 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (шир. д, J=12,1 Гц, 1H), 4,03 (с, 1H), 0,99 (шир. д, J=6,7 Гц, 3H) U 217 502,2 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 7,84–7,72 (м, 3H), 7,62 (с, 1H), 7,28 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,30–4,18 (м, 1H), 4,15–4,01 (м, 2H), 3,83–3,72 (м, 2H), 2,56–2,37 (м, 1H), 2,10–1,92 (м, 1H) V 218 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (с, 1H), 9,04 (с, 2H), 8,19 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,83 (шир. д, J=9,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,29 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,75 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,00–0,90 (м, 3H) H 219 474,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,06 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,82 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,29 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 4,70–4,47 (м, 3H), 2,55 (шир. с, 1H), 2,07–1,96 (м, 1H), 1,15 (шир. д, J=6,1 Гц, 3H) G 220 490,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,03 (шир. с, 2H), 7,86 (шир. д, J=8,9 Гц, 3H), 7,31 (шир. д, J=8,7 Гц, 2H), 6,81 (шир. с, 1H), 5,31 (шир. д, J=4,8 Гц, 2H), 5,13 (шир. д, J=5,7 Гц, 1H), 3,53–3,39 (м, 2H), 1,60 (шир. д, J=6,1 Гц, 1H), 1,55–1,45 (м, 1H) V 221 503,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,28 (с, 1H), 9,02 (с, 2H), 8,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86–7,79 (м, 2H), 7,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,29 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H), 4,09–3,93 (м, 2H), 3,53 (дд, J=4,9, 11,1 Гц, 1H), 2,02 (с, 1H), 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H). H 222 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,37–9,29 (м, 1H), 8,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1H), 7,95 (дд, J=5,0, 8,5 Гц, 1H), 7,87–7,80 (м, 3H), 7,29 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,27 (шир. д, J=7,1 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=8,8, 11,7 Гц, 1H), 3,61 (шир. дд, J=5,6, 11,8 Гц, 1H), 2,79 (с, 3H), 1,44 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H) J,I 223 492,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,11 (шир. с, 1H), 7,82 (шир. д, J=9,0 Гц, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,29 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 6,64 (шир. с, 1H), 4,45 (шир. с, 1H), 4,23 (с, 3H), 3,91 (шир. с, 1H), 3,61 (шир. с, 1H), 1,33 (д, J=7,0 Гц, 3H). H 224 504,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,30 (дд, J=1,5, 5,1 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=5,0, 8,4 Гц, 1H), 7,86–7,78 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,25 (с, 3H), 3,96–3,89 (м, 2H), 3,52 (шир. д, J=5,9 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H). H,I 225 476,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,07 (с, 1H), 7,87–7,79 (м, 4H), 7,29 (шир. д, J=8,6 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,51 (кв, J=11,4 Гц, 2H), 4,30 (шир. с, 1H), 4,12 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 1H) U 226 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,22–8,15 (м, 2H), 7,98–7,89 (м, 2H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63–4,57 (м, 1H), 4,54–4,47 (м, 1H), 4,29 (шир. с, 1H), 4,18 (дд, J=3,8, 12,8 Гц, 1H), 3,55 (шир. д, J=12,8 Гц, 1H) U 227 488,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,29 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,15 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,29 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,59–4,46 (м, 2H), 4,29 (шир. с, 1H), 4,06 (дд, J=3,5, 11,7 Гц, 1H), 3,51–3,46 (м, 1H) U 228 488,1 ¹ H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 8,32 (шир. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (шир. д, J=8,9 Гц, 3H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (шир. с, 1H), 4,96 (шир. дд, J=6,4, 10,4 Гц, 2H), 2,39–2,18 (м, 2H), 2,11–1,89 (м, 2H), 0,92 (шир. д, J=5,9 Гц, 3H) W 229 507,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,48 (с, 1H), 9,35 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 7,95–7,89 (м, J=8,9 Гц, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,69–7,41 (м, 1H), 7,38 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,10 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,40–4,31 (м, 1H), 3,61–3,44 (м, 2H), 1,37 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H) J 230 511,1 ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,31–13,18 (м, 1H), 10,52 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,99–7,88 (м, 4H), 7,56 (шир. т, J=52,1 Гц, 1H), 7,36 (шир. д, J=8,9 Гц, 2H), 6,62 (шир. с, 1H), 5,21–5,12 (м, 1H), 4,86 (шир. дд, J=5,2, 10,7 Гц, 1H), 3,59–3,54 (м, 2H), 1,39 (шир. д, J=6,8 Гц, 3H) J 231 524,0 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,03 (с, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,85 (шир. д, J=9,3 Гц, 3H), 7,54–7,26 (м, 3H), 4,53 (шир. д, J=5,6 Гц, 1H), 3,78–3,70 (м, 1H), 3,66–3,59 (м, 1H), 1,45 (шир. д, J=7,2 Гц, 3H) J 232 500,1 ¹H ЯМР (400 МГц, MeOD-d₄) δ 9,31 (с, 1H), 9,10 (шир. с, 2H), 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=3,7, 5,3 Гц, 3H), 7,30 (шир. д, J=8,8 Гц, 2H), 5,03 (шир. с, 1H), 4,32 (шир. т, J=6,1 Гц, 1H), 2,79–2,57 (м, 1H), 2,25 (шир. т, J=14,3 Гц, 1H), 2,05 (шир. д, J=11,7 Гц, 1H), 1,73 (шир. д, J=14,7 Гц, 1H), 0,86 (д, J=6,6 Гц, 3H) W

* Биологические данные, представленные в таблице 2 для соединений, стереохимия которых отмечена как произвольно назначенная в таблице 1, могут быть связаны с соответствующим соединением в таблице 1 со ссылкой на соответствующие данные ¹H ЯМР. Таким образом, возможно, что соединение, связанное с данным набором ¹H ЯМР и биологических данных, будет иметь такую же абсолютную стереохимию или отличную абсолютную стереохимию от соединения, стереохимия которого отмечена как произвольно указанная в таблице 1.

Биологические примеры

Биологические анализы

Биохимический анализ ABL1 киназы

[0534] Белок ABL1 WT (64-515aa), содержащий N-концевую метку His, продуцировался совместной экспрессией с YopH в клетках насекомых Sf9. Клетки собирали центрифугированием и ресуспендировали в 50 мМ Трис, 500 мМ NaCl, 5 мМ β-ME, pH 8,2. Клетки лизировали ультразвуком и осветляли центрифугированием. ABL1 очищали аффинной хроматографией с использованием колонки HisTrap со стадией промывки в 4% промывочном буфере (50 мМ Трис, 500 мМ NaCl, 500 мМ имидазола, 5 мМ β-ME, pH 8,2) и подвергали линейному градиентному элюированию тем же буфером. Фракции, содержащие ABL1, объединяли, концентрировали и дополнительно очищали с использованием ионообменной колонки, промытой 50 мМ Трис, pH 8,3, и подвергали линейному градиентному элюированию буфером для элюирования (50 мМ Трис, 1M NaCl, pH 8,3). Очищенный белок хранили при температуре -80°C в 50 мМ Трис (pH 8,2), 300 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 20% глицерине.

[0535] Активность фермента и ингибирование соединением тестировали с использованием анализа сдвига микрофлюидной подвижности EZ-ридера (PerkinElmer, Waltham, MA). Для исследований ингибирования соединения серийно разводили в ДМСО, используя 11-точечный 3-кратный формат, начиная с максимальной концентрации соединения 1000 мкМ. 20 нл на лунку серийно разведенных соединений переносили в полипропиленовые 384-луночные аналитические планшеты Greiner с плоским дном, используя акустическую систему переноса (Echo 550). В каждую лунку добавляли 15 мкл реакционной смеси, содержащей флуоресцентный пептид, фермент, буфер, кофакторы и детергент, и инкубировали при комнатной температуре (КТ) в течение 30 минут. Затем добавляли 5 мкл раствора АТФ на лунку и проводили реакции в течение 90 минут, после чего гасили 70 мкл останавливающего буфера, содержащего 500 мМ EDTA. Реакции считывали на EZ ридере (PerkinElmer, Waltham, MA) с использованием считывания изменения подвижности. Конечные концентрации в каждой реакции составляли 1,5 мкМ FL-пептида 2 (PerkinElmer, Waltham, MA), 1 нМ фермента ABL1 WT (64-515 aa), 50 мМ HEPES (pH 7,5), 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT, 0,05% BSA, 10 мМ MgCl₂, 0,01% Triton-X100 и 20 мкМ ATP. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%, а конечная концентрация ингибитора находилась в диапазоне от 1000 нМ до 0,017 нМ. Каждое соединение тестировали в двух экземплярах, и кривые зависимости реакции от дозы ингибитора анализировали с использованием аппроксимации кривой регрессии IC50 с использованием GraphPad Prism.

Анализ ABL1 K562

[0536] Активность соединения тестировали с использованием теста Cell Titer Glo (CTG, Promega). Клетки K562 (хронический миелоидный лейкоз) поддерживали в IMDM+10% FBS. За день до тестирования активности соединения 800 клеток K562 на лунку помещали в культуральную среду при 16K клеток/мл и инкубировали в течение ночи при температуре 37°C, 5% CO₂. Соединения серийно разводили в IMDM+10% FBS, используя 9-точечный 3-кратный формат, от максимальной концентрации соединения 2000 нМ. Концентрация ДМСО поддерживалась постоянной на уровне 0,4%. 50 мкл на лунку серийно разведенных соединений переносили в планшеты, содержащие клетки K562, и инкубировали при температуре 37°C, 5% CO₂ в течение 72 часов (конечная концентрация ДМСО 0,2%). Через 72 часа планшеты и реагент CTG уравновешивали до комнатной температуры в течение 30 минут, затем добавляли 25 мкл реагента CTG на лунку. Планшеты встряхивали в течение 2 минут, а затем инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакции считывали на люминесцентном ридере EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA). Каждое соединение тестировали в двух экземплярах, и кривые зависимости реакции от дозы ингибитора анализировали с использованием аппроксимации кривой регрессии IC50 с использованием GraphPad Prism.

[0537] Результаты представлены в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Пример Abl WT IC₅₀ (нМ) Abl K562 CC₅₀ (нМ) 1 НО 28,36 2 0,37 11,64 3 1,07 55,29 4 0,27 15,11 5 0,38 8,91 6 0,63 30,27 7 0,33 14,11 8 НО 9,27 9 0,33 8,89 10 0,63 29,25 11 0,16 8,73 12 0,38 14,85 13 0,71 24,41 14 0,86 41,08 15 0,41 5,22 16 0,58 13,80 17 0,34 8,32 18 0,51 8,19 19 1,02 60,18 20 0,50 59,12 21 0,64 95,95 22 0,31 11,21 23 0,72 48,25 24 0,40 40,23 25 20,69 1000,00 26 2,31 114,56 27 4,78 383,74 28 0,57 69,05 29 0,62 31,34 30 0,80 52,02 31 0,66 30,96 32 0,37 9,23 33 0,60 19,36 34 0,74 12,60 35 0,32 6,11 36 4,20 352,61 37 0,54 20,45 38 0,63 17,67 39 1,11 28,77 40 0,48 6,76 41 281,23 >1000 42 0,56 14,41 43 0,38 9,15 44 0,65 60,78 45 0,41 53,21 46 0,67 39,85 47 3,17 277,52 48 1,30 35,28 49 НО 6,55 50 0,27 9,93 51 0,26 9,37 52 0,37 10,46 53 0,54 14,02 54 0,51 6,70 55 НО 15,16 56 НО 14,75 57 НО 8,25 58 0,43 11,62 59 0,47 18,27 60 0,36 8,00 61 0,47 13,76 62 0,45 17,28 63 0,59 15,35 64 0,48 7,32 65 0,77 41,05 66 0,56 16,83 67 0,61 25,94 68 1,21 59,15 69 0,49 8,33 70 0,39 8,65 71 0,78 46,84 72 0,79 54,13 73 0,83 42,01 74 0,32 7,04 75 0,41 15,88 76 0,55 27,44 77 0,71 34,04 78 1,03 98,87 79 0,41 15,20 80 0,31 10,72 81 0,40 7,28 82 0,52 13,67 83 0,40 19,48 84 0,57 13,48 85 0,52 8,61 86 0,51 6,76 87 0,44 12,53 88 0,62 16,36 89 0,61 21,73 90 0,32 8,65 91 0,50 6,85 92 0,50 6,37 93 0,52 23,27 94 0,52 14,25 95 0,33 25,07 96 0,47 11,19 97 0,59 9,35 98 0,42 4,20 99 0,41 22,67 100 0,46 26,49 101 0,63 22,29 102 0,61 33,13 103 0,46 16,88 104 0,71 22,39 105 0,86 30,61 106 0,29 6,84 107 0,77 35,25 108 0,73 51,59 109 1,74 236,76 110 0,51 7,82 111 0,60 6,48 112 0,30 4,30 113 0,40 6,43 114 0,25 8,34 115 0,54 7,55 116 0,46 18,58 117 0,43 26,60 118 0,34 12,02 119 0,48 17,50 120 0,48 23,09 121 НО 21,59 122 0,42 15,45 123 0,58 12,86 124 0,83 36,29 125 1,35 106,48 126 0,25 1,32 127 0,36 8,94 128 0,48 15,39 129 1,07 145,79 130 0,45 6,56 131 0,36 10,46 132 0,54 8,06 133 0,31 4,34 134 0,65 23,11 135 0,36 4,22 136 НО 178,51 137 0,56 5,96 138 0,52 20,01 139 2,49 141,67 140 1,26 61,82 141 0,34 5,22 142 0,30 2,25 143 0,36 15,50 144 0,35 3,38 145 0,57 17,00 146 0,33 15,95 147 0,39 5,26 148 0,54 7,89 149 0,36 4,11 150 0,36 1,85 151 0,77 13,71 152 0,56 8,21 153 0,28 1,94 154 0,43 6,88 155 0,97 17,09 156 0,35 3,92 157 0,35 8,93 158 0,34 2,72 159 0,28 2,31 160 0,52 10,62 161 0,55 17,54 162 0,73 15,22 163 0,63 20,80 164 0,81 9,75 165 0,38 4,94 166 0,45 6,60 167 2,51 22,71 168 0,33 2,24 169 0,53 5,12 170 0,49 9,79 171 НО 19,33 172 НО 40,17 173 0,76 38,92 174 0,47 7,40 175 0,46 11,74 176 0,51 14,07 177 0,62 22,15 178 0,70 28,10 179 1,52 130,86 180 1,13 37,62 181 0,76 47,14 182 0,59 7,22 183 0,38 11,31 184 0,59 22,35 185 0,31 8,00 186 0,45 14,96 187 0,33 4,17 188 0,48 11,42 189 0,49 16,35 190 0,87 17,51 191 0,46 7,72 192 0,62 7,46 193 0,53 12,75 194 0,57 10,40 195 0,54 3,41 196 0,44 14,93 197 2,37 149,53 198 0,47 7,06 199 0,47 15,92 200 0,48 15,32 201 0,49 16,03 202 0,66 13,36 203 0,77 17,71 204 0,41 42,03 205 0,97 >1000 206 0,55 26,56 207 1,41 101,03 208 0,37 10,84 209 0,45 18,55 210 0,51 36,62 211 0,55 56,46 212 0,73 22,02 213 0,44 9,77 214 0,45 17,46 215 1,03 45,52 216 0,99 194,06 217 0,56 23,54 218 0,34 6,53 219 0,93 23,67 220 2,55 170,95 221 0,28 6,71 222 0,67 29,06 223 0,26 4,46 224 1,00 45,33 225 8,71 54,91 226 27,98 192,62 227 9,67 38,88 228 НО 13,93 229 НО 36,82 230 НО 6,98 231 НО 13,52 232 НО 1,32

НО=не определяли

Эффективность in vivo на модели ксенотрансплантата KCL-22 с обработкой двумя агентами

[0538] Самкам голых мышей в возрасте 6-8 недель в правую дорсальную подмышечную область подкожно имплантировали 2×l0⁶ клеток KCL-22 в 50% матригеле (BD Biosciences). Медикаментозное лечение начинали, когда объем опухоли достигал в среднем 189 мм³ (примерно через 9 дней после имплантации опухоли). Еженедельно подготавливали предложенные в настоящем документе соединения в фосфатно-солевом растворе и вводили через желудочный зонд в дозе примерно 25-35 мг/кг два раза в день, а раствор нилотиниба дозировали в дозе 75 мг/кг два раза в день. Животные получали либо один агент по отдельности, либо их комбинацию одновременно. Объем опухоли определяли дважды в неделю цифровым измерителем и рассчитывается как длина×ширина²/2. У животных, получавших только нилотиниб, регрессия опухоли могла достигаться через 4 недели ежедневного лечения, но после этого опухоль могла рецидивировать, например, до ˃500 мм³. Животные с опухолями, устойчивыми к нилотинибу, затем получали ежедневное лечение соединением, представленным в настоящем документе, и проводился мониторинг реакции опухоли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (Ia), ингибирующим ферментативную тирозинкиназную активность белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, их композиции, способам ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, и способам лечения заболеваний, при которых модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания. Технический результат: получены новые соединения, которые обладают ингибирующей ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1. 6 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 232 пр.

1. Соединение формулы (I) или (Ia):

или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных,

где L представляет собой -NH-CO-;

R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий до трех гетероатомов, выбранных из O, N или S, 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота, или C(O)NR⁶R⁷, где каждый 4-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁-C₆ алкила, OH, OC₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила;

R² представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из S, N или O, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₆-C₁₀ арил или , где каждый C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₈ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, CN, C₁-C₆ алкила, C(O)NHC₁-C₆ алкила, C(O)NHC₃-C₆ циклоалкила, OH, OC₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего один атом кислорода;

R³ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил, гетероциклоалкил, содержащий один атом кислорода, OR⁶ или NR⁶R⁷, где каждый C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆ алкила, OH и OC₁-C₆ алкила;

или R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из O, N или S, где 4-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкил-OH, C(O)C₁-C₆ алкила и OH;

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил, где каждый C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил и C₂-C₆ алкинил необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными галогеновыми заместителями;

X представляет собой O;

Y представляет собой CH;

Z представляет собой CR⁵ или N;

R⁵ представляет собой H или галоген;

R⁶ представляет собой H, C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил; и

R⁷ представляет собой H, C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий до трех гетероатомов, выбранных из O, N или S, или 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила;

R² представляет собой C₁-C₆ алкил, C₃-C₈ циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из S, N или O, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₆-C₁₀ арил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил);

R³ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом кислорода, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C₁-C₆ алкила;

или R² и R³ вместе с промежуточными атомами образуют 4-10-членный гетероциклоалкил, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из O, N или S, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, гидроксила, C₁-C₆ алкил-OH, -C(O)(C₁-C₆ алкил) и оксо;

R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогенами;

R⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил; и

R⁷ представляет собой C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил.

3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, которое имеет формулу (IA-1)

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из формулы (IIA)-(IIH):

где R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий до трех гетероатомов, выбранных из O, N или S, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, C₁-C₆ алкила, OH, OC₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила;

R²⁰ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота, где каждый C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, галогена, CN, C₁-C₆ алкила, C(O)NHC₁-C₆ алкила, C(O)NHC₃-C₆ циклоалкила, OH, OC₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила и 4-6-членного гетероциклоалкила;

R³⁰ представляет собой H, C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом кислорода, где каждый C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил и 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆ алкила и OH; и

кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из O, N или S, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ галогеналкила, C₁-C₆ алкил-OH, C(O)C₁-C₆ алкила и OH.

5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹⁰ представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий до трех гетероатомов, выбранных из O, N или S, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила;

R²⁰ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил);

R³⁰ представляет собой C₁-C₃ алкил, C₃-C₄ циклоалкил или 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила и C₁-C₆ алкила;

Кольцо A представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из O, N или S, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, гидроксила, C₁-C₆ алкил-OH, -C(O)(C₁-C₆ алкил) и оксо.

6. Соединение по любому из пп.3-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила.

7. Соединение по любому из пп.3-5 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой -CONH(циклопропил), -CONH₂, -CONHMe,

8. Соединение по любому из пп.3-6 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой пиримидинил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила и C₃-C₆ циклоалкила.

9. Соединение по любому из пп.3-8 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R² представляет собой C₁-C₃ алкил или C₃-C₄ циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкила, C₃-C₆ циклоалкила, 4-6-членного гетероциклила, циано, оксо, -C(O)NH(C₁-C₆ алкил) и -C(O)NH(C₃-C₆ циклоалкил).

10. Соединение по любому из пп.3-8 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R² представляет собой метил, этил, изопропил, третичный бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил,

11. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R³ представляет собой H, метил, изопропил, дифторметил, гидроксиэтил, циклопропил, циклобутил, -C(Me)₂OH, -CH(Me)OH, метоксиметил, гидроксиметил, метокси, этокси, -CH₂CH₂OH или тетрагидропиранил.

12. Соединение по любому из пп.3-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² и R³ вместе образуют:

13. Соединение по любому из пп.3-12 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ представляет собой C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный 1-3 галогеновыми заместителями.

14. Соединение по любому из пп.3-13 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ представляет собой CF₃ или CF₂Cl.

15. Соединение по любому из пп.3-14 или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁵ представляет собой H.

16. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, которое имеет формулу (Id) или (Ie):

17. Соединение, выбранное из любого из следующих соединений:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171
(Стереохимия указана произвольно) 172
(Стереохимия указана произвольно) 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208
(Стереохимия указана произвольно) 209
(Стереохимия указана произвольно) 210
(Стереохимия указана произвольно) 211
(Стереохимия указана произвольно) 212 213 214 215 216
(Стереохимия указана произвольно) 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 или 232

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.3-17 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения при ингибировании ферментативной активности тирозинкиназы белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) и химерного белка BCR-ABL.

19. Способ ингибирования ферментативной тирозинкиназной активности белка, выбранного из белка Абельсона (ABL1), Абельсон-родственного белка (ABL2) или химерного белка BCR-ABL1, включающий контактирование с белком эффективного количества соединения по любому из пп.3-17 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.18.

20. Способ лечения заболевания, при котором модуляция активности BCR-ABL1 предотвращает, подавляет или ослабляет патологию и/или симптоматику заболевания у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.3-17 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.18.

21. Способ лечения лейкоза у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.3-17 или его фармацевтически приемлемой соли или композиции по п.18, где лейкозом является хронический миелоидный лейкоз (CML).

22. Способ по п.21, где CML устойчив к стандартному лечению.

23. Способ по п.22, где CML устойчив к лечению одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из иматиниба, нилотиниба и дазатиниба.

24. Способ по п.21, где AML представляет собой вторичный AML, который развивается после миелодиспластических синдромов (MDS) или миелопролиферативных новообразований (MPN).

название	год	авторы	номер документа
АНИЛИДЫ АМИНОКИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МОДУЛЯТОРОВ IL-17	2019	Дэк, Кевин Нил Лян, Сифу Ларсен, Могенс Эндрюс, Марк Йессиман, Алан Стюарт Бурхардт, Миа Нёрресков Джонсон, Патрик Стефен Андерсен, Петер Йергенсен, Ларс	RU2815505C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ	2017	Скерлдж Ренато Т. Бурке Элиз Мари Жозе Гринли Уилльям Дж. Лэнсбери Питер Т.	RU2773333C2
ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2013	Хелдер Свен Благг Джулиан Соланки Саваде Вудуард Ханнах Науд Себастьен Баветсиас Вассилиос Шелдрейк Питер Инноченти Паоло Чеунг Квай-Мин Дз. Атраш Бетрас	RU2673079C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ E3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хён-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2781452C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ Е3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хен-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2666530C2
ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ	2009	Блэйни Джеффри Гиббонс Пол А. Ханан Эмили Лиссикатос Джозеф П. Магнусон Стивен Р. Пастор Ричард Роусон Томас Е. Чжоу Айхэ Чжу Бин-Янь	RU2539568C2
ИНГИБИТОРЫ ИОННОГО КАНАЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ И ПРИМЕНЕНИЕ	2016	Се Синьминь Кайзер Франк	RU2746188C2
СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ АКТИВНОСТИ CFTR	2015	Тэйт Брэдли Муньос Бенито Бастос Сесилия М.	RU2767460C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ	2012	Хадд Майкл Дж. Хокер Майкл Д. Холладэй Марк У. Лю Ган Роуботтом Мартин У. Сюй Шиминь	RU2648997C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[2,3-с]ХИНОЛИНА-4-ОНА, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РВК-ЗАВИСИМОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ	2011	Накамура Юсуке Мацуо Е Хисада Содзи Ахмед Ферьян Хантли Рэймонд Саджджади-Хашеми Зохрех Дженкинс Дэвид М. Каргбо Роберт Б. Цуй Вэнэ Гоуан Поливина Холисия Ф. Уолкер Джоэл Р. Декорне Элен Гуррам Махендер	RU2574398C2

US 2005197375 A1, 08.09.2005
АНАЛОГИ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПОНИЖАЮЩИХ РЕГУЛЯТОРОВ IGE	1999	Сёркар Джагадиш Ричардз Марк Л. Кэмпбелл Майкл Дж. Мэджор Майкл В.	RU2236220C2
RU 2009118489 A, 27.11.2010
WO 2006113837 A2, 26.10.2006.

СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕЙКОЗОВ Российский патент 2023 года по МПК C07D235/04 C07D235/08 C07D403/04 A61K31/4184 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2804709C2

Похожие патенты RU2804709C2

Реферат патента 2023 года СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Формула изобретения RU 2 804 709 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2804709C2

RU 2 804 709 C2