Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он Российский патент 2018 года по МПК C07D471/08 A61K31/439 A61P25/28 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p. 48) [1].

Известен 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он формулы I:

3,7-Бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он новый препарат, который разработан для лечения деменций. В состав его молекулы входит шпилькообразная структура, которая имеет биологически активную конформацию (бета-изгиб II типа) (Т.А. Гудашева. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств // Изв. АН., Сер. хим., 2015, 64, 2012-2021 [2], S.A. Kozin, V. A. Mitkevich, A.A. Makarov. Amyloid-β containing isoaspartate 7 as potential biomarker and drag target in Alzheimers disease // Mendeleev Commun., 2016, 26, 269-275. [3]; M. Prince, A. Wimo, M. Guerchet, G-C. Ali, Yu-T. Wu, M. Prina, World Alzheimer Report 2015: The Global Impact of Dementia, 87 p. [4]). Этот препарат показал высокую нейропротекторную и когнитивно-стимулирующую активность, что позволит использовать его для устранения нарушений функций мозга, лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

Однако его аналог, меченный тритием, не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченного тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она формулы I:

Пример I.

Раствор 10 мг 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в 0.3 мл метанола смешивали со 200 мг 5% Pd/Аl₂О₃. Растворитель удаляли упариванием на роторном испарителе, остаток лиофилизировали. Аликвоту сухой смеси (126 мг) переносили в реакционную ампулу. Затем ампулу вакуумировали и заполняли газообразным тритием до давления 400 гПа. Реакцию проводили при температуре 155°С 8 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество с катализатора экстрагировали метанолом (5×2 мл) и отделяли фильтрованием. Лабильный тритий удаляли несколько раз, растворяя вещество в метаноле (5×2 мл) и упаривая последний. Препаративное HPLC проводили на колонке Kromasil 8×150 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.05), скорость потока -2 мл/мин, время удерживания искомого препарата - 11.34 мин. Выход меченого 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 13%, а молярная радиоактивность - 135 Ки/ммоль.

Радиоактивность измеряли на сцинтилляционном счетчике с эффективностью регистрации трития 30% в диоксановом сцинтилляторе. Анализ реакционных смесей проводили на хроматографе Милихром-А02, длины волн (нм): 200, 210, 220, 230,240, с использованием колонки ProntoSIL-120-5-C₁₈ AQ DB-2003 (2×75 мм, размер частиц 5 мкм), в градиенте метанол-буфер (0.2 М LiClO₄+0.005 М HClO₄, рН 2.24) в течение 12 мин при температуре 35°С, скорость подачи элюента - 0.2 мл/мин. Время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в градиенте метанола от 20 до 100 - 7.87 мин, в градиенте метанола от 40 до 100 - 5.29 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 3×150 мм, система метанол-вода (1:1), скорость потока - 1 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 3.67 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 4×150 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока -1 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 4.03 мин. При использовании колонки Reprosil pur C18aq, 8×250 мм, система метанол-вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока - 2 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она-4.32 мин. При использовании колонки Supercosil ABZ + Plus 4.6×250 мм, система А 0.1% трифторуксусная кислота В метанол, градиент 40-100% за 20 мин, вода-уксусная кислота (50:50:0.5), скорость потока - 0.8 мл/мин, время удерживания 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она - 13.54 мин.

Таким образом, получен меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он.

Изобретение относится к меченному тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она формулы I. Технический результат – расширение ассортимента меченных аналогов физиологически активных соединений, а именно получен меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он, который может найти свое применение в медицине для лечения болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. 1 пр.

(I)

Меченный тритием 3,7-бис(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илкарбонил)-1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он формулы I:

.