МЕЧЕННАЯ ТРИТИЕМ 3-[5-(2-ФТОРФЕНИЛ)-1,2,4-ОКСАДИАЗОЛ-3-ИЛ]БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА Российский патент 2010 года по МПК C07D271/06 A61K31/4245 A61P35/00 

Изобретение относится к области органической химии и может найти применение в аналитической химии и биологических исследованиях.

При изучении физиологически активных соединений необходимы их меченые аналоги.

Известно, что замена атомов соединений на их меченые аналоги не приводит к изменению каких-либо свойств исходного соединения (Evans Е.А. - Tritium and its compounds London Butterworths, 1974, p.48) [1].

Известна 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота формулы I:

Данное соединение является одним из самых интенсивно изучаемых низкомолекулярных сапрессоров кодонов, позволяющих восстановить процесс синтеза нефункционирующих белков, нарушенный из-за наличия преждевременного кодона в m-РНК вследствие мутации, и является одним из многообещающих препаратов для коррекции ряда генетических нарушений (Welch E.M. и др. "РТС124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations". Nature 447 (7140): 87-91 [2]).

Однако его меченный тритием аналог не описан.

Техническим результатом, достигаемым настоящим изобретением, является расширение ассортимента меченых аналогов физиологически активных соединений.

Достигается указанный технический результат получением меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты формулы I:

Ниже приведен пример реализации изобретения.

Пример I.

Раствор 2 мг 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты в 0.34 мл смеси хлороформа с метанолом (3:1) добавляли к 55 мг Al₂O₃ (5 мкм), упарили и лиофилизировали. Остаток смешали с 25 мг 5% Pd/BaSO₄, перетерли в ступке и вновь лиофилизировали. Сухую смесь переносили в реакционную ампулу. Затем ампулу вакуумировали до давления 0.1 Па, заполняли газообразным тритием до давления 400 гПа и выдерживали при температуре 265°C 5 мин. Избыток газообразного трития удаляли вакуумированием. Вещество с катализатора отделяли фильтрованием, экстракцию проводили метанолом (5×1 мл). Лабильный тритий удаляли несколько раз, растворяя вещество в метаноле (5×1 мл) и упаривая последний. Радиоактивность выделенного реакционной массы - около 1.25 Ки. После удаления летучих продуктов радиоактивность выделенного реакционной массы упала до 60 мКи.

Хроматография на Милихроме А-02 колонка ProntoSIL-120-5-C₁₈ AQ DB-2003, 2.0×75 мм, 5 мкм, 0.2 мл/мин, 35°С, детекция - 210 нм, А - 0.2 М LiClO₄ + 0.005 М HClO₄ буфер, Б - метанол, градиент Б→(0-100) за 16,5 мин, время удерживания - 16.02 мин, градиент Б→(50-100), время удерживания - 10.53 мин, градиент Б→(70-100), время удерживания - 4.95 мин. Распределение радиоактивности в продуктах реакции определяли с использованием колонки Reprosil pur C18aq, 5 мкм, 4×150 мм, в системе 70% метанол с 0.1% уксусной кислоты и 0.01% трифторуксусной кислоты, скорость потока - 1 мл/мин (фиг.1).

Фиг.1 - Распределение радиоактивности при анализе реакционной смеси после обработки исходного соединения тритием при 265°С.

Фиг.2 - Распределение радиоактивности при препаративной хроматографии меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислоты.

Препаративную хроматографию проводили на колонке Kromasil 100C₁₈, 8×150 мм, 7 мкм, в системе 70% метанол с 0.1% уксусной кислоты и 0.01% трифторуксусной кислоты, скорость потока - 2 мл/мин, время удерживания - 12.56 мин (фиг.2).

После очистки методом ВЭЖХ радиохимическая чистота меченого препарата - 98%, выход - 25-30%, молярная радиоактивность - 6.5 Ки/ммоль.

Таким образом получено новое меченное тритием соединение.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к меченной тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойной кислоте формулы I.

Технический результат - получение меченного тритием аналога физиологически активного соединения, которое используется для коррекции ряда генетических нарушений. 2 ил.

Меченная тритием 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота формулы I