ПРОИЗВОДНОЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2018 года по МПК C07H19/10 A61K31/7068 A61P35/00 A61P35/02 

Предпосылки создания изобретения

1. Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к производному тионуклеозида или его соли, которое полезно в качестве средства для лечения опухоли, и к фармацевтической композиции.

2. Описание области техники, к которой относится настоящее изобретение

[0002] Известно, что 1-(2-дезокси-2-фтор-4-тио-β-D-арабинофуранозил)цитозин (здесь и далее, также обозначаемый как соединение A), который представляет собой тионуклеозид, обладает отличной противоопухолевой активностью и полезен при лечении злокачественных опухолей (например, рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы и меланомы) и тому подобное (WO1997/038001A).

С другой стороны, известно, что гемцитабин (2',2'-дифтор-2'-дезоксицитидин), который представляет собой нуклеозид, является эффективным против раковых опухолей, таких как опухоли толстой кишки, легких, поджелудочной железы, молочной железы, мочевого пузыря и яичников (Cancer Research, Vol. 50, pp 4417 to 4422, 1990 и Anti-Cancer Drugs, Vol. 6, pp 7 to 13, 1995). Гемцитабин, после получения одобрения FDA в 1996 году, стал стандартной химиотерапией рака поджелудочной железы, а также недавно получил одобрение для применения при лечении немелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака мочевого пузыря и рака молочной железы.

В этой связи врожденная или приобретенная резистентность в отношении аналогов нуклеозидов (например, гемцитабина, 5-фторурацила, цитарабина и флударабина) является общей проблемой при лечении рака и рассматривается в качестве важной причины низкой выживаемости пациентов. Подобно другим аналогам нуклеозидов, гемцитабин также сталкивается со многими проблемами, связанными с врожденной или приобретенной лекарственной резистентностью (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 57, pp 1531-1542, 2014). Сообщалось, что приобретенная резистентность опухолевых клеток в отношении гемцитабина приводит к снижению общего времени выживания больных раком (Neoplasia, Vol. 12, pp 807 to 817, 2010).

Для преодоления резистентности к гемцитабину была проведена разработка новых лекарственных средств, ориентированных на механизмы резистентности и, например, соединения, полученного путем добавления сложного фосфитамидного эфира к гемцитабину, что является известным (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 57, pp 1531-1542, 2014).

Сущность изобретения

[0005] Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения и фармацевтической композиции, которая проявляет превосходную лекарственную эффективность против опухоли, в частности опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину.

[0006] В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что некоторые производные соединения A проявляют превосходную лекарственную эффективность против опухоли, в частности опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину. Настоящее изобретение было получено на основе такого открытия.

[0007] Настоящее изобретение предоставляет следующее.

(1) Производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1]:

где в данной формуле R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; R² представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; или R¹ и R², вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, могут образовывать 5-10-членное азот-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, 5-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, или 5-10-членное азот-кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо; и R³ представляет собой атом водорода; или R² и R³, вместе с атомом фосфора, с которым R² связан, атомом кислорода, метиленом, двумя атомами углерода, составляющими данное тетрагидротиофеновое кольцо, и атомом кислорода, с которым R³ связан, могут образовывать 6-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; или его соль.

(2) Производное тионуклеозида по пункту (1), в котором R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

(3) Производное тионуклеозида по пункту (1) или (2), в котором R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

(4) Производное тионуклеозида по любому из пунктов (1)-(3), в котором R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; и R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

(5) Производное тионуклеозида по любому из пунктов (1)-(4), в котором R¹ представляет собой арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и R² представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или

R¹ представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

(6) Производное тионуклеозида по пункту (1), в котором производное тионуклеозида представляет собой соединение, выбранное из:

(2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-циклобутил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-изобутирил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пропионил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)окси)метилпивалата,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(пивалоилоксиметил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-(бензилокси)этил)дисульфанил)этил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-пивалоилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-изобутироилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата,

4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-((((RS)-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она,

(2S)-бензил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноата и

(2S)-изопропил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноата; или их соли.

(7) Фармацевтическая композиция, содержащая производное тионуклеозида или его соль по любому из пунктов (1)-(6).

(8) Фармацевтическая композиция по пункту (7), для применения при лечении опухоли.

(9) Фармацевтическая композиция по пункту (7), для применения при лечении рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкоза, множественной миеломы или злокачественной лимфомы.

[0008] Настоящее изобретение также предоставляет следующее.

(a) Производное тионуклеозида, представленное приведенной выше общей формулой [1], или его соль, для применения в качестве лекарственного препарата.

(b) Производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1], или его соль, для применения при лечении опухоли.

(c) Производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1], или его соль, для применения при лечении рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкемии, множественной миеломы или злокачественной лимфомы.

(d) Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую добавку в сочетании с производным тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его солью.

(e) Применение производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли, при изготовлении лекарственного препарата для применения при лечении опухоли.

(f) Применение производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли, при изготовлении лекарственного препарата для применения при лечении рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкемии, множественной миеломы или злокачественной лимфомы.

(g) Способ лечения опухоли, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли субъекту (млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении.

(h) Способ лечения рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкемии, множественной миеломы или злокачественной лимфомы, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли субъекту (млекопитающему, включая человека), нуждающемуся в таком лечении.

[0009] Производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению полезно в качестве средства для лечения опухоли. Производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению полезно в качестве средства для лечения опухоли, в частности, опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину.

Описание предпочтительных вариантов осуществления

[0010] Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано более детально.

В настоящем изобретении, если не указано иное, отдельные термины имеют следующие значения.

Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0011] C_1-6алкильная группа относится к линейной или разветвленной C_1-6алкильной группе, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа или гексильная группа.

C_1-20алкильная группа относится к линейной или разветвленной C_1-20алкильной группе, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, 2-метилбутильная группа, 2-пентильная группа, 3-пентильная группа, гексильная группа, 4-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1-метилпентильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, гептильная группа, 1-метилгексильная группа, 2-метилгексильная группа, 3-метилгексильная группа, 4-метилгексильная группа, 5-метилгексильная группа, 1-пропилбутильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, октильная группа, 1-метилгептильная группа, 2-метилгептильная группа, 3-метилгептильная группа, 4-метилгептильная группа, 5-метилгептильная группа, 6-метилгептильная группа, 1-пропилпентильная группа, 2-этилгексильная группа, 5,5-диметилгексильная группа, нонильная группа, децильная группа, ундецильная группа, додецильная группа, тридецильная группа, тетрадецильная группа, пентадецильная группа, гексадецильная группа, гептадецильная группа, октадецильная группа, нонадецильная группа или эйкозанильная группа.

C_1-6алкилсульфонильная группа относится к C_1-6алкилсульфонильной группе, такой как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа или пропилсульфонильная группа.

C_1-6алкилсульфонилоксигруппа относится к C_1-6алкилсульфонилоксигруппе, такой как метилсульфонилоксигруппа или этилсульфонилоксигруппа.

C_1-6алкилдисульфанильная группа относится к линейной или разветвленной C_1-6алкилдисульфанильной группе, такой как метилдисульфанильная группа, этилдисульфанильная группа, пропилдисульфанильная группа, изопропилдисульфанильная группа, бутилдисульфанильная группа, втор-бутилдисульфанильная группа, изобутилдисульфанильная группа, трет-бутилдисульфанильная группа, пентилдисульфанильная группа, изопентилдисульфанильная группа, 2-метилбутилдисульфанильная группа, 2-пентилдисульфанильная группа, 3-пентилдисульфанильная группа или гексилдисульфанильная группа.

[0012] C_2-6алкенильная группа относится к линейной или разветвленной C_2-6алкенильной группе, такой как винильная группа, аллильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа, бутенильная группа, изобутенильная группа, 1,3-бутадиенильная группа, пентенильная группа или гексенильная группа.

[0013] C_2-6алкинильная группа относится к линейной или разветвленной C_2-6алкинильной группе, такой как этинильная группа, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа или гексинильная группа.

[0014] C_3-8циклоалкильная группа относится к C_3-8циклоалкильной группе, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклогептильная группа.

C_3-8циклоалкилдисульфанильная группа относится к C_3-8циклоалкилдисульфанильной группе, такой как циклопропилдисульфанильная группа, циклобутилдисульфанильная группа, циклопентилдисульфанильная группа, циклогексилдисульфанильная группа или циклогептилдисульфанильная группа.

[0015] C_1-6алкоксигруппа относится к линейной или разветвленной C_1-6алкилоксигруппе, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа или гексилоксигруппа.

C_1-20алкоксигруппа относится к линейной или разветвленной C_1-20алкилоксигруппе, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа, гептилоксигруппа, октилоксигруппа, нонилоксигруппа, децилоксигруппа, ундецилоксигруппа, додецилоксигруппа, тридецилоксигруппа, тетрадецилоксигруппа, пентадецилоксигруппа, гексадецилоксигруппа, гептадецилоксигруппа, октадецилоксигруппа, нонадецилоксигруппа или эйкозанилоксигруппа.

C_1-6алкоксиC_1-6алкильная группа относится к C_1-6алкилоксиC_1-6алкильной группе, такой как метоксиметильная группа или 1-этоксиэтильная группа.

C_1-6алкоксикарбонильная группа относится к линейной или разветвленной C_1-6алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа или гексилоксикарбонильная группа.

C_1-20алкоксикарбонильная группа относится к линейной или разветвленной C_1-20алкилоксикарбонильной группе, такой как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, пентилоксикарбонильная группа, гексилоксикарбонильная группа, гептилоксикарбонильная группа, октилоксикарбонильная группа, нонилоксикарбонильная группа, децилоксикарбонильная группа, ундецилоксикарбонильная группа, додецилоксикарбонильная группа, тридецилоксикарбонильная группа, тетрадецилоксикарбонильная группа, пентадецилоксикарбонильная группа, гексадецилоксикарбонильная группа, гептадецилоксикарбонильная группа, октадецилоксикарбонильная группа, нонадецилоксикарбонильная группа или эйкозанилоксикарбонильная группа.

C_1-6алкоксикарбонилоксигруппа относится к линейной или разветвленной C_1-6алкилоксикарбонилоксигруппе, такой как метоксикарбонилоксигруппа, этоксикарбонилоксигруппа, пропоксикарбонилоксигруппа, изопропоксикарбонилоксигруппа, бутоксикарбонилоксигруппа, изобутоксикарбонилоксигруппа, втор-бутоксикарбонилоксигруппа, трет-бутоксикарбонилоксигруппа, пентилоксикарбонилоксигруппа или гексилоксикарбонилоксигруппа.

[0016] C_3-8циклоалкоксигруппа относится к C_3-8циклоалкилоксигруппе, такой как циклопропоксигруппа, циклобутоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа или циклогептилоксигруппа.

C_3-8циклоалкоксикарбонильная группа относится к C_3-8циклоалкоксикарбонильной группе, такой как циклопропоксикарбонильная группа, циклобутоксикарбонильная группа, циклопентилоксикарбонильная группа, циклогексилоксикарбонильная группа, циклогептилоксикарбонильная группа или циклооктилоксикарбонильная группа.

[0017] Арильная группа относится к фенильной группе или нафтильной группе.

Арилоксигруппа относится к феноксигруппе, нафталин-1-ил)оксигруппе или нафталин-2-ил)оксигруппе.

Арилсульфонильная группа относится к бензолсульфонильной группе, п-толуолсульфонильной группе или нафталинсульфонильной группе.

Арилсульфонилоксигруппа относится к бензолсульфонилоксигруппе или п-толуолсульфонилоксигруппе.

Арилдисульфанильная группа относится к фенилдисульфанильной группе или нафтилдисульфанильной группе.

Ар-C_1-6алкильная группа относится к ар-C_1-6алкильной группе, такой как бензильная группа, дифенилметильная группа, тритильная группа, фенетильная группа, 2-фенилпропильная группа, 3-фенилпропильная группа или нафтилметильная группа.

Ар-C_1-6алкоксигруппа относится к ар-C_1-6алкилоксигруппе, такой как бензилоксигруппа, дифенилметоксигруппа, тритилоксигруппа, фенетилоксигруппа, 2-фенилпропоксигруппа, 3-фенилпропоксигруппа или нафтилметоксигруппа.

Ар-C_1-6алкоксиC_1-6алкильная группа относится к ар-C_1-6алкилоксиC_1-6алкильной группе, такой как бензилоксиметильная группа или фенетилоксиметильная группа.

Ар-C_1-6алкоксикарбонильная группа относится к ар-C_1-6алкилоксикарбонильной группе, такой как бензилоксикарбонильная группа или фенетилоксикарбонильная группа.

[0018] Моноциклическая азот-содержащая гетероциклическая группа относится к моноциклической азот-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом азота в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как азиридинильная группа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пирролинильная группа, пирролильная группа, пиперидильная группа, тетрагидропиридильная группа, дигидропиридильная группа, пиридильная группа, гомопиперидинильная группа, октагидроазоцинильная группа, имидазолидинильная группа, имидазолинильная группа, имидазолильная группа, пиразолидинильная группа, пиразолинильная группа, пиразолильная группа, пиперазинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, гомопиперазинильная группа, триазолильная группа или тетразолильная группа.

Моноциклическая кислород-содержащая гетероциклическая группа относится к моноциклической кислород-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом кислорода в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как оксетанильная группа, тетрагидрофуранильная группа, фуранильная группа, тетрагидропиранильная группа, пиранильная группа, 1,3-диоксанильная группа или 1,4-диоксанильная группа.

Моноциклическая серу-содержащая гетероциклическая группа относится к тиенильной группе.

Моноциклическая азот-кислород-содержащая гетероциклическая группа относится к моноциклической азот-кислород-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом азота и атом кислорода в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такой как оксазолильная группа, изоксазолильная группа, оксадиазолильная группа, морфолинильная группа или оксазепанильная группа.

Моноциклическая азот-серу-содержащая гетероциклическая группа относится к моноциклической азот-серу-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом азота и атом серы в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такой как тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, тиоморфолинильная группа, 1-оксидотиоморфолинильная группа или 1,1-диоксидотиоморфолинильная группа.

Моноциклическая гетероциклическая группа относится к моноциклической азот-содержащей гетероциклической группе, моноциклической кислород-содержащей гетероциклической группе, моноциклической серу-содержащей гетероциклической группе, моноциклической азот-кислород-содержащей гетероциклической группе или моноциклической азот-серу-содержащей гетероциклической группе.

[0019] Бициклическая азот-содержащая гетероциклическая группа относится к бициклической азот-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом азота в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как индолинильная группа, индолильная группа, изоиндолинильная группа, изоиндолильная группа, бензимидазолильная группа, индазолильная группа, бензотриазолильная группа, пиразолопиридинильная группа, хинолильная группа, тетрагидрохинолинильная группа, хинолильная группа, тетрагидроизохинолинильная группа, изохинолинильная группа, хинолизинильная группа, циннолильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, дигидрохиноксалинильная группа, хиноксалинильная группа, нафтиридинильная группа, пиринильная группа, птеридинильная группа или хинуклидинильная группа.

Бициклическая кислород-содержащая гетероциклическая группа относится к бициклической кислород-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом кислорода в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как 2,3-дигидробензофуранильная группа, бензофуранильная группа, изобензофуранильная группа, хроманильная группа, хроменильная группа, изохроманильная группа, 1,3-бензодиоксолильная группа, 1,3-бензодиоксанильная группа или 1,4-бензодиоксанильная группа.

Бициклическая серу-содержащая гетероциклическая группа относится к бициклической серу-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом серы в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как 2,3-дигидробензотиенильная группа или бензотиенильная группа.

Бициклическая азот-кислород-содержащая гетероциклическая группа относится к бициклической азот-кислород-содержащей гетероциклической группе, которая содержит только атом азота и атом кислорода в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такой как бензоксазолильная группа, бензизоксазолильная группа, бензоксадиазолильная группа, бензоморфолинильная группа, дигидропиранопиридильная группа, диоксолопиридильная группа, фуропиридинильная группа, дигидродиоксинопиридильная группа или дигидропиридооксазинильная группа.

Бициклическая азот-серу-содержащая гетероциклическая группа относится к бициклической азот-серу-содержащей гетероциклической группе, которая содержит атом азота и атом серы в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такой как бензотиазолильная группа, бензоизотиазолильная группа или бензотиадиазолильная группа.

Бициклическая гетероциклическая группа относится к бициклической азот-содержащей гетероциклической группе, бициклической кислород-содержащей гетероциклической группе, бициклической серу-содержащей гетероциклической группе, бициклической азот-кислород-содержащей гетероциклической группе или бициклической азот-серу-содержащей гетероциклической группе.

[0020] Спирогетероциклическая группа относится к спирогетероциклической группе, которая содержит атом азота, атом кислорода или атом серы в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептильная группа, 1,4-диоксаспиро[4.5]децильная группа, 1-окса-8-азаспиро[4.5]децильная группа или 1-тиа-8-азаспиро[4.5]децильная группа.

Мостиковая гетероциклическая группа относится к мостиковой гетероциклической группе, которая содержит атом азота, атом кислорода или атом серы в качестве формирующего кольцо гетероатома, такой как 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октильная группа, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октильная группа или хинуклидинильная группа.

[0021] Гетероциклическая группа относится к моноциклической гетероциклической группе, бициклической гетероциклической группе, спирогетероциклической группе или мостиковой гетероциклической группе.

Гетероциклическая оксигруппа относится к заместителю, в котором атом кислорода связан с гетероциклической группой, такому как пирролидинилокси, пиперидинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси или тетрагидротиопиранилокси.

[0022] 5-10-членное азот-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо относится к 5-10-членному азот-фосфор-содержащему гетероциклическому кольцу, которое содержит только атом азота и атом фосфора в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такому как 1,3,2-диазафосфолидин, 1,3,2-диазафосфинан, 1,3,2-диазафосфепан или 1,3,2-диазафосфокан, и которые могут быть конденсированными.

5-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо относится к 5-10-членному кислород-фосфор-содержащему гетероциклическому кольцу, которое содержит только атом кислорода и атом фосфора в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такому как 1,3,2-диоксафосфолан, 1,3,2-диоксафосфинан, 1,3,2-диоксафосфепан, 1,3,2-диоксафосфокан, бензо[d][1,3,2]диоксафосфор или 4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин, и которые могут быть конденсированными.

5-10-членное азот-кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо относится к 5-10-членному азот-кислород-фосфор-содержащему гетероциклическому кольцу, которое содержит только атом азота, атом кислорода и атом фосфора в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такому как 1,3,2-оксазафосфолидин, 2,3-дигидробензо[d][1,3,2]оксазафосфор, 1,3,2-оксазафосфинан или 3,4-дигидро-4H-бензо[e][1,3,2]оксазафосфинин, и которые могут быть конденсированными.

6-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо относится к 6-10-членному кислород-фосфор-содержащему гетероциклическому кольцу, которое содержит только атом кислорода и атом фосфора в качестве формирующих кольцо гетероатомов, такому как 1,3,2-диоксафосфинан, 1,3,2-диоксафосфепан или 1,3,2-диоксафосфокан, и которые могут быть конденсированными.

[0023] C_2-6алканоильная группа относится к линейной или разветвленной C_2-6алканоильной группе, такой как ацетильная группа, пропионильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа или пивалоильная группа.

C_3-8циклоалкилкарбонильная группа относится к C_3-8циклоалкилкарбонильной группе, такой как циклопропилкарбонильная группа, циклобутилкарбонильная группа, циклопентилкарбонильная группа, циклогексилкарбонильная группа или циклогептилкарбонильная группа.

Ароильная группа относится к бензоильной группе, нафтоильной группе или подобным.

Гетероциклическая карбонильная группа относится к гетероциклической карбонильной группе, такой как пирролилкарбонил, пиридилкарбонил, фуранилкарбонил или тиенилкарбонил.

Ацетильная группа относится к формильной группе, сукцинильной группе, глутарильной группе, малеоильной группе, фталоильной группе, C_2-6алканоильной группе, C_3-8циклоалкилкарбонильной группе, ароильной группе или гетероциклической карбонильной группе.

[0024] C_2-6алканоилоксигруппа относится к линейной или разветвленной C_2-6алканоилоксигруппе, такой как ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, валерилоксигруппа, изовалерилоксигруппа или пивалоилоксигруппа.

C_3-8циклоалкилкарбонилоксигруппа относится к C_3-8циклоалкилкарбонилоксигруппе, такой как циклопропилкарбонилоксигруппа, циклобутилкарбонилоксигруппа, циклопентилкарбонилоксигруппа, циклогексилкарбонилоксигруппа или циклогептилкарбонилоксигруппа.

Ароилоксигруппа относится к бензоилоксигруппе, нафтоилоксигруппе или подобным.

Гетероциклическая карбонилоксигруппа относится к гетероциклической карбонилоксигруппе, такой как пирролилкарбонилокси, пиридилкарбонилокси, фуранилкарбонилокси или тиенилкарбонилокси.

Ацилоксигруппа относится к C_2-6алканоилоксигруппе, C_3-8циклоалкилкарбонилоксигруппе, ароилоксигруппе или гетероциклической карбонилоксигруппе.

[0025] C_2-6алканоилтиогруппа относится к линейной или разветвленной C_2-6алканоилтиогруппе, такой как ацетилтиогруппа, пропионилтиогруппа, валерилтиогруппа, изовалерилтиогруппа или пивалоилтиогруппа.

C_3-8циклоалкилкарбонилтиогруппа относится к C_3-8циклоалкилкарбонилтиогруппе, такой как циклопропилкарбонилтиогруппа, циклобутилкарбонилтиогруппа, циклопентилкарбонилтиогруппа, циклогексилкарбонилтиогруппа или циклогептилкарбонилтиогруппа.

Ароилтиогруппа относится к бензоилтиогруппе, нафтоилтиогруппе или подобным.

Гетероциклическая карбонилтиогруппа относится к гетероциклической карбонилтиогруппе, такой как пирролилкарбонилтио, пиридилкарбонилтио, фуранилкарбонилтио или тиенилкарбонилтио.

Ацилтиогруппа относится к C_2-6алканоилтиогруппе, C_3-8циклоалкилкарбонилтиогруппе, ароилтиогруппе или гетероциклической карбонилтиогруппе.

[0026] Силильная группа относится к триметилсилилу, триэтилсилилу, трибутилсилильной группе или трет-бутилметилсилилу.

[0027] Уходящая группа относится к атому галогена, C_1-6алкилсульфонилоксигруппе, арилоксигруппе или арилсульфонилоксигруппе. C_1-6Алкилсульфонилоксигруппа, арилоксигруппа и арилсульфонилоксигруппа могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, C_1-6алкильной группы и C_1-6алкоксигруппы.

[0028] Гидроксилзащитная группа представляет собой любую общеизвестную группу, которая может быть использована в качестве защитной группы для гидроксильной группы, и ее примеры включают группы, описанные, например, в T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, pp. 16 to 299, 2007, John Wiley & Sons, Inc. Конкретные примеры гидроксилзащитной группы включают C_1-6алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, ар-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксиC_1-6алкильную группу, ар-C_1-6алкоксиC_1-6алкильную группу, ацильную группу, C_1-6алкоксикарбонильную группу, ар-C_1-6алкоксикарбонильную группу, C_1-6алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу.

[0029] Алифатические углеводороды относятся к пентану, гексану, гептану, циклогексану, метилциклогексану и этилциклогексану.

Галогенированные углеводороды относятся к дихлорметану, хлороформу и дихлорэтану.

Простые эфиры относятся к диэтиловому эфиру, диизопропиловому эфиру, диоксану, тетрагидрофурану, низолу, диметиловому эфиру этиленгликоля, диметиловому эфиру диэтиленгликоля и диэтиловому эфиру диэтиленгликоля.

Кетоны относятся к ацетону, 2-бутанону, 4-метил-2-пентанону и метилизобутилкетону.

Сложные эфиры относятся к метилацетату, этилацетату, пропилацетату и бутилацетату.

Амиды относятся к N,N-диметилформамиду, N,N-диметилацетамиду и N-метилпирролидону.

Нитрилы относятся к ацетонитрилу и пропионитрилу.

Сульфоксиды относятся к диметилсульфоксиду и сульфолану.

Ароматические углеводороды относятся к бензолу, толуолу и ксилолу.

[0030] Неорганическое основание относится к гидроксиду натрия, гидроксиду калия, метоксиду натрия, этоксиду натрия, трет-бутоксиду натрия, трет-бутоксиду калия, гидрокарбонату натрия, карбонату натрия, карбонату калия, трикалийфосфату, ацетату калия, фториду цезия, карбонату цезия или трет-бутил-магний-хлориду.

Органическое основание относится к триэтиламину, N,N-диизопропилэтиламину, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ену (DBU), пиридину, 4-диметиламинопиридину, N-метилморфолину или имидазолу.

[0031] Индивидуальная группа заместителей имеет следующие значения.

<Группа заместителей A>: атом галогена; гидроксильная группа, которая может быть защищенной; цианогруппа; нитрогруппа; карбамоильная группа; оксогруппа; C_1-6алкильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_1-6алкилдисульфанильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_2-6алкенильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_2-6алкинильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_3-8циклоалкилдисульфанильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_1-6алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_1-6алкоксикарбонилоксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_3-8циклоалкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; арильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; арилдисульфанильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; гетероциклическая группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; гетероциклическая оксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; ацилоксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; ацилтиогруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; и аминокарбонилтиогруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

<Группа заместителей B>: атом галогена; гидроксильная группа; цианогруппа; нитрогруппа; карбоксильная группа; карбамоильная группа; гидроксиметильная группа; C_1-6алкильная группа; C_2-6алкенильная группа; C_2-6алкинильная группа; C_3-8циклоалкильная группа; C_1-6алкоксигруппа; C_1-6алкоксикарбонильная группа; C_3-8циклоалкоксикарбонильная группа; ар-C_1-6алкоксикарбонильная группа; арильная группа; арилоксигруппа; гетероциклическая оксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксильной группы и гидроксиметильной группы; ар-C_1-6алкоксигруппа; и ацилоксигруппа.

[0032] Примеры солей производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], включают соли в основных группах, таких как аминогруппа, и соли в кислотных группах, таких как гидроксильная группа и карбоксильная группа, которые обычно известны.

Примеры солей в основных группах включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, оксалиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винноградная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей в кислотных группах включают соли со щелочными металлами, такими как натрий и калий; соли со щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; аммонийные соли; и соли с азот-содержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Среди солей, приведенных выше, предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли.

[0033] Предотвращение относится к ингибированию возникновения заболевания, снижению риска возникновения заболевания, задержке возникновения заболевания или тому подобное.

Лечение относится к улучшению, ингибированию прогрессирования или подобному целевого заболевания или состояния.

Лечебная обработка относится к предупреждению, лечению или подобному разнообразных заболеваний.

Средство лечения относится к веществу, которое предоставлено для обеспечения целей предупреждения или лечения разнообразных заболеваний.

Доброкачественная опухоль относится к опухоли, у которой опухолевая клетка и ее последовательность приобретают форму, близкую к нормальной клетке, из которой происходит опухолевая клетка и ее последовательность, и у которой не проявляются инвазивность или метастатические свойства.

Злокачественная опухоль относится к опухоли, у которой морфология и последовательность опухолевой клетки отличается от нормальной клетки, из которой такая опухолевая клетка произведена, и которая проявляет инвазивность или метастатические свойства.

Опухоль относится к доброкачественной опухоли или злокачественной опухоли.

[0034] Производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении опухоли.

Производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению предпочтительно применяют при лечении, например, рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкемии, множественной миеломы или злокачественной лимфомы.

В другом варианте осуществления производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению предпочтительно применяют при лечении опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину.

[0035] Производное тионуклеозида по настоящему изобретению представлено общей формулой [1]:

(где в данной формуле R¹, R² и R³ имеют такие же значения, как представлено выше).

[0036] R¹

R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной.

[0037] R¹ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, более предпочтительно, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и еще более предпочтительно, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A.

[0038] Заместитель C_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, в определении R¹, предпочтительно представляет собой C_1-6алкилдисульфанильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, ацилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или ацилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, и более предпочтительно, C_1-6алкилдисульфанильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_2-6алканоилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или C_2-6алканоилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

В данном случае, заместитель C_1-6алкилдисульфанильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, C_1-6алкоксигруппу, ар-C_1-6алкоксигруппу или ацилоксигруппу, и более предпочтительно, гидроксильную группу, C_1-6алкоксигруппу, ар-C_1-6алкоксигруппу или C_2-6алканоилоксигруппу.

[0039] Заместитель арилоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, в определении R¹, предпочтительно представляет собой атом галогена или C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

[0040] Заместитель аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, в определении R¹, предпочтительно представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

В данном случае, заместитель C_1-6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, предпочтительно представляет собой C_1-6алкоксикарбонильную группу, арильную группу или ар-C_1-6алкоксикарбонильную группу.

[0041] R²

R² представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной.

[0042] R² предпочтительно представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и более предпочтительно, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A.

[0043] Заместитель C_1-6алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, в определении R², предпочтительно представляет собой C_1-6алкилдисульфанильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, ацилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, ацилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или аминокарбонилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, более предпочтительно, C_1-6алкилдисульфанильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, ацилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или ацилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, и еще более предпочтительно, C_1-6алкилдисульфанильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_1-6алкоксикарбонилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, C_2-6алканоилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или C_2-6алканоилтиогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

В данном случае, заместитель C_1-6алкилдисульфанильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, ар-C_1-6алкоксигруппу или ацилоксигруппу, и более предпочтительно, гидроксильную группу, ар-C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алканоилоксигруппу.

Заместитель гетероциклической оксигруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или гидроксиметильную группу.

[0044] Заместитель аминогруппы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, в определении R², предпочтительно представляет собой C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B.

В данном случае, заместитель C_1-6алкильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B, предпочтительно представляет собой карбоксильную группу, C_1-6алкоксикарбонильную группу, C_3-8циклоалкоксикарбонильную группу, арильную группу или ар-C_1-6алкоксикарбонильную группу.

[0045] R¹ и R², вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, могут образовывать 5-10-членное азот-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, 5-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, или 5-10-членное азот-кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным.

[0046] Кольцо, образованное R¹ и R² вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, предпочтительно представляет собой 5-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, и более предпочтительно, 1,3,2-диоксафосфинан или 4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин.

[0047] Заместитель 5-10-членного азот-фосфор-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, 5-10-членного кислород-фосфор-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, или 5-10-членного азот-кислород-фосфор-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, каждое из которых образовано R¹ и R² вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, предпочтительно представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или арильную группу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A.

В данном случае, заместитель арильной группы, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, предпочтительно представляет собой атом галогена.

[0048] R³

R³ представляет собой атом водорода.

[0049] R² и R³, вместе с атомом фосфора, с которым R² связан, атомом кислорода, метиленом, двумя атомами углерода, составляющими тетрагидротиофеновое кольцо, и атомом кислорода, с которым R³ связан, могут образовывать 6-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным.

[0050] Кольцо, образованное R² и R³ вместе с атомом фосфора, с которым R² связан, атомом кислорода, метиленом, двумя атомами углерода, составляющими тетрагидротиофеновое кольцо, и атомом кислорода, с которым R³ связан, предпочтительно представляет собой 1,3,2-диоксафосфинан.

[0051] Соединение, представленное общей формулой [1], предпочтительно представляет собой соединение, в котором R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; R² представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; и R³ представляет собой атом водорода, и более предпочтительно, соединение, в котором R¹ представляет собой гидроксильную группу, которая может быть защищенной, C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; и R³ представляет собой атом водорода.

[0052] В случае, когда присутствуют изомеры (например, таутомер, оптический изомер и геометрический изомер) производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли, настоящее изобретение также включает все эти изомеры, а также охватывает сольваты, гидраты и различные кристаллические формы.

[0053] Далее будет описан способ получения соединения по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению получают комбинированием известных способов, как таковых, и может быть получено, например, согласно следующим способам получения.

[0054] [Способ получения A]

(в формулах R^a представляет собой силильную группу, которая может быть замещенной; R^b представляет собой C_1-20алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8циклоалкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной; и X¹ представляет собой уходящую группу).

[0055] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S1] известен, например, трет-бутилдифенилхлорсилан.

Соединение общей формулы [A2] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы [A1] с соединением общей формулы [S1] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Более предпочтительным является N,N-диметилформамид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению формулы [A1].

Количество используемого соединения общей формулы [S1] может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению формулы [A1].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, имидазол.

Количество используемого основания может составлять 1-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению формулы [A1].

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 10°C-50°C, в течение 30 минут до 48 часов.

[0056] Вторая стадия

В качестве соединения общей формулы [S2] известен, например, ди-трет-бутилдикарбонат.

Соединение общей формулы [A3] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A2] с соединением общей формулы [S2] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A2].

Количество используемого соединения общей формулы [S2] может составлять 3-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 3-6-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 3-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 3-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2]. Кроме того, данное основание может быть использовано в качестве растворителя.

Предпочтительно добавлять в реакционную смесь ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, 4-диметиламинопиридин.

Количество ускорителя реакции может составлять 0,01-1-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2].

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 10°C-50°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0057] Третья стадия

Соединение общей формулы [A4] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A3].

Данная реакция может быть осуществлена согласно способу, описанному, например, в T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16 to 366, 2007, John Wiley & Sons, Inc.

[0058] [Способ получения B]

(в формулах R^c представляет собой ацильную группу, которая может быть замещенной, C_1-20алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8циклоалкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной; X² представляет собой уходящую группу; и R^a имеет такие же значения, как указано выше).

[0059] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S3] известен, например, бензоилхлорид.

Соединение общей формулы [A5] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A2] с соединением общей формулы [S3] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают алифатические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, амиды, нитрилы, сульфоксиды и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и амиды. Более предпочтительными являются метиленхлорид, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A2].

Количество используемого соединения общей формулы [S3] может составлять 2-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 2-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2]. Кроме того, данное основание может быть использовано в качестве растворителя.

При необходимости, к реакционной смеси может быть добавлен ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, 4-диметиламинопиридин.

Количество ускорителя реакции может составлять 0,01-1-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A2].

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 0°C-40°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0060] Вторая стадия

Соединение общей формулы [A6] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A5].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0061] [Способ получения C]

(в формулах R^b, R^c и X² имеют такие же значения, как представлено выше).

[0062] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S2] известен, например, ди-трет-бутилдикарбонат.

Соединение общей формулы [A7] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы [A1] с соединением общей формулы [S2] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают простые эфиры и воду. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и воду. Более предпочтительным является смешанный растворитель тетрагидрофурана и воды, и смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A1].

Количество используемого соединения общей формулы [S2] может составлять 2-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A1].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой неорганическое основание, и более предпочтительно, гидроксид натрия или гидроксид калия. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 2-30-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-15-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A1]. Кроме того, данное основание может быть использовано в качестве растворителя.

При необходимости, к реакционной смеси может быть добавлен ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, 4-диметиламинопиридин.

Количество ускорителя реакции может составлять 0,01-1-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A1].

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 0°C-40°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0063] Вторая стадия

Соединение общей формулы [A8] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A7] с соединением общей формулы [S3] в присутствии основания.

Данное взаимодействие может быть осуществлено согласно первой стадии способа получения B.

[0064] Третья стадия

Соединение общей формулы [A9] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A8].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0065] [Способ получения 1]

(в формулах R^1a и R^2a являются одинаковыми или различными и представляют собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, гетероциклическую оксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; или R^1a и R^2a, вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, могут образовывать 5-10-членное азот-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, 5-10-членное кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, или 5-10-членное азот-кислород-фосфор-содержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; X³ представляет собой уходящую группу: и R^b имеет такие же значения, как указано выше).

[0066] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S4] известны, например, (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат, S-(2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоат и (2RS,4R)-2-(4-нитрофенокси)-4-фенил-1,3,2-диоксафосфинан-2-оксид.

Соединение общей формулы [A10] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A4] с соединением общей формулы [S4] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают простые эфиры и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают простые эфиры. Более предпочтительным является тетрагидрофуран.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A4].

Количество используемого соединения общей формулы [S4] может составлять 1-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, трет-бутил-магний-хлорид.

Количество используемого основания может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Данное взаимодействие может быть осуществлено при -78°C-100°C, предпочтительно, -78°C-40°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0067] Вторая стадия

Соединение общей формулы [1a] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A10].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0068] [Способ получения 2]

(в формулах R^1b и R^2b являются одинаковыми или различными и представляют собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, или C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной; R^d и R^e являются одинаковыми или различными и представляют собой C_1-20алкильную группу, которая может быть замещенной; и R^b имеет такие же значения, как указано выше).

[0069] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S5] известны, например, S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))-бис(2,2-диметилпропантиоат) и S-(2-(((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфино)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоат.

Соединение общей формулы [A11] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A4] с соединением общей формулы [S5], с последующим взаимодействием с оксидирующим агентом.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, амиды и нитрилы. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают метиленхлорид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A4].

Количество используемого соединения общей формулы [S5] может составлять 1-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Предпочтительно добавлять в реакционную смесь ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, 1H-тетразол.

Количество ускорителя реакции может составлять 1-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S5] может быть осуществлено при -78°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

Используемым оксидирующим агентом в данном взаимодействии может быть, например, мета-хлорнадбензойная кислота.

Количество используемого оксидирующего агента может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Взаимодействие с оксидирующим агентом может быть осуществлено при -78°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

[0070] Вторая стадия

Соединение общей формулы [1b] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A11].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0071] [Способ получения 3]

(в формулах R^1c представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, C_3-8циклоалкоксигруппу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной; X⁴ представляет собой уходящую группу: и R^b имеет такие же значения, как указано выше).

[0072] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S6] известен, например, оксихлорид фосфора.

В качестве соединения общей формулы [S7] известны, например, бензиловый эфир L-аланина и 2,2'-дисульфандиилдиэтанол.

Соединения общей формулы [A12] и общей формулы [A13] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [A4] с соединением общей формулы [S6] в присутствии основания, с последующим взаимодействием с соединением общей формулы [S7].

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A4].

Количество используемого соединения общей формулы [S6] может составлять 1-3-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Используемое в данном взаимодействии основание предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 3-15-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 3-6-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S6] может быть осуществлено при -78°C-0°C в течение 30 минут до 24 часов.

Количество используемого соединения общей формулы [S7] может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-3-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S7] может быть осуществлено при -78°C-0°C в течение 30 минут до 24 часов.

Взаимодействие с соединением общей формулы [S7] может быть осуществлено при 0°C-100°C, предпочтительно, 0°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

[0073] Вторая стадия

Соединения общей формулы [1c] и общей формулы [1d] могут быть получены удалением защитных групп у соединений общей формулы [A12] и общей формулы [A13].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0074] [Способ получения 4]

(в формулах R^4a представляет собой C_1-20алкильную группу, которая может быть замещенной; X⁵ представляет собой уходящую группу: и R^b и R^1c имеют такие же значения, как представлено выше).

[0075] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S8] известны, например, хлорметилизопропилкарбонат и хлорметилпивалат.

Соединение общей формулы [A14] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A12] с соединением общей формулы [S8] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают амиды, нитрилы и сульфоксиды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Более предпочтительным является N,N-диметилформамид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A12].

Количество используемого соединения общей формулы [S8] может составлять 1-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A12].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 1-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A12]. Кроме того, данное основание может быть использовано в качестве растворителя.

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 50°C-80°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0076] Вторая стадия

Соединение общей формулы [1e] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A14].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0077] [Способ получения 5]

(в формулах R^4a, R^b, X⁴, и X⁵ имеют такие же значения, как представлено выше).

[0078] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S6] известен, например, оксихлорид фосфора.

Соединение общей формулы [A15] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы [A4] с соединением общей формулы [S6] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A4].

Количество используемого соединения общей формулы [S6] может составлять 1-3-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Используемое в данном взаимодействии основание предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A4].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S6] может быть осуществлено при -78°C-0°C в течение 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [A15] предпочтительно используют на следующей стадии без его выделения.

Вторая стадия

Соединение общей формулы [A16] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A15] с водой в присутствии основания.

Используемое в данном взаимодействии основание предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, триэтиламин или диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 2-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-4-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A15].

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-50°C в течение 30 минут до 24 часов.

[0079] Третья стадия

В качестве соединения общей формулы [S8] известны, например, хлорметилизопропилкарбонат и хлорметилпивалат.

Соединения общей формулы [A17] и общей формулы [A18] могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы [A16] с соединением общей формулы [S8] в присутствии основания.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают амиды, нитрилы и сульфоксиды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают амиды. Более предпочтительным является N,N-диметилформамид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A16].

Количество используемого соединения общей формулы [S8] может составлять 2-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A16].

Используемым в данном взаимодействии основанием может быть, например, неорганическое основание или органическое основание, и предпочтительно представляет собой органическое основание, и более предпочтительно, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Указанные основания могут быть использованы в виде их смесей.

Количество используемого основания может составлять 2-20-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-10-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A16]. Кроме того, данное основание может быть использовано в качестве растворителя.

Данное взаимодействие осуществляют при 0°C-100°C, предпочтительно, 50°C-80°C в течение 30 минут до 48 часов.

[0080] Четвертая стадия

Соединения общей формулы [1f] и [1g] могут быть получены удалением защитных групп у соединений общей формулы [A17] и общей формулы [A18].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0081] [Способ получения 6]

(в формулах R^f представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной; и R^c, R^e и R^1c имеют такие же значения, как представлено выше).

[0082] Первая стадия

В качестве соединения общей формулы [S9] известен, например, 2-цианоэтил N,N,N',N'-тетраизопропилфосфородиамидит.

Соединение общей формулы [A19] может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы [A9] с соединением общей формулы [S9], с последующим взаимодействием с оксидирующим агентом.

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры, амиды и нитрилы. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают метиленхлорид, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению общей формулы [A9].

Количество используемого соединения общей формулы [S9] может составлять 1-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A9].

Предпочтительно добавлять в реакционную смесь ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, 1H-тетразол.

Количество ускорителя реакции может составлять 2-10-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-5-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A9].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S9] может быть осуществлено при -78°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

Используемым оксидирующим агентом в данном взаимодействии может быть, например, мета-хлорнадбензойная кислота.

Количество используемого оксидирующего агента может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению общей формулы [A9].

Взаимодействие с оксидирующим агентом может быть осуществлено при -78°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

[0083] Вторая стадия

Соединение формулы [1h] может быть получено удалением защитных групп у соединения общей формулы [A19].

Данная реакция может быть осуществлена согласно третьей стадии способа получения A.

[0084] Третья стадия

В качестве соединения общей формулы [S7] известны, например, бензиловый эфир L-аланина и изопропиловый спирт.

Соединение общей формулы [1i] может быть получено путем взаимодействия соединения формулы [1h] с активирующим агентом, с последующим взаимодействием с соединением общей формулы [S7].

Используемый в данном взаимодействии растворитель практически не имеет ограничений, при условии, что он не воздействует на реакцию, и его примеры включают галогенированные углеводороды, простые эфиры и ароматические углеводороды. Указанные растворители можно использовать в виде их смесей.

Примеры предпочтительных растворителей включают галогенированные углеводороды. Более предпочтительным является метиленхлорид.

Количество используемого растворителя практически не имеет ограничений, но может составлять 1-50-кратное количество (об./масс.) по отношению к соединению формулы [1h].

Активирующим агентом может быть, например, оксалилхлорид.

Количество используемого активирующего агента может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 1-2-кратный молярный избыток по отношению к соединению формулы [1h].

Взаимодействие с активирующим агентом может быть осуществлено при -78°C-40°C, предпочтительно, -78°C-0°C в течение 30 минут до 24 часов.

Количество используемого соединения общей формулы [S7] может составлять 1-5-кратный молярный избыток, и предпочтительно, 2-3-кратный молярный избыток по отношению к соединению формулы [1h].

Предпочтительно добавлять в реакционную смесь ускоритель реакции.

Ускорителем реакции может быть, например, N,N-диметилформамид.

Количество ускорителя реакции может составлять 0,01-1-кратный молярный избыток по отношению к соединению формулы [1h].

Взаимодействие с соединением общей формулы [S7] может быть осуществлено при 0°C-100°C, предпочтительно, 0°C-40°C в течение 30 минут до 24 часов.

[0085] Соединения, полученные приведенными выше способами, могут быть преобразованы в другие соединения, например, известными сами по себе реакциями, такими как реакции конденсации, добавления, окисления, восстановления, перестановки, замещения, галогенирования, дегидратации или гидролиза или путем подходящей комбинации указанных реакций.

[0086] В случае, когда аминогруппа, гидроксильная группа или карбоксильная группа присутствуют в соединениях, полученных приведенными выше способами, и в их промежуточных соединениях, реакция может быть осуществлена путем подходящей перегруппировки указанных защитных групп. В дополнение, в случае, когда присутствуют две или более защитных групп, для селективного удаления защитных групп могут быть осуществлены известные сами по себе реакции.

[0087] По отношению к соединениям, использованным в приведенных способах получения, соединение способное принимать форму соли, может быть использовано в виде соли. Примеры такой соли включают такие же соли, как и соли производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], которые являются производным тионуклеозида по настоящему изобретению, описанного выше.

[0088] В случае, когда у соединений, используемых в приведенных выше способах получения, присутствуют изомеры (например, таутомер, оптический изомер и геометрический изомер), такие изомеры также могут быть использованы. Кроме того, в случае, когда присутствуют сольваты, гидраты и различные кристаллические формы, такие сольваты, гидраты и различные кристаллические формы также могут быть использованы.

[0089] В фармацевтической композиции, содержащей производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1], или его соль по настоящему изобретению, подходящим образом могут примешиваться добавки, обычно используемые при формулировании композиций.

Примеры данных добавок включают эксципиент, дезинтегрант, связующее, лубрикант, придающий вкус агент, краситель, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, покрывающий агент и пластификатор.

Примеры эксципиента включают сахарные спирты, такие как эритрит, маннит, ксилит и сорбит; сахара, такие как белый сахар, порошкообразный сахар, лактоза и глюкоза; циклодекстрины, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и натрийсульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза; и крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал.

Примеры дезинтегранта включают кармелозу, кальцийкармелозу, натрийкроскармелозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично предварительно желатинизированный крахмал.

Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, натрийкармелозу и метилцеллюлозу.

Примеры лубриканта включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидратированный диоксид кремния, светлую безводную кремниевую кислоту и сахарозный эфир жирной кислоты.

Примеры придающего вкус агента включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.

Примеры красителя включают диоксид титана, окись железа, оксид железа желтый, оксид железа черный, пищевой красный № 102, пищевой желтый № 4 и пищевой желтый № 5.

Примеры ароматизатора включают эфирное масло, такое как апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной или сосновое масло; эссенцию, такую как апельсиновая эссенция или эссенция мяты перечной; вкусоароматизатор, такой как вишневый вкус, ванильный вкус или фруктовый вкус; придающий запах порошок, такой как яблочный микрон, банановый микрон, персиковый микрон, клубничный микрон или апельсиновый микрон; ванилин; и этилванилин.

Примеры поверхностно-активного вещества включают натрийлаурилсульфат, диоктилнатрийсульфосукцинат, полисорбат и полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло.

Примеры покрывающего агента включают гидроксипропилметилцеллюлозу, аминоалкилметакрилатный сополимер E, аминоалкилметакрилатный сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты L, сополимер метакриловой кислоты LD и сополимер метакриловой кислоты S.

Примеры пластификатора включают триэтилцитрат, макрогол, триацетин и пропиленгликоль.

Указанные добавки могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более.

Несмотря на то, что смешиваемое количество добавок практически не имеет ограничений, добавки могут быть подходящим образом смешаны, таким образом, что их воздействие по существу проявляется в зависимости от соответствующих целей.

Фармацевтическая композиция, в которую подходящим образом добавлена указанная смесь, может быть введена перорально или парентерально в соответствии с общепринятыми методами в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, раствора, тонкоизмельченного состава, суппозитория, глазных капель, назальных капель, ушных капель, пластыря, мази, инъекции или подобным. Предпочтительной фармацевтической композицией для перорального введения является композиция в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, раствора, тонкоизмельченного состава или подобного.

Способ введения, дозирование и частота введения производного тионуклеозида, представленного общей формулой [1], или его соли по настоящему изобретению могут быть соответственно выбраны в зависимости от возраста пациента, массы тела и симптомов. Как правило, для взрослого, 0,01-1000 мг/кг/день можно вводить перорально или парентерально одноразово или несколькими разделенными частями. Предпочтительным является пероральное введение 0,01-1000 мг/кг/день одноразово или несколькими разделенными частями.

ПРИМЕРЫ

[0090] Здесь и далее, настоящее изобретение будет описано со ссылкой на ссылочные примеры и примеры, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

Если специально не указано иное, очистку колоночной хроматографией осуществляют при использовании автоматизированного очищающего аппарата ISOLERA (производства фирмы Biotage AB) или жидкостного хроматографа среднего давления YFLC-Wprep2XY.N (производства фирмы Yamazen Corporation).

Если специально не указано иное, для проведения колоночной хроматографии на силикагеле используют картридж SNAPKP-Sil (производства фирмы Biotage AB) или HI-FLASH COLUMN W001, W002, W003, W004 или W005 (производства фирмы Yamazen Corporation), и для проведения колоночной хроматографии на основном силикагеле используют картридж SNAP KP-NH (производства фирмы Biotage AB).

При проведении препаративной тонкослойной хроматографии используют силикагель F₆₀ для PLC стеклянных пластин (Merck Ltd.).

При проведении препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой используют диодно-матричный детектор Waters 2998 (PDA) (производства фирмы Waters Corporation), автоматический регулятор Waters 600 (производства фирмы Waters Corporation), устройство управления образцами Waters 2767 (производства фирмы Waters Corporation) и колонку YMC-Actus ProC18, 30×50 мм (производства фирмы YMC Co., Ltd.).

Соотношение смешивания в элюенте представлено в объемном соотношении. Например, ʺгексан:этилацетат градиентное элюирование=100:0 до 50:50ʺ означает, что элюент 100% гексан/0% этилацетат вконец изменялся на элюент 50% гексан/50% этилацетат.

МС спектр измеряли при использовании системы ACQUITY SQD LC/MS (производства фирмы Waters Corporation, метод ионизации: ионизация с электрораспылением (ESI)), типа M-8000 (производства фирмы Hitachi, Ltd., метод ионизации: ESI метод) или LCМС-2010EV (производства фирмы Shimadzu Corporation, метод ионизации: метод, осуществляемый при ESI и ионизации при атмосферном давлении (APCI) в одно и то же время).

ЯМР спектр записывали при использовании Bruker AV300 (производства фирмы Bruker Corporation, 300 МГц), используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ представлены в м.д. (миллионные доли).

Время удерживания (RT) измеряли при использовании SQD (производства фирмы Waters Corporation), и показано в минутах (мин).

Колонка: BEHC 18 1,7 мкм, 2,1×30 мм (производства фирмы Waters Corporation)

Растворитель: раствор A: 0,1% муравьиная кислота-вода

раствор B: 0,1% муравьиная кислота-ацетонитрил

Градиентный цикл: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 2,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 3,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 3,01 мин (раствор A/раствор B=100/0), 3,80 мин (раствор A/раствор B=100/0)

Скорость потока: 0,5 мл/мин

Температура колонки: комнатная температура

Длина волны: 254 нм

[0091] Аббревиатуры в отдельных примерах имеют следующие значения.

Ac: ацетил

Boc: трет-бутоксикарбонил

TBDPS: трет-бутилдифенилсилил

Ts: тозил(паратолуолсульфонил)

RT (мин): время удерживания (мин)

ДМСО-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид

*: положение связывания

[0092] Ссылочный пример 1

Первая стадия

Имидазол (5,70 г) и трет-бутилдифенилхлорсилан (11,5 г) добавляли к смеси метансульфоната (10,0 г) 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она и N,N-диметилформамида (100 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, которую затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (13,8 г) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 500(M+H)

RT (мин): 1,50

[0093] Вторая стадия

N,N-диметил-4-аминопиридин (100 мг) и триэтиламин (12,5 мл) добавляли к смеси 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (13,8 г), полученного на первой стадии, и метиленхлорида (100 мл), и туда медленно по каплям добавляли смесь ди-трет-бутилдикарбоната (20 мл) и метиленхлорида (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов, туда добавляли триэтиламин (5,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,0 мл), с последующим перемешиванием в течение 20 минут. В жидкую реакционную смесь добавляли триэтиламин (3,0 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,0 мл), затем перемешивали в течение 30 минут, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 до 70:30), с получением трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (21,8 г) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 800(M+H)

RT (мин): 2,52

[0094] Третья стадия

Смесь уксусной кислоты (3,0 мл) и раствора 1 моль/л тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (30 мл) добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтортетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (14,8 г) и тетрагидрофурана (30 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 до 50:50), с получением трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (7,50 г) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 562(M+H)

RT (мин): 1,71

[0095] Ссылочный пример 2

Первая стадия

Бензоилхлорид (7,94 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (11,5 г) и пиридина (115 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и к образовавшемуся в результате остатку добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10 до 0:100), с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (8,48 г) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 708(M+H)

RT (мин): 2,28

[0096] Вторая стадия

Раствор 1 моль/л тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофурана (24 мл) добавляли к смеси (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (8,48 г) и тетрагидрофурана (48 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли метиленхлорид, и органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10 до 0:100), с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (5,56 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,36 (с, 1H), 8,71 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,05-7,99 (м, 4H), 7,76-7,45 (м, 7H), 6,60 (дд, 1H, J=12,4, 5,4 Гц), 5,86-5,79 (м, 1H), 5,71-5,48 (м, 2H), 3,82-3,68 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 470(M+H)

RT (мин): 1,24

[0097] Ссылочный пример 3

Первая стадия

Ди-трет-бутил N,N-диизопропилфосфорамидит (12,8 мл) добавляли к смеси (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (9,50 г), 1H-тетразола (4,30 г) и метиленхлорида (190 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляли мета-хлорнадбензойную кислоту (7,00 г) при -40°C, с последующим перемешиванием в течение 30 минут при охлаждении льдом. При охлаждении льдом туда добавляли смесь сульфита натрия (7,70 г) и воды (100 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Водный слой удаляли, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50 до 20:80), с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (4,93 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,38 (с, 1H), 8,56 (д, 1H, J=7,9 Гц), 8,05-8,00 (м, 4H), 7,76-7,71 (м, 1H), 7,67-7,45 (м, 6H), 6,62 (дд, 1H, J=14,4, 5,1 Гц), 5,92-5,83 (м, 1H), 5,76-5,53 (м, 1H), 4,37-4,17 (м, 2H), 3,97-3,89 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,41 (с, 9H).

МС (ESI m/z): 662(M+H)

RT (мин): 1,71

[0098] Вторая стадия

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (3,50 г) и 4,0 моль/л раствора хлористый водород/1,4-диоксан (27 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток промывали этилацетатом, с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-((фосфоноокси)метил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (2,63 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,61 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,05-8,00 (м, 4H), 7,77-7,70 (м, 1H), 7,68-7,49 (м, 5H), 7,45 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,62 (дд, 1H, J=13,5, 5,3 Гц), 5,87-5,80 (м, 1H), 5,74-5,54 (м, 1H), 4,31-4,12 (м, 2H), 3,91 (дд, 1H, J=11,1, 6,1 Гц).

МС (ESI m/z): 550(M+H)

RT (мин): 0,92

[0099] Ссылочный пример 4

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-((фосфоноокси)метил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (1,70 г) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток промывали ацетоном, с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилдигидрофосфата (733 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,00 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,31 (с, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,42 (дд, 1H, J=11,2, 5,3 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,04-4,80 (м, 1H), 4,34-4,22 (м, 1H), 3,97-3,79 (м, 2H), 3,34-3,26 (м, 1H).

МС (ESI m/z): 342(M+H)

RT (мин): 0,19

[0100] Ссылочный пример 5

Первая стадия

К смеси метансульфоната 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (2,40 г) и 1,0 моль/л водного раствора гидроксида калия (160 мл) медленно добавляли смесь ди-трет-бутилдикарбоната (17,4 г) и 1,4-диоксана (160 мл) в течение 20 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3,5 часов по завершении добавления по каплям, в жидкую реакционную смесь добавляли 1,0 моль/л водного раствора гидроксида калия (80 мл) и ди-трет-бутилдикарбоната (8,72 г), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После выстаивания при комнатной температуре в течение 15 часов, жидкую реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 90:10), с получением трет-бутил((2R,3S,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилкарбоната (1,35 г) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 462(M+H)

RT (мин): 1,29

[0101] Вторая стадия

Бензоилхлорид (18,8 мкл) добавляли к смеси трет-бутил((2R,3S,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилкарбоната (50,0 мг), N,N-диизопропилэтиламина (36,7 мкл) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к жидкой реакционной смеси, которую затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением трет-бутил(((2R,3S,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))тетрагидротиофен-2-ил))метил)карбоната (38,0 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 566(M+H)

RT (мин): 1,78

[0102] Третья стадия

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к трет-бутил(((2R,3S,4S,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтор-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))тетрагидротиофен-2-ил))метил)карбонату (31,0 мг) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Этилацетат (1,0 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1,0 мл) добавляли к образовавшемуся в результате остатку и затем перемешивали. Водный слой удаляли, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5 до 88:12), с получением N-(1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (9,2 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,31 (с, 1H), 8,63 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,01 (д, 2H, J=7,6 Гц), 7,67-7,59 (м, 1H), 7,56-7,47 (м, 2H), 7,40 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,47 (дд, 1H, J=10,9, 5,6 Гц), 5,96 (д, 1H, J=5,3 Гц), 5,38-5,30 (м, 1H), 5,20-4,95 (м, 1H), 4,34-4,21 (м, 1H), 3,83-3,62 (м, 2H), 3,30-3,21 (м, 1H).

МС (ESI m/z): 366(M+H)

RT (мин): 0,88

[0103] Ссылочный пример 6

Смесь трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (400 мг) и пиридина (1,8 мл) добавляли к смеси дифенилфосфита (272 мкл) и пиридина (1,8 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Туда добавляли смесь воды (712 мкл) и триэтиламина (712 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 60:40), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилгидрофосфоната (283 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 626(M+H)

RT (мин): 1,26

[0104] Ссылочный пример 7

1H-тетразол (870 мг) добавляли к смеси (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (3,90 г), 2-цианоэтил N,N,N',N'-тетраизопропилфосфородиамидита (5,00 г), N,N-диизопропилэтиламина (2,2 мл), ацетонитрила (28 мл) и тетрагидрофурана (28 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50 до 0:100), с получением белого твердого вещества. Полученное в результате белое твердое вещество растворяли в метаноле и этилацетате, и к образовавшемуся в результате осадку добавляли гексан, с получением, таким образом, (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (1,50 г) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,37 (с, 1H), 8,70-8,54 (м, 1H), 8,07-7,39 (м, 10H), 6,66-6,55 (м, 1H), 5,93-5,80 (м, 1H), 5,76-5,66 (м, 1H), 5,60-5,48 (м, 1H), 4,12-3,70 (м, 5H), 3,65-3,48 (м, 2H), 2,85-2,74 (м, 2H), 1,18-1,09 (м, 12H).

[0105] Ссылочный пример 8-1

Первая стадия

К смеси 2-меркаптоэтанола (1,5 мл), триэтиламина (4,0 мл) и метиленхлорида (55 мл) по каплям медленно добавляли пивалоилхлорид (2,64 мл) при -78°C в течение 1 часа, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли воду (30 мл), затем перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропантиоата (3,69 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,76 (т, 2H, J=6,1 Гц), 3,06 (т, 2H, J=6,1 Гц), 1,25 (с, 9H).

[0106] Вторая стадия

Смесь 1,1-дихлор-N,N-диизопропилфосфинамина (1,01 г) и тетрагидрофурана (35 мл) при -78°C по каплям добавляли к смеси S-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропантиоата (1,62 г), триэтиламина (3,0 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=96:4 до 75:25), с получением S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис(2,2-диметилпропантиоата) (751 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,24 (т, 4H, J=7,3 Гц), 3,79-3,59 (м, 2H), 2,89-2,76 (м, 4H), 1,27-1,15 (м, 30H).

[0107] Ссылочный пример 8-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 8-1.

S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))-бис(2-метилпропантиоат)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,25 (т, 4H, J=6,9 Гц), 2,89-2,77 (м, 4H), 2,63-2,47 (м, 4H), 1,24-1,14 (м, 24H).

[0108] Ссылочный пример 8-3

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 8-1.

S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))дипропантиоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,26 (т, 4H, J=6,9 Гц), 3,79-3,60 (м, 2H), 2,90-2,73 (м, 4H), 1,19 (д, 12H, J=6,6 Гц), 1,14 (т, 6H, J=7,6 Гц).

[0109] Ссылочный пример 9-1

Паратолуолсульфонилхлорид (881 мг) добавляли к смеси S-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропантиоата (500 мг), пиридина (0,5 мл) и метиленхлорида (5,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5,0 мл), и затем перемешивали в течение 1,5 часов и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1,0 моль/л хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-(тозилокси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (762 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,80 (д, 2H, J=8,3 Гц), 7,35 (д, 2H, J=8,3 Гц), 4,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,08 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,45 (с, 3H), 1,18 (с, 9H).

[0110] Ссылочный пример 9-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 9-1.

S-(4-(тозилокси)бутил)-2,2-диметилпропантиоат

МС (ESI m/z): 345(M+H)

RT (мин): 1,90

[0111] Ссылочный пример 10-1

В атмосфере азота 60% гидрид натрия (130 мг) добавляли к смеси 2,2'-дисульфандиилдиэтанола (500 мг) и тетрагидрофурана (5,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли метилйодид (202 мкл), затем перемешивали в течение 3 часов, и туда добавляли воду, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=72:28 до 51:49), с получением 2-((2-метоксиэтил)дисульфанил)этанола (187 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,95-3,85 (м, 2H), 3,67 (т, 2H, J=6,3 Гц), 3,39 (с, 3H), 2,91 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,88 (т, 2H, J=5,6 Гц), 2,23-2,15 (м, 1H).

[0112] Ссылочный пример 10-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 10-1.

2-((2-(бензилокси)этил)дисульфанил)этанол

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,27 (м, 5H), 4,56 (с, 2H), 3,92-3,81 (м, 2H), 3,75 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,94 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,83 (т, 2H, J=5,9 Гц), 2,12-1,95 (м, 1H).

[0113] Ссылочный пример 11-1

Первая стадия

Этилизоцианат (1,1 мл) при -78°C добавляли к смеси 2-меркаптоэтанола (980 мкл), триэтиламина (3,9 мл) и толуола (14 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-гидроксиэтил)этилкарбамотиоата (2,10 г).

[0114] Вторая стадия

При охлаждении льдом паратолуолсульфонилхлорид (2,00 г) добавляли к смеси S-(2-гидроксиэтил)этилкарбамотиоата (1,05 г), пиридина (1,1 мл) и метиленхлорида (14 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к жидкой реакционной смеси, которую затем перемешивали в течение 30 минут и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением 2-((этилкарбамоил)тио)этил-4-метилбензолсульфоната (470 мг).

МС (ESI m/z): 304(M+H)

RT (мин): 1,35

[0115] Ссылочный пример 11-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 11-1.

2-((изопропилкарбамоил)тио)этил-4-метилбензолсульфонат

МС (ESI m/z): 318(M+H)

RT (мин): 1,46

[0116] Ссылочный пример 11-3

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 11-1.

2-((циклогексилкарбамоил)тио)этил-4-метилбензолсульфонат

МС (ESI m/z): 358(M+H)

RT (мин): 1,60

[0117] Ссылочный пример 12-1

В атмосфере азота смесь N,N-диизопропилэтиламина (172 мкл), 1-додеканола (224 мкл) и диэтилового эфира (6,0 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляли к смеси 2-цианоэтил N,N-диизопропилхлорфосфорамидита (223 мкл) и диэтилового эфира (4,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 часов, не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением 2-цианоэтилдодецил N,N-диизопропилфосфорамидита (298 мг) в виде бесцветного масла.

[0118] Ссылочный пример 12-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 12-1.

2-цианоэтил 2-этилгексилдиизопропилфосфорамидит

[0119] Ссылочный пример 12-3

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 12-1.

2-цианоэтилоктадецилдиизопропилфосфорамидит

[0120] Ссылочный пример 13-1

Пиридин (4,8 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 4-нитрофенилфосфородихлоридата (5,12 г) и тетрагидрофурана (51 мл). После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом, добавляли 1,3-пропандиол (1,52 г), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Туда добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 20:80), с получением 2-(4-нитрофенокси)-1,3,2-диоксафосфинан-2-оксида (2,74 г) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 260(M+H)

RT (мин): 0,98

[0121] Ссылочный пример 13-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 13-1.

(2RS,4R)-2-(4-нитрофенокси)-4-фенил-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид

МС (ESI m/z): 336(M+H)

RT (мин): 1,39

[0122] Ссылочный пример 13-3

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 13-1.

(2RS,4RS)-4-(3-хлорфенил)-2-(4-нитрофенокси)-1,3,2-диоксафосфинан 2-оксид

МС (ESI m/z): 370(M+H)

RT (мин): 1,51

[0123] Ссылочный пример 13-4

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 13-1.

(RS)-2-(4-нитрофенокси)-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид

МС (ESI m/z): 308(M+H)

RT (мин): 1,36

[0124] Ссылочный пример 13-5

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 13-1.

(RS)-8-метокси-2-(4-нитрофенокси)-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид

МС (ESI m/z): 338(M+H)

RT (мин): 1,34

[0125] Ссылочный пример 14-1

Имидазол (8,30 г) добавляли к смеси этиленгликоля (11,4 мл), трет-бутилдифенилхлорсилана (10,6 мл) и метиленхлорида (80 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали метиленхлоридом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5 до 60:40), с получением 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этанола (3,87 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,74-7,33 (м, 10H), 3,80-3,73 (м, 2H), 3,72-3,64 (м, 2H), 1,07 (с, 9H).

[0126] Ссылочный пример 14-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 14-1.

2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)дисульфанил)этанол

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70-7,36 (м, 10H), 3,90 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,87-3,79 (м, 2H), 2,85 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,75 (т, 2H, J=5,9 Гц), 1,90 (т, 1H, J=5,9 Гц), 1,06 (с, 9H).

[0127] Ссылочный пример 15

Трихлорацетонитрил (115 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-β-D-глюкопиранозы (100 мг) и метиленхлорида (1,5 мл), которую затем перемешивали в течение 5 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли диазабициклоундецен (10 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 65:35), с получением (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2,2,2-трихлор-1-иминоэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (95,0 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,70 (с, 1H), 6,56 (д, 1H, J=4,0 Гц), 5,62-5,51 (м, 1H), 5,22-5,07 (м, 2H), 4,33-4,06 (м, 3H), 2,12-1,96 (м, 12H).

[0128] Ссылочный пример 16-1

Первая стадия

Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (54 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2,2,2-трихлор-1-иминоэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (525 мг), 2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этанола (318 мг), молекулярных сит 4A и метиленхлорида (5,3 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 50:50), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (170 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,71-7,33 (м, 10H), 5,26-4,96 (м, 3H), 4,63 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,30-4,21 (м, 1H), 4,14-4,07 (м, 1H), 3,94-3,61 (м, 5H), 2,13-1,93 (м, 12H), 1,03 (с, 9H).

[0129] Вторая стадия

1 моль/л Раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофурана (540 мкл) добавляли к смеси (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (170 мг), уксусной кислоты (31 мкл) и тетрагидрофурана (2,7 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50 до 0:100), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-гидроксиэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (79,0 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,30-5,16 (м, 1H), 5,11-4,97 (м, 2H), 4,56 (д, 1H, J=7,9 Гц), 4,20 (д, 2H, J=4,0 Гц), 3,88-3,66 (м, 5H), 2,13-1,97 (м, 12H).

[0130] Ссылочный пример 16-2

Первая стадия

Комплекс трифторида бора и диэтилового эфира (54 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2,2,2-трихлор-1-иминоэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (525 мг), 2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)дисульфанил)этанола (417 мг), молекулярных сит 4A и метиленхлорида (5,3 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали метиленхлоридом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 50:50), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (75,0 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,70-7,34 (м, 10H), 5,24-4,94 (м, 3H), 4,51 (д, 1H, J=8,9 Гц), 4,31-3,99 (м, 3H), 3,92-3,64 (м, 4H), 2,86-2,71 (м, 4H), 2,15-1,98 (м, 12H), 1,06 (с, 9H).

[0131] Вторая стадия

1 моль/л Раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофурана (540 мкл) добавляли к смеси (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (75,0 мг), уксусной кислоты (12 мкл) и тетрагидрофурана (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=50:50 до 0:100), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (33,0 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 5,26-5,17 (м, 1H), 5,14-5,05 (м, 1H), 5,04-4,96 (м, 1H), 4,57-4,54 (м, 1H), 4,32-2,82 (м, 11H), 2,06-2,02 (м, 12H).

[0132] Пример 1-1

Первая стадия

(1) Триэтиламин (1,1 мл) при -78°C добавляли к смеси фенилдихлорфосфата (600 мкл), гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (864 мг) и метиленхлорида (20 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 11 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диэтиловый эфир, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата в виде неочищенного продукта.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (710 мкл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (80,0 мг) и тетрагидрофурана (2,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (150 мг), полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (900 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.

МС (ESI m/z): 879(M+H)

RT (мин): 2,06

[0133] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,4 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата и метиленхлорида (1,4 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 85:15), с получением бесцветного масла. Полученное в результате бесцветное масло очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты), с получением формиата (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (3,6 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,14 (с, 1H), 8,16-7,99 (м, 1H), 7,42-7,13 (м, 10H), 6,69-6,58 (м, 1H), 5,92-5,85 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 5,09-4,86 (м, 1H), 4,45-4,17 (м, 3H), 4,09-3,94 (м, 1H), 3,61-3,48 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 579(M+H)

RT (мин): 1,13

[0134] Пример 1-2

Соединения таблицы 1 и таблицы 2 получали по методике, аналогично примеру 1-1.

[0135]

Таблица 1 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) Метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноат 817 1,96 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат 837 1,99 (2S)-изопропил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат 831 2,03 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(нафталин-1-ил)окси)фосфорил)амино)
пропаноат 867 2,06 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноат 845 2,07 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(нафталин-1-ил)окси)фосфорил)амино)
пропаноат 929 2,14 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат 817 1,96

[0136]

Таблица 2 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 1-2-1 Метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ; 820 (с, 1H), 8,13-8,03 (м, 1H), 7,42-7,13 (м, 6H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,93-5,85 (м, 1H), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,49-4,26 (м, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,65-3,66 (м, 1H), 1,54-1,43 (м, 6H). 517 0,89 1-2-2 (2S)-изопропил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,14-8,01 (м, 1H), 7,43-7,30 (м, 2H), 7,30-7, 13 (м, 3H), 6,74-6,57 (м, 1H), 6,92-5,84 (м, 1H), 5,11-4,88 (м, 2H), 4,49-3,51 (м, 5H), 1,35-1,29 (м, 3H), 1,27-1,19 (м, 6H). 531 1,02 1-2-3 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,13-8,02 (м, 1H), 7,41-7,14 (м, 5H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,32-5,87 (м, 1H), 5,09-4,88 (м, 1H), 4,47-3,52 (м, 7H), 2,13-1,96 (м, 1H), 1,34-1,19 (м, 3H), 1,02-0,83 (м, 6H). 545 1,07 1-2-4 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,25-8,20 (м, 1H), 8,14-8,03 (м, 1H), 7,42-7,31 (м, 2H), 7,29-7,16 (м, 3H), 6,73-6,58 (м, 1H), 5,94-5,86 (м, 1H), 5,11-4,88 (м, 1H), 4,52-3,52 (м, 7H), 1,40-1,29 (м, 3H), 1,28-1,20 (м, 3H). 517 0,92 1-2-5 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ; 8,16-8,04 (м, 2H), 7,42-7,33 (м, 2H), 7,29-7,17 (м, 2H), 6,75-6,57 (м, 1H), 5,94-5,83 (м, 1H), 5,12-4,89 (м, 1H), 4,49-4,24 (м, 3H), 4,04-3,90 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,56-3,55 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 3H). 537 0,96 1-2-6 (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(нафталин-1-ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ; 8,27-7,30 (м, 9H), 6,71-6,67 (м, 1H), 5,89-5,81 (м, 1H), 5,11-4,86 (м, 1H), 4,50-4,27 (м, 3H), 4,16-3,93 (м, 3H), 3,67-3,54 (м, 1H), 1,32 (т, 3H, J=6,3 Гц), 1,24-1,11 (м, 3H). 567 1,09 1-2-7 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(нафталин-1-ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,18-7,38 (м, 9H), 7,35-7,19 (м, 5H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,91-5,75 (м, 1H), 515-4,84 (м, 3H), 4,41-4,25 (м, 3H), 4,11-4,06 (м, 1H), 3,63-3,50 (м, 1H), 1,39-1,27 (м, 3H). 629 1,25

[0137] Пример 2-1

Первая стадия

(1) Триэтиламин (553 мкл) при -78°C добавляли к смеси фенилдихлорфосфата (300 мкл), гидрохлорида бензилового эфира L-фенилаланина (460 мг) и метиленхлорида (10 мл), которую затем перемешивали в течение 15 минут, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диэтиловый эфир, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-этил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (710 мкл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (80,0 мг) и тетрагидрофурана (2,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь (2S)-этил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата (150 мг), полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (900 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и 45 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата.

МС (ESI m/z): 893(M+H)

RT (мин): 2,09

[0138] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,4 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата и метиленхлорида (1,4 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты), с получением бесцветного масла. Полученное в результате бесцветное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 85:15), с получением (2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-фенилпропаноата (2,3 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,05-7,97 (м, 1H), 7,36-7,05 (м, 10H), 6,70-6,58 (м, 1H), 5,91-5,83 (м, 1H), 5,07-4,86 (м, 1H), 4,39-3,40 (м, 7H), 3,15-3,01 (м, 1H), 2,93-2,80 (м, 1H), 1,22-1,13 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 593(M+H)

RT (мин): 1,14

[0139] Пример 2-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 2-1.

(2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат

МС (ESI m/z): 859(M+H)

RT (мин): 2,12

[0140] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 2-1.

(2S)-этил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,18-8,01 (м, 1H), 7,41-7,14 (м, 5H), 6,74-6,59 (м, 1H), 5,93-5,86 (м, 1H), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,50-3,52 (м, 7H), 1,81-1,68 (м, 1H), 1,59-1,45 (м, 2H), 1,27-1,19 (м, 3H), 0,96-0,77 (м, 6H).

МС (ESI m/z): 559(M+H)

RT (мин): 1,15

[0141] Пример 3-1

Первая стадия

(1) Триэтиламин (827 мкл) при -78°C добавляли к смеси гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (646 мг), (4-хлорфенил)фосфорилдихлорида (500 мкл) и метиленхлорида (1,5 мл), которую затем перемешивали в течение 5 минут, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 70 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли гексан, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (2,0 мл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (448 мг) и тетрагидрофурана (10,6 мл), которую затем перемешивали в течение 5 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата, полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (5,3 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 0:100), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (539 мг) в виде желтого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 913(M+H)

RT (мин): 2,13

[0142] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к смеси (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (514 мг) и метиленхлорида (1,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 50:50), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (135 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,08-8,00 (м, 1H), 7,38-7,13 (м, 9H), 6,71-6,59 (м, 1H), 5,91-5,83 (м, 1H), 5,16-4,84 (м, 3H), 4,45-4,16 (м, 3H), 4,09-3,93 (м, 1H), 3,62-3,47 (м, 1H), 1,40-1,34 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 613(M+H)

RT (мин): 1,23

[0143] Пример 3-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 3-1.

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат

МС (ESI m/z): 803(M+H)

RT (мин): 1,89

[0144] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 3-1.

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,15-8,05 (м, 1H), 7,42-7,16 (м, 5H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,95-5,87 (м, 1H), 5,12-4,83 (м, 1H), 4,50-4,23 (м, 3H), 4,05-3,91 (м, 1H), 3,72-3,53 (м, 4H), 1,40-1,29 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 503(M+H)

RT (мин): 0,87

[0145] Пример 4-1

Первая стадия

(1) Фенилдихлорфосфат (153 мкл) и триэтиламин (143 мкл) при -78°C добавляли к смеси циклобутилового эфира L-аланина (148 мг) и метиленхлорида (1,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диэтиловый эфир, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-циклобутил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (500 мкл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (100 мг) и тетрагидрофурана (2,0 мл), которую затем перемешивали в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь (2S)-циклобутил 2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата, полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (2,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат =100:0 до 70:30), с получением (2S)-циклобутил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (33,7 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 843(M+H)

RT (мин): 1,76

[0146] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к смеси (2S)-циклобутил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (33,7 мг) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли метиленхлорид (2,0 мл) и триэтиламин (1,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 80:20), с получением (2S)-циклобутил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (11,3 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,13-8,00 (м, 1H), 7,42-7,32 (м, 2H), 7,29-7,15 (м, 3H), 6,72-6,60 (м, 1H), 5,93-5,84 (м, 1H), 5,11-4,89 (м, 2H), 4,49-4,21 (м, 3H), 3,99-3,86 (м, 1H), 3,66-3,51 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 2H), 2,15-1,97 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 1H), 1,70-1,58 (м, 1H), 1,39-1,27 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 543(M+H)

RT (мин): 1,09

[0147] Пример 4-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 4-1.

(2S)-циклогексил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат

МС (ESI m/z): 871(M+H)

RT (мин): 1,72

[0148] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 4-1.

(2S)-циклогексил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,12-8,02 (м, 1H), 7,41-7,32 (м, 2H), 7,28-7,15 (м, 3H), 6,72-6,60 (м, 1H), 5,92-5,85 (м, 1H), 5,10-4,90 (м, 1H), 4,81-4,66 (м, 1H), 4,49-4,23 (м, 3H), 3,99-3,86 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 1,88-1,66 (м, 4H), 1,58-1,23 (м, 9H).

МС (ESI m/z): 571(M+H)

RT (мин): 1,27

[0149] Пример 5-1

Первая стадия

(1) 4-йодфенол (330 мг) и триэтиламин (207 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (139 мкл) и метиленхлорида (15 мл), которую затем перемешивали в течение 5 минут. Жидкую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и туда добавляли гидрохлорид бензилового эфира L-аланина (324 мг) и триэтиламин (415 мкл) при -78°C, с последующим перемешиванием в течение 5 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, к жидкой реакционной смеси добавляли гексан, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (833 мкл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (185 мг) и тетрагидрофурана (4,5 мл), которую затем перемешивали в течение 5 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата, полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (2,2 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 0:100), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (123 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 1005(M+H)

RT (мин): 2,14

[0150] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к смеси (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (123 мг) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 50:50), с получением (2S)-бензил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (68,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,11-7,99 (м, 1H), 7,89-7,79 (м, 1H), 7,50-7,24 (м, 7H), 6,99-6,88 (м, 1H), 6,73-6,58 (м, 1H), 5,94-5,83 (м, 1H), 5,21-4,83 (м, 3H), 4,50-4,02 (м, 4H), 3,70-3,48 (м, 1H), 1,46-1,31 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 705(M+H)

RT (мин): 1,26

[0151] Пример 5-2

Соединения таблицы 3, таблицы 4-1 и таблицы 4-2 получали по методике, аналогично примеру 5-1.

[0152]

Таблица 3 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)
пропаноат 897 2,06 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-метоксифенокси)фосфорил)
амино)пропаноат 909 2,04 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)
пропаноат 821 1,91 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-метоксифенокси)фосфорил)
амино)пропаноат 833 1,88 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)
пропаноат 959 2,27 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)
фосфорил)амино)-4-метилпентаноат 921 2,19 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)
пропаноат 883 2,00 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)
фосфорил)амино)-4-метилпентаноат 845 2,06 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)
пропаноат 929 1,99 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)
фосфорил)амино)-3-метилбутаноат 907 2,15 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(п-толилокси)фосфорил)амино)
пропаноат 893 2,11 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)
фосфорил)амино)-3-метилбутаноат 831 2,00 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(п-толилокси)фосфорил)амино)
пропаноат 817 1,95

[0153]

Таблица 4-1 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 5-2-1 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09-8,00 (м, 1H), 7,37-7,01 (м, 9H), 6,71-6,58 (м, 1H), 5,92-5,84 (м, 1H), 5,18-4,88 (м, 3H), 4,45-4,17 (м, 3H), 4,07-3,32 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 3H). 597 1,16 5-2-2 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,14-8,02 (м, 1H), 7,30-7,03 (м, 4H), 6,72-6,58 (м, 1H), 5,94-5,85 (м, 1H), 5,12-4,89 (м, 1H), 4,50-4,20 (м, 3H), 4,04-3,91 (м, 1H), 3,73-3,53 (м, 4H), 1,40-1,29 (м, 3H). 521 0,88 5-2-3 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09-7,98 (м, 1H), 7,52-7,07 (м, 9H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,94-5,84 (м, 1H), 5,18-4,84 (м, 3H), 4,48-4,18 (м, 3H), 4,09-3,95 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 1,41-1,31 (м, 3H). 659 1,23 5-2-4 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,12-8,04 (м, 1H), 7,56-7,49 (м, 2H), 1,22-7,14 (м, 2H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,94-5,87 (м, 1H), 6,11-4,89 (м, 1H), 4,50-4,22 (м, 3H), 4,14-3,90 (м, 1H), 3,71-3,52 (м, 4H), 1,39-1,31 (м, 3H). 583 0,99 5-2-5 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,16-8,04 (м, 1H), 7,91-7,81 (м, 1H), 7,68-7,11 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 1H), 6,72-6,59 (м, 1H), 6,10-5,30 (м, 1H), 5,12-4,89 (м, 1H), 4,54-4,29 (м, 3H), 4,18-3,98 (м, 1H), 3,73-3,56 (м, 4H), 1,44-1,31 (м, 3H). 629 0,98 5-2-6 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(п-толилокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,31-8,19 (м, 1H), 7,42-7,03 (м, 9H), 6,63-6,51 (м, 1H), 6,04-6,96 (м, 1H), 5,17-4,89 (м, 3H), 4,45-3,93 (м, 4H), 3,61-3,50 (м, 1H), 230 (с, 3H), 1,55-1,29 (м, 3H). 593 1,23

[0154]

Таблица 4-2 Пример
№ R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 5-2-7 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(п-толилокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,14-8,04 (м, 1H), 7,21-7,06 (м, 4H), 6,72-6,60 (м, 1H), 5,92-5,86 (м, 1H), 5,11-4,89 (м, 1H), 4,49-4,22 (м, 3H), 4,02-3,90 (м, 1H), 3,69 (м, 3H), 3,66-3,51 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,39-1,28 (м, 3H). 517 0,97 5-2-8 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-метоксифенокси)фосфорил)амино)
пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,10-7,99 (м, 1H), 7,39-7,26 (м, 5H), 7,16-7,07 (м, 2H), 6,90-6,83 (м, 2H), 6,70-6,58 (м, 1H), 5,91-5,82 (м, 1H), 5,17-4,87 (м, 3H), 4,45-4,15 (м, 3H), 4,07-3,92 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,60-3,47 (м, 1H), 1,40-1,29 (м, 3H). 609 1,18 5-2-9 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-метоксифенокси)фосфорил)амино)
пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,16-8,04 (м, 1H), 7,21-7,08 (м, 2H), 6,94-6,84 (м, 2H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,93-6,86 (м, 1H), 5,11-4,89 (м, 1H), 4,50-4,19 (м, 3H), 4,03-3,87 (м, 1H), 3,77 (м, 3H), 3,71-3,67 (м, 3H), 3,65-3,52 (м, 1H), 1,39-1,29 (м, 3H). 533 0,89 5-2-10 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,10-7,99 (м, 1H), 7,39-7,13 (м, 10H), 6,71-6,59 (м, 1H), 5,92-6,82 (м, 1H), 5,15-4,83 (м, 3H), 4,44-4,15 (м, 3H), 3,99-3,84 (м, 1H), 3,61-3,47 (м, 1H), 1,79-1,62 (м, 1H), 1,58-1,44 (м, 2H), 0,95-0,72 (м, 6H). 621 1,33 5-2-11 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-4-метилпентаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,15-8,02 (м, 1H), 7,42-7,14 (м, 6H), 6,73-6,59 (м, 1H), 5,94-5,86 (м, 1H), 5,09-4,86 (м, 1H), 4,49-4,21 (м, 3H), 3,95-3,83 (м, 1H), 3,70-3,51 (м, 4H), 1,80-1,44 (м, 3H), 1,02-0,75 (м, 6H). 545 1,10 5-2-12 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,07-8,02 (м, 1H), 7,40-7,12 (м, 10H), 6,71-6,58 (м, 1H), 5,90-5,83 (м, 1H), 5,16-4,82 (м, 3H), 4,44-4,16 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,60-3,48 (м, 1H), 2,12-1,95 (м, 1H), 0,96-0,78 (м, 6H). 607 1,28 5-2-13 (2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-3-метилбутаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,11-8,03 (м, 1H), 7,41-7,15 (м, 5H), 6,73-6,60 (м, 1H), 5,93-5,85 (м, 1H), 6,09-4,82 (м, 1 H), 4,48-4,21 (м, 2H), 4,37-4,01 (м, 3H), 3,75-3,51 (м, 3H), 2,11-1,94 (м, 1H), 1,00-0,82 (м, 6H). 531 1,02

[0155] Пример 6-1

Первая стадия

(1) В атмосфере азота 4-хлор-3-фторфенол (146 мг) и триэтиламин (150 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (96 мкл) и метиленхлорида (2,0 мл), которую затем перемешивали в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли гидрохлорид бензилового эфира L-аланина (226 мг) и триэтиламина (300 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диэтиловый эфир, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-хлор-3-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (500 мкл) при -78°C по каплям добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (100 мг) и тетрагидрофурана (2,0 мл), которую затем перемешивали в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь (2S)-бензил 2-(((RS)-хлор(4-хлор-3-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата, полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (2,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 до 70:30), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлор-3-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (79,7 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 931(M+H)

RT (мин): 2,14

[0156] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к смеси (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлор-3-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (79,7 мг) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли метиленхлорид (2,0 мл) и триэтиламин (1,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 80:20), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлор-3-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (23,2 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09-7,99 (м, 1H), 7,48-7,40 (м, 1H), 7,39-7,29 (м, 5H), 7,23-7,12 (м, 1H), 7,10-7,01 (м, 1H), 6,71-6,61 (м, 1H), 5,92-5,86 (м, 1H), 5,19-5,04 (м, 3H), 4,45-4,19 (м, 3H), 4,14-3,97 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 1,43-1,34 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 631(M+H)

RT (мин): 1,32, 1,33

[0157] Пример 6-2

Соединения таблицы 5 и таблицы 6 получали по методике, аналогично примеру 6-1.

[0158]

Таблица 5 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(3,4-дихлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат 947 2,20 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-хлор-4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат 931 2,12 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2,4-diфторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат 915 2,07 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2,4-дихлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат 947 2,20

[0159]

Таблица 6 Пример
№ R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 6-2-1 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(3,4-дихлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09-7,99 (м, 1H), 7,62-7,41 (м, 2H), 7,39-7,29 (м, 5H), 7,21-7,12 (м, 1H), 6,72-6,61 (м, 1H), 5,92-5,86 (м, 1H), 5,20-5,02 (м, 3H), 4,45-4,18 (м, 3H), 4,10-3,96 (м, 1H), 3,62-3,53 (м, 1H), 1,43-1,34 (м, 3H). 647 1,38
1,39 6-2-2 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2,4-diфторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ^lH-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09-8,00 (м, 1H), 7,46-7,27 (м, 6H), 7,14-7,04 (м, 1H), 6,97-6,85 (м, 1H), 6,71-6,60 (м, 1H), 5,93-5,86 (м, 1H), 5,19-5,01 (м, 3H), 4,45-4,19 (м, 3H), 4,10-3,97 (м, 1H), 3,73-3,51 (м, 1H), 1,44-1,35 (м, 3H). 615 1,23
1,25 6-2-3 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-хлор-4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,12-7,99 (м, 1H), 7,51-7,42 (м, 1H), 7,40-7,23 (м, 6H), 7,12-6,97 (м, 1H), 6,72-6,59 (м, 1H), 5,94-5,85 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,49-4,19 (м, 3H), 4,15-4,01 (м, 1H), 3,74-3,51 (м, 1H), 1,43-1,36 (м, 3H). 631 1,28
1,31 6-2-4 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2,4-дихлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,06-7,98 (м, 1H), 7,65-7,42 (м, 2H), 7,39-7,24 (М, 6H), 6,72-6,50 (м, 1H), 5,91-5,85 (м, 1H), 5,19-5,00 (м, 3H), 4,46-4,18 (м, 3H), 4,14-4,03 (м, 1H), 3,73-3,53 (м, 1H), 1,43-1,37 (м, 3H). 647 1,37
1,40

[0160] Пример 6-3

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 6-1.

(2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(пиридин-3-ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат

МС (ESI m/z): 780(M+H)

RT (мин): 1,59

[0161] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 6-1.

(2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(пиридин-3-ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат

МС (ESI m/z): 580(M+H)

RT (мин): 0,93

[0162] Пример 7-1

Первая стадия

В атмосфере азота триэтиламин (620 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (84 мкл) и метиленхлорида (2,2 мл), и затем туда добавляли смесь трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (500 мг) и метиленхлорида (2,2 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (192 мг) и метиленхлорида (0,9 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляли воду (0,5 мл), с последующим перемешиванием в течение 1,5 часов, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5 до 70:30), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноата (308 мг) в виде желтого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 803(M+H)

RT (мин): 1,70

[0163] Вторая стадия

Хлорметилизопропилкарбонат (10 мкл) добавляли к смеси (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноата (20,0 мг), N,N-диизопропилэтиламина (17 мкл) и N,N-диметилформамида (1,0 мл), которую затем перемешивали при 80°C в течение 5 часов. К жидкой реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и затем экстрагировали изопропилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли метиленхлорид (0,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли триэтиламин (2,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5 до 88:12), с получением (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)амино)пропаноата (6,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,11-8,02 (м, 1H), 7,41-7,27 (м, 5H), 6,72-6,58 (м, 1H), 5,92 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,64-5,51 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,47-4,36 (м, 1H), 4,34-4,11 (м, 2H), 4,05-3,89 (м, 1H), 3,70-3,42 (м, 2H), 1,41 (д, 3H, J=7,3 Гц), 1,28 (д, 6H, J=6,6 Гц).

МС (ESI m/z): 619(M+H)

RT (мин): 1,17

[0164] Пример 7-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 7-1.

(2S)-изопропил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноат

МС (ESI m/z): 755(M+H)

RT (мин): 1,61

[0165] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 7-1.

(2S)-изопропил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)амино)пропаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,14-8,01 (м, 1H), 6,74-6,58 (м, 1H), 5,97-5,88 (м, 1H), 5,69-5,54 (м, 2H), 5,11-4,78 (м, 3H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,38-4,15 (м, 2H), 3,94-3,77 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 1,44-1,34 (м, 3H), 1,33-1,16 (м, 12H).

МС (ESI m/z): 571(M+H)

RT (мин): 1,05

[0166] Пример 7-3

Соединения таблицы 7 получали по методике, аналогично второй стадии примера 7-1.

[0167]

Таблица 7 Пример
№ R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 7-3-1 (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((S)-1-изопропокси-1-оксопропан-2-ил))амино)фосфорил)окси)
метилпивалат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,12-8,03 (м, 1H), 6,74-6,60 (м, 1H), 5,97-5,88 (м, 1H), 5,70-5,55 (м, 2H), 5,10-4,85 (м, 2H), 4,50-4,39 (м, 1H), 4,38-4,13 (м, 2H), 3,93-3,78 (м, 1H), 3,66-3,49 (м, 1H), 1,39 (д, 3H, J=7,8 Гц), 1,34-1,14 (м, 15H). 569 1,10 7-3-2 (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((S)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил))амино)фосфорил)окси)
метилпивалат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,10-7,99 (м, 1H), 7,42-7,22 (м, 5H), 6,66 (дд, 1H, J=18,8, 3,8 Гц), 5,92 (дд, 1H, J=7,3, 2,0 Гц), 5,65-5,52 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 5,00-4,87 (м, 1H), 4,46-4,38 (м, 1H), 4,34-4,09 (м, 2H), 4,04-3,89 (м, 1H), 361-3,49 (м, 1H), 1,42 (д, 3H, J=7,3 Гц), 1,22 (с, 1H). 617 1,24 7-3-3 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)
амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,11-8,02 (м, 1H), 7,41-7,27 (м, 5H), 6,71-6,58 (м, 1H), 5,92 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,21-5,11 (м, 2H), 5,09-4,89 (м, 1H), 4,48-4,36 (м, 1H), 4,31-3,87 (м, 5H), 3,61-3,48 (м, 1H), 3,17-3,05 (м, 2H), 1,41 (д, 3H, J=7,9 Гц), 1,25-1,19 (м, 9H). 647 1,34 7-3-4 (2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-(пивалоилтио)бутокси)фосфорил)
амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,11-8,02 (м, 1H), 7,41-7,21 (м, 5H), 6,65 (дд, 1H, J=18,5 4,6 Гц), 5,91 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,18 (с, 2H), 5,10-4,84 (м, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,30-3,88 (м, 5H), 3,60-3,49 (м, 1H), 2,91-2,79 (м, 2H), 1,79-1,53 (м, 4H), 1,41 (д, 3H, J=6,6 Гц), 1,20 (с, 9H). 675 1,45

[0168] Пример 8

Первая стадия

Смесь S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))-бис(2,2-диметилпропантиоата) (161 мг) и ацетонитрила (0,5 мл) добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (100 мг), 1H-тетразола (49,9 мг) и ацетонитрила (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 21,5 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли мета-хлорнадбензойную кислоту (88,0 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (1,0 мл) и сульфит натрия (10,0 мг), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=71:29 до 50:50), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (54,0 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 930(M+H)

RT (мин): 2,26

[0169] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (25,0 мг) и метиленхлорида (0,5 мл), которой затем давали возможность выстаиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли этилацетат (1,0 мл) и затем перемешивали, и туда добавляли 4,0 моль/л раствор хлористый водород/1,4-диоксан (10 мкл). К жидкой реакционной смеси добавляли гексан (0,5 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа. После этого, выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением гидрохлорида ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (12,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,36-9,15 (м, 1H), 8,39-8,25 (м, 1H), 8,19 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,42 (дд, 1H, J=16,2, 5,0 Гц), 6,32-6,17 (м, 1H), 6,09 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,20-4,96 (м, 1H), 4,55-4,42 (м, 1H), 4,39-4,21 (м, 6H), 3,68-2,96 (м, 5H), 1,16 (с, 18H).

МС (ESI m/z): 630(M+H)

RT (мин): 1,32

[0170] Пример 9-1

Первая стадия

Смесь S,S'-((((диизопропиламино)фосфиндиил)бис(окси))бис(этан-2,1-диил))-бис(2-метилпропантиоата) (75,8 мг) и ацетонитрила (0,4 мл) добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (50,0 мг), 1H-тетразола (24,9 мг) и ацетонитрила (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь йода (57,4 мг), воды (90 мкл) и пиридина (0,9 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли сульфит натрия (10,0 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=70:30 до 50:50), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-изобутирил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (63,3 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 902(M+H)

RT (мин): 2,14

[0171] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-изобутирил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (61,3 мг) и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. 4,0 моль/л Раствор хлористый водород/1,4-диоксан (26 мкл) добавляли к смеси образовавшегося в результате остатка и этилацетата (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли гексан (1,5 мл) и затем перемешивали в течение 1 часа, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли этилацетат (1,0 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут. После этого, выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением гидрохлорида ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-изобутирил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата (13,7 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 602(M+H)

RT (мин): 1,21

[0172] Пример 9-2

Соединения таблицы 8 и таблицы 9 получали по методике, аналогично примеру 9-1.

[0173]

Таблица 8 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пропионил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфат 874 2,01 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(изобутирилоксиэтил)фосфат 870 1,99

[0174]

Таблица 9 Пример
№ Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 9-2-1 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пропионил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфат - 574 1,03 9-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(изобутирилоксиэтил)фосфат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,30 (дд, 1H, J=7,6, 1,7 Гц), 6,61 (дд, 1H, J=18,6, 4,6 Гц), 6,10 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,17-4,94 (м, 1H), 4,51-4,01 (м, 11H), 3,69-3,61 (м, 1H), 2,69-2,54 (м, 2H), 1,17 (д, 12H, J=7,3 Гц). 570 1,04

[0175] Пример 10-1

Первая стадия

(1) В атмосфере азота смесь S-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропантиоата (137 мг) и тетрагидрофурана (0,5 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 2-цианоэтил N,N-диизопропилхлорфосфорамидита (200 мг), триэтиламина (1,5 мл) и тетрагидрофурана (2,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием, и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-(((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфино)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата.

(2) 1H-тетразол (118 мг) добавляли к смеси S-(2-(((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфино)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата, полученного выше в (1), трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (316 мг) и тетрагидрофурана (3,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь йода (214 мг), воды (0,1 мл) и пиридина (1,0 мл), и затем перемешивали в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли сульфит натрия (213 мг), и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (593 мг).

МС (ESI m/z): 839(M+H)

RT (мин): 2,05

[0176] Вторая стадия

Смесь S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (593 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением аммонийной соли S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (459 мг).

МС (ESI m/z): 786(M+H)

RT (мин): 1,59

[0177] Третья стадия

Смесь аммонийной соли S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (50,0 мг), хлорметилизопропилкарбоната (27 мкл), N,N-диизопропилэтиламина (43 мкл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. К жидкой реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)окси)метилпивалата.

МС (ESI m/z): 900(M+H)

RT (мин): 2,21

[0178] Четвертая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)окси)метилпивалата и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли триэтиламин (2,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5 до 88:12), с получением (((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)окси)метилпивалата (12,8 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,06-7,95 (м, 1H), 6,76-6,60 (м, 1H), 6,10-5,98 (м, 1H), 5,73-5,58 (м, 2H), 5,27-5,01 (м, 1H), 4,63-4,51 (м, 1H), 4,42-4,05 (м, 4H), 3,75-3,64 (м, 1H), 3,21-3,03 (м, 3H), 1,23 (с, 18H).

МС (ESI m/z): 600(M+H)

RT (мин): 1,35

[0179] Пример 10-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично третьей стадии примера 10-1.

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоат

МС (ESI m/z): 902(M+H)

RT (мин): 2,14

[0180] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично четвертой стадии примера 10-1.

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,03-7,92 (м, 1H), 6,85-6,72 (м, 1H), 5,99-5,89 (м, 1H), 5,72-5,60 (м, 2H), 5,27-5,03 (м, 1H), 5,01-4,86 (м, 1H), 4,66-4,52 (м, 1H), 4,42-4,07 (м, 4H), 3,75-3,64 (м, 1H), 3,21-3,08 (м, 2H), 1,32 (д, 6H, J=6,6 Гц), 1,24 (с, 9H).

МС (ESI m/z): 602(M+H)

RT (мин): 1,22

[0181] Пример 11-1

Первая стадия

В атмосфере азота триэтиламин (620 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (84 мкл) и метиленхлорида (2,2 мл), и затем туда добавляли смесь трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (500 мг) и метиленхлорида (2,2 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли воду (0,5 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5 до 70:30), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилдигидрофосфата (306 мг).

МС (ESI m/z): 642(M+H)

RT (мин): 1,33

[0182] Вторая стадия

Смесь ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилдигидрофосфата (100 мг), хлорметилизопропилкарбоната (124 мкл), N,N-диизопропилэтиламина (221 мкл) и N,N-диметилформамида (1,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 4,5 часов, с последующим перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. При комнатной температуре к жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси образовавшегося в результате остатка и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли триэтиламин (2,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 70:30), с получением (((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)метилизопропилкарбоната (2,8 мг) и ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфата (1,8 мг) в виде бесцветного масла.

Пример 11-1-1

(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)метилизопропилкарбонат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,31-8,23 (м, 1H), 6,62-6,52 (м, 1H), 5,99-5,92 (м, 1H), 5,57-5,47 (м, 2H), 5,09-4,89 (м, 1H), 4,51-4,38 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 2H), 3,55-3,26 (м, 2H), 1,27 (д, 6H, J=5,9 Гц).

МС (ESI m/z): 458(M+H)

RT (мин): 0,63

Пример 11-1-2

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(изопропилоксикарбонилоксиметил)фосфат

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,00 (дд, 1H, J=7,6, 1,7 Гц), 6,84 (дд, 1H, J=21,8, 4,0 Гц), 5,78 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,74-5,61 (м, 5H), 5,24-5,02 (м, 1H), 5,01-4,87 (м, 2H), 4,66-4,58 (м, 1H), 4,39-4,28 (м, 2H), 3,72-3,59 (м, 1H), 1,33 (д, 12H).

МС (ESI m/z): 574(M+H)

RT (мин): 1,08

[0183] Пример 11-2

Соединения таблицы 10 получали по методике, аналогично второй стадии примера 11-1.

[0184]

Таблица 10 Пример
№ R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 11-2-1 (((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)метилпивалат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,25 (дд, 1H, J=7,3, 1,3 Гц), 6,59 (дд, 1H, J=14,5, 5,3 Гц), 5,97 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,61-5,48 (м, 2H), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,18-4,07 (м, 2H), 3,56-3,44 (м, 1H), 1,22 (с, 9H). 456 0,71 11-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(пивалоилоксиметил)фосфат ¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,00 (дд, 1H J=7,3, 2,0 Гц), 6,85 (дд, 1H, J=21,8, 4,0 Гц), 6,75-6,48 (м, 1H), 5,77 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,74-5,59 (м, 4H), 5,25-5,02 (м, 1H), 4,75 (д, 2H, J=5,9 Гц), 4,65-4,56 (м, 1H), 4,35-4,25 (м, 2H), 3,69-3,60 (м, 1H)), 1,24 (с, 18H). 570 1,17 11-2-3 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(1-изопропилоксикарбонилоксиэтан-1-ил))фосфат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,15-8,08 (м, 1H), 6,75-6,62 (м, 1H),6,50-6,37 (м, 2H), 5,99 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,13-5,00 (м, 1H), 4,53-4,26 (м, 3H), 3,76-3,56 (м, 3H), 1,62-1,55 (м, 6H), 1,41-1,27 (м, 12H). 602 1,20

[0185] Пример 12-1

Первая стадия

В атмосфере азота триэтиламин (620 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (84 мкл) и метиленхлорида (2,2 мл), и затем туда добавляли смесь трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (500 мг) и метиленхлорида (2,2 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь 2,2'-дисульфандиилдиэтанола (685 мг) и метиленхлорида (2,2 мл), и затем перемешивали в течение 1,5 часов, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем перемешивали в течение 2 часов и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 70:30), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата (218 мг) в виде желтого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 914(M+H)

RT (мин): 1,71

[0186] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата (50,0 мг) и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли триэтиламин (2,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=90:10 до 70:30), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата (2,6 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,08 (дд, 1H, J=7,3, 2,0 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=19,5, 4,3 Гц), 5,94 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,12-4,89 (м, 1H), 4,51-4,26 (м, 7H), 3,79 (т, 4H, J=6,3 Гц), 3,68-3,59 (м, 1H), 3,04 (т, 4H, J=6,3 Гц), 2,87 (т, 4H, J=6,3 Гц).

МС (ESI m/z): 614(M+H)

RT (мин): 0,80

[0187] Пример 12-2

Соединения таблицы 11 и таблицы 12 получали по методике, аналогично примеру 12-1.

[0188]

Таблица 11 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)гидрофосфат 778 1,33 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-4-меркаптобутан-1-ил))фосфат 986 2,37 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-метоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфат 942 2,03 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-(бензилокси)этил)дисульфанил)этил)фосфат 1094 2,29

[0189]

Таблица 12 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 12-2-1 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)гидрофосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,33-8,26 (м, 1H), 6,57 (дд, 1H, J=13,2, 5,3 Гц), 6,99 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,12-4,90 (м, 1H), 4,49-4,28 (м, 1H), 4,21-4,04 (м, 4H), 3,78 (т, 2H, J=6,6 Гц), 3,52-3,44 (м, 1H), 2,88 (т, 2H, J=6,6 Гц), 2,85 (т, 2H, J=6,3 Гц). 478 0,55 12-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-4-меркаптобутан-1-ил))фосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,08 (дд, 1H, J=7,6, 2,0, Гц), 6,68 (дд, 1H, J=19,2, 4,5 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,11-4,89 (м, 1H), 4,49-4,41 (м, 1H), 4,41-4,21 (м, 2H), 4,19-4,08 (м, 4H), 3,68-3,56 (м, 1H), 2,89 (т, 1H, J=7,2 Гц), 1,85-1,52 (м, 8H), 1,21 (с, 19H). 686 1,58 12-2-3 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-метоксиэтил)дисульфанил)этил)
фосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,08 (дд, 1H, J=7,9, 2,0 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=19,8, 4,6 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,9, Гц), 5,12-4,90 (м, 1H), 4,51-4,26 (м, 7H), 3,78 (т, 4H, J=6,6 Гц), 3,31-3,80 (м, 1H, 3,36 (с, 6H), 3,03 (т, 4H, J=5,3 Гц), 2,93 (т, 4H, J=8,3 Гц). 642 1,10 12-2-4 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-(бензилокси)этил)дисульфанил)
этил)фосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,05 (дд, 1H, J=7,5, 1,7 Гц), 7,38-7,21 (м, 10H), 6,68 (дд, 1H, J=19,2, 4,6 Гц), 5,09-4,89 (м, 1H), 4,63 (с, 4H), 4,48-4,29 (м, 7H), 3,73 (т, 4H, J=5,9 Гц), 3,70-3,50 (м, 1H), 3,01-2,92 (м, 8H). 794 1,60

[0190] Пример 13-1

Первая стадия

Пивалоилхлорид (36 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата (100 мг), триэтиламина (68,7 мкл) и тетрагидрофурана (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К жидкой реакционной смеси при охлаждении льдом добавляли триэтиламин (137 мкл) и пивалоилхлорид (73 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и туда добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим перемешиванием в течение 30 минут, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-пивалоилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата.

МС (ESI m/z): 1082(M+H)

RT (мин): 2,33

[0191] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-пивалоилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата, полученного на первой стадии, и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли триэтиламин (2,0 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=94:6 до 70:30), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-пивалоилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата (1,7 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,07 (дд, 1H, J=7,3, 2,0 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=19,5, 4,3 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,11-4,90 (м, 1H), 4,51-4,26 (м, 11H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,05 (т, 4H, J=5,9 Гц), 2,99 (т, 4H, J=6,3 Гц), 1,20 (с, 18H).

МС (ESI m/z): 782(M+H)

RT (мин): 1,67

[0192] Пример 13-2

Соединения таблицы 13 и таблицы 14 получали по методике, аналогично примеру 13-1.

[0193]

Таблица 13 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-изобутироилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфат 1054 2,22 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-ацетоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфат 998 1,99

[0194]

Таблица 14 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 13-2-1 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-изобутироилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,07 (дд, 1H, J=7,9, 2,0 Гц), 6,69 (дт, 1H, J=19,5, 4,3 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,11-4,88 (м, 1H), 4,51-4,26 (м, 11H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,0 (т, 4H, J=0,3 Гц), 2,99 (т, 4H, J=6,8 Гц), 2,66-2,49 (м, 2H), 1,16 (д, 12H, J=7,3 Гц). 754 1,50 13-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-ацетоксиэтил)дисульфанил)этил)
фосфат ¹H-ЯМР (MeOD) δ: 8,08 (дд, 1H, J=7,9, 2,0 Гц), 6,69 (дт, 1H, J=19,2, 4,6 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,13-4,87 (м, 1H), 4,53-4,25 (м, 11H), 3,89-3,59 (м, 1H), 3,05 (т, 4H, J=6,3 Гц), 2,98 (т, 4H, J=6,6 Гц), 2,05 (с, 6H). 698 1,15

[0195] Пример 14-1

Первая стадия

(1) В атмосфере азота смесь S-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпропантиоата (57,8 мг) и метиленхлорида (1,0 мл) при охлаждении льдом добавляли к смеси фенилдихлорфосфата (58 мкл), триэтиламина (99 мкл) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали в течение 2 часов при охлаждении льдом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли метил-трет-бутиловый эфир (5,0 мл), и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-(((RS)-хлор(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата.

(2) В атмосфере азота 1,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (214 мкл) при -78°C добавляли к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)-тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (100 мг) и тетрагидрофурана (1,0 мл), которую затем перемешивали в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь S-(2-((хлор(фенокси)фосфорил)окси)этил)2,2-диметилпропантиоата, полученного выше в (1), и тетрагидрофурана (1,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 42 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата в виде неочищенного продукта.

МС (ESI m/z): 862(M+H)

RT (мин): 2,18

[0196] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата, полученного на первой стадии, и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 70:30), с получением S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата (1,7 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,08-7,99 (м, 1H), 7,46-7,21 (м, 5H), 6,73-6,62 (м, 1H), 5,89 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,37-5,04 (м, 1H), 4,55-4,32 (м, 3H), 4,31-4,20 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,19 (т, 2H, J=6,3 Гц), 1,24-1,15 (м, 9H).

МС (ESI m/z): 562(M+H)

RT (мин): 1,28

[0197] Пример 14-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 14-1.

S-(4-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)бутил)-2,2-диметилпропантиоат

МС (ESI m/z): 890(M+H)

RT (мин): 2,24

[0198] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 14-1.

S-(4-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)бутил)-2,2-диметилпропантиоат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,08-7,99 (м, 1H), 7,46-7,19 (м, 5H), 6,73-6,61 (м, 1H), 5,89 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,10-4,96 (м, 1H), 4,53-4,31 (м, 3H), 4,29-4,19 (м, 2H), 3,68-3,58 (м, 1H), 2,86 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,84-1,55 (м, 4H), 1,21 (с, 9H).

МС (ESI m/z): 590(M+H)

RT (мин): 1,38

[0199] Пример 15-1

Триэтиламин (775 мкл) при -78°C добавляли к смеси гидрохлорида этилового эфира L-фенилаланина (644 мг), оксихлорида фосфора (130 мкл) и метиленхлорида (5,6 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли метансульфонат 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (100 мг) и триэтиламин (775 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и туда добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, с последующей экстракцией хлороформом, и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 85:15), с получением бесцветного масла. Полученное в результате бесцветное масло очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты), с получением формиата ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-этоксикарбонил-2-фенилэтан-1-ил))фосфородиамидата (3,2 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,32 (д, 1H, J=7,6 Гц), 8,12 (с, 1H), 7,28-7,04 (м, 10H), 6,62-6,49 (м, 1H), 5,92 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,19-4,93 (м, 1H), 4,50-4,37 (м, 1H), 4,22-4,07 (м, 4H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,44-3,33 (м, 1H), 3,27-3,13 (м, 4H), 1,39-1,18 (м, 3H), 1,14-1,02 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 692(M+H)

RT (мин): 1,27

[0200] Пример 15-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично примеру 15-1.

Формиат ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-этоксикарбонил-3-метилбутан-1-ил))фосфородиамидат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,55-8,42 (м, 1H), 6,61-6,48 (м, 1H), 6,24-6,11 (м, 1H), 5,13-4,90 (м, 1H), 4,45-4,31 (м, 1H), 4,17 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 4,02 (кв, 2H, J=7,3 Гц), 3,96-3,76 (м, 4H), 3,42-3,32 (м, 1H), 1,92-1,75 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,60-1,45 (м, 4H), 1,35-1,09 (м, 6H), 1,01-0,91 (м, 6H), 0,91-0,76 (м, 6H).

МС (ESI m/z): 624(M+H)

RT (мин): 1,27

[0201] Пример 16-1

Первая стадия

В атмосфере азота триэтиламин (248 мкл) при -78°C добавляли к смеси оксихлорида фосфора (17 мкл) и метиленхлорида (0,9 мл), и затем туда добавляли смесь трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (50,0 мг) и метиленхлорида (0,9 мл), с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (76,8 мг) и метиленхлорида (1,7 мл), и затем перемешивали в течение 20 минут, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-бензилоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидата.

МС (ESI m/z): 964(M+H)

RT (мин): 2,05

[0202] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-бензилоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидата и метиленхлорида (0,5 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на основном силикагеле (хлороформ:метанол=94:6 до 86:14), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-бензилоксикарбонилэтан-1-ил))фосфордиамидата (6,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,88-7,82 (м, 1H), 7,39-7,18 (м, 12H), 6,53 (дд, 1H, J=17,8, 4,6 Гц), 6,01 (д, 1H, J=4,6 Гц), 5,79 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,16-4,81 (м, 7H), 4,36-4,25 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 1H), 3,99-3,76 (м, 3H), 3,52-3,24 (м, 1H), 1,33-1,21 (м, 6H).

МС (ESI m/z): 664(M+H)

RT (мин): 1,21

[0203] Пример 16-2

Соединения таблицы 15 и таблицы 16 получали по методике, аналогично примеру 16-1.

[0204]

Таблица 15 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-метоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат 812 1,72 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-трет-бутоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат 896 2,10 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-изопропоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат 868 1,97 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-дибензилфосфородиамидат 820 1,95

[0205]

Таблица 16 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 16-2-1 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-метоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,88 (дд, 1H, J=7,6, 1,7 Гц), 7,37-7,17 (м, 2H), 6,53 (дд, 1H, J=17,8, 4,6 Гц), 5,79 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,06-4,83 (м, 3H), 4,36-4,25 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 1H), 4,01-3,89 (м, 1H), 3,87-3,70 (м, 2H), 3,65-3,58 (м, 6H), 3,50-3,22 (м, 1H), 1,32-1,20 (м, 6H). 512 0,66 16-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-изопропоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,87 (дд, 1H, J=7,6, 1,7 Гц), 7,37-7,21 (м, 2H), 6,54 (дд, 1H, J=18,2, 5,0 Гц), 6,00 (д, 1H, J=4,5 Гц), 5,78 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,06-4,77 (м, 5H), 4,37-4,26 (м, 1H), 4,19-4,04 (м, 1H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,82-3,64 (м, 2H), 3,48-3,35 (м, 1H), 1,26 (д, 6H, J=7,3 Гц), 1,23-1,14 (м, 12H). 568 1,00 16-2-3 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-бис((1S)-1-трет-бутоксикарбонилэтан-1-ил))фосфородиамидат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,09 (дд, 1H, J=7,3, 2,0 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=19,2, 4,6 Гц), 5,93 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,10-4,84 (м, 1H), 4,49-4,39 (м, 1H), 4,28-4,05 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,60-3,49 (м, 1H), 1,48 (с, 18H), 1,40-1,32 (м, 6H). 596 1,19 16-2-4 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил N,N'-дибензилфосфородиамидат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,01 (дд, 1H, J=7,6, 1,7 Гц), 7,39-7,17 (м, 10H), 6,52 (дд, 1H, J=18,5, 4,6 Гц), 5,86 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,07-4,85 (м, 1H}, 4,41-4,31 (м, 1H), 4,16-3,95 (м, 6H), 3,49-3,39 (м, 1H). 520 1,02

[0206] Пример 17

N,N-диметиламинопиридин (1,7 мг) добавляли к смеси метансульфоната 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (50,0 мг), дифенилхлорфосфата (35 мкл) и пиридина (1,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, к жидкой реакционной смеси добавляли дифенилхлорфосфат (35 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли метанол (35 мкл), и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=90:10 до 81:19), с получением белого твердого вещества. Полученное в результате белое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты), с получением формиата ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилдифенилфосфата (2,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,12 (с, 1H), 7,89-7,71 (м, 1H), 7,39-7,10 (м, 12H), 7,06-6,93 (м, 1H), 6,68-6,49 (м, 1H), 5,94-5,77 (м, 1H), 5,19-4,88 (м, 1H), 4,50-4,22 (м, 3H), 3,72-3,59 (м, 1H).

МС (ESI m/z): 494(M+H)

RT (мин): 1,08

[0207] Пример 18

28% раствор метоксид натрия/метанол (15,0 мл) добавляли к суспензии (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (50,0 мг) в метаноле (1,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (30 мкл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 70:30), с получением ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-ди-трет-бутилфосфата (28,8 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,92-7,87 (м, 1H), 7,33-7,21 (м, 2H), 6,53 (дд, 1H, J=17,1, 5,1 Гц), 6,06 (д, 1H, J=4,8 Гц), 5,78 (д, 1H, J=7,2 Гц), 5,08-4,86 (м, 1H), 4,36-4,25 (м, 1H), 4,25-4,14 (м, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 1,43 (с, 18H).

МС (ESI m/z): 454(M+H)

RT (мин): 0,93

[0208] Пример 19-1

Смесь ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилдигидрофосфата (100 мг), 2-((этилкарбамоил)тио)этил-4-метилбензолсульфоната (445 мг), N,N-диизопропилэтиламина (250 мкл) и N,N-диметилформамида (1,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=86:14 до 39:61), с получением S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этил)этилкарбамотиоата (2,9 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,30 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,56 (дд, 1H, J=13,2, 5,3 Гц), 5,98 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,11-4,87 (м, 1H), 4,49-4,38 (м, 1H), 4,19-4,07 (м, 2H), 4,04-3,91 (м, 2H), 3,57-3,41 (м, 1H), 3,27-3,07 (м, 4H), 1,10 (т, 3H, J=7,3 Гц).

МС (ESI m/z): 473(M+H)

RT (мин): 0,56

[0209] Пример 19-2

Соединения таблицы 17 получали по методике, аналогично примеру 19-1.

[0210]

Таблица 17 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 19-2-1 S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этил)
изопропилкарбамотиоат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,31 (дд, 1H, J=7,9, 1,3 Гц), 6,55 (дд, 1H, J=12,5, 5,3 Гц), 5,98 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,10-4,88 (м, 1H), 4,48-4,33 (м, 1H), 4,18-4,06 (м, 2H), 4,03-3,88 (м, 3H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,11 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,12 (д, 1H, J=6,6 Гц). 487 0,63 19-2-2 S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этил)
циклогексилкарбамотиоат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,31 (дд, 1H, J=7,3, 1,3 Гц), 6,55 (дд, 1H J=13,2, 5,3 Гц), 5,98 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,11-4,90 (м, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 4,17-4,05 (м, 2H), 4,03-3,91 (м, 2H), 3,78-3,51 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,11 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,94-1,52 (м, 4H), 1,44-1,06 (м, 6H). 527 0,83

[0211] Пример 20-1

Первая стадия

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (100 мг), 2-цианоэтилоктадецилдиизопропилфосфорамидита (314 мг), 1H-тетразола (100 мг) и метиленхлорида (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После выстаивания в течение 14,5 часов, туда при -78°C добавляли мета-хлорнадбензойную кислоту (60,0 мг), с последующим повышением температуры до -10°C в течение 1,5 часов и перемешиванием в течение 1 часа. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали метиленхлоридом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, 10% водным раствором бисульфита натрия и водой, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=57:43 до 0:100), с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((RS)-(2-цианоэтокси)(октадецилокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (41,0 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 855(M+H)

RT (мин): 2,64

[0212] Вторая стадия

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((RS)-(2-цианоэтокси)(октадецилокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (41,0 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. После выстаивания в течение 12 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли ацетон, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением аммонийной соли ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилоктадецилгидрофосфата (13,8 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,99 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,43-6,89 (м, 4H), 6,44 (дд, 1H, J=12,9, 5,6 Гц), 5,79 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,06-4,78 (м, 1H), 4,32-4,20 (м, 1H), 4,01-3,78 (м, 2H), 3,71-3,57 (м, 2H), 3,50-3,17 (м, 1H), 1,56-1,37 (м, 2H), 1,37-1,12 (м, 30H), 0,92-0,78 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 594(M+H)

RT (мин): 2,12

[0213] Пример 20-2

Соединения таблицы 18 и таблицы 19 получали по методике, аналогично примеру 20-1.

[0214]

Таблица 18 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((RS)-(2-цианоэтокси)(((RS)-2-этилгексил)окси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоат 715 1,83 (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((RS)-(2-цианоэтокси)(додецилокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоат 771 2,20

[0215]

Таблица 19 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 20-2-1 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил((RS)-2-этилгексил)гидрофосфат ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,98-7,73 (м, 1H), 7,98 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,51-6,98 (м, 3H), 6,46 (дд, 1H, J=13,9, 5,3 Гц), 6,79 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,08-4,80 (м, 1H), 4,35-4,19 (м, 1H), 4,11-3,82 (м, 2H), 3,71-3,59 (м, 2H), 3,59-3,11 (м, 1H), 1,54-1,12 (м, 8H), 0,95-0,71 (м, 6H). 454 0,98 20-2-2 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилдодецилгидрофосфат ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,98 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,52-6,90 (м, 4H), 6,48 (дд, 1H, J=14,5, 4,5 Гц), 5,80 (д, 1H, J=7,5 Гц), 5,10-4,79 (м, 1H), 4,36-4,22 (м, 1H), 4,13-3,89 (м, 2H), 3,82-3,71 (м, 2H), 3,58-3,20 (м, 1H), 1,60-1,47 (м, 2H), 1,35-1,17 (м, 18H), 0,90-0,81 (м, 3H). 510 1,42

[0216] Пример 21-1

Смесь N,N'-дициклогексилсарбодиимида (90,0 мг) и трет-бутилового спирта (1,0 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилдигидрофосфата (100 мг), гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (126 мг), триэтиламина (82 мкл), трет-бутилового спирта (4,0 мл) и воды (1,0 мл), которую затем перемешивали в течение 4 часов при нагревании с кипячением с обратным холодильником. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=50:50 до 25:75), с получением (2S)-бензил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноата (62,3 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,30 (д, 1H, J=7,3 Гц), 7,46-7,22 (м, 5H), 6,60-6,43 (м, 1H), 5,97 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,34-4,99 (м, 3H), 4,51-4,31 (м, 1H), 4,18-3,87 (м, 3H), 3,66-3,50 (м, 1H), 1,46 (д, 3H, J=6,6 Гц).

МС (ESI m/z): 503(M+H)

RT (мин): 0,79

[0217] Пример 21-2

Соединения таблицы 20 получали по методике, аналогично примеру 21-1.

[0218]

Таблица 20 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 21-2-1 (2S)-трет-бутил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,29 (дд, 1H, J=7,3, 1,3 Гц), 6,55 (дд, 1H, J=13,2, 5,3 Гц), 5,98 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,08-4,83 (м, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 4,07-3,97 (м, 2H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,46-3,37 (м, 1H), 1,49-1,43 (м, 12H). 469 0,74 21-2-2 (2S)-метил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноат ¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,34-8,29 (м, 1H), 6,59-6,53 (м, 1H), 6,03 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,11-4,82 (м, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,94-3,86 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,50-3,38 (м, 1H), 1,46 (д, 3H, J=7,3 Гц). 427 0,51

[0219] Пример 22

Смесь (2S)-метил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропаноата (10,0 мг), воды (100 мкл) и триэтиламина (100 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 11,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли ацетон, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением триэтиламинной соли (2S)-2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)амино)пропановой кислоты (4,3 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 413(M+H)

RT (мин): 0,39

[0220] Пример 23-1

Первая стадия

Дифенилхлорфосфат (142 мкл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилгидрофосфоната (214 мг), 2-аминопиридина (64,0 мг), пиридина (340 мкл) и метиленхлорида (3,4 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Туда добавляли смесь йода (96,0 мг), пиридина (3,4 мл) и воды (308 мкл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 минут. Туда добавляли водный раствор бисульфита натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0,5% раствор триэтиламинхлороформ:метанол=100:0 до 50:50), с получением бесцветного масла. Полученное в результате бесцветное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0,5% триэтиламин/хлороформ:метанол=100:0 до 70:30), с получением триэтиламинной соли ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилгидро(пиридин-2-ил))фосфорамидата (213 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 718(M+H)

RT (мин): 1,40

[0221] Вторая стадия

Трифторуксусную кислоту (2,0 мл) добавляли к смеси ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метилгидро(пиридин-2-ил))фосфорамидата (213 мг) и метиленхлорида (2,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0,5% триэтиламин/хлороформ:метанол=100:0 до 0:100), с получением триэтиламинной соли ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилгидро(пиридин-2-ил)фосфорамидата (29,5 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,05-7,96 (м, 1H), 7,92-7,84 (м, 1H), 7,54-7,44 (м, 1H), 7,39-7,14 (м, 3H), 6,96-6,79 (м, 1H), 6,72-6,61 (м, 1H), 6,49-6,36 (м, 1H), 6,33-6,15 (м, 1H), 5,79-5,70 (м, 1H), 5,01-4,73 (м, 1H), 4,31-4,16 (м, 1H), 4,04-3,75 (м, 2H), 3,38-3,25 (м, 1H), 3,07-2,93 (м, 6H), 1,22-1,12 (м, 9H).

МС (ESI m/z): 418(M+H)

RT (мин): 0,31

[0222] Пример 23-2

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 23-1.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил))метилгидро(пиридин-2-ил))фосфорамидат

МС (ESI m/z): 718(M+H)

RT (мин): 1,29

[0223] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 23-1.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метилгидро(пиридин-3-ил))фосфорамидат

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,29-8,22 (м, 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,47-7,40 (м, 1H), 7,34-7,14 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,79-6,71 (м, 1H), 6,48-6,35 (м, 1H), 6,34-6,23 (м, 1H), 5,80-5,71 (м, 1H), 5,05-4,75 (м, 1H), 4,29-4,15 (м, 1H), 3,96-3,73 (м, 2H), 3,31-3,24 (м, 1H), 3,12-2,91 (м, 6H), 1,24-1,09 (м, 9H).

МС (ESI m/z): 418(M+H)

RT (мин): 0,26

[0224] Пример 24-1

Первая стадия

1H-тетразол (28,0 мг) добавляли к смеси (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфино)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (203 мг), (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-гидроксиэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (79,0 мг) и ацетонитрила (4,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли 1H-тетразол (28,0 мг), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь йода (103 мг), пиридина (2,0 мл) и воды (200 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли водный раствор бисульфита натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 90:10), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-(бензоилокси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (49,0 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 977(M+H)

RT (мин): 1,45

[0225] Вторая стадия

Смесь (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-(бензоилокси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (49,0 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и 40 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли воду, и водный слой три раза промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением аммонийной соли ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил(2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил))окси)этилгидрофосфата в виде белого твердого вещества (27,3 мг).

¹H-ЯМР (D₂O) δ: 8,29 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,34-6,28 (м, 1H), 6,01 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,18-4,93 (м, 1H), 4,41-4,30 (м, 2H), 4,09-3,95 (м, 5H), 3,81-3,76 (м, 2H), 3,62-3,54 (м, 1H), 3,44-3,16 (м, 5H).

МС (ESI m/z): 548(M+H)

RT (мин): 0,26

[0226] Пример 24-2

Первая стадия

1H-тетразол (9,5 мг) добавляли к смеси (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-((((2-цианоэтокси)(диизопропиламино)фосфино)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата (68,0 мг), (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (33,0 мг) и ацетонитрила (1,4 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли смесь йода (35,0 мг), пиридина (680 мкл) и воды (68 мкл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 90:10), с получением (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-(бензоилокси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (36,0 мг) в виде бесцветного масла.

МС (ESI m/z): 1069(M+H)

RT (мин): 1,56

[0227] Вторая стадия

Смесь (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-((2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-(бензоилокси)-4-фтортетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-цианоэтокси)фосфорил)окси)этил)дисульфанил)этокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (36,0 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов и 40 минут. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли воду, и водный слой три раза промывали этилацетатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% ацетонитрильный раствор муравьиной кислоты), с получением формиата ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил(2-((2-(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил))окси)этил)дисульфанил)этил)гидрофосфата (7,6 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (D₂O) δ: 8,52 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,31-6,25 (м, 1H), 6,16 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,23-4,99 (м, 1H), 4,41-4,29 (м, 2H), 4,13-4,00 (м, 5H), 3,91-3,76 (м, 2H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,47-3,12 (м, 5H), 2,95-2,84 (м, 4H).

МС (ESI m/z): 640(M+H)

RT (мин): 0,51

[0228] Пример 25

Первая стадия

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-2-((фосфоноокси)метил)тетрагидротиофен-3-ил)бензоата (43,3 мг), 1-хлорэтилдиэтилкарбамата (280 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,60 мл) и N,N-диметилформамида (0,9 мл) перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К жидкой реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((1-((диэтилкарбамоил)окси)этокси)(гидрокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата.

МС (ESI m/z): 693(M+H)

RT (мин): 1,24

[0229] Вторая стадия

Смесь (2R,3S,4S,5R)-5-(4-бензамидо-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-2-(((1-((диэтилкарбамоил)окси)этокси)(гидрокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтортетрагидротиофен-3-ил)бензоата, полученного на первой стадии, и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 20:80), с получением 1-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(гидрокси)фосфорил)окси)этилдиэтилкарбамата (21,7 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,40-8,19 (м, 1H), 6,63-6,46 (м, 1H), 6,46-6,32 (м, 1H), 6,14-5,99 (м, 1H), 5,13-4,88 (м, 1H), 4,48-4,34 (м, 1H), 4,22-4,05 (м, 2H), 3,56-3,43 (м, 1H), 3,43-3,23 (м, 4H), 1,53 (д, 3H, J=5,3 Гц), 1,36-1,27 (м, 6H).

МС (ESI m/z): 485(M+H)

RT (мин): 0,72

[0230] Пример 26-1

Первая стадия

В атмосфере азота при -78°C по каплям добавляли 2,0 моль/л раствор трет-бутил-магний-хлорид/тетрагидрофуран (450 мкл) к смеси трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамата (168 мг) и тетрагидрофурана (17 мл), которую затем перемешивали в течение 15 минут. К жидкой реакционной смеси при -78°C добавляли смесь 2-(4-нитрофенокси)-1,3,2-диоксафосфинан-2-оксида (389 мг) и тетрагидрофурана (3,0 мл), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К жидкой реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=20:80 до 80:20), с получением 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(((2- оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (204 мг) в виде коричневого масла.

МС (ESI m/z): 682(M+H)

RT (мин): 1,70

[0231] Вторая стадия

Смесь 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-(((2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (204 мг) и трифторуксусной кислоты (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и образовавшийся в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=100:0 до 80:20), с получением 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(((2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она (47,0 мг) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,90-7,88 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 6,59-6,53 (м, 1H), 6,12 (д, 1H, J=4,6 Гц), 5,81-5,78 (м, 1H), 5,10-4,85 (м, 1H), 4,45-4,31 (м, 6H), 4,22-4,11 (м, 1H), 3,56-3,47 (м, 1H), 2,14-1,79 (м, 2H).

МС (ESI m/z): 382(M+H)

RT (мин): 0,49

[0232] Пример 26-2

Соединения таблицы 21 и таблицы 22 получали по методике, аналогично примеру 26-1.

[0233]

Таблица 21 R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) R Название соединения МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-((((1RS,4R)-2-оксидо-4-фенил-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он 758 1,83 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-((((RS)-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он 730 1,87 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-5-((((1RS,4RS)-4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтортетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он 792 1,92 4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-1-((2R,3S,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3-фтор-5-((((RS)-8-метокси-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он 760 1,85

[0234]

Таблица 22 Пример № R Название соединения ¹H-ЯМР МС
(ESI m/z)
(M+H) RT
(мин) 26-2-1 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-((((2RS,4R)-2-оксидо-4-фенил-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,11 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,46-7,38 (м, 6H), 7,33-7,23 (м, 2H), 6,47-6,39 (м, 1H), 6,06-6,01 (м, 1H), 5,91 (д, 1H, J=8,1 Гц), 5,11-4,91 (м, 1H), 4,31-4,26 (м, 1H), 4,18-4,16 (м, 1H), 4,06-3,85 (м, 3H), 3,17-3,09 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,28-2,15 (м, 1H), 1,91-1,85 (м, 1H). 458 0,99 26-2-2 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-5-((((2RS,4RS)-4-(3-хлорфенил)-2-оксидо-1,3,2-диоксафосфинан-2-ил))окси)метил)-3-фтор-4-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,92-7,84 (м, 1H), 7,53-7, 38 (м, 4H), 7,1 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,56 (дд, 1H, J=18,0, 4,8 Гц), 6,12 (д, 1H, J=4,6 Гц), 5,76-5,73 (м, 2H), 5,07-4,87 (м, 1H), 4,63-4,17 (м, 5H), 3,51-3,48 (м, 1H), 2,31-2,12 (м, 2H). 492 0,93 26-2-3 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-((((RS)-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,83-7,76 (м, 1H), 7,43-7,13 (м, 6H), 6,54-6,51 (м, 1H), 6,11 (д, 1H, J=4,6 Гц), 5,73 (т, 1H, J=7,9 Гц), 5,57-5,50 (м, 2H), 5,00-4,90 (м, 1H), 4,50-4,28 (м, 3H), 3,52-3,48 (м, 1H). 430 0,78 26-2-4 4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-((((RS)-8-метокси-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-он ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,96-7,91 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,19-7,07 (м, 2H), 6,83 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,51-6,48 (м, 1H), 6,14-6,13 (м, 1H), 5,83 (т, 1H, J=6,8 Гц), 5,68-5,45 (м, 2H), 5,12-4,86 (м, 1H), 4,54-4,41 (м, 1H), 4,34-4,19 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,54-3,46 (м, 1H). 460 0,78

[0235] Пример 27

Первая стадия

Смесь N-(1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (920 мг), 2-цианоэтил N,N,N',N'-тетраизопропилфосфородиамидита (800 мг), 1H-тетразола (530 мг) и метиленхлорида (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 20 минут. К жидкой реакционной смеси при -40°C добавляли смесь мета-хлорнадбензойной кислоты (618 мг) и метиленхлорида (10,0 мл), и затем перемешивали в течение 2 часов. В жидкую реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 10% водный раствор бисульфита натрия, и затем экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли смесь гексана и этилацетата (=1/1), и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением N-(1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-2-(2-цианоэтокси)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (580 мг) в виде белого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 481(M+H)

RT (мин): 1,02, 1,05

[0236] Вторая стадия

Смесь N-(1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-2-(2-цианоэтокси)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (580 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (10,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением N-(1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (467 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МС (ESI m/z): 428(M+H)

RT (мин): 0,74

[0237] Третья стадия

Смесь N-(1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))бензамида (350 мг) и 7,0 моль/л раствора аммиак/метанол (4,0 мл) перемешивали при 40°C в течение 4 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением 4-амино-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))пиримидин-2(1H)-она (265 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,05 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,72-6,60 (м, 1H), 5,98 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,33-5,04 (м, 1H), 4,83-4,65 (м, 1H), 4,41-4,21 (м, 2H), 3,57-3,39 (м, 1H).

МС (ESI m/z): 324(M+H)

RT (мин): 0,21, 0,26

[0238] Пример 28

Оксалилхлорид (20 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 4-амино-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))пиримидин-2(1H)-она (20,0 мг), триметилфосфата (1,0 мл), N,N-диметилформамида (10 мкл) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали в течение 40 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли изопропиловый спирт (2,0 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 40 минут и давали возможность выстаиваться в течение 12 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли метиленхлорид, и не растворившиеся вещества отделяли фильтрованием. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли воду, и затем экстрагировали метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диизопропиловый эфир, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением 4-амино-1-((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-изопропокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))пиримидин-2(1H)-она (3,4 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,08-8,02 (м, 1H), 6,75-6,68 (м, 1H), 5,97 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,47-5,19 (м, 1H), 5,14-4,99 (м, 1H), 4,82-4,70 (м, 1H), 4,70-4,56 (м, 2H), 3,84-3,71 (м, 1H), 1,37 (д, 6H, J=5,9 Гц).

МС (ESI m/z): 366(M+H)

RT (мин): 0,71

[0239] Пример 29-1

Оксалилхлорид (40 мкл) при охлаждении льдом добавляли к смеси 4-амино-1-((4aR,6R,7S,7aS)-7-фтор-2-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-6-ил))пиримидин-2(1H)-она (20,0 мг), триметилфосфата (1,0 мл), N,N-диметилформамида (10 мкл) и метиленхлорида (1,0 мл), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и 20 минут. Жидкую реакционную смесь при охлаждении льдом добавляли к смеси гидрохлорида бензилового эфира L-аланина (20,0 мг), N,N-диизопропилэтиламина (200 мкл) и метиленхлорида (2,0 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов и 40 минут. К жидкой реакционной смеси добавляли воду, и затем экстрагировали метиленхлоридом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. К образовавшемуся в результате остатку добавляли диизопропиловый эфир, и выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрованием, с получением (2S)-бензил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноата (6,7 мг) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,07-8,01 (м, 1H), 7,41-7,30 (м, 5H), 6,73-6,66 (м, 1H), 5,97 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,40-5,11 (м, 3H), 5,02-4,91 (м, 1H), 4,63-4,47 (м, 2H), 4,04-3,89 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 1,39 (д, 3H, J=5,9 Гц).

МС (ESI m/z): 485(M+H)

RT (мин): 1,00

[0240] Пример 29-2

Следующее соединение получали по методике, аналогично примеру 29-1.

(2S)-изопропил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 8,05 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,97 (д, 1H, J=7,6 Гц), 5,42-5,15 (м, 1H), 5,06-4,91 (м, 2H), 4,65-4,52 (м, 2H), 3,95-3,81 (м, 1H), 3,70-3,56 (м, 1H), 1,41-1,32 (м, 3H), 1,32-1,20 (м, 6H).

МС (ESI m/z): 437(M+H)

RT (мин): 0,81

[0241] Сравнительный пример 1

Следующее соединение получали согласно способу, описанному в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 52, pp 1531-1542, 2014,

(2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3R,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 7,57-7,45 (м, 1H), 7,39-7,26 (м, 6H), 7,26-7,14 (м, 3H), 6,28-6,17 (м, 1H), 5,89-5,78 (м, 1H), 5,19-5,07 (м, 2H), 4,50-4,38 (м, 1H), 4,38-4,26 (м, 1H), 4,26-4,10 (м, 1H), 4,10-3,94 (м, 2H), 1,39-1,32 (м, 3H).

МС (ESI m/z): 581(M+H)

RT (мин): 1,14

[0242] Сравнительный пример 2

Следующее соединение получали согласно способу, описанному в Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, Vol. 24, Nos. 10 to 12, pp 1635 to 1649, 2005.

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 7,81 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,26-6,20 (м, 1H), 5,88 (д, 1H, J=7,3 Гц), 4,46-4,23 (м, 2H), 4,21-4,07 (м, 6H), 4,04-3,99 (м, 1H), 3,22-3,09 (м, 4H), 1,26-1,18 (м, 18H).

МС (ESI m/z): 612(M+H)

RT (мин): 1,31

[0243] Сравнительный пример 3

Следующее соединение получали согласно способу, описанному в Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 17, № 17, pp 6340 to 6347, 2009.

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 7,82-7,68 (м, 1H), 7,45-7,32 (м, 2H), 7,28-7,18 (м, 3H), 6,27-6,19 (м, 1H), 5,84-5,73 (м, 1H), 4,58-4,30 (м, 2H), 4,29-4,08 (м, 4H), 4,06-3,99 (м, 1H), 3,23-3,12 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 9H).

МС (ESI m/z): 544(M+H)

RT (мин): 1,16

[0244] Сравнительный пример 4

Первая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично ссылочному примеру 1.

трет-бутил трет-бутоксикарбонил(1-((2R,4S,5R)-4-((трет-бутоксикарбонил)окси)-3,3-дифтор-5-(гидроксиметил)-тетрагидрофуран-2-ил))-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-ил))карбамат

МС (ESI m/z): 564(M+H)

RT (мин): 1,72

[0245] Вторая стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично второй стадии примера 11.

((2R,3S,5R)-5-(4-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-3-((трет-бутоксикарбонил)окси)-4,4-diфтортетрагидрофуран-2-ил))метилдигидрофосфат

МС (ESI m/z): 644(M+H)

RT (мин): 1,35

[0246] Третья стадия

Следующее соединение получали по методике, аналогично первой стадии примера 11.

((2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил))метил-бис(пивалоилоксиметил)фосфат

¹H-ЯМР (CD₃OD) δ: 7,61 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,31-6,21 (м, 1H), 5,95 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,73-5,63 (м, 4H), 4,53-4,32 (м, 1H), 4,30-4,14 (м, 1H), 4,13-4,03 (м, 1H), 1,26-1,18 (м, 18H).

МС (ESI m/z): 572(M+H)

RT (мин): 1,20

[0247] Пример тестирования

Тест на ингибирование роста гемцитабин-резистентных клеток

Штаммы гемцитабин-резистентной клеточной линии рака поджелудочной железы Capan-1 (ATCC Number: HTB-79) конструировали согласно способу, описанному в Neoplasia, Vol. 12, pp 807-817, 2010, и подвергали тестированию на ингибирование роста клеток соединениями по настоящему изобретению и соединениями сравнительного примера. Тест на ингибирование роста клеток проводили согласно способу, описанному ниже.

Для целей измерения индуцированного соединением роста ингибирования, количественно оценивали общее число клеток на основе общей концентрации клеточного АТФ с помощью реагента CellTiter Glo (Promega Corporation), использующего люциферазу светлячка. Capan-1 суспендировали в IMDM среде (Life Technologies, Inc.), содержащей пенициллин/стрептомицин (пенн/стреп) и 20% FBS, и доводили плотность клеток до 33333 клеток/мл. 90 мкл (3000 клеток/лунка) суспендированных клеток высевали в 96-луночный планшет (Corning Inc.).

Данные клетки подвергали общему культивированию в стандартных условиях роста клеток (37°C, 5% СО₂) в течение 24 часов. К клеткам добавляли 10 мкл серийно разведенных соединений или 0,1% ДМСО (растворитель контроль), и затем подвергали пролиферативному культивированию в стандартных условиях клеточного роста (37°C, 5% СО₂) в течение 72 часов. Для целей измерения общего клеточного роста, в соответствии с инструкциями CellTiter Glo, в каждую лунку добавляли равный объем реакционной жидкости CellTiter Glo и затем количественно оценивали число импульсов люминесценции (относительная световая единица, RLU). Значение IC₅₀ ингибирования роста соответствует концентрации соединения в жидкости, вызывающей 50% ингибирование общего клеточного роста в контрольном растворителе ДМСО, до тех пор, когда сигнал RLU, проявляемый контрольным растворителем ДМСО спустя 72 часа культивирования, определяется как 0% ингибирование. Каждую точку данных получали из дубликатов образцов.

IC₅₀ вычисляли следующим способом.

Результаты тестирования обработанных веществом групп наносили на график, откладывая логарифм концентрации обработанных клеток (нмоль/л) на оси X, и откладывая степень ингибирования клеточного роста (%) на оси Y. Между ними получали прямую линию, соединяющую две ближайшие точки со степенью ингибирования роста клеток Y=50 (%), и рассчитывали концентрацию, ингибирующую 50% клеточный рост (значение IC₅₀), как определено выше прямой линией.

Что касается результатов вещества контрольной группы, значение IC₅₀ определяли таким же самым методом.

Значения IC₅₀ рассчитывали по результатам в трех повторах, и определяли среднее значение и стандартное отклонение. Результаты приведены в таблице ниже.

[0248] Стандарты оценки

+++ 2 мкмоль/л>IC₅₀ ++ 5 мкмоль/л>IC₅₀≥2 мкмоль/л + 15 мкмоль/л>IC₅₀≥5 мкмоль/л - IC₅₀≥15 мкмоль/л

[0249]

Таблица 23 № примера Ингибирующая рост активность
IC₅₀ (мкмоль/л) № примера Ингибирующая рост активность
IC₅₀ (мкмоль/л) № Сравнительного примера Ингибирующая рост активность
IC₅₀ (мкмоль/л) 1-1 +++ 7-1 + 1 - 1-2-5 +++ 7-3-1 + 2 - 2-2 + 7-3-2 + 3 - 3-1 + 7-3-3 + 4 - 3-2 + 8 +++ 4-1 ++ 9-1 ++ 4-2 + 9-2-1 ++ 5-2-1 + 10-1 ++ 5-2-2 + 10-2 ++ 5-2-3 + 11-1-2 + 5-2-4 ++ 11-2-2 ++ 5-2-5 ++ 12-1 + 5-2-6 + 12-2-4 +++ 5-2-7 + 13-1 ++ 5-2-8 + 13-2-1 ++ 5-2-9 + 13-2-2 + 6-1 + 14-1 ++ 6-2-1 + 14-2 + 6-2-2 + 26-2-3 ++ 6-2-3 + 26-2-4 + 6-2-4 + 29-1 ++ 29-2 ++

[0250] Соединения по настоящему изобретению обладают превосходной активностью ингибирования клеточного роста штаммов гемцитабин-резистентных опухолевых клеток.

Промышленная применимость

[0251] Производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению обладают превосходной активностью ингибирования роста опухолевых клеток, и полезно в качестве средства для лечения опухоли. Кроме того, производное тионуклеозида или его соль по настоящему изобретению обладают превосходной активностью ингибирования роста опухолевых клеток, которые приобрели резистентность к гемцитабину, и полезно в качестве средства для лечения опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину.

Настоящее изобретение относится к производному тионуклеозида, представленному общей формулой [1]:

, где в R¹, R² и R³ имеют значения указанные в формуле изобретения, или его соль. Также предоставлена фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли, содержащая эффективное количество указанного выше производного тионуклеозида или его соли. Технический результат – предоставление производного тионуклеозида, проявляющего превосходный эффект ингибирования роста гемцитабин-резистентных клеток, и фармацевтической композиции, его содержащей, проявляющей превосходную лекарственную эффективность против опухоли, которая приобрела резистентность к гемцитабину. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 24 табл., 55 пр.

1. Производное тионуклеозида, представленное общей формулой [1]:

где в данной формуле

R¹ представляет собой гидроксильную группу, замещенную C_1-20алкоксигруппу, замещенную арилоксигруппу или замещенную аминогруппу;

R² представляет собой C_1-20алкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, или замещенную аминогруппу; или

R¹ и R² вместе с атомом фосфора, с которым они связаны, могут образовывать 5-10-членное кислород-фосфорсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; и R³ представляет собой атом водорода; или

R² и R³ вместе с атомом фосфора, с которым связан R², атомом кислорода, метиленом, двумя атомами углерода, составляющими тетрагидротиофеновое кольцо, и атомом кислорода, с которым связан R³, могут образовывать 6-10-членное кислород-фосфорсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным; где

C_1-20алкоксигруппа, арилоксигруппа и аминогруппа могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из групп заместителей A и В:

группа заместителей A:

атом галогена; цианогруппа; C_1-6алкильная группа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; C_1-6алкилдисульфанильная группа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B; C_1-6алкоксигруппа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B; C_1-6алкоксикарбонилоксигруппа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B; арильная группа; гетероциклическая оксигруппа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B; ацилоксигруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; ацилтиогруппа, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей B; аминокарбонилоксигруппа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B; и аминокарбонилтиогруппа, которая замещена одним заместителем, выбранным из группы заместителей B;

группа заместителей B:

атом галогена; гидроксильная группа; карбоксильная группа; C_1-6алкильная группа; C_3-8циклоалкильная группа; C_1-6алкоксигруппа; C_1-6алкоксикарбонильная группа; C_3-8циклоалкоксикарбонильная группа; ар-C_1-6алкоксикарбонильная группа; арильная группа; арилоксигруппа; гетероциклическая оксигруппа, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из гидроксильной группы и гидроксиметильной группы; и ацилоксигруппа, где

гетероциклическая группа представляет собой моноциклическую, бициклическую, спиро- или мостиковую гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода или атом серы в качестве гетероатома,

или его соль.

2. Производное тионуклеозида по п.1, где R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

3. Производное тионуклеозида по любому из пп.1, 2, где R¹ представляет собой гидроксильную группу, C_1-6алкоксигруппу, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; и R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или аминогруппу, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

4. Производное тионуклеозида по любому из пп.1-3, где R¹ представляет собой арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и R² представляет собой аминогруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, или

R¹ представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A, и R² представляет собой C_1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей A; или его соль.

5. Производное тионуклеозида по п.1, где производное тионуклеозида представляет собой соединение, выбранное из:

(2S)-бензил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-циклобутил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

(2S)-метил 2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(4-йодфенокси)фосфорил)амино)пропаноата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пивалоил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-изобутирил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(S-пропионил-2-меркаптоэтан-1-ил))фосфата,

(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(2-(пивалоилтио)этокси)фосфорил)окси)метилпивалата,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(((изопропоксикарбонил)окси)метокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(пивалоилоксиметил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-(бензилокси)этил)дисульфанил)этил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-пивалоилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата,

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метил-бис(2-((2-изобутироилоксиэтил)дисульфанил)этил)фосфата,

S-(2-(((RS)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил))метокси)(фенокси)фосфорил)окси)этил)-2,2-диметилпропантиоата,

4-амино-1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-((((RS)-2-оксидо-4H-бензо[d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))окси)метил)тетрагидротиофен-2-ил))пиримидин-2(1H)-она,

(2S)-бензил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноата и

(2S)-изопропил 2-(((2RS,4aR,6R,7S,7aS)-6-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил))-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4H-тиено[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил))амино)пропаноата; или их соли.

6. Фармацевтическая композиция для применения при лечении опухоли, содержащая эффективное количество производного тионуклеозида или его соли по любому из пп.1-5.

7. Фармацевтическая композиция по п.6 для применения при лечении рака легких, рака пищевода, рака желудка, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака матки, остеосаркомы, меланомы, лейкоза, множественной миеломы или злокачественной лимфомы.