Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ингибирующим HCV химическим соединениям, фармацевтическим композициям и к их применениям.
Уровень техники
Вирус гепатита C (HCV) является основным патогеном, который вызывает не-A не-B гепатит. Инфекция HCV может давать начало хроническим заболеваниям печени, таким как цирроз печени и карцинома печени. Поскольку согласно оценке 3-5% мировой популяции инфицированы HCV, инфекция HCV считается актуальной проблемой состояния здоровья человека (Lavanchy et al., J. Viral Hepatitis, 1999, 6, 35-47; Alter et al., J. Hepatology 1999, 31, 88-91; Alberti et al., J. Hepatology 1999, 31, 17-24).
HCV представляет собой одноцепочечный РНК-вирус семейства Flaviviridae. Он содержит нуклеокапсидный белок (C), белки оболочки (E1 и E2) и некоторые неструктурные белки (NS1, NS2, NS3, NS4a, NS5a и NS5b). Ряд ферментов и белковых доменов вируса могут быть мишенью новых лекарственных средств. NS5a HCV является новейшей и наиболее перспективной мишенью. NS5A структурно состоит из 3 независимых характерных фрагментов, и функции этих ферментов все еще изучаются. В настоящее время фармацевтическими компаниями быстро и детально проводятся исследования применения многочисленных ингибиторов NS5A.
Обнаружена группа химических соединений, которая может эффективно ингибировать репликацию РНК HCV путем нацеливания на NS5A. Биохимические исследования указывают на то, что молекулярные ингибиторы NS5A могут прямо связываться с полипептидом NS5A. Это было показано с помощью устойчивого к лекарственным средствам мутанта фрагмента I полипептидной цепи NNS5A.
Белок NS5A представляет собой полифункциональный белок в формах, имеющих фосфорилированные (p56) и гиперфосфорилированные (p58) экспонированные группы. Фосфорилирование NS5A вовлечено во множество аспектов регуляции репликации HCV. Даже несмотря на то, что точный ингибиторный механизм данных химических соединений все еще неясен, было подтверждено, что они могут ингибировать гиперфосфорилирование NS5A. Ингибиторы NS5A нарушают гиперфосфорилирование без влияния на базовое фосфорилирование в C-концевой области NS5A. Активность этих ингибиторов не зависит от характерных фрагментов II и III NS5A и полностью отличается от активности ингибиторов, которые блокируют гиперфосфорилированные киназы NS5A; их активность согласуется с активностью ингибиторов NS5A, участок связывания которых находится в N-концевой области.
Более того, ингибиторы NS5A могут вызывать накопление промежуточных полибелков, что указывает на то, что связывание этих ингибиторов с NS5A является приоритетным относительно полибелкового комплекса. Эксперименты продемонстрировали, что ингибиторы NS5A изменяли субклеточную локализацию, способ разделения и результат биохимического фракционирования белков NS5A. Ингибиторы NS5A могут влиять на экспрессию и регуляцию HCV во многих аспектах. Эти данные могут быть полезными для объяснения особой эффективности этих комплексных ингибиторов репликации HCV. С 2000 года многие европейские и американские исследовательские институты и фармацевтические компании всесторонне и тщательно разрабатывают различные микромолекулярные ингибиторы NS5A HCV, однако до настоящего времени ни один из этих ингибиторов NS5A не был ободрен или выпущен в продажу. Все ингибиторы NS5A, в настоящее время находящиеся на клинической стадии, имеют различные недостатки, такие как побочные эффекты в различной степени, таким образом, является необходимым дальнейшая разработка нового ингибитора NS5A с лучшим терапевтическим эффектом и более низкими побочными эффектами.
Сущность изобретения
В рамках настоящего изобретения, нацеленного на решение существующих проблем и преодоление дефицита эффективных ингибирующих HCV лекарственных средств, предложены соединения, фармацевтические композиции, полностью отличающиеся от существующих, и их применения. Будучи способными эффективно ингибировать NS5A HCV, соединения по настоящему изобретению используют для получения фармацевтических средств для предупреждения и/или лечения инфекции HCV-NS5A и демонстрируют яркие перспективы на рынке.
Авторы настоящего изобретения посредством тщательного исследования и моделирования разработали и синтезировали группу химических соединений, которые, будучи новыми ингибиторами белка HCV-NS5A, могут быть использованы для эффективного ингибирования HCV NS5A и лечения инфекций HCV. Это обеспечивает большее количество и лучшие возможности при дальнейшей оптимизации и клиническом применении линейных полипептидных полициклических соединений для эффективного ингибирования HCV путем внесения структур линейных полипептидов и структурной оптимизации линейных полипептидных полициклических соединений для усиления биологической активности линейных полипептидных гетероциклических соединений в отношении ингибирования NS5A HCV.
Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим формулам Ia или Ib, их стереоизомерам, таутомерам, этерифицированным или амидированным пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям или их изотопным заменам, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующим изотопом
где n=1, 2 или 3; m=1, 2 или 3;
"
" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
когда "" представляет собой одинарную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой кислород, серу, 
, 
, 
или 
; где Ra представляет собой водород, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклический арил, C1-C20 алкоксикарбонил, C6-C20 арилоксикарбонил, C2-C20 гетероциклический оксилкарбонил, C1-C20 алкиламинокарбонил, C1-C20 циклоалкилоксикарбонил, C1-C20 алкилсульфонил, C3-C20 циклоалкилсульфонил, C1-C20 алкиламиносульфонил, C2-C20 гетероциклический аминосульфонил, или C6-C20 ариламиносульфонил; каждый из Rb и Rc независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C2-C20 гетероциклическую группу, C6-C20 арил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкилсульфид, C1-C20 алкоксикарбонил, C6-C20 арилокси, C6-C20 гетероциклический арилокси, C6-C20 конденсированный арилокси, C6-C20 конденсированный циклоэпокси, C6-C20 арилоксикарбонил, C2-C20 гетероциклический оксикарбонил, C2-C20 гетероциклический арил, C1-C20 алкиламино, C2-C20 гетероциклический амино, C6-C20 ариламино, C1-C20 алкиламинокарбонил, C1-C20 алкилкарбониламино, C1-C20 алкилсульфониламино, C2-C20 гетероциклический сульфониламино, C6-C20 арилсульфониламино, C1-C20 алкиламиносульфониламино; или Rb и Rc могут быть соединены с образованием C2-C20 циклоалкенила, C2-C20 циклоалкенила или C2-C20 циклоэпоксигруппы;
когда "" представляет собой двойную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Ar, Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклический арил, C8-C20 конденсированный арил, C6-C20 конденсированный гетероциклический арил; или Ar и Ar1 или Ar1 и Ar2 могут быть соединены, как показано пунктирной линией, с образованием C10-C20 конденсированного алкиларила, или C8-C20 конденсированного арила; если Ar1 или Ar2 отсутствует, группы по обеим сторонам от отсутствующего Ar1 или Ar2 прямо соединены; Ar3 представляет собой C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклический арил, C8-C20 конденсированную арильную группу;
каждый из E и G независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "
" представляет собой одинарную связь;
каждый из K и K1 независимо представляет собой C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклический арил, C8-C20 конденсированный арил или C4-C20 конденсированный гетероциклический арил; включая гетероциклические арильные или неарильные конденсированные группы, содержащие 2-4 конденсированных кольца;
каждый из L и L1 независимо представляет собой кислород, серу, , 
, 
, 
, 
, или L и/или L1 не отсутствуют соответственно; где Ra имеет то же определение, что и Ra в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Q и Q1 независимо представляет собой C1-C20 алкил, C1-C20 алкокси, C3-C20 циклоалкил, C1-C20 алкиламино, C3-C20 циклоалкиламино, C6-C20 арил, C3-C20 конденсированный арил, C3-C20 гетероциклический арил, или, когда L и/или L1 отсутствует, соответственно, Q и Q1, соединенные посредством L и L1 соответственно, также отсутствуют;
каждый из W и W1 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, C1-C20 алкил, C6-C20 арил или C2-C20 гетероциклическую арильную группу;
каждый из W2 и W3 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфонил, C1-C20 алкил, C2-C20 гетероциклическую группу, C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклическую арильную группу;
каждый из Y и Y1 независимо представляет собой водород, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C6-C20 арил, C1-C20 алкилкарбонил, C6-C20 арилкарбонил, C1-C20 алкоксикарбонил, C3-C20 циклоалкоксикарбонил, C1-C20 алкиламинокарбонил, C6-C20 арилоксикарбонил, C3-C20 гетероциклический арилоксикарбонил, C6-C20 ариламинокарбонил, C1-C20 алкилсульфонил, C3-C20 циклоалкилсульфонил, C6-C20 арилсульфонил, C1-C20 алкоксисульфонил, C3-C20 циклоалкилоксисульфонил или C6-C20 арилоксисульфонильную группу;
каждый из Z и Z1 независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, C3-C20 циклоалкокси, C1-C20 алкиламино, C3-C20 циклоалкиламино, C2-C20 гетероциклическую группу, C2-C20 гетероциклический амино, C6-C20 арил, C6-C20 арилокси, C6-C20 ариламино, C3-C20 гетероциклический арилокси, C3-C20 гетероциклический ариламино, C1-C20 алкилсульфониламино, C3-C20 циклоалкилсульфониламино, C6-C20 арилсульфониламино, C1-C20 алкоксисульфониламино, C3-C20 циклоалкоксисульфониламино, C6-C20 арилоксисульфониламино, C1-C20 алкиламиносульфониламино, C3-C20 циклоалкиламиносульфониламино, C6-C20 ариламиносульфониламиногруппу;
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C2-C20 гетероциклическую группу, C6-C20 арил, C2-C20 гетероциклический арил, C1-C20 алкоксикарбонил, C6-C20 арилоксикарбонил, C2-C20 гетероциклический оксикарбонил, C1-C20 алкиламинокарбонил, C1-C20 алкиламиносульфонил, C2-C20 гетероциклический аминосульфонил или C6-C20 ариламиносульфонильную группу;
каждый из R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C2-C20 гетероциклическую группу, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкиламино, C2-C20 гетероциклический амино, C6-C20 арил, C6-C20 ариламино, C1-C20 алкоксикарбониламино, C1-C20 алкоксикарбониламино, C1-C20 алкилсульфониламино, C2-C20 гетероциклический сульфониламино, C6-C20 арилсульфониламино, C1-C20 алкиламиносульфониламино или циклическую структуру, образованную соединением R5 и R6, или циклическую структуру, образованную соединением R7 и R8;
каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C20 алкил, C3-C20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкиламино, C2-C20 гетероциклический амино, C6-C20 арил, C6-C20 ариламино или C1-C20 алкоксикарбониламино; где R9 и R10 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры, R11 и R12 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры.
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения, соответствующие формуле Ia или Ib, их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их изотопные замены, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующим изотопом, предпочтительно в формуле Ia или Ib
n=1, 2 или 3; m=1, 2 или 3; "" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
когда "" представляет собой одинарную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой кислород, серу, , , или ; где Ra представляет собой водород, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C1-C15 алкоксикарбонил, C6-C15 арилоксикарбонил, C2-C15 гетероциклический оксикарбонил, C1-C15 алкиламинокарбонил, C1-C15 циклоалкилоксикарбонил, C1-C15 алкилсульфонил, C3-C15 циклоалкилсульфонил, C1-C15 алкиламиносульфонил, C2-C15 гетероциклический аминосульфонил или C6-C15 ариламиносульфонил; каждый из Rb и Rc независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C2-C15 гетероциклическую группу, C6-C15 арил, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкилсульфид, C1-C15 алкоксикарбонил, C6-C15 арилокси, C6-C15 гетероциклический арилокси, C6-C15 конденсированный арилокси, C6-C15 конденсированный циклоэпокси, C6-C15 арилоксикарбонил, C2-C15 гетероциклический оксикарбонил, C2-C15 гетероциклический арил, C1-C15 алкиламино, C2-C15 гетероциклический амино, C6-C15 ариламино, C1-C15 алкиламинокарбонил, C1-C15 алкилкарбониламино, C1-C15 алкилсульфониламино, C2-C15 гетероциклический сульфониламино, C6-C15 арилсульфониламино, C1-C15 алкиламиносульфониламино; или Rb и Rc могут быть соединены с образованием C2-C15 циклоалкенила, C2-C15 циклоалкенила или C2-C15 циклоэпоксигруппы;
когда "" представляет собой двойную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Ar, Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C8-C15 конденсированный арил, C6-C15 конденсированный гетероциклический арил; или Ar и Ar1 или Ar1 и Ar2 могут быть соединены, как показано пунктирной линией, с образованием C10-C15 конденсированного алкиларила или C8-C15 конденсированного арила; если Ar1 или Ar2 отсутствует, группы по обеим сторонам отсутствующих Ar1 или Ar2 связаны прямо; Ar3 представляет собой C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C8-C15 конденсированную арильную группу;
каждый из E и G независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из K и K1 независимо представляет собой C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C8-C15 конденсированный арил или C4-C15 конденсированный гетероциклический арил; включая гетероциклический арил или неарильные конденсированные группы, содержащие 2-4 конденсированных кольца; каждый из L и L1 независимо представляет собой кислород, серу, , , , , , , или L и/или L1 отсутствуют соответственно; где Ra имеет то же определение, что и Ra в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Q и Q1 независимо представляет собой C1-C15 алкил, C1-C15 алкокси, C3-C15 циклоалкил, C1-C15 алкиламино, C3-C15 циклоалкиламино, C6-C15 арил, C3-C15 конденсированный арил, C3-C15 гетероциклический арил, или, когда L и/или L1 отсутствуют соответственно, Q и Q1, соединенные посредством L и L1, соответственно также отсутствуют;
каждый из W и W1 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, C1-C15 алкил, C6-C15 арил или C2-C15 гетероциклическую арильную группу;
каждый из W2 и W3 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфонил, C1-C15 алкил, C2-C15 гетероциклическую группу, C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклическую арильную группу;
каждый из Y и Y1 независимо представляет собой водород, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C6-C15 арил, C1-C15 алкилкарбонил, C6-C15 арилкарбонил, C1-C15 алкоксикарбонил, C3-C15 циклоалкил-оксикарбонил, C1-C15 алкиламинокарбонил, C6-C15 арилоксикарбонил, C3-C15 гетероциклический арилоксикарбонил, C6-C15 ариламинокарбонил, C1-C15 алкилсульфонил, C3-C15 циклоалкилсульфонил, C6-C15 арилсульфонил, C1-C15 алкоксисульфонил, C3-C15 циклоалкоксисульфонил или C6-C15 арилоксисульфонильную группу;
каждый из Z и Z1 независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, C3-C15 циклоалкокси, C1-C15 алкиламино, C3-C15 циклоалкиламино, C2-C15 гетероциклическую группу, C2-C15 гетероциклический амино, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси, C6-C15 ариламино, C3-C15 гетероциклический арилокси, C3-C15 гетероциклический ариламино, C1-C15 алкилсульфониламино, C3-C15 циклоалкилсульфониламино, C6-C15 арилсульфониламино, C1-C15 алкоксисульфониламино, C3-C15 циклоалкоксисульфониламино, C6-C15 арилоксисульфониламино, C1-C15 алкиламиносульфониламино, C3-C15 циклоалкиламиносульфониламино, C6-C15 ариламиносульфониламиногруппу; каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C2-C15 гетероциклическую группу, C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C1-C15 алкоксикарбонил, C6-C15 арилоксикарбонил, C2-C15 гетероциклический оксикарбонил, C1-C15 алкиламинокарбонил, C1-C15 алкиламиносульфонил, C2-C15 гетероциклический аминосульфонил или C6-C15 ариламиносульфонильную группу;
каждый из R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C2-C15 гетероциклическую группу, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкиламино, C2-C15 гетероциклический амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламино, C1-C15 алкоксикарбониламино, C1-C15 алкоксикарбониламино, C1-C15 алкилсульфониламино, C2-C15 гетероциклический сульфониламино, C6-C15 арилсульфониламино, C1-C15 алкиламиносульфониламино или циклическую структуру, образованную соединением R5 и R6, или циклическую структуру, образованную соединением R7 и R8;
каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C15 алкил, C3-C15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкиламино, C2-C15 гетероциклический амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламино или C1-C15 алкоксикарбониламино; где R9 и R10 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры, R11 и R12 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры.
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения, соответствующие формуле Ia или Ib, их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их изотопные замены, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующим изотопом, предпочтительно в формуле Ia или Ib
n=1, 2 или 3; m=1, 2 или 3; "" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
когда "" представляет собой одинарную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой кислород, серу, , , или ; где Ra представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклический арил, C1-C8 алкоксикарбонил, C6-C12 арилоксикарбонил, C2-C8 гетероциклический оксикарбонил, C1-C8 алкиламинокарбонил, C1-C8 циклоалкил-оксикарбонил, C1-C8 алкилсульфонил, C3-C8 циклоалкилсульфонил, C1-C8 алкиламиносульфонил, C2-C8 гетероциклический аминосульфонил или C6-C12 ариламиносульфонил; каждый из Rb и Rc независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C2-C8 гетероциклическую группу, C6-C12 арил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкилсульфид, C1-C8 алкоксикарбонил, C6-C12 арилокси, C6-C12 гетероциклический арилокси, C6-C12 конденсированный арилокси, C6-C12 конденсированный циклоэпокси, C6-C12 арилоксикарбонил, C2-C8 гетероциклический оксикарбонил, C2-C8 гетероциклический арил, C1-C8 алкиламино, C2-C8 гетероциклический амино, C6-C12 ариламино, C1-C8 алкиламинокарбонил, C1-C8 алкилкарбониламино, C1-C8 алкилсульфониламино, C2-C8 гетероциклический сульфониламино, C6-C12 арилсульфониламино, C1-C8 алкиламиносульфониламино; или Rb и Rc могут быть соединены с образованием C2-C8 циклоалкенила, C2-C8 циклоалкенила или C2-C8 циклоэпоксигруппы;
когда "" представляет собой двойную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Ar, Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклический арил, C8-C12 конденсированный арил, C6-C12 конденсированный гетероциклический арил; или Ar и Ar1 или Ar1 и Ar2 могут быть соединены, как показано пунктирной линией, с образованием C10-C15 конденсированного алкиларила или C8-C15 конденсированного арила; если Ar1 или Ar2 отсутствует, группы по обеим сторонам отсутствующего Ar1 или Ar2 прямо соединены;
каждый из E и G независимо представляет собой азот, CH или C(Rb); где Rb имеет то же определение, что и Rb в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из K и K1 независимо представляет собой C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклический арил, C8-C12 конденсированный арил или C4-C12 конденсированный гетероциклический арил; включая гетероциклический арил или неарильные конденсированные группы, содержащие 2-4 конденсированных кольца;
каждый из L и L1 независимо представляет собой кислород, серу, , , , , , , или L и/или L1 отсутствуют, соответственно; где Ra имеет то же определение, что и Ra в определенных D и D1, когда "" представляет собой одинарную связь;
каждый из Q и Q1 независимо представляет собой C1-C8 алкил, C1-C8 алкокси, C3-C12 циклоалкил, C1-C8 алкиламино, C3-C8 циклоалкиламино, C6-C12 арил, C3-C15 конденсированный арил, C3-C12 гетероциклический арил, или, когда L и/или L1 отсутствуют, соответственно, Q и Q1, соединенные посредством L и L1, соответственно, также отсутствуют;
каждый из W и W1 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, C1-C8 алкил, C6-C12 арил или C2-C12 гетероциклическую арильную группу;
каждый из W2 и W3 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфонил, C1-C8 алкил, C2-C8 гетероциклическую группу, C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклическую арильную группу;
каждый из Y и Y1 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C6-C12 арил, C1-C8 алкилкарбонил, C6-C12 арилкарбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, C3-C8 циклоалкил-оксикарбонил, C1-C8 алкиламинокарбонил, C6-C12 арилоксилкарбонил, C3-C12 гетероциклический арилоксилкарбонил, C6-C12 ариламинокарбонил, C1-C8 алкилсульфонил, C3-C8 циклоалкилсульфонил, C6-C12 арилсульфонил, C1-C8 алкоксисульфонил, C3-C8 циклоалкоксисульфонил или C6-C12 арилоксилсульфонильную группу;
каждый из Z и Z1 независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, C3-C8 циклоалкокси, C1-C8 алкиламино, C3-C8 циклоалкиламино, C2-C8 гетероциклическую группу, C2-C8 гетероциклический амино, C6-C12 арил, C6-C12 арилоксил, C6-C12 ариламино, C3-C12 гетероциклический арилоксил, C3-C8 гетероциклический ариламино, C1-C8 алкилсульфониламино, C3-C8 циклоалкилсульфониламино, C6-C12 арилсульфониламино, C1-C8 алкоксисульфониламино, C3-C8 циклоалкоксисульфониламино, C6-C12 арилоксилсульфониламино, C1-C8 алкиламиносульфониламино, C3-C8 циклоалкиламиносульфониламино, C6-C12 ариламиносульфониламиногруппу;
каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо представляет собой водород, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C2-C8 гетероциклическую группу, C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклический арил, C1-C8 алкоксикарбонил, C6-C12 арилоксилкарбонил, C2-C8 гетероциклический оксикарбонил, C1-C8 алкиламинокарбонил, C1-C8 алкиламиносульфонил, C2-C8 гетероциклический аминосульфонил или C6-C12 ариламиносульфонильную группу;
каждый из R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C2-C8 гетероциклическую группу, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкиламино, C2-C8 гетероциклический амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламино, C1-C8 алкоксикарбониламино, C1-C8 алкоксикарбониламино, C1-C8 алкилсульфониламино, C2-C8 гетероциклический сульфониламино, C6-C12 арилсульфониламино, C1-C8 алкиламиносульфониламино, или циклическую структуру, образованную соединением R5 и R6, или циклическую структуру, образованную соединением R7 и R8;
каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, нитрил, амино, C1-C8 алкил, C3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкиламино, C2-C8 гетероциклический амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламино или C1-C8 алкоксикарбониламино; где R9 и R10 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры, R11 и R12 могут быть соединены друг с другом в виде циклической или спиральной структуры.
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения, соответствующие формуле Ia или Ib, их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их изотопные замены, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующим изотопом, предпочтительно в формуле Ia или Ib
n=1 или 2; m=1, или 2; "" представляет собой одинарную связь или двойную связь;
когда "" представляет собой одинарную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой кислород, , , или ; где Ra представляет собой водород, C1-C5 алкоксикарбонил, C1-C5 алкилсульфонил, C3-C5 циклоалкилсульфонил; Rb представляет собой водород； Rc представляет собой водород, гидрокси, C1-C5 алкокси, C6-C12 арилокси, C6-C12 гетероциклический арилокси, C6-C12 конденсированный арилокси, C6-C12 конденсированный циклоэпокси; или Rb и Rc могут быть соединены с образованием C2-C5 циклоалкенила или C2-C5 циклоэпоксигруппы;
когда "" представляет собой двойную связь, каждый из D и D1 независимо представляет собой CH;
Ar представляет собой C6-C8 арил, C10-C15 конденсированный арил;
каждый из Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой C6-C8 арил, C2-C8 гетероциклический арил, C8-C10 конденсированный арил, C6-C10 конденсированный гетероциклический арил, или Ar и Ar1 или Ar1 и Ar2 могут быть соединены, как показано пунктирной линией, с образованием C8-C12 конденсированного арила; если Ar1 или Ar2 отсутствует, группы по обеим сторонам отсутствующего Ar1 или Ar2 прямо соединены;
E представляет собой азот; G представляет собой CH;
каждый из K и K1 независимо представляет собой C6-C8 арил, C2-C10 гетероциклический арил, C8-C12 конденсированный арил или C4-C12 конденсированный гетероциклический арил; включая следующий гетероциклический арил или неарильные конденсированные группы, содержащие 2-4 конденсированных кольца:
;
указанный K предпочтительно представляет собой
;
указанный K1 предпочтительно представляет собой
или 
;
каждый из L и L1 независимо представляет собой кислород, 
, , или L и/или L1 отсутствуют соответственно;
каждый из Q и Q1 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 циклоалкиламино, C6-C12 арил, C3-C12 конденсированный арил, или, когда L и/или L1 отсутствуют соответственно, Q и Q1, соединенные посредством L и L1, соответственно, также отсутствуют;
каждый из W и W1 независимо представляет собой карбонил;
каждый из W2 и W3 независимо представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфонил, C1-C8 алкил, C2-C8 гетероциклическую группу, C6-C12 арил, C2-C12 гетероциклическую арильную группу;
каждый из Y и Y1 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкилкарбонил, C6-C10 арилкарбонил, C1-C6 алкоксикарбонил, C3-C6 циклоалкил-оксикарбонил, C1-C6 алкиламинокарбонил, C1-C6 алкилсульфонил, C3-C6 циклоалкилсульфонил или C6-C10 арилсульфонильную группу;
каждый из Z и Z1 независимо представляет собой C1-C5 алкокси, C3-C5 циклоалкокси или C1-C5 алкиламиногруппу;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или C6-C8 арильную группу;
каждый из R5 и R7 независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; каждый из R6 и R8 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или C6-C8 арильную группу; или циклическую структуру, образованную посредством соединения R5 и R6, циклическую структуру, образованную посредством соединения R7 и R8;
где каждый из R9, R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород или C1-C5 циклическую структуру, образованную соединением R9 и R10, C1-C5 циклическую структуру, образованную соединением R11 и R12; R13 представляет собой водород, галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), C1-C6 представляют собой алкильную группу (например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная или трет-бутильная группа) или C1-C6 алкоксил (например, метоксильная, этоксильная, пропоксильная, изопропоксильная или бутоксильная группа).
В рамках настоящего изобретения предусматриваются соединения, соответствующие формулам Ia или Ib, их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их изотопные замены, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующим изотопом,
где n=1, или 2; m=1;
каждый из D или D1 независимо представляет собой кислород, 
, или 
；
каждый из описанных L или D1 независимо представляет собой , , ，или отсутствует, соответственно；
указанный Q или Q1 предпочтительно представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкоксил, C3-C6 циклоалкил, или замещенный или незамещенный C3-C12 конденсированный гетероциклический радикал. Указанный C1-C6 алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил; указанный C1-C6 алкоксил предпочтительно представляет собой метоксил, этоксил, пропоксил, изопропоксил или бутоксил; указанный C3-C6 циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; указанный замещенный или незамещенный C3-C12 конденсированный гетероциклический радикал предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный C3-C12 конденсированный арил, в котором гетероатом представляет собой кислород, серу или азот и количество гетероатома(ов) составляет 1-3, более предпочтительно хиноксалил, изоиндолинил, 
или 
; указанный хиноксалил предпочтительно представляет собой 
; указанный изоиндолинил предпочтительно представляет собой 
, указанный замещенный изондолинил предпочтительно представляет собой 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
; указанное замещение в указанном замещенном или незамещенном C3-C12 конденсированном ариле предпочтительно представляет собой замещение одним или несколькими атомами галогена (предпочтительно фтором, хлором или бромом), C1-C3 алкоксилами (предпочтительно метоксилом) и C4 гетероциклическими арилами (предпочтительно тиофентиофурилом, более предпочтительно 2-тиофентиофурилом);
описанные W, W1, W2 или W3 представляют собой ；
описанный E представляет собой азот；G представляет собой CH；
описанные R3 или R4 представляют собой водород；
указанные Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный C6-C12 арил (предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный ксенил; указанный незамещенный фенил предпочтительно представляет собой 
; указанный незамещенный ксенил предпочтительно представляет собой 
), замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный арил (предпочтительно замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный антрил, замещенный или незамещенный фенантрил, замещенный или незамещенный флуоренил, или замещенный или незамещенный C6-C12 конденсированный арил, в котором присутствует 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; причем указанный незамещенный нафтил предпочтительно представляет собой 
; указанный замещенный флуоренил предпочтительно представляет собой флуоренил с одним или несколькими заместителями, выбранными из F, Cl и Br; указанный флуоренил с одним или несклоькими заместителями, выбранными из F, Cl и Br, предпочтительно представляет собой флуоренил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, указанный флуоренил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, предпочтительно представляет собой 
; указанный фенантрил предпочтительно представляет собой 
; указанный незамещенный флуоренил предпочтительно представляет собой ; указанный незамещенный C6-C12 конденсированный арил, в котором присутствует 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, предпочтительно представляет собой 
, фурофурил, тиенотиенил или бензимидазолил; указанный фурофурил предпочтительно представляет собой 
; указанный тиенотиенил предпочтительно представляет собой 
или 
; указанный бензимидазолил предпочтительно представляет собой 
; указанный бензоксазолил предпочтительно представляет собой 
); где Ar и Ar1 или Ar1 и Ar2 могут быть соединены, как показано пунктирной линией, с образованием замещенного или незамещенного C6-C15 конденсированного арила (предпочтительно замещенный или незамещенный C6-C12 конденсированный арил, в котором присутствует 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, указанный незамещенный C6-C12 конденсированный арил, в котором присутствует 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, предпочтительно представляет собой , 
, фурофурил, тиенотиенил или бензимидазолил; указанный фурофурил предпочтительно представляет собой ; указанный тиенотиенил предпочтительно представляет собой или ; указанный бензимидазолил предпочтительно представляет собой 
); указанные заместители в указанным замещенном или незамещенном C6-C12 ариле, или замещенном или незамещенном C6-C15 конденсированном ариле предпочтительно представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl и Br; если Ar1 или Ar2 отсутствует, радикалы по обеим сторонам отсутствующего Ar1 или Ar2 прямо соединены химическими связями; указанные заместители в указанном замещенном или незамещенном C6-C12 ариле или замещенном или незамещенном C6-C15 конденсированном ариле представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из F, Cl и Br;
описанный K предпочтительно выбран из
;
указанный K1 предпочтительно представляет собой
или ;
указанный R5 или R6 предпочтительно представляет собой водород, C1-C5 алкил (предпочтительно C1-C3 алкил, более предпочтительно изопропил или трет-бутил), C6-C10 арил (предпочтительно фенил); или C3-C6 циклоалкил или C3-C6 гетероциклический радикал, образованный соединением R5 и R6;
указанный R7 или R8 предпочтительно представляет собой водород, C1-C5 алкил (предпочтительно C1-C3 алкил, более предпочтительно изопропил или трет-бутил), C6-C10 арил (предпочтительно фенил); или C3-C6 циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил) или C3-C6 гетероциклический радикал, образованный соединением R7 и R8.
В рамках настоящего изобретения в указанных соединениях, соответствующих формуле Ia или Ib, их стереоизомерах, таутомерах, этерифицированных или амидированных пролекарствах, фармацевтически приемлемых солях или их изотопных заменах, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующем изотопом; когда указанные заместители в указанных Q или Q1 замещены атомами галогена, указанные атомы галогена выбраны из фтора, хлора или брома;
когда описанный заместитель Q или Q1 представляет собой галоген, описанный галоген представляет собой F, Cl или Br;
когда описанный заместитель Q или Q1 представляет собой C1-C3 алкокси, описанный C1-C3 алкокси представляет собой метоксигруппу;
когда описанный заместитель Q или Q1 представляет собой C4 гетероарил, описанный C4 гетероарил представляет собой тиофенил;
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой замещенный или незамещенный C6-C12 арил, описанный замещенный или незамещенный C6-C12 арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил, или замещенную или незамещенную бифенильную группу;
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный арил, описанный замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный арил представляет собой замещенный или незамещенный нафталенил, замещенный или незамещенный антраценил, замещенный или незамещенный фенантренил, замещенный или незамещенный флуоренил, или замещенную или незамещенную C6-C12 конденсированную гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами, такими как кислород, сера или азот;
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный гетероциклический арил, описанный замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный гетероциклический арил представляет собой замещенный или незамещенный бензимидазолил, который предпочтительно выбран из , или бензоксазолил, предпочтительно выбранный из .
Связанные пунктирной линией как Ar и Ar1, так и Ar2 и Ar3 соединены друг с другом с образованием замещенной или незамещенной C6-C15 конденсированной арильной группы с гетероатомом, таким как кислород, сера или азот, или замещенного или незамещенного C6-C12 конденсированного арила с 1-3 гетероатомами.
В рамках настоящего изобретения в указанных соединениях, соответствующих формуле Ia или Ib, их стереоизомерах, таутомерах, этерифицированных или амидированных пролекарствах, фармацевтически приемлемых солях, или их изотопных заменах, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующем изотопом,
когда описанный Q или Q1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил;
когда описанный Q или Q1 представляет собой C1-C6 алкокси, C1-C6 алкокси представляет собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси или трет-бутокси;
когда описанный Q или Q1 представляет собой C3-C6 циклоалкил, C3-C6 циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил;
когда описанный Q или Q1 представляет собой замещенную или незамещенную C3-C12 конденсированную гетероциклическую группу, замещенная или незамещенная C3-C12 конденсированная гетероциклическая группа содержит гетероатомы, такие как кислород, сера или азот, или замещенный или незамещенный C3-C12 конденсированный арил с 1-3 гетероатомами;
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой незамещенный бифенил, незамещенный бифенил представляет собой 
；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой незамещенный нафталенил, незамещенный нафталенил представляет собой 
；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой незамещенный флуоренил, незамещенный флуоренил представляет собой 
；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой замещенный флуоренил, замещенный флуоренил имеет один или несколько из заместителей F, Cl или Br；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой замещенный или незамещенный C6-C12 конденсированный гетероциклический арил с 1-3 гетероатомами, такими как кислород, сера или азот, соответствующий незамещенный C6-C12 конденсированный гетероциклический арил представляет собой , фурофуранил, тиенотиофенил или бензимидазолил（
）；
когда соединенные пунктирными линиями как Ar и Ar1, так и Ar2 и Ar3 соединены друг с другом с образованием замещенной или незамещенной C6-C12 конденсированной арильной группы с 1-3 гетероатомами, такими как кислород, сера или азот, соответствующая замещенная или незамещенная C6-C12 конденсированная арильная группа с 1-3 гетероатомами представляет собой , , фурофуранил, тиенотиофенил или бензимидазолил.
В рамках настоящего изобретения в указанных соединениях, соответствующих формуле Ia или Ib, их стереоизомерах, таутомерах, этерифицированных или амидированных пролекарствах, фармацевтически приемлемых солях, или их изотопных заменах, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующем изотопом,
когда описанный Q или Q1 представляет собой флуоренил, замещенный одним или несколькими атомами фтора (F), соответствующий флуоренил представляет собой 
；
когда описанный Q или Q1 представляет собой замещенную или незамещенную C3-C12 конденсированную арильную группу с 1-3 гетероатомами, такими как кислород, сера или азот, соответствующий замещенный или незамещенный C3-C12 конденсированный арил представляет собой хиноксалинил, изоиндолил, или ；когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой фурофуранил, фурофуранильная группа представляет собой ；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой тиенотиофенил, тиенотиофенильная группа представляет собой или ；
когда описанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 представляет собой бензимидазолил, бензимидазолильная группа представляет собой ；
когда соединенные пунктирными линиями как Ar и Ar1, так и Ar1 и Ar2, соединены друг с другом с образованием фурофуранила, фурофуранил представляет собой ；
когда соединенные пунктирными линиями как Ar и Ar1, так и Ar1 и Ar2, соединены друг с другом с образованием тиенотиофенила, тиенотиофенил представляет собой или ；
когда соединенные пунктирными линиями как Ar и Ar1, так и Ar1 и Ar2, соединены друг с другом с образованием бензимидазолила, бензимидазолил представляет собой .
В рамках настоящего изобретения в указанных соединениях, соответствующих формуле Ia или Ib, их стереоизомерах, таутомерах, этерифицированных или амидированных пролекарствах, фармацевтически приемлемых солях, или их изотопных заменах, в которых атом водорода, кислорода, азота или серы заменен его соответствующем изотопом; когда указанный Q или Q1 представляет собой хиноксалил, указанный хиноксалил представляет собой ;
когда описанный Q или Q1 представляет собой изоиндолил, изоиндолил представляет собой ；
когда описанный Q или Q1 представляет собой замещенный изоиндолил, замещенный изоиндолил представляет собой
, , , , , или .
В рамках настоящего изобретения в соединениях, соответствующих формуле Ia или Ib, их стереоизомерах, таутомерах, этерифицированных или амидированных пролекарствах, фармацевтически приемлемых солях, когда "" представляет собой двойную связь,
указанный n предпочтительно равен 1 или 2; указанный m предпочтительно равен 1; указанный D или D1 предпочтительно представляет собой кислород (O) или CH2; указанный L или L1 предпочтительно отсутствует; Q или Q1 предпочтительно отсутствует; указанный W, W1, W2 или W3 предпочтительно представляет собой ; указанный E предпочтительно представляет собой азот; G предпочтительно представляет собой CH; указанный R3 или R4 предпочтительно представляет собой водород;
указанный Ar, Ar1, Ar2 или Ar3 предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный C6-C12 арил (предпочтительно замещенный или незамещенный фенил, или замещенный или незамещенный ксенил; указанный незамещенный фенил предпочтительно представляет собой ; указанный незамещенный ксенил предпочтительно представляет собой ), замещенный или незамещенный C6-C15 конденсированный арил (указанный замещенный C6-C15 конденсированный арил предпочтительно представляет собой C6-C15 конденсированный арил с заместителем(ями) F, Cl или Br, или замещенный или незамещенный C6-C12 конденсированный арил, в котором присутствует 1-3 гетероатома(ов), выбранных из кислорода, серы или азота, указанный C6-C15 конденсированный арил с одним или несколькими заместителями в виде F, Cl и Br предпочтительно представляет собой флуоренил с одним или несколькими заместителями в виде фтора, указанный флуоренил с одним или несколькими заместителями в виде фтора предпочтительно представляет собой ; указанный незамещенный C6-C12 конденсированный арил предпочтительно представляет собой , , фурофурил, тиенотиенил или бензимидазолил; указанный бензимидазолил предпочтительно представляет собой );
указанный R5 или R6 предпочтительно представляет собой водород, C1-C5 алкил (предпочтительно C1-C3 алкил, более предпочтительно изопропил или трет-бутил), C6-C10 арильную группу (предпочтительно замещенный или незамещенный фенил); или C3-C6 циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил) или C3-C6 арил (предпочтительно фенил), образованный соединением R5 и R6, C3-C6 гетероциклический радикал (предпочтительно эпоксиалкил), образованный соединением R5 и R6; указанный R7 или R8 предпочтительно представляет собой водород, C1-C5 алкил (предпочтительно C1-C3 алкил, более предпочтительно изопропил или трет-бутильную группу), C6-C10 арил (предпочтительно замещенный или незамещенный фенил); или C3-C6 циклоалкил (предпочтительно циклопропил, циклопентил или циклогексил) или C3-C6 гетероциклический радикал (предпочтительно эпоксиалкил), образованный соединением R7 и R8.
Настоящее изобретение также относится к смесям одного или нескольких компонентов, выбранных из указанных соединений, соответствующих формулам Ia или Ib, их стереоизомеров, таутомеров, изотопных изомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств и фармацевтически приемлемых солей.
Соединения, соответствующие формулам Ia или Ib, упомянутые в рамках настоящего изобретения, их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, более предпочтительно можно оптимизировать для получения какого-либо химического соединения, как показано ниже:
Соединения, соответствующие формуле Ia, имеют структуру, как показано ниже:
6a
6b
6d
6e
6h
6i
6j
6k
6n
6p
6q
6r
6s
6t
6u
6v
6w
6x
6y
6z
6aa
6ab
6ad
6ae
6af
6ag
6ah
6ai
6aj
6ak
6am 
6an
6ap
6aq
6ar
6as
6at
6au
6av
6aw
6ax
6ay
6az
6ba
6bb
6bc
6bd
6be
6bf
6bg
6bh
6bi
6bj
6bk
6bm
6bn
6bp
6bq
6br
6bs
6bt
6bu
6bv
6bw
6bx
6by
6bz
6ca
6cb
6cc
6cd
6ce
6cf
6cg
6ch
6ci
6cj
6ck
6cq
6cu
6cv
6cw
6cx
6cy
6cz
6da
6db
6dc
6dd
6de
6df
6dg
6dh
6di
6dj
6dk
6dm
6dn
6dp
6dq
6dr
6ds
6dt
6du
6dv
6dw
6dy
6dz
6ea
6eb
6ec
6ed
6ee
6ef
6eg
6eh
6ei
6ej
6ek
6em
6en
6ep
Соединения, соответствующие формуле Ib, имеют следующую структуру:
6fa
6fb
6fc
6fd
6fe
6ff
6fg
6fh
6fi
6fj
6fk
6fm
6fn
6fp
6fq
6fr
6fs
6fu
6fv
6fw
6fx
6fy
6fz
6ga
6gb
6gc
6gd
6ge
6gf
6gg
6gh
6gi
6gj
6gk
6gn
6gp
6gq
В рамках настоящего изобретения гетероциклические соединения для ингибирования HCV моделируют и синтезируют, их ингибиторное действие против активности HCV далее исследуют, тщательно изучают связь между новыми гетероциклическими соединениями различной структуры и их ингибиторным действием против HCV, и далее разрабатывают и оптимизируют новые гетероциклические соединения и способ их получения для эффективного лечения инфекции HCV.
Расшифровка сокращений химических реагентов и растворителей, использованных для синтеза гетероциклических соединений в рамках настоящего изобретения, обобщенно представлена в пояснениях к разделу "Устройства и исходные материалы" вариантов осуществления.
В данной области следует понимать, что знание структуры соединений по настоящему изобретению можно использовать совместно с хорошо известными способами, такими как способы химического синтеза или способы экстракции растений, и общепринятыми исходными материалами, для получения соединений по настоящему изобретению, и эти способы входят в настоящее изобретение.
Ключевая инновационная черта настоящего изобретения состоит в получении соединения 6 (см. структурные формулы серии 3) посредством реакции сочетания или амидирования промежуточного соединения 4 или 5, полученного посредством удаления защитной группы (удаление группы PG и/или PG1) из промежуточного соединения 3, которое синтезируют посредством амидирования или реакции сочетания соединения SM1 структурных формул серии 1 и соединения SM2 структурных формул серии 2, как показано ниже. Способы их получения представлены на схемах реакции 1-3 ниже; где "X" в соединениях SM1 и SM3 на схемах реакции 1 и 2 представляет собой бром (Br), "Y" в соединениях SM2 и SM4 представляет собой борную кислоту или борат.
Настоящее изобретение также относится к получению указанных соединений, соответствующих формуле Ia, их стереоизомеров, таутомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, любым из следующих способов (см. варианты осуществления для конкретных способов синтеза и условий реакции):
Способ 1: Соединение SM1 и соединение SM2 подвергают каталитической реакции сочетания Сузуки в органическом растворителе с получением соединения 3 (IIa);
Способ 2: Соединение SM3 и соединение SM4 подвергают каталитической реакции сочетания с получением соединения 6 (Ia);
В следующих примерах гетероциклическую функциональную группу, содержащую соединения SM3 (с SM-3a по SM-3cw) структурной формулы серии 1, и гетероциклическую функциональную группу, содержащую соединения SM4 (с SM-4a по SM-4bw) структурной формулы серии 2, подвергают каталитической реакции сочетания (см. схему реакции 3) посредством комбинирования способов химического получения для синтеза серии новых соединений 6 формулы Ia и Ib (6a-6ep и 6fa-6gq, для более подробной информации см. структурные формулы серии 3, как показано ниже).
Способ 3:
Соединения 6fa-6gq (Ib) синтезируют посредством каталитической реакции сочетания соединений SM3 и соединений SM4:
В примерах ниже гетероциклическую функциональную группу, содержащую соединения SM3 (с SM-3a по SM-3cw) структурных формул серии 1, и гетероциклическую функциональную группу, содержащую соединения SM4 (с SM-4a по SM-4bw) структурных формул серии 2, подвергают каталитической реакции сочетания (см. схему реакции 3) для синтеза серии новых соединений 6a-6gq формул Ia-Ib (см. структурные формулы серии 3).
Структурные формулы серии 1 и 2 соответствуют материалам соединений SM3 и SM4, соответственно. Оби эти серии требуются для синтеза целевого соединения Ia по настоящему изобретению, и их структурные формулы являются следующими:
Материалы соединений SM3 (с SM-3a по SM-3cw) структурных формул серии 1:
SM-3a
SM-3b
SM-3c
SM-3d
SM-3e
SM-3f
SM-3g
SM-3h
SM-3i
SM-3j
SM-3k
SM-3m
SM-3n
SM-3p
SM-3q
SM-3r
SM-3s
SM-3t
SM-3u
SM-3v
SM-3w
SM-3x
SM-3y
SM-3z
SM-3aa
SM-3ab
SM-3ac
SM-3ad
SM-3ae
SM-3af
SM-3ag
SM-3ah
SM-3ai
SM-3aj
SM-3ak
SM-3am
SM-3an
SM-3ap
SM-3aq
SM-3ar
SM-3as
SM-3at
SM-3au
SM-3av
SM-3aw
SM-3ax
SM-3ay
SM-3az
SM-3ba
SM-3bb
SM-3bc
SM-3bd
SM-3be
SM-3bf
SM-3bg
SM-3bh
SM-3bi
SM-3bj
SM-3bk
SM-3bm
SM-3bn
SM-3bp
SM-3bq
SM-3br
SM-3bs
SM-3bt
SM-3bu
SM-3bv
SM-3bw
SM-3bx
SM-3by
SM-3bz
SM-3ca
SM-3cb
SM-3cc
SM-3cd
SM-3ce
SM-3cf
SM-3cg
SM-3ch
SM-3ci
SM-3cj
SM-3ck
SM-3cm
SM-3cn
SM-3cp
SM-3cq
SM-3cr
SM-3cs
SM-3ct
SM-3cu
SM-3cv
SM-3cw
Следующие структурные формулы серии 2 являются конкретным примером материалов SM4 (с SM-4a по SM-4bw) для синтеза ключевой структуры соединений по настоящему изобретению, их структурная формула является такой, как показано ниже:
Материал соединений SM4 (с SM-4a по SM-4bw) структурных формул серии 2:
SM-4a
SM-4b
SM-4c
SM-4d
SM-4e
SM-4f
SM-4g
SM-4h
SM-4i
SM-4j
SM-4k
SM-4m
SM-4n
SM-4p
SM-4q
SM-4r
SM-4s
SM-4t
SM-4u
SM-4v
SM-4w
SM-4x
SM-4y
SM-4z
SM-4aa
SM-4ab
SM-4ac
SM-4ad
SM-4ae
SM-4af
SM-4ag
SM-4ah
SM-4ai
SM-4aj
SM-4ak
SM-4am
SM-4an
SM-4ap
SM-4aq
SM-4ar
SM-4as
SM-4at
SM-4au
SM-4av
SM-4aw
SM-4ax
SM-4ay
SM-4az
SM-4ba
SM-4bb
SM-4bc
SM-4bd
SM-4be
SM-4bf
SM-4bg
SM-4bh
SM-4bi
SM-4bj
SM-4bk
SM-4bm
SM-4bn
SM-4bp
SM-4bq
SM-4br
SM-4bs
SM-4bt
SM-4bu
SM-4bv
SM-4bw
Ниже приведены конкретные примеры целевых соединений 6a-6ep (Ia) и целевых соединений 6fa-6gq (Ib) структурных формул серии 3, синтезированных в соответствии с упомянутой выше схемой реакции 3.
Ниже приведены соединения 6a-6ep, соответствующие формуле Ia:
6a
6b
6d
6e
6h
6i
6j
6k
6n
6p
6q
6r
6s
6t
6u
6v
6w
6x
6y
6z
6aa
6ab
6ad
6ae
6af
6ag
6ah
6ai
6aj
6ak
6am
6an
6ap
6aq
6ar
6as
6at
6au
6av
6aw
6ax
6ay
6az
6ba
6bb
6bc
6bd
6be
6bf
6bg
6bh
6bi
6bj
6bk
6bm
6bn
6bp
6bq
6br
6bs
6bt
6bu
6bv
6bw
6bx
6by
6bz
6ca
6cb
6cc
6cd
6ce
6cf
6cg
6ch
6ci
6cj
6cq
6cu
6cv
6cw
6cx
6cy
6cz
6da
6db
6dc
6dd
6de
6df
6dg
6dh
6di
6dj
6dk
6dm
6dn
6dp
6dq
6dr
6ds
6dt
6du
6dv
6dw
6dy
6dz
6ea
6eb
6ec
6ed
6ee
6ef
6eg
6eh
6ei
6ej
6ek
6em
6en
6ep
Соединения 6fa-6gq, соответствующие формуле Ib, представлены ниже:
6fa
6fb
6fc
6fd
6fe
6ff
6fg
6fh
6fi
6fj
6fk
6fm
6fn
6fp
6fq
6fr
6fs
6fu
6fv
6fw
6fx
6fy
6fz
6ga
6gb
6gc
6gd
6ge
6gf
6gg
6gh
6gi
6gj
6gk
6gn
6gp
6gq
Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений, соответствующих формулам Ia или Ib, их стереоизомеров, таутомеров, изотопных изомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств, фармацевтически приемлемых солей для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к применению смеси одной или нескольких композиций, выбранных из указанных соединений, соответствующих формулам Ia или Ib, их стереоизомеров, таутомеров, изотопных изомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств и фармацевтически приемлемых солей для получения ингибирующих HCV лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, соответствующие формулам Ia или Ib, их стереоизомеры, таутомеры, изотопные изомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый эксципиент(ы).
Указанная фармацевтическая композиция в рамках настоящего изобретения также может содержать один или несколько ингредиентов, выбранных из иммунорегуляторов, ингибиторов HCV-NS3/4A, ингибиторов HCV-NS5B, ингибиторов HCV в категориях нуклеозидов, нуклеозидных производных и не нуклеозидов, ингибиторов HBV, ингибиторов ВИЧ, лекарственных средств против злокачественной опухоли и противовоспалительных лекарственных средств. При этом, указанные иммунорегуляторы предпочтительно представляют собой интерферон или производные интерферона; где указанный интерферон предпочтительно представляет собой пегилированный интерферон; указанные ингибиторы ВИЧ включают ритонавир и/или рибавирин; указанные ингибиторы HBV включают ламивудин, телбувидин, адефовир, эмтрицитабин, энтекавир, тенофовир и клевудин; указанные ингибиторы ВИЧ включают ритонавир и/или рибавирин; указанный ингибитор протеазы HCV предпочтительно представляет собой VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, иимиставира фосфат или серапревир калий; указанный ингибитор полимеразы HCV предпочтительно представляет собой GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 или ALS-002158.
В указанной фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание указанных соединений, соответствующих формулам Ia или Ib, их стереоизомеров, таутомеров, изотопных изомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств и фармацевтически приемлемых солей предпочтительно составляет 0,01%-99,9% (процент по массе); указанный процент по массе означает процент массы соединений, соответствующих формуле Ia, соединений, соответствующих формуле Ib, их стереоизомеров, таутомеров, этерифицированных или амидированных пролекарств и фармацевтически приемлемых солей, в общей массе фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к применению указанных фармацевтических композиций для получения ингибирующего HCV лекарственного средства.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанная алкильная группа относится к разветвленной или линейной насыщенной углеводородной группе, содержащей 1~20 атомов углерода, предпочтительно 1~10 атомов углерода, и более предпочтительно 1~8 атомов углерода, как например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, гендецил, лаурил и их изомеры; и любой из вышеупомянутых алкилов, которые имеют 1~4 заместителей, выбранных из арила, гетероциклического арила, циклоалкила, циклоалкенила, эпоксила, гетероциклического радикала, алкоксилкарбонила, арилоксикарбонила, гетероциклического оксила, алкиламино, алкиламинокарбонила, ариламино, гетероциклического амино, арилсульфонила, алкиламиносульфонила, гетероциклического аминосульфонила, алкилсульфонамино, гетероциклического сульфонамино, арилсульфонамино, алкиламиносульфонамино, алкилкарбониламино, конденсированного арила, конденсированного алкиларила, конденсированного алкила, конденсированного эпоксила, алкилуреидо, алкильной группы, алкилсульфида, алкилтиоуреидо, уреидо или тиоуреидо.
Если в настоящем описании нет иных конкретных указаний, указанный алкоксил относится к радикалу, образованному связыванием алкила и атома кислорода, т.е. "
", R обозначает алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных конкретных указаний, указанный арил относится к любому стабильному моноциклическому или бициклическому радикалу, причем каждое ядро состоит из вплоть до 7 атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим; в случае бициклического ядра конденсированные кольца исключаются, однако включено спиро-ядро. Примерами являются, фенил или 
и любой из арильных радикалов, имеющих один или несколько из следующих радикалов в качестве заместителей: арил, гетероциклический арил, циклоалкил, циклоалкенил, эпоксил, гетероциклический радикал, алкоксил карбонил, арилоксикарбонил, гетероциклический оксил, алкиламино, алкиламинокарбонил, ариламино, гетероциклический амино, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, гетероциклический аминосульфонил, алкилсульфонамино, гетероциклический сульфонамино, арилсульфонамино, алкиламиносульфонамино, алкилкарбониламино, конденсированный арил, конденсированный циклический алкиларил, конденсированный циклический алкил, конденсированный эпоксил, алкилуреидо, алкил, алкилсульфид, алкилтиоуреидо, уреидо или тиоуреидо, например, ксенил.
Если в настоящем описании нет иных конкретных указаний, указанный гетероциклический арил относится к стабильному моноциклическому или бициклическому кольцу, ядро которого состоит из вплоть до 7 атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S; и упомянутый выше гетероциклический арил содержит один или несколько заместителей, выбранных из упомянутых ниже радикалов, определенных в рамках настоящего изобретения: арил, гетероциклический арил, циклоалкил, циклоалкенил, эпоксил, гетероциклический радикал, алкоксил карбонил, арилоксикарбонил, гетероциклический оксил, алкиламино, алкиламинокарбонил, ариламино, гетероциклический амино, арилсульфонил, aалкиламиносульфонил, гетероциклический аминосульфонил, алкилсульфонамино, гетероциклический сульфонамино, арилсульфонамино, алкиламиносульфонамино, алкилкарбониламино, конденсированный арил, конденсированный алкиларил, конденсированный алкил, конденсированный эпоксил, алкилуреидо, алкил, алкилсульфид, алкилтиоуреидо, уреидо или тиоуреидо. Гетероциклические арильные радикалы, которые входят объем этого определения, включают, но не ограничиваются ими, акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалил, пиразолил, индил, бензотриазолил, фурил, тиофен тиофурил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолил, оксазолил, изоксазолил, индил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолинил. Согласно следующему определению гетероциклического ядра гетероциклические арилы считают включающими N-оксидные производные любых азотсодержащих гетероциклических арилов. Когда гетероциклический арильный заместитель представляет собой бициклической заместитель и одно из ядер является неароматическим или свободным от гетероатомов, понятно, что два ядра соединены через ароматическое кольцо или содержащее гетероатом кольцо.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкилсульфид относится к радикалу, образованному связыванием алкильного радикала с атомом серы, т.е. "
", где R обозначает алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный арилоксил относится к радикалу, образованному связыванием арильной группы с атомом кислорода, т.е. "", где R обозначает арильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный ариламинорадикал относится к радикалу, образованному заменой водорода в "NH3" арильным радикалом.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный циклоалкильный радикал относится к полностью углеродному моноциклическому или полициклическому радикалу, который свободен от каких-либо двойных связей в его ядре. Предпочтительно он представляет собой циклоалкильный радикал, состоящий из 1~3 конец из 3~20 атомов углерода, более предпочтительно 3~10 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодеканил и циклолаурил; циклоалкильный радикал может быть замещен 1~4 заместителями, как определено в настоящем описании, т.е. дейтерием, галогеном, алкилом, алкоксилом, гидроксилом, арилом, арилоксилом, арилалкилом, циклоалкилом, алкиламино, амидо, кислородом, ацилом, арилкарбониламино, амино, нитрилом, меркапто, алкилсульфидом и алкилом.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный циклоалкенил относится к полностью углеродному моноциклическому или полициклическому радикалу, где каждое ядро может содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из таких ядер не должно иметь сопряженную π-электронную систему. Предпочтительно он представляет собой циклоалкенил, ядро которого состоит из 3~20 атомов углерода, более предпочтительно из 3~10 атомов углерода, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклодеценил и циклододеценил; циклоалкенил, может быть замещен одним или несколькими заместителями, определенными в рамках настоящего изобретения, включая дейтерий, галоген, алкил, алкоксил, гидроксил, арил, арилоксил, арилалкил, циклоалкил, алкиламино, амидо, кислород, карбонил, арилкарбониламино, амино, нитрил, меркапто, алкилсульфид и алкил. Когда замена циклоалкенила происходит по углерод-углеродной двойной связи и двойная связь является насыщенной, образуется циклоалкил.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный эпоксил относится к циклоалкилу, связанному с радикалом, содержащим простой эфирный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный гетероциклический радикал относится к ароматическому или неароматическому гетероциклическому кольцу, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S, и может включать бициклические радикалы. Таким образом, гетероциклические радикалы включают упомянутые выше гетероциклические арилы и их дигидро- или тетрагидро-аналоги. Другие примеры гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, следующие: бензимидазолил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карболинил, фурил, имидазолил, дигидроиндил, индил, индазолил, изобензофуранил, изоазаинденил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксазолинил, изооксазолинил, оксициклобутил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинопиридил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалил, тетрагидропиранил, тиадиазолил, тиазолил, тиофентиофурил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепанил, пиперазинил, пиперидил, пирролалкильная группа, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофурил, дигидроимидазолил, дигидроиндил, дигидроизоксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксдиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиофен тиофурил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофурил и тетрагидротиофен тиофурил и их N-оксиды. Гетероциклические радикалы могут быть связаны через атом углерода или гетероатом с молекулами ядра.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный конденсированный арил относится к полициклическому органическому соединению, образованному конденсацией двух или более арильных радикалов и/или гетероциклических арильных радикалов, причем указанный конденсированный арильный радикал может иметь заместители, определенные в рамках настоящего изобретения, такие как алкил, алкоксил, алкилсульфид, арилоксил, ариламино, гетероциклический радикал, циклоалкил, циклоалкенил, эпоксил, арил, галоген, карбонил, гидроксил, гетероциклический арил разумным образом. Примерами являются нафталенил, антраценил, хинонил, фенантренил, флуоренил, бензимидазолил, фурофурил, тиенотиенил, aceнафтил, , , , , , или .
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный конденсированный циклический алкиларильный радикал относится к арильному радикалу, ароматическое ядро которого имеет атом(ы) водорода, замещенные конденсированными циклическими алкильными радикалами.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный конденсированный циклический алкильный радикал относится к неароматической полициклической системе, образованной восстановлением одной или нескольких двойных связей на конденсированном арильном ядре.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный конденсированный циклический простой эфирный радикал относится к радикалу, образованному связыванием кислорода с конденсированным арильным или конденсированным алкильным радикалом, т.е. "", где R обозначает конденсированный арильный или конденсированный алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкоксилкарбонил относится к радикалу, образованному связыванием алкоксильного радикала с карбонильным радикалом, т.е. "
", где R представляет собой алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный арилоксикарбонильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием арилоксильного радикала с карбонильным радикалом, т.е. "", где R обозначает арильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный гетероциклический оксильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием гетероциклического радикала с атомом кислорода, т.е. "", где R обозначает гетероциклический радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкиламинорадикал относится к радикалу, образованному связыванием алкильного радикала с аминорадикалом, т.е. "
", где R обозначает алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкиламинокарбонильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием алкиламинорадикала с карбонильным радикалом, т.е. "
", где R обозначает алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный ариламинорадикал относится к радикалу, образованному связыванием арильного радикала с аминорадикалом, т.е. "", где R обозначает арильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный гетероциклический аминорадикал относится к радикалу, образованному связыванием гетероциклического радикала с аминорадикалом, т.е. "", где R обозначает гетероциклический радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный ариламиносульфонильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием ариламинорадикала с сульфонильным радикалом, т.е. "
", где R обозначает арильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкиламиносульфонильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием алкиламинорадикала с сульфонильным радикалом, т.е. "", где R обозначает алкильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный гетероциклический аминосульфонильный радикал относится к радикалу, образованному связыванием гетероциклического аминорадикала с сульфонильной группой, т.е. "", где R обозначает гетероциклический радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкилсульфонамино относится к радикалу, образованному связыванием алкильного радикала с сульфониламиногруппой, т.е. "
", где R обозначает алкильный радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный гетероциклический кольцевой сульфониламино относится к радикалу, образованному связыванием гетероциклического радикала с сульфонаминорадикалом, т.е. "", где R обозначает гетероциклический радикал.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный арилсульфонаминорадикал относится к радикалу, образованному связыванием арильного радикала с сульфонаминорадикалом, т.е. "", где R обозначает арильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкил аминосульфонаминорадикал относится к радикалу, образованному связыванием алкиламинорадикала с сульфонаминорадикалом, т.е. "
", где R обозначает алкильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкилкарбониламинорадикал относится к радикалу, образованному последовательным связыванием алкильного радикала с карбонильным радикалом и аминорадикалом, т.е. "", где R обозначает алкильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкилуреидорадикал относится к радикалу, образованному последовательным связыванием алкильного радикала с уреидорадикалом и аминорадикалом, т.е. "
", где R обозначает алкильную группу.
Если в настоящем описании нет иных явных указаний, указанный алкилтиоуреидорадикал относится к радикалу, образованному последовательным связыванием алкильного радикала с тиоуреидорадикалом, т.е. "
", где R обозначает алкильную группу.
В рамках настоящего изобретения термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому, йоду или астату.
В рамках настоящего изобретения термин гидроксильный радикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин аминорадикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин нитрил радикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин карбоксил относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин сульфонил относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин сульфонаминорадикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин карбонил относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин уреидорадикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения термин тиоуреидорадикал относится к 
.
В рамках настоящего изобретения заместительным радикалам могут предшествовать Cx1-y1 (x1 и y1 представляют собой целые числа), например "Cx1-y1" алкил, "Cx1-y1" алкоксил, "Cx1-y1" алкилсульфид, "Cx1-y1" арил, "Cx1-y1" гетероциклический арил, "Cx1-y1" циклоалкил, "Cx1-y1" циклоалкенил, "Cx1-y1" эпоксил, "Cx1-y1" гетероциклический радикал, "Cx1-y1" алкоксилкарбонил, "Cx1-y1" арилоксикарбонил, "Cx1-y1" гетероциклический оксил, "Cx1-y1" алкиламино, "Cx1-y1" алкиламинокарбонил, "Cx1-y1" ариламино, "Cx1-y1" гетероциклический амино, "Cx1-y1" арилсульфонил, "Cx1-y1" алкиламиносульфонил, "Cx1-y1" гетероциклический аминосульфонил, "Cx1-y1" алкилсульфонамино, "Cx1-y1" гетероциклический сульфонамино, "Cx1-y1" арилсульфонамино, "Cx1-y1" алкиламиносульфонамино, "Cx1-y1" алкилкарбониламино, "Cx1-y1" конденсированный арил, "Cx1-y1" конденсированный алкиларил, "Cx1-y1" конденсированный алкил, "Cx1-y1" конденсированный эпоксил, "Cx1-y1" алкилуреидо или "Cx1-y1" алкилтиоуреидо. Этот Cx1-y1 обозначает количество атомов углерода скелета (атомы углерода в заместительных группах исключаются). Например, C1~C20 алкил обозначает C1~C20 алкильный радикал, который имеет 1~20 атомов углерода в его структуре скелета (незамещенных).
В данной области, без отклонения от общего знания, упомянутые выше предпочтительные условия можно произвольно комбинировать для достижения предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
Все реагенты и исходные материалы, используемые в рамках настоящего изобретения, являются коммерчески доступными.
Преимущества настоящего изобретения состоят в: 1) моделировании и внесении новых гетероциклических функциональных групп, которые содержат следующие заместительные группы "L, Q и/или L1, Q1" или двойную связь(и): 
и 
; и гетероциклических функциональных групп формулы Ib, которые не содержат заместительных групп "L, Q и L1, Q1": 
, 
и 
(D=CH), и синтез группы новых содержащих гетероциклическую функциональную группу линейных полипептидных соединений, способных эффективно ингибировать HCV, особенно новых содержащих гетероциклическую функциональную группу соединений с высокой селективностью в отношении ингибирования NS5A HCV.
2) Соединения по настоящему изобретению являются предпочтительными вследствие их очевидной активности ингибирования NS5A HCV, настоящее изобретение также относится к разработке и оптимизации структуры множества новых содержащих гетероциклическое кольцо линейных соединений, которые эффективно ингибируют инфекцию HCV.
3) Настоящее изобретение относится к нескольким соединениям (6dy и 6fm), которые, идентифицированные в исследовании корреляции между структурой ингибиторов NS5A HCV и их активностью, демонстрируют высокую активность ингибирования NS5A HCV, превышающую активность ингибирования известных NCE в клинических испытаниях (например, BMS790052), и низкую токсичность при высокой дозировки и отсутствие наблюдаемых побочных эффектов, таким образом, закладывая прочную основу для разработки высокоэффективного нового лекарственного средства против HCV.
4) Соединения по настоящему изобретению в основном предназначены для ингибирования NS5A HCV, и их можно использовать в комбинации с одним или несколькими лекарственными средствами для ингибирования HCV и других вирусов. Они являются перспективными при разработке большего количества и лучших новых лекарственных средств для общества.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Следует понимать, что эти варианты осуществления являются только иллюстрирующими настоящее изобретения и не подразумевается, что настоящее изобретение должно ограничиваться ими. Любой из представленных ниже вариантов осуществления, который предоставлен с конкретным экспериментальным способом и условиями, был осуществлен Zannan SciTech или другими CRO с использованием стандартного способа в общепринятых условиях или с использованием способа, выбранного в соответствии с материалами книги с инструкциями, или способами, указанными в WO2008/021927 A2, WO2010/132601 A1, WO2011/075615 A1 и других ссылках, для получения ключевых промежуточных соединений SM1, SM2, SM3 и SM4 по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать трициклическую функциональную группу(ы) и одно или несколько гетероциклических колец с асимметричным центром. Таким образом, такие соединения могут иметь форму смеси мезомеров и рацематов, единичных антимеров и/или таутомеров. Соединения 6a-6ax (Ia), полученные в рамках изобретения, представляют собой хиральные гетероциклические соединения; оптическую чистоту природных аминокислот и неприродных аминокислот в продуктах определяют с использованием поляриметра и/или хроматографической колонки. Структурная охарактеризация всех конечных продуктов (включая соединения 6a-6gq и следующие эталонные соединения: Ref-1(BMS790052), Ref-2(GS5885), Ref-3, Ref-4(DIX-719)) проведена с использованием анализа LC-MS и 1H-ЯМР.
Синтез и эффекты соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы с помощью следующих вариантов осуществления.
Устройства и исходные материалы, используемые в вариантах осуществления, являются следующими:
Данные ИК-спектров получают с использованием ИК-спектрометра с преобразованием Фурье AVATAR™ 360 E.S.P™ (Thermo Nicolet) и они представлены в см-1.
Спектры 1H-ЯМР получают с использованием анализатора Varian Mercury Plus NMR analyzer при 400 или 500 МГц. Химический сдвиг регистрируют в м.д. с использованием тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта (CHCl3: δ=7,26 м.д.). Регистрируемые данные включают следующие: химический сдвиг и его константы расщепления и константы связи (с: синглет; д: дублет; т: триплет; кв: квартет; ушир.: уширенный пик; м: мультиплет).
Если нет иных указаний, данные MS анализируют с использованием LS-MS (Finnigan LCQ Advantage); все реакции проводят в атмосфере аргона в безводных и анаэробных условиях. Твердые металлоорганические соединения хранят в сушильном шкафу в атмосфере аргона.
К тетрагидрофурану и простому эфиру добавляют натрий и бензофенон, а затем перегоняют. Дихлорметан (DCM), пентан и гексан подвергают воздействию гидрида кальция. Специализированные исходные материалы и промежуточные соединения, используемые в рамках изобретения, заказывают и получают от Zannan SciTech, все другие химические реагенты приобретают от Shanghai Реагент Company, Aldrich, Acros, и/или других поставщиков реагентов. Когда количество какого-либо промежуточного соединения или продукта является недостаточным для следующей стадии эксперимента в процессе синтеза, такое промежуточное соединение или продукт вновь синтезируют до тех пор, пока не получают достаточное количество. Тесты EC50 и тесты MTD проводят посредством WuXi AppTec и/или других CRO для соединений, полученных в рамках настоящего изобретения.
Расшифровка сокращений химических материалов, реагентов и растворителей, используемых в рамках настоящего изобретения и его вариантов осуществления:
AIBN: Азобисизобутиронитрил
Boc: Бутоксилкарбонил
(Boc)2O: Ди-трет-бутилпирокарбонат
CDI: N,N'-карбонилдиимидазол
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
EDCI: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид
HATU: 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат
NBS: N-бром-сукцинимид
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин
SOCl2: Тионилхлорид
Pd/C: Палладий на угле
HMTA: Гексаметилентетрамин
HOAc: Ледяная уксусная кислота
HBr: Бромистоводородная кислота
HCl: Хлористоводородная кислота
TFA: Трифторуксусная кислота
TsOH: Пара-толуолсульфоновая кислота
K2CO3: Карбонат калия
ACN: Ацетонитрил
DCM: Дихлорметан
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: Диметилсульфоксид
Et2O: Диэтиловый эфир
EA: Ацетоацетат
PE: Петролейный эфир
THF: Тетрагидрофуран
TBME: Трет-бутил-метиловый эфир
Вариант осуществления 1
Синтез соединения 6a
SM-3a (0,11 г, 0,24 ммоль) и SM-4i (0,168 г, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) растворяют в 5 мл DMF, добавляют карбонат калия (0,1 г, 0,72 ммоль, 3,0 экв.) и воду (3 мл) при перемешивании в газообразном азоте, нагревают до 100°C, затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,01 г) за один раз, позволяют ему до конца реагировать при 100°C при перемешивании. Когда анализ ВЭЖХ демонстрирует, что реагенты полностью прореагировали, реакционную жидкость фильтруют, добавляют воду и ацетоацетат для экстракции; органическую фазу объединяют, ополаскивают солевым раствором, сушат осушителем, и, наконец, разделяют и очищают колоночной хроматографией с получением желтого твердого продукта 6a (68 мг), выход: 30%.
Спектр 1H-ЯМР продукта 6a (300 МГц, CDCl3): δ 7,49-7,84 (м, 8H), 7,22-7,24 (м, 2H), 6,65-6,78 (м, 2H), 5,98-5,99 (м, 2H), 5,51-5,55 (м, 2H), 5,43-5,51 (м, 2H), 5,27-5,31 (м, 1H), 4,60-4,72 (м, 4H), 4,12-4,38 (м, 3H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,64-3,74 (м, 4H), 3,49 (с, 3H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,36-2,42 (м, 1H), 1,91-2,28 (м, 5H), 0,85-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6a ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 944,4; измеренное значение: 944,5.
Вариант осуществления 2
Синтез соединения 6b
Способ синтеза соединения 6b является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6b, где соединения SM-3c (0,24 ммоль) и SM-4j (0,24 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6b (0,062 г), выход: 25%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6b: δ 7,48-7,84 (м, 8H), 6,66-6,77 (м, 2H), 5,98 (м, 2H), 5,14-5,57 (м, 5H), 4,60-4,72 (м, 4H), 4,13-4,32 (м, 3H), 3,84 (м, 2H), 3,71 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 1,93-2,36 (м, 8H), 1,25-1,45 (м, 20H), 0,87-1,13 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6b ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1028,5; измеренное значение: 1028,6.
Вариант осуществления 3
Синтез соединения 6c
Способ синтеза соединения 6c является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6c, где соединения SM-3e (0,24 ммоль) и SM-4k (0,24 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6c (0,078 г), выход: 31%.
MS-анализ подтверждает, что для 6c ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1056,6; измеренное значение: 1056,7.
Вариант осуществления 4
Синтез соединения 6d
Способ синтеза соединения 6d является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6d, где соединения SM-3a (0,29 ммоль) и SM-4j (0,29 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6d (0,16 г), выход: 57%.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) продукта 6d: δ 7,31-7,79 (м, 8H), 7,22-7,27 (м, 2H), 6,66-6,78 (м, 2H), 5,98-5,99 (м, 2H), 5,28-5,56 (м, 4H), 4,62-4,69 (м, 4H), 4,20-4,59 (м, 3H), 3,88-3,97 (м, 1H), 3,62-3,75 (м, 4H), 1,78-2,01 (м, 8H), 1,36-1,46 (м, 9H), 0,89-0,94 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6d ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 986,5; измеренное значение: 986,6.
Вариант осуществления 5
Синтез соединения 6e
Способ синтеза соединения 6e является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6e, где соединения SM-3i (0,14 ммоль) и SM-4j (0,14 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6e (0,048 г), выход: 30%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6e: δ 7,82 (ушир., 2H), 7,50-7,61 (м, 6H), 6,66-6,78 (м, 4H), 5,98 (с, 2H), 5,97 (с, 2H), 5,55 (ушир., 2H), 5,39-5,46 (м, 4H), 4,60-4,74 (м, 8H), 4,21-4,25 (м, 4H), 3,84-3,85 (м, 2H), 3,49 (с, 6H), 2,57 (м, 2H), 1,93-1,94 (м, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,32 (м, 1H), 1,12 (м, 1H), 0,82-0,88 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что 6e's ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1149,5; измеренное значение: 1149,6.
Вариант осуществления 6
Синтез соединения 6f
Способ синтеза соединения 6f является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6f, где соединения SM-3j (0,23 ммоль) и SM-4j (0,23 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6f (0,12 г), выход: 42,3%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6f: δ 7,62-7,83 (м, 8H), 6,68-6,78 (м, 4H), 5,96-5,98 (м, 4H), 5,55 (с, 2H), 5,47 (с, 2H), 5,15 (м, 2H), 4,61-4,72 (м, 8H), 4,12-4,22 (м, 4H), 3,85 (м, 2H), 3,49 (с, 6H), 2,58 (м, 2H), 1,74-1,92 (м, 4H), 1,25-1,35 (м, 20H), 1,12 (м, 2H), 0,84 (с, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6f ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1233,6; измеренное значение: 1233,6.
Вариант осуществления 7
Синтез соединения 6g
Способ синтеза соединения 6g является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6g, где соединения SM-3m (0,08 ммоль) и SM-4m (0,08 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6g (0,013 г), выход: 14%.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) продукта 6g: δ 7,38-7,34 (м, 1H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,11-6,03 (м, 1H), 5,43-5,39 (м, 1H), 5,29-5,27 (м, 1H), 4,65-4,64 (м, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,57 (с, 2H). MS-анализ подтверждает, что для 6g ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1257,6; измеренное значение: 1257,6.
Вариант осуществления 8
Синтез соединения 6h
Способ синтеза соединения 6h является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6h, где соединения SM-3g (0,05 ммоль) и SM-4m (0,05 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6h (0,01 г), выход: 20%.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) продукта 6h: δ 7,38-7,34 (м, 1H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,11-6,03 (м, 1H), 5,43-5,39 (м, 1H), 5,29-5,27 (м, 1H), 4,65-4,64 (м, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,57 (с, 2H). MS-анализ подтверждает, что для 6h ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1052,5; измеренное значение: 1052,6.
Вариант осуществления 9
Синтез соединения 6i
Способ синтеза соединения 6i является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6i, где соединения SM-3a (0,19 ммоль) и SM-4n (0,19 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6i (0,10 г), выход: 55%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6i: δ 7,62-7,83 (м, 8H), 6,72 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,44-5,54 (м, 4H), 5,28 (м, 1H), 4,57-4,69 (м, 4H), 4,34 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,83-3,86 (м, 2H), 3,74-3,76 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,57 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,20 (м, 1H), 2,09-2,10 (м, 1H), 1,79-1,98 (м, 5H), 1,04-1,16 (м, 2H), 0,84-0,89 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6i ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 944,4; измеренное значение: 944,5.
Вариант осуществления 10
Синтез соединения 6j
Способ синтеза соединения 6j является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6j, где соединения SM-3c (0,19 ммоль) и SM-4p (0,19 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6j (0,04 г), выход: 20%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6j: δ 7,83 (м, 2H), 7,51-7,64 (м, 6H), 6,72 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,97 (м, 2H), 5,14-5,56 (м, 5H), 4,55-4,67 (м, 4H), 4,13-4,31 (м, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,48-3,60 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 1,72-2,07 (м, 7H), 1,08-1,32 (м, 20H), 0,84-0,90 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6j ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1028,5; измеренное значение: 1028,6.
Вариант осуществления 11
Синтез соединения 6k
Способ синтеза соединения 6k является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6k, где соединения SM-3e (0,21 ммоль) и SM-4q (0,21 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6k (0,045 г), выход: 20%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6k: δ 7,62-7,81 (м, 8H), 6,71 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,16-5,50 (м, 5H), 4,58-4,66 (м, 4H), 4,28-4,35 (м, 2H), 4,21-4,23 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,42 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,01-2,09 (м, 2H), 1,49-1,64 (м, 5H), 1,32 (с, 9H), 1,26 (с, 9H), 0,82-0,93 (м, 18H). MS-анализ подтверждает, что для 6k ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1056,6; измеренное значение: 1056,7.
Вариант осуществления 12
Синтез соединения 6m
Способ синтеза соединения 6m является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6m, где соединения SM-3a (0,38 ммоль) и SM-4p (0,38 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6m (0,3 г), выход: 79%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6m: δ 7,58-7,82 (м, 8H), 6,71 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,46-5,55 (м, 3H), 5,18-5,28 (м, 2H), 4,56-4,66 (м, 4H), 4,35 (м, 1H), 4,15-4,24 (м, 2H), 3,84-3,89 (м, 2H), 3,67-3,75 (м, 5H), 2,58 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,91-2,05 (м, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,07-1,13 (м, 4H), 0,84-0,90 (м, 12H)). MS-анализ подтверждает, что для 6m ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 986,5; измеренное значение: 986,6.
Вариант осуществления 13
Синтез соединения 6n
Способ синтеза соединения 6n является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6n, где соединения SM-3n (0,24 ммоль) и SM-4n (0,24 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6n (0,054), выход: 19,3.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6n: δ 7,83 (ушир., 2H), 7,50-7,63 (м, 6H), 6,72 (с, 2H), 6,66 (с, 2H), 5,97 (с, 4H), 5,36-5,54 (м, 6H), 4,57-4,68 (м, 8H), 4,24-4,27 (м, 2H), 4,16-4,19 (м, 2H), 3,84-3,85 (м, 2H), 3,51 (с, 6H), 2,55-2,59 (м, 2H), 1,92-1,94 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 4H), 1,32 (м, 1H), 1,12 (м, 1H), 0,84-0,88 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6n ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1149,5; измеренное значение: 1149,6
Вариант осуществления 14
Синтез соединения 6p
Способ синтеза соединения 6p является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6p, где соединения SM-3p (0,32 ммоль) и SM-4p (0,32 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6p (0,20 г), выход: 50%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6p: δ 7,83 (ушир., 2H), 7,51-7,63 (м, 6H), 6,71 (с, 2H), 6,64 (с, 2H), 5,97 (с, 4H), 5,48-5,54 (м, 4H), 5,17 (м, 2H), 4,55-4,66 (м, 8H), 4,14-4,22 (м, 4H), 3,59-3,84 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 1,69-2,05 (м, 6H), 1,26-1,36 (м, 20H), 0,84-0,90 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6p ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1233,6; измеренное значение: 1233,6.
Вариант осуществления 15
Синтез соединения 6q
Способ синтеза соединения 6q является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6q, где соединения SM-3r (0,16 ммоль) и SM-4r (0,16 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6q (0,02 г), выход: 10%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6q: δ 7,83-7,84 (м, 2H), 7,52-7,63 (м, 6H), 6,72 (с, 2H), 6,65 (с, 2H), 5,97 (с, 4H), 5,43-5,53 (м, 4H), 5,21 (м, 2H), 4,57-4,77 (м, 8H), 4,29 (м, 4H), 3,80-3,82 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 1,88-1,91 (м, 2H), 1,59-1,70 (м, 16H), 1,12-1,33 (м, 6H), 0,81-0,85 (м, 12H) MS-анализ подтверждает, что для 6q ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1257,6; измеренное значение: 1257,7.
Вариант осуществления 16
Синтез соединения 6r
Способ синтеза соединения 6r является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6r, где соединения SM-3g (0,09 ммоль) и SM-4r (0,09 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6r (0,044 г), выход: 47,8%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6r: δ 7,85-7,84 (м, 2H), 7,60 (м, 6H), 6,72 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,54 (м, 2H), 5,10-5,31 (м, 5H), 4,57-4,78 (м, 4H), 4,22-4,34 (м, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,15-3,46 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,22-2,24 (м, 2H), 1,99-2,11 (м, 5H), 1,15-1,50 (м, 18H), 0,74-0,90 (м, 12H) MS-анализ подтверждает, что для 6r ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1052,5; измеренное значение: 1052,6.
Вариант осуществления 17
Синтез соединения 6s
Способ синтеза соединения 6s является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6s, где соединения SM-3a (0,17 ммоль) и SM-4s (0,17 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6s (0,05 г), выход: 31%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6s: δ 7,85-7,84 (м, 2H), 7,60 (м, 6H), 6,72 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,97 (с, 2H), 5,54 (м, 2H), 5,10-5,31 (м, 5H), 4,57-4,78 (м, 4H), 4,22-4,34 (м, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,68 (м, 1H), 3,15-3,46 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,22-2,24 (м, 2H), 1,99-2,11 (м, 5H), 1,15-1,50 (м, 18H), 0,74-0,90 (м, 12H) MS-анализ подтверждает, что для 6s ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 918,4; измеренное значение: 918,5.
Вариант осуществления 18
Синтез соединения 6t
Способ синтеза соединения 6t является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6t, где соединения SM-3c (0,38 ммоль) и SM-4t (0,38 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6t (0,25 г), выход: 65%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6t: δ 7,72-7,82 (м, 2H), 7,59 (с, 4H), 6,95-7,07 (м, 3H), 5,48-5,55 (м, 3H), 5,13-5,30 (м, 4H), 4,71-4,81 (м, 4H), 4,20-4,32 (м, 4H), 3,84-3,47 (м, 5H), 2,59-2,59 (м, 1H), 1,89-2,34 (м, 5H), 1,26 (с, 18H), 0,85-0,88 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6t ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1002,5; измеренное значение: 1002,6.
Вариант осуществления 19
Синтез соединения 6u
Способ синтеза соединения 6u является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6u, где соединения SM-3a (0,15 ммоль) и SM-4t (0,15 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6u (0,051 г), выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6u: δ 7,58 (с, 4H), 7,21-7,23 (м, 1H), 6,95-7,06 (м, 3H), 6,80-6,82 (м, 1H), 5,46-5,53 (м, 3H), 5,23-5,30 (м, 3H), 4,71-4,80 (м, 3H), 4,32-4,33 (м, 1H), 4,19-4,20 (м, 1H), 3,82-3,85 (м, 1H), 3,65-3,74 (м, 4H), 2,94-2,96 (м, 1H), 2,88-2,89 (м, 1H), 2,62 (с, 4H), 2,33-2,34 (м, 1H), 2,18-2,22 (м, 2H), 1,89-2,10 (м, 4H), 1,25-1,31 (м, 9H), 0,83-0,8 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6u ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 960,5; измеренное значение: 960,6.
Вариант осуществления 20
Синтез соединения 6v
Способ синтеза соединения 6v является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6v, где соединения SM-3g (0,09 ммоль) и SM-4u (0,09 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6v (0,034 г), выход: 37%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6v: δ 7,77-7,82 (м, 3H), 7,54-7,62 (м, 5H), 6,95-7,08 (м, 3H), 6,02-6,05 (м, 1H), 5,83-5,85 (м, 1H), 5,52 (с, 1H), 5,39-5,44 (м, 2H), 5,30-5,32 (м, 1H), 5,22-5,24 (м, 1H), 5,06-5,08 (м, 1H), 4, 68-4,86 (м, 5H), 4,42-4,44 (м, 1H), 4,32-4,36 (м, 1H), 4,24-4,25 (м, 2H), 3,97-4,00 (м, 1H), 3,88-3,91 (м, 1H), 2,66-2,68 (м, 1H), 2,42-2,45 (м, 1H), 2,31-2,34 (м, 1H), 2,19-2,30 (м, 2 H), 2,12-2,18 (м, 1H), 1,63-1,84 (м, 16H), 1,24-1,26 (м, 2H), 1,09-1,16 (м, 4H), 0,86-0,96 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что 6v's ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1026,5; измеренное значение: 1026,6.
Вариант осуществления 21
Синтез соединения 6w
Способ синтеза соединения 6w является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6w, где соединения SM-3v (0,19 ммоль) и SM-4a (0,19 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6w (0,07 г), выход: 38%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6w: δ 8,11 (м, 1H), 8,01-8,00 (м, 1H), δ7,84-7,79 (м, 2H), 7,64-7,45 (м, 10H), 7,21-7,13 (м, 3H), 5,61-5,58 (м, 1H), 5,53-5,51 (м, 1H), 5,45-5,43 (м, 1H), 5,27-5,25 (м, 1H), 4,51-4,48 (м, 1H), 4,35-4,27 (м, 2H), 4,13-4,09 (м, 1H), 3,85-3,84(м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 2,20-2,96 (м, 8H), 0,89-0,83 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6w ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 965,4; измеренное значение: 965,5.
Вариант осуществления 22
Синтез соединения 6x
Способ синтеза соединения 6x является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6x, где соединения SM-3w (0,47 ммоль) и SM-4a (0,47 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6x (0,16 г), выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6x: δ 8,04-8,02 (м, 1H), δ7,90-7,88 (м, 1H), 7,68-7,52 (м, 11H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,22-7,24 (м, 2H), 5,55-5,48 (м, 3H), 5,28 (м, 2H), 4,42-4,34 (м, 2H), 3,88-3,86(м, 2H), 3,71 (с, 6H), 2,40-2,01 (м, 8H), 0,92-0,89 (м, 12H) MS-анализ подтверждает, что для 6x ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 965,4; измеренное значение: 965,5.
Вариант осуществления 23
Синтез соединения 6y
Способ синтеза соединения 6y является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6y, где соединения SM-3x (0,51 ммоль) и SM-4a (0,51 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6y (0,07 г), выход: 19%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6y: δ 7,68-7,47 (м, 7H), 7,33-7,18 (м, 3H), 5,54-5,53 (м, 1H), 5,35-5,25 (м, 2H), 4,35-4,30 (м, 1H), 3,87-3,85 (м, 1H), 3,76-3,69 (м, 6H), 3,30(м, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,38-2,35 (м, 2H), 2,34-1,92 (м, 7H), 1,38-1,20 (м, 12H), 0,95-0,85 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6y ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 723,4; измеренное значение: 723,5.
Вариант осуществления 24
Синтез соединения 6z
Способ синтеза соединения 6z является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6z, где соединения SM-3y (0,54 ммоль) и SM-4a (0,54 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6z (0,204 г), выход: 50%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6z: δ 7,76-7,56 (м, 7H), 7,34-7,21 (м, 3H), 5,51-5,26 (м, 3H), 4,34-4,33 (м, 1H), 3,84-3,60 (м, 7H), 3,51 (м, 1H), 2,76-2,74 (м, 1H), 2,40-2,33 (м, 2H), 2,38-1,95 (м, 13H), 1,26-1,23 (м, 4H), 0,93-0,86 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что 6z's ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 751,4; измеренное значение: 751,5.
Вариант осуществления 25
Синтез соединения 6aa
Способ синтеза соединения 6aa является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6aa, где соединения SM-3z (0,54 ммоль) и SM-4a (0,54 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6aa (0,142 г), выход: 34%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6aa: δ 7,82-7,49 (м, 6H), 7,34-7,19 (м, 4H), 5,54-5,49 (м, 1H), 5,36-5,27 (м, 1H), 4,37-4,28 (м, 1H), 3,57-3,55 (м, 6H), 2,98 (м, 1H), 2,34-2,33 (м, 2H), 2,27-1,57 (м, 12H), 1,44-1,21 (м, 8H), 0,94-0,87 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6aa ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 765,4; измеренное значение: 765,5.
Вариант осуществления 26
Синтез соединения 6ab
Способ синтеза соединения 6ab является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ab, где соединения SM-3aa (7,36 ммоль) и SM-4a (7,36 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ab (3,6 г), выход: 65%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ab: δ 7,85-7,76 (м, 2H), 7,67-7,56 (м, 5H), 7,40-7,37 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 5,51-5,45 (м, 2H), 5,40-5,30 (м, 2H), 4,45-4,36 (м, 2H), 3,88-3,86(м, 2H), 3,71 (с, 6H), 2,87-2,85 (м, 1H), 2,51-1,74 (м, 11H), 1,10-0,80 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6ab ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 753,4; измеренное значение: 753,5.
Вариант осуществления 27
Синтез соединения 6ac
Способ синтеза соединения 6ac является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ac, где соединения SM-3aa (0,19 ммоль) и SM-4n (0,19 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ac (0,08 г), выход: 42%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ac: δ 7,81-7,45 (м, 8H), 7,37-7,22 (м, 4H), 6,72-6,62 (м, 2H), 5,97-5,93 (м, 2H), 5,55-5,35 (м, 3H), 4,71-4,57 (м, 4H), 4,26-4,12 (м, 2H), 3,77-3,70 (м, 3H), 3,51-3,43 (м, 3H), 2,83 (м, 1H), 2,57-2,47 (м, 2H), 2,07-1,77 (м, 9H), 1,12-1,11 (м, 6H), 0,84-0,82 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ac ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 958,4; измеренное значение: 958,5.
Вариант осуществления 28
Синтез соединения 6ad
Способ синтеза соединения 6ad является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ad, где соединения SM-3aa (0,20 ммоль) и SM-4i (0,20 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ad (0,064 г), выход: 33%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ad: δ 7,80-7,46 (м, 8H), 7,37-7,22 (м, 4H), 6,78-6,66 (м, 2H), 5,98-5,97 (м, 2H), 5,56-5,34 (м, 3H), 4,75-4,59 (м, 4H), 4,25-4,17 (м, 2H), 3,86-3,64 (м, 3H), 3,49-3,46 (м, 3H), 2,82 (м, 1H), 2,58-2,47 (м, 2H), 2,08-1,76 (м, 9H), 1,12-1,11 (м, 6H), 0,86-0,84 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ad ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 958,4; измеренное значение: 958,5.
Вариант осуществления 29
Синтез соединения 6ae
Способ синтеза соединения 6ae является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ae, где соединения SM-3a (0,13 ммоль) и SM-4ac (0,13 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ae (0,021 г), выход: 17%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ae: δ 7,81-7,55 (м, 8H), 7,34-7,22 (м, 4H), 6,80-6,69 (м, 2H), 5,99-5,97 (м, 1H), 5,57-5,56 (м, 1H), 5,32-5,17 (м, 2H), 4,93-4,72 (м, 4H), 4,35-4,25 (м, 2H), 3,74-3,69 (м, 6H), 2,96 (м, 1H), 2,37-2,36 (м, 1H), 2,24-1,76 (м, 8H), 1,16-0,79 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6ae ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 929,4; измеренное значение: 929,5.
Вариант осуществления 30
Синтез соединения 6af
Способ синтеза соединения 6af является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6af, где соединения SM-3a (0,16 ммоль) и SM-4ad (0,16 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6af (0,015 г), выход: 10%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6af: δ 7,77-7,54 (м, 8H), 7,28-7,22 (м, 2H), 6,73-6,68 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 2H), 5,61-5,46 (м, 2H), 5,35-5,22 (м, 2H), 4,85-4,75 (м, 4H), 4,365-4,10 (м, 2H), 3,72-3,70 (м, 6H), 2,95 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,03-1,81 (м, 8H), 1,10-0,90 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6af ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 929,4; измеренное значение: 929,5.
Вариант осуществления 31
Синтез соединения 6ag
Способ синтеза соединения 6ag является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ag, где соединения SM-3ab (0,24 ммоль) и SM-4a (0,24 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ag (0,15 г), выход: 65%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ag: δ 7,83-7,53 (м, 7H), 7,47-7,19 (м, 3H), 5,50-5,48 (м, 1H), 5,27-5,26 (м, 1H), 5,08-5,03 (м, 1H), 4,54-4,48 (м, 1H), 4,40-4,33 (м, 1H), 4,01-3,82 (м, 3H), 3,70 (м, 6H), 2,95-2,90 (м, 1H), 2,38-2,37 (м, 1H), 2,23-1,83 (м, 8H), 1,27-1,11 (м, 6H), 0,97-0,86 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ag ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 755,4; измеренное значение: 755,5.
Вариант осуществления 32
Синтез соединения 6ah
Способ синтеза соединения 6ah является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ah, где соединения SM-3ab (0,24 ммоль) и SM-4n (0,24 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ah (0,033 г), выход: 14,2%/
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ah: δ 7,80-7,59 (м, 8H), 7,27 (м, 2H), 6,71-6,65 (м, 2H), 5,96 (с, 2H), 5,46-5,38 (м, 3H), 5,08-5,03 (м, 1H), 4,68-4,53 (м, 5H), 3,79-3,70 (м, 3H), 3,57-3,50 (м, 3H), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,15-1,88 (м, 10H), 1,26-1,11 (м, 6H), 0,93-0,86 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ah ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 960,4; измеренное значение: 960,5.
Вариант осуществления 33
Синтез соединения 6ai
Способ синтеза соединения 6ai является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ai, где соединения SM-3ab (0,03 ммоль) и SM-4i (0,03 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ai (0,075 г), выход: 25%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ai: δ 7,80-7,58 (м, 8H), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,78-6,66 (м, 2H), 5,98-5,97 (м, 2H), 5,47-5,37 (м, 3H), 5,08-5,04 (м, 1H), 4,75-4,53 (м, 5H), 4,24-4,21 (м, 2H), 3,79-3,65 (м, 3H), 3,57-3,49 (м, 3H), 2,92 (м, 1H), 2,57 (м, 1H), 2,15-1,73 (м, 8H), 1,28-1,11 (м, 6H), 0,83-0,75 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ai ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 960,4; измеренное значение: 960,5.
Вариант осуществления 34
Синтез соединения 6aj
Способ синтеза соединения 6aj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6aj, где соединения SM-3ab (0,36 ммоль) и SM-4aa (0,36 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6aj (0,15 г), выход: 43%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6aj: δ 7,85-7,39 (м, 8H), 5,58-5,54 (м, 1H), 5,41-5,35 (м, 1H), 5,09-5,05 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,54-4,40 (м, 2H), 4,31-4,30 (м, 1H), 4,20-4,18 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,80 (м, 3H), 3,72-3,43 (м, 3H), 3,04-3,03 (м, 2H), 2,98-2,84 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,49-1,33 (м, 2H), 1,15-1,12 (м, 6H), 0,95-0,87 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6aj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 769,4; измеренное значение: 769,5.
Вариант осуществления 35
Синтез соединения 6ak
Способ синтеза соединения 6ak является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ak, где соединения SM-3ae (0,2 ммоль) и SM-4n (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ak (выход: 51%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ak ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 970,4; измеренное значение: 970,6.
Вариант осуществления 36
Синтез соединения 6am
Способ синтеза соединения 6am является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6am, где соединения SM-3ae (0,2 ммоль) и SM-4ad (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6am (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6am ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 955,4; измеренное значение: 955,6.
Вариант осуществления 37
Синтез соединения 6an
Способ синтеза соединения 6an является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6an, где соединения SM-3ae (0,2 ммоль) и SM-4i (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6an (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6an ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 970,4; измеренное значение: 970,6.
Вариант осуществления 38
Синтез соединения 6ap
Способ синтеза соединения 6ap является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ap, где соединения SM-3ae (0,2 ммоль) и SM-4ac (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ap (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ap ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 955,4; измеренное значение: 955,6.
Вариант осуществления 39
Синтез соединения 6aq
Способ синтеза соединения 6aq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6aq, где соединения SM-3af (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6aq (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6aq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 885,4; измеренное значение: 885,5.
Вариант осуществления 40
Синтез соединения 6ar
Способ синтеза соединения 6ar является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ar, где соединения SM-3ag (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ar (выход: 55%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ar ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 903,4; измеренное значение: 903,5.
Вариант осуществления 41
Синтез соединения 6as
Способ синтеза соединения 6as является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6as, где соединения SM-3ah (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6as (выход: 54%).
MS-анализ подтверждает, что для 6as ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 903,4; измеренное значение: 903,5.
Вариант осуществления 42
Синтез соединения 6at
Способ синтеза соединения 6at является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6at, где соединения SM-3ai (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6at (выход: 51%).
MS-анализ подтверждает, что для 6at ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 919,4; измеренное значение: 919,5.
Вариант осуществления 43
Синтез соединения 6au
Способ синтеза соединения 6au является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6au, где соединения SM-3aj (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6au (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6au ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 919,4; измеренное значение: 919,5.
Вариант осуществления 44
Синтез соединения 6av
Способ синтеза соединения 6av является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6av, где соединения SM-3am (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6av (выход: 63%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6av: δ 7,54-7,80 (м, 9H), 7,17-7,22 (м, 3H), 6,76-6,85 (м, 3H), 5,60-5,72 (м, 2H), 5,19-5,44 (м, 4H), 4,82-4,92 (м, 5H), 3,97-4,34 (м, 4H), 3,79-3,82 (м, 3H), 3,68-3,73 (м, 6H), 2,95 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,20-2,21 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 4H), 0,88-0,95 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6av ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 915,4; измеренное значение: 915,5.
Вариант осуществления 45
Синтез соединения 6aw
Способ синтеза соединения 6aw является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6aw, где соединения SM-3ak (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6aw (выход: 61%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6aw: δ 7,48-7,80 (м, 9H), 7,16-7,25 (м, 4H), 6,83-6,84 (м, 1H), 6,72-6,73 (м, 1H), 5,70-5,78 (м, 2H), 5,22-5,41 (м, 4H), 4,74-4,98 (м, 5H), 4,28-4,30 (м, 2H), 4,01-4,13 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,64-3,66 (м, 6H), 2,92 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,17-2,18 (м, 1H), 1,94-2,07 (м, 4H), 0,85-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6aw ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 915,4; измеренное значение: 915,5.
Вариант осуществления 46
Синтез соединения 6ax
Способ синтеза соединения 6ax является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ax, где соединения SM-3an (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ax (выход: 54%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ax: δ 7,54-7,84 (м, 9H), 7,23 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 6,79 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,81-6,87 (м, 2H), 5,58-5,70 (м, 2H), 5,46 (м, 1H), 5,19-5,34 (м, 3H), 4,72-4,92 (м, 5H), 3,97-4,35 (м, 4H), 3,86-3,89 (м, 6H), 3,69-3,74 (м, 6H), 2,96 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 1,99-2,12 (м, 4H), 0,89-0,96 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6ax ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 945,4; измеренное значение: 945,6.
Вариант осуществления 47
Синтез соединения 6ay
Способ синтеза соединения 6ay является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ay, где соединения SM-3ac (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ay (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ay ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 963,4; измеренное значение: 963,5.
Вариант осуществления 48
Синтез соединения 6az
Способ синтеза соединения 6az является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6az, где соединения SM-3n (0,2 ммоль) и SM-4ae (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6az (выход: 56%).
MS-анализ подтверждает, что для 6az ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 956,4; измеренное значение: 956,5.
Вариант осуществления 49
Синтез соединения 6ba
Способ синтеза соединения 6ba является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ba, где соединения SM-3a (0,55 ммоль) и SM-4b (0,55 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ba (0,13 г), выход: 32%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ba: δ 7,50-7,63 (м, 6H), 7,16-7,23 (м, 2H), 6,26 (с, 1H), 6,06-6,08 (м, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,58-5,59 (м, 2H), 5,24-5,30 (м, 1H), 4,72-4,75 (м, 1H), 4,47-4,49 (м, 1H), 4,28-4,36 (м, 2H), 3,83-3,88 (м, 1H), 3,70 (с, 6H), 2,93-2,94 (м, 1H), 2,34-2,38 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 4H), 0,83-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6ba ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 737,4; измеренное значение: 737,5.
Вариант осуществления 50
Синтез соединения 6bb
Способ синтеза соединения 6bb является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bb, где соединения SM-3e (0,057 ммоль) и SM-4f (0,057 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bb (0,013 г), выход: 27,5%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bb: δ 7,57-7,72 (м, 4H), 7,16-7,23 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 6,00-6,07 (м, 2H), 5,24-5,36 (м, 3H), 4,75, 4,76 (d, 1H), 4,45-4,57 (м, 2H), 4,27-4,36 (м, 2H), 3,88 (с, 1H), 3,67-3,68 (м, 1H), 2,20-2,34 (м, 2H), 1,99-2,09 (м, 2H), 1,46 (с, 18H), 0,93 (м, 18H). MS-анализ подтверждает, что для 6bb ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 849,5; измеренное значение: 849,6.
Вариант осуществления 51
Синтез соединения 6bc
Способ синтеза соединения 6bc является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bc, где соединения SM-3a (0,31 ммоль) и SM-4d (0,31 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bc (0,048 г), выход: 20%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bc: δ 7,46-7,54 (м, 4H), 7,15-7,24 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 6,07-6,08 (м, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,50-5,52 (м, 1H), 5,23-5,27 (м, 2H), 4,69-4,72 (м, 1H), 4,25-4,47 (м, 3H), 3,83-3,86 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 2,34-2,38 (м, 1H), 1,95-2,23 (м, 5H), 1,46 (с, 6H), 0,88-0,93 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6bc ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 779,4; измеренное значение: 779,5.
Вариант осуществления 52
Синтез соединения 6bd
Способ синтеза соединения 6bd является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bd, где соединения SM-3b (0,32 ммоль) и SM-4b (0,32 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bd (0,08 г), выход: 33,7%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bd: δ 7,77-7,80 (м, 2H), 7,56-7,60 (м, 4H), 7,20-7,23 (м, 2H), 6,30-6,33 (м, 2H), 6,08-6,09 (м, 2H), 5,99 (с, 2H), 5,34-5,39 (м, 2H), 4,72-4,74 (м, 2H), 4,42-4,45 (м, 2H), 4,27-4,30 (м, 2H), 3,71 (с, 6H), 1,96-2,01 (м, 2H), 1,25-1,34 (м, 6H), 0,87-0,90 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bd ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 735,4; измеренное значение: 735,4.
Вариант осуществления 53
Синтез соединения 6be
Способ синтеза соединения 6be является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6be, где соединения SM-3d (0,29 ммоль) и SM-4d (0,29 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6be (0,10 г), выход: 42%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6be: δ 7,70-7,76 (м, 2H), 7,47-7,60 (м, 4H), 7,21-7,25 (м, 2H), 6,28-6,32 (м, 2H), 6,07-6,08 (м, 2H), 6,01 (с, 2H), 5,21-5,23 (м, 2H), 4,69-4,72 (м, 2H), 4,44-4,47 (м, 2H), 4,25-4,29 (м, 2H), 1,94-1,99 (м, 2H), 1,46 (с, 18H), 0,82-0,89 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6be ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 819,5; измеренное значение: 819,5.
Вариант осуществления 54
Синтез соединения 6bf
Способ синтеза соединения 6bf является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bf, где соединения SM-3h (0,11 ммоль) и SM-4h (0,11 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bf (0,031 г), выход: 33,6%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bf: δ 7,47-7,63 (м, 6H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,21-7,24 (м, 2H), 6,07-6,08 (м, 2H), 6,00 (с, 2H), 5,30-5,32 (м, 2H), 5,08-5,09 (м, 2H), 4,73-4,76 (м, 2H), 4,48-4,51 (м, 2H), 4,27-4,30 (м, 2H), 1,94-2,00 (м, 2H), 1,83-1,86 (м, 4H), 1,71 (с, 8H), 1,58 (с, 4H), 0,90-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6bf ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 843,5; измеренное значение: 843,6.
Вариант осуществления 55
Синтез соединения 6bg
Способ синтеза соединения 6bg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bg, где соединения SM-3g (0,11 ммоль) и SM-4h (0,11 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bg (0,014 г), выход: 15%.
1H-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) продукта 6bg: δ 7,38-7,34 (м, 1H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,11-6,03 (м, 1H), 5,43-5,39 (м, 1H), 5,29-5,27 (м, 1H), 4,65-4,64 (м, 2H), 4,62 (с, 2H), 4,57 (с, 2H). MS-анализ подтверждает, что для 6bg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 845,5; измеренное значение: 843,6.
Вариант осуществления 56
Синтез соединения 6bh
Способ синтеза соединения 6bh является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bh, где соединения SM-3x (0,4 ммоль) и SM-4b (0,4 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bh (0,165 г), выход: 57,5%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bh: δ 7,66-7,52 (м, 8H), 7,20 (м, 2H), 6,23 (м, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,06-6,05 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 5,73 (м, 1H), 5,53-5,52 (м, 1H), 5,35 (м, 1H), 4,74-4,71 (м, 1H), 4,49-4,47 (м, 1H), 4,29-4,26 (м, 1H), 3,77-3,69 (м, 6H), 2,33-2,32 (м, 1H), 2,09-1,95 (м, 4H), 1,32-1,24 (м, 4H), 0,91-0,80 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bh ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 721,3; измеренное значение: 721,5
Вариант осуществления 57
Синтез соединения 6bi
Способ синтеза соединения 6bi является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bi, где соединения SM-3y (0,41 ммоль) и SM-4b (0,41 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bi (0,13 г), выход: 42,5%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bi: δ 7,76-7,55 (м, 8H), 7,26-7,23 (м, 2H), 6,29-6,28 (м, 1H), 6,08-6,07 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,51-5,49 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 4,75-4,72 (м, 1H), 4,47-4,44 (м, 1H), 4,30-4,27 (м, 1H), 3,72-3,70 (м, 6H), 2,77-2,74 (м, 1H), 2,39-2,34 (м, 1H), 2,15-1,73 (м, 10H), 1,26 (м, 1H), 0,90-0,85 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bi ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 749,4; измеренное значение: 749,5.
Вариант осуществления 58
Синтез соединения 6bj
Способ синтеза соединения 6bj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bj, где соединения SM-3z (0,39 ммоль) и SM-4b (0,39 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bj (0,10 г), выход: 33,5%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bj: δ 7,75-7,46 (м, 6H), 7,35-7,24 (м, 4H), 6,08-5,99 (м, 1H), 5,52-5,48 (м, 1H), 4,75-4,72 (м, 1H), 4,47-4,44 (м, 1H), 4,30-4,28 (м, 1H), 3,76-3,58 (м, 6H), 2,39 (м, 2H), 2,14-1,55 (м, 11H), 1,26 (м, 6H), 0,94-0,88 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 763,4; измеренное значение: 763,5.
Вариант осуществления 59
Синтез соединения 6bk
Способ синтеза соединения 6bk является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bk, где соединения SM-3aa (0,22 ммоль) и SM-4b (0,22 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bk (0,10 г), выход: 61%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bk: δ 7,81-7,52 (м, 6H), 7,38-7,20 (м, 4H), 6,09 (м, 1H), 6,0 (м, 1H), 5,43 (м, 1H), 4,73-4,70 (м, 1H), 4,48-4,43 (м, 1H), 4,32-4,29 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 6H), 2,85-2,83 (м, 1H), 2,09-1,48 (м, 11H), 1,11 (м, 6H), 0,92-0,85 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bk ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 751,4; измеренное значение: 751,5
Вариант осуществления 60
Синтез соединения 6bm
Способ синтеза соединения 6bm является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bm, где соединения SM-3ab (5,83 ммоль) и SM-4b (5,83 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bm (3,0 г), выход: 54%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6bm: δ 7,76-7,42 (м, 9H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,24 (м, 1H), 6,10-6,09 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,45-5,46 (м, 1H), 5,13-5,04 (м, 1H), 4,74-4,71 (м, 1H), 4,53-4,52 (м, 2H), 4,41-4,28 (м, 2H), 4,14-4,00 (м, 2H), 3,70 (м, 6H), 2,94 (м, 1H), 2,11-1,99 (м, 3H), 1,27-1,12 (м, 6H), 0,95-0,87 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6bm ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 753,4; измеренное значение: 753,5
Вариант осуществления 61
Синтез соединения 6bn
Способ синтеза соединения 6bn является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bn, где соединения SM-3n (0,2 ммоль) и SM-4af (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bn (выход: 61%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bn ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 958,4; измеренное значение: 958,5.
Вариант осуществления 62
Синтез соединения 6bp
Способ синтеза соединения 6bp является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bp, где соединения SM-3ap (0,2 ммоль) и SM-4n (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bp (выход: 56%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bp ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 992,4; измеренное значение: 992,5.
Вариант осуществления 63
Синтез соединения 6bq
Способ синтеза соединения 6bq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bq, где соединения SM-3aq (0,2 ммоль) и SM-4bj (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bq (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 835,4; измеренное значение: 835,5.
Вариант осуществления 64
Синтез соединения 6br
Способ синтеза соединения 6br является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6br, где соединения SM-3ap (0,2 ммоль) и SM-4n (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6br (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6br ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1042,4; измеренное значение: 1042,5.
Вариант осуществления 65
Синтез соединения 6bs
Способ синтеза соединения 6bs является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bs, где соединения SM-3ar (0,2 ммоль) и SM-4bj (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bs (выход: 54%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bs ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1027,4; измеренное значение: 1027,5.
Вариант осуществления 66
Синтез соединения 6bt
Способ синтеза соединения 6bt является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bt, где соединения SM-3as (0,2 ммоль) и SM-4bi (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bt (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bt ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 968,4; измеренное значение: 968,5.
Вариант осуществления 67
Синтез соединения 6bu
Способ синтеза соединения 6bu является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bu, где соединения SM-3at (0,2 ммоль) и SM-4ad (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bu (выход: 56%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bu ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 979,4; измеренное значение: 979,5.
Вариант осуществления 68
Синтез соединения 6bv
Способ синтеза соединения 6bv является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bv, где соединения SM-3au (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bv (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bv ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 991,3; измеренное значение: 991,4.
Вариант осуществления 69
Синтез соединения 6bw
Способ синтеза соединения 6bw является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bw, где соединения SM-3av (0,2 ммоль) и SM-4ad (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bw (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bw ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 1025,3; измеренное значение: 1025,4.
Вариант осуществления 70
Синтез соединения 6bx
Способ синтеза соединения 6bx является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bx, где соединения SM-3ay (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bx (выход: 54%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bx ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 771,4; измеренное значение: 771,4.
Вариант осуществления 71
Синтез соединения 6by
Способ синтеза соединения 6by является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6by, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6by (выход: 56%).
MS-анализ подтверждает, что для 6by ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 771,4; измеренное значение: 771,4.
Вариант осуществления 72
Синтез соединения 6bz
Способ синтеза соединения 6bz является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6bz, где соединения SM-3ax (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6bz (выход: 61%).
MS-анализ подтверждает, что для 6bz ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 805,3; измеренное значение: 805,4.
Вариант осуществления 73
Синтез соединения 6ca
Способ синтеза соединения 6ca является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ca, где соединения SM-3ay (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ca (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ca ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 803,3; измеренное значение: 803,4.
Вариант осуществления 74
Синтез соединения 6cb
Способ синтеза соединения 6cb является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cb, где соединения SM-3ba (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cb (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cb ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,4.
Вариант осуществления 75
Синтез соединения 6cc
Способ синтеза соединения 6cc является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cc, где соединения SM-3av (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cc (выход: 58%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cc ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 867,3; измеренное значение: 867,3.
Вариант осуществления 76
Синтез соединения 6cd
Способ синтеза соединения 6cd является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cd, где соединения SM-3aw (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cd (выход: 54%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cd ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 865,2; измеренное значение: 865,3.
Вариант осуществления 77
Синтез соединения 6ce
Способ синтеза соединения 6ce является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ce, где соединения SM-3bb (0,2 ммоль) и SM-4ai (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ce (выход: 57%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ce ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 831,4; измеренное значение: 831,5.
Вариант осуществления 78
Синтез соединения 6cf
Способ синтеза соединения 6cf является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cf, где соединения SM-3bd (0,2 ммоль) и SM-4aj (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cf (выход: 56%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cf ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 803,3; измеренное значение: 803,4.
Вариант осуществления 79
Синтез соединения 6cg
Способ синтеза соединения 6cg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cg, где соединения SM-3bg (0,2 ммоль) и SM-4ak (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cg (выход: 52%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 763,4; измеренное значение: 763,5
Вариант осуществления 80
Синтез соединения 6ch
Способ синтеза соединения 6ch является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ch, где соединения SM-3bi (0,2 ммоль) и SM-4am (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ch (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ch ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 735,4; измеренное значение: 735,5
Вариант осуществления 81
Синтез соединения 6ci
Способ синтеза соединения 6ci является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ci, где соединения SM-3bg (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ci (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ci ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 750,4; измеренное значение: 750,5
Вариант осуществления 82
Синтез соединения 6cj
Способ синтеза соединения 6cj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cj, где соединения SM-3bi (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cj (выход: 59%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 736,4; измеренное значение: 736,5.
Вариант осуществления 83
Синтез соединения 6ck
Способ синтеза соединения 6ck является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ck, где соединения SM-3bi (0,2 ммоль) и SM-4am (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ck (выход: 53%).
MS-анализ подтверждает, что для 6ck ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 735,4; измеренное значение: 735,5.
Вариант осуществления 84
Синтез соединения 6cm
Способ синтеза соединения 6cm является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cm, где соединения SM-3a (0,2 ммоль) и SM-4an (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cm (110 мг), выход: 54%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6cm: δ 7,74-7,80 (м, 1H), 7,53-7,62 (м, 8H), 7,26-7,28 (м, 3H), 7,18-7,22 (м, 3H), 5,56-5,67 (м, 2H), 5,44 (м, 1H), 4,74-4,94 (м, 5H), 4,34 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,67-3,73 (м, 6H), 2,92 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,22 (м, 1H), 2,00-2,11 (м, 4H), 0,90-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6cm ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 919,4; измеренное значение: 919,5.
Вариант осуществления 85
Синтез соединения 6cq
Способ синтеза соединения 6cq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cq, где соединения SM-3a (0,2 ммоль) и SM-4ar (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cq (83 мг), выход: 43%
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6cq: δ 7,46-7,75 (м, 9H), 7,12-7,30 (м, 3H), 6,81-6,87 (м, 2H), 5,64-5,74 (м, 2H), 5,17-5,41 (м, 4H), 4,56-4,93 (м, 5H), 3,94-4,30 (м, 4H), 3,81-3,85 (м, 6H), 3,63-3,65 (м, 6H), 2,83 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,17 (м, 1H), 1,96-2,07 (м, 4H), 0,86-0,89 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6cq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 945,5; измеренное значение: 945,7.
Вариант осуществления 86
Синтез соединения 6cu
Способ синтеза соединения 6cu является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; систему подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта, из которого затем удаляют Boc, нейтрализуют и очищают с получением соединения 6cu, где соединения SM-3a (0,2 ммоль) и SM-4av (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i с получением желтого твердого защищенного Boc продукта (310 мг), выход: 25%. Добавляют 10 мл 3 Н HCl/Et2O добавляют, системе позволяют реагировать при комнатной температуре до тех пор, пока все реагирующие вещества не прореагируют полностью, pH доводят до щелочных значений, проводят очитку посредством препаративной TLC с получением желтого твердого вещества 6cu (55 мг), выход упомянутой выше 2-стадийной реакции: 37%.
H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6cu: δ 7,50-7,78 (м, 9H), 7,02-7,35 (м, 3H), 5,67 (м, 2H), 5,13-5,26 (м, 2H), 4,69-4,75 (м, 2H), 4,35-4,41 (м, 2H), 4,13-4,14 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,71 (с, 6H), 3,35 (м, 1H), 2,18-2,39 (м, 2H), 2,00-2,11 (м, 4H), 0,91 (с, 12H). MS-анализ подтверждает 6cu ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 740,4; измеренное значение: 740,5.
Вариант осуществления 87
Синтез соединения 6cv
Способ синтеза соединения 6cv является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1, затем систему подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта, из которого затем удаляют Boc, нейтрализуют, очищают с получением 6cv, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4av (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i с получением желтого твердого защищенного Boc продукта (110 мг), к которому добавляют 10 мл 3 Н HCl/Et2O, позволяют реагировать при комнатной температуре до тех пор, пока реагирующие вещества не израсходуются, доводят pH до щелочного значения, подвергают очистке посредством препаративной TLC с получением желтого твердого вещества 6cv (47 мг); выход вышеупомянутой 2-стадийной реакции: 32%.
MS-анализ подтверждает 6cv ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 738,4; измеренное значение: 738,5.
Вариант осуществления 88
Синтез соединения 6cw
Способ синтеза соединения 6cw является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cw, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4av (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cw (выход: 35%).
MS-анализ подтверждает, что для 6cw ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 838,4; измеренное значение: 838,6
Вариант осуществления 89
Синтез соединения 6cx
Способ синтеза соединения 6cx является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1, затем систему подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением защищенного Boc продукта, затем Boc удаляют с получением 6cx, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4aw (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i с получением 13 мг желтого твердый продукта, выход: 10%. 10 мг продукта отбирают, добавляют 10 мл 3 Н HCl/простого эфира, позволяют полностью реагировать при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную жидкость концентрируют с получением желтого твердого вещества 6cx, выход: 32%.
MS-анализ подтверждает 6cx ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 778,5; измеренное значение: 778,6.
Вариант осуществления 90
Синтез соединения 6cy
Способ синтеза соединения 6cy является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cy, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4aw (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cy (33 мг), выход: 23%.
MS-анализ подтверждает, что для 6cy ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 878,5; измеренное значение: 878,6.
Вариант осуществления 91
Синтез соединения 6cz
Способ синтеза соединения 6cz является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6cz, где соединения SM-3bj (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6cz, выход: 29%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6cz: δ 7,62-7,78 (м, 10H), 5,98-6,09 (м, 2H), 5,43-5,59 (м, 2H), 4,49-4,60 (м, 4H), 3,70-3,75 (м, 8H), 3,01 (с, 3H), 2,78 (м, 1H), 0,89-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6cz ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 816,3; измеренное значение: 816,5.
Вариант осуществления 92
Синтез соединения 6da
Способ синтеза соединения 6da является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6da, где соединения SM-3bk (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6da, выход: 32%.
MS-анализ подтверждает, что для 6da ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 842,4; измеренное значение: 842,5.
Вариант осуществления 93
Синтез соединения 6db
Способ синтеза соединения 6db является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6db, где соединения SM-3bm (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6db, выход: 22%.
MS-анализ подтверждает, что для 6db ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 796,4; измеренное значение: 796,6.
Вариант осуществления 94
Синтез соединения 6dc
Способ синтеза соединения 6dc является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dc, где соединения SM-3bn (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dc, выход: 33%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dc ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 824,4; измеренное значение: 824,5.
Вариант осуществления 95
Синтез соединения 6dd
Способ синтеза соединения 6dd является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dd, где соединения SM-3bp (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dd (20 мг), выход: 28%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dd ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 844,4; измеренное значение: 844,5.
Вариант осуществления 96
Синтез соединения 6de
Способ синтеза соединения 6de является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6de, где соединения SM-3bf (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6de, выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6de: δ 7,81 (м, 1H)，7,53-7,59 (м, 8H)，7,34 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 5,55-5,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,10-5,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,48-4,51 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,33-4,36 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,95 (с, 6H). 2,34-2,39 (м, 2H), 2,19-2,24 (м, 2H), 1,97-2,10 (м, 6H), 0,86-0,91 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6de ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 752,4; измеренное значение: 752,5.
Вариант осуществления 97
Синтез соединения 6df
Способ синтеза соединения 6df является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6df, где соединения SM-3bf (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6df, выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6df: δ 7,82-7,86 (м, 1H)，7,54-7,68 (м, 8H)，7,34 (с, 1H), 7,19-7,23 (м, 2H), 6,24-6,28 (м, 1H), 5,98-6,08 (м, 2H), 5,44-5,53 (м, 1H), 5,26 (м, 1H), 5,08-5,09 (м, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,49-4,51 (м, 1H), 4,28-4,34 (м, 1H), 3,94-3,95 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 1,97-2,20 (м, 6H), 1,05-1,10 (м, 6H), 0,88 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6df ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 750,4; измеренное значение: 750,5.
Вариант осуществления 98
Синтез соединения 6dg
Способ синтеза соединения 6dg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dg, где соединения SM-3b (0,2 ммоль) и SM-4ax (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dg, выход: 36%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dg: δ 7,10-7,71 (м, 17H), 5,97-6,15 (м, 3H), 5,41-5,55 (м, 3H), 4,73 (м, 1H), 4,48-4,55 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 3,30 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 2,44 (с, 3H), 1,97-2,27 (м, 6H), 0,88-0,99 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6dg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 770,4; измеренное значение: 770,5.
Вариант осуществления 99
Синтез соединения 6dh
Способ синтеза соединения 6dh является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dh, где соединения SM-3bq (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dh, выход: 22%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dh ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 763,4; измеренное значение: 763,5.
Вариант осуществления 100
Синтез соединения 6di
Способ синтеза соединения 6di является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6di, где соединения SM-3br (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6di, выход: 38%.
MS-анализ подтверждает, что для 6di ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 777,4; измеренное значение: 777,4.
Вариант осуществления 101
Синтез соединения 6dj
Способ синтеза соединения 6dj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dj, где соединения SM-3bs (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dj, выход: 46%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dj: δ 7,59-7,47 (м, 10H), 6,26 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,73 (с, 6H), 2,39 (м, 2H), 2,21-1,69 (м, 14H), 1,26 (d, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6dj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 777,4; измеренное значение: 777,5.
Вариант осуществления 102
Синтез соединения 6dk
Способ синтеза соединения 6dk является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dk, где соединения SM-3br (0,2 ммоль) и SM-4ay (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dk, выход: 36%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dk ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 817,4; измеренное значение: 817,6.
Вариант осуществления 103
Синтез соединения 6dm
Способ синтеза соединения 6dm является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dm, где соединения SM-3br (0,2 ммоль) и SM-4az (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dm, выход: 38%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dm ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 815,4; измеренное значение: 815,5.
Вариант осуществления 104
Синтез соединения 6dn
Способ синтеза соединения 6dn является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dn, где соединения SM-3bq (0,2 ммоль) и SM-4ay (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dn, выход: 30%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dn ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 803,4; измеренное значение: 803,5.
Вариант осуществления 105
Синтез соединения 6dp
Способ синтеза соединения 6dp является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dp, где соединения SM-3bq (0,2 ммоль) и SM-4ba (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dp, выход: 28%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dp: δ 8,02 (с, 1H), 7,85-7,55 (м, 9H), 6,34 (м, 1H), 6,09 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,42 (м, 1H), 5,36 (м, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,71 (с, 6H), 3,50 (м, 1H), 2,34-2,01 (м, 16H). MS-анализ подтверждает, что для 6dp ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 789,4; измеренное значение: 789,5.
Вариант осуществления 106
Синтез соединения 6dq
Способ синтеза соединения 6dq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dq, где соединения SM-3bt (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dq, выход: 36%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dq: δ 7,53-7,22 (м, 8H), 6,21 (м, 1H), 6,10 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,44 (м, 1H), 2,06-1,72 (м, 6H), 1,26 (d, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6dq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 753,4; измеренное значение: 753,5.
Вариант осуществления 107
Синтез соединения 6dr
Способ синтеза соединения 6dr является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dr, где соединения SM-3bu (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dr, выход: 33%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dr ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 753,4; измеренное значение: 753,5.
Вариант осуществления 108
Синтез соединения 6ds
Способ синтеза соединения 6ds является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ds, где соединения SM-3bv (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ds, выход: 38%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ds ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 797,4; измеренное значение: 797,5.
Вариант осуществления 109
Синтез соединения 6dt
Способ синтеза соединения 6dt является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dt, где соединения SM-3bv (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dt, выход: 41%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dt ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 795,4; измеренное значение: 795,5.
Вариант осуществления 110
Синтез соединения 6du
Способ синтеза соединения 6du является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6du, где соединения SM-3bw (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6du, выход: 39%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6du: δ 7,16-7,82 (м, 15H), 5,98-6,26 (м, 3H), 5,35-5,53 (м, 1H), 4,71-4,74 (м, 1H), 4,48-4,51 (м, 1H), 3,91-4,04 (м, 6H), 3,62-3,69 (м, 8H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,04-2,08 (м, 1H), 1,69-2,00 (м, 1H), 1,05-0,87 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6du ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 829,4; измеренное значение: 829,5.
Вариант осуществления 111
Синтез соединения 6dv
Способ синтеза соединения 6dv является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dv, где соединения SM-3bw (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dv, выход: 34%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dv ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 863,3; измеренное значение: 863,5.
Вариант осуществления 112
Синтез соединения 6dw
Способ синтеза соединения 6dw является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dw, где соединения SM-3bv (0,2 ммоль) и SM-4ah (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dw, выход: 37%.
MS-анализ подтверждает, что для 6dw ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 829,4; измеренное значение: 829,4.
Вариант осуществления 113
Синтез соединения 6dy
Способ синтеза соединения 6dy является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dy, где соединения SM-3ay (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dy, выход: 42%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dy: δ 7,65-7,18 (м, 15H), 6,23 (м, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,89 (м, 1H), 5,50 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,67 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 2,34-1,83 (м, 6H), 1,23 (d, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6dy ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 771,4; измеренное значение: 771,4.
Вариант осуществления 114
Синтез соединения 6dz
Способ синтеза соединения 6dz является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6dz, где соединения SM-3ck (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6dz, выход: 38%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6dz: δ 7,71-7,40 (м, 20H), 6,28 (м, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,50 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 2,23-1,82 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6dz ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 805,3; измеренное значение: 805,5.
Вариант осуществления 115
Синтез соединения 6ea
Способ синтеза соединения 6ea является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ea, где соединения SM-3ay (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ea, выход: 33%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ea: δ 7,67-7,20 (м, 13H), 6,26 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,99 (м, 1H), 5,59 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,22 (м, 1H), 2,24-1,92 (м, 6H), 1,26 (d, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ea ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 771,4; измеренное значение: 771,5.
Вариант осуществления 116
Синтез соединения 6eb
Способ синтеза соединения 6eb является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6eb, где соединения SM-3bx (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6eb, выход: 37%.
MS-анализ подтверждает, что для 6eb ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 737,4; измеренное значение: 737,4.
Вариант осуществления 117
Синтез соединения 6ec
Способ синтеза соединения 6ec является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ec, где соединения SM-3by (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ec, выход: 43%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ec ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 737,4; измеренное значение: 737,5.
Вариант осуществления 118
Синтез соединения 6ee
Способ синтеза соединения 6ee является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ee, где соединения SM-3at (0,2 ммоль) и SM-4ad (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ee, выход: 52%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ee ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 979,4; измеренное значение: 979,5.
Вариант осуществления 119
Синтез соединения 6ef
Способ синтеза соединения 6ef является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ef, где соединения SM-3at (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ef, выход: 51%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ef ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 787,4; измеренное значение: 787,5.
Вариант осуществления 120
Синтез соединения 6eg
Способ синтеза соединения 6eg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6eg, где соединения SM-3bz (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6eg, выход: 58%.
MS-анализ подтверждает, что для 6eg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 787,4; измеренное значение: 787,5.
Вариант осуществления 121
Синтез соединения 6eh
Способ синтеза соединения 6eh является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6eh, где соединения SM-3cm (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6eh, выход: 53%.
MS-анализ подтверждает, что для 6eh ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,4.
Вариант осуществления 122
Синтез соединения 6ei
Способ синтеза соединения 6ei является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ei, где соединения SM-3cp (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ei, выход: 47%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ei ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,4.
Вариант осуществления 123
Синтез соединения 6ej
Способ синтеза соединения 6ej является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ej, где соединения SM-3ci (0,2 ммоль) и SM-4bd (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ej, выход: 43%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ej ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 880,4; измеренное значение: 880,5.
Вариант осуществления 124
Синтез соединения 6ek
Способ синтеза соединения 6ek является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ek, где соединения SM-3cq (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ek (81 мг), выход: 46%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ek ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 881,5; измеренное значение: 881,5.
Вариант осуществления 125
Синтез соединения 6em
Способ синтеза соединения 6em является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6em, где соединения SM-3cq (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6em (75 мг), выход: 41%.
MS-анализ подтверждает, что для 6em ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 915,5; измеренное значение: 915,6.
Вариант осуществления 126
Синтез соединения 6en
Способ синтеза соединения 6en является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6en, где соединения SM-3cr (0,2 ммоль) и SM-4bg (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6en (94 мг), выход: 54%.
MS-анализ подтверждает, что для 6en ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 869,5; измеренное значение: 869,5.
Вариант осуществления 127
Синтез соединения 6ep
Способ синтеза соединения 6ep является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ep, где соединения SM-3cr (0,2 ммоль) и SM-4bh (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ep (71 мг), выход: 39%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ep ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 903,5; измеренное значение: 903,5.
Вариант осуществления 128
Синтез соединения 6fa
Способ синтеза соединения 6fa является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fa, где соединения SM-3cb (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fa (69 мг), выход: 43%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fa ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 865,3; измеренное значение: 865,3.
Вариант осуществления 129
Синтез соединения 6fb
Способ синтеза соединения 6fb является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fb, где соединения SM-3cn (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fb (32 мг), выход: 20%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fb: δ 7,39-7,10 (м, 8H), 6,09 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,49 (с, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,74 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,91 (с, 1H), 3,71 (с, 6H), 2,38 (м, 2H), 2,19 (м, 2H), 2,09-2,07 (м, 4H), 1,28 (с, 6H), 1,27 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fb ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 799,3; измеренное значение: 799,3.
Вариант осуществления 130
Синтез соединения 6fc
Способ синтеза соединения 6fc является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fc, где соединения SM-3cm (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fc (46 мг), выход: 26%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fc: δ 7,92-7,27 (м, 18H), 6,24 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 5,48 (м, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,76 (с, 6H), 2,32-2,03 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fc ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 867,3; измеренное значение: 867,3.
Вариант осуществления 131
Синтез соединения 6fd
Способ синтеза соединения 6fd является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fd, где соединения SM-3cm (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fd (59 мг), выход: 25%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fd: δ 7,46-7,41 (м, 13H), 6,20 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,51 (м, 1H), 5,31 (м, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,24 (м, 1H), 2,24-1,92 (м, 6H), 1,28 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fd ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,3.
Вариант осуществления 132
Синтез соединения 6fe
Способ синтеза соединения 6fe является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fe, где соединения SM-3cn (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fd (53 мг), выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fe: δ 7,47-7,32 (м, 13H), 6,16 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 5,53 (м, 1H), 5,47 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,74 (с, 6H), 2,34-2,03 (м, 6H), 1,27 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fe ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,3.
Вариант осуществления 133
Синтез соединения 6ff
Способ синтеза соединения 6ff является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ff, где соединения SM-3cp (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ff (40 мг), выход: 26%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ff: δ 7,46-7,31 (м, 18H), 6,27 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,52 (м, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,69 (с, 6H), 2,34-1,99 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ff ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 867,3; измеренное значение: 867,3.
Вариант осуществления 134
Синтез соединения 6fg
Способ синтеза соединения 6fg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fg, где соединения SM-3cp (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fg (81 мг), выход: 48%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fg: δ 7,47-7,40 (м, 13H), 6,24 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,58 (м, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,73 (с, 6H), 2,18-2,02 (м, 6H), 1,26 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,3.
Вариант осуществления 135
Синтез соединения 6fh
Способ синтеза соединения 6fh является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fh, где соединения SM-3cb (0,2 ммоль) и SM-4a (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fh (63 мг), выход: 38%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fh: δ 7,55-7,13 (м, 8H), 6,07 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,57 (с, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,73 (с, 6H), 2,39 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 2,11-2,07 (м, 6H), 1,07 (с, 6H), 0,94 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fh ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 799,3; измеренное значение: 799,3.
Вариант осуществления 136
Синтез соединения 6fi
Способ синтеза соединения 6fi является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fi, где соединения SM-3cb (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fi (59 мг), выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fi: δ 7,45-7,39 (м, 13H), 6,18 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,61 (м, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,63 (с, 3H), 3,22 (с, 1H), 2,25-1,91 (м, 6H), 1,26 (с, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fi ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,3.
Вариант осуществления 137
Синтез соединения 6fj
Способ синтеза соединения 6fj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fj, где соединения SM-3cc (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fj (61 мг), выход: 37%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 799,3; измеренное значение: 799,4.
Вариант осуществления 138
Синтез соединения 6fk
Способ синтеза соединения 6fk является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fk, где соединения SM-3cc (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fk (59 мг), выход: 35%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fk ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,4.
Вариант осуществления 139
Синтез соединения 6fm
Способ синтеза соединения 6fm является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fm, где соединения SM-3cd (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fm (57 мг), выход: 32%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fm ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 867,3; измеренное значение: 867,5.
Вариант осуществления 140
Синтез соединения 6fn
Способ синтеза соединения 6fn является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fn, где соединения SM-3cd (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fn (59 мг), выход: 35%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fn: δ 7,20-7,66 (м, 13H), 5,99-6,26 (м, 3H), 5,56-5,58 (м, 1H), 5,31-5,32 (м, 1H), 4,73-4,76 (м, 2H), 4,49-4,51 (м, 1H), 3,79-3,82 (м, 2H), 3,68-3,71 (м, 5H), 3,54 (с, 3H), 1,93-2,04 (м, 5H), 0,90-0,91 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fn ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,5.
Вариант осуществления 141
Синтез соединения 6fp
Способ синтеза соединения 6fp является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fp, где соединения SM-3ce (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fp (60 мг), выход: 37%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fp ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 817,3; измеренное значение: 817,3.
Вариант осуществления 142
Синтез соединения 6fq
Способ синтеза соединения 6fq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fq, где соединения SM-3cf (0,2 ммоль) и SM-4b (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fq (52 мг), выход: 32%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 817,3; измеренное значение: 817,3.
Вариант осуществления 143
Синтез соединения 6fr
Способ синтеза соединения 6fr является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fr, где соединения SM-3cf (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fr (55 мг), выход: 32%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fr ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 851,3; измеренное значение: 851,3.
Вариант осуществления 144
Синтез соединения 6fs
Способ синтеза соединения 6fs является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fs, где соединения SM-3cg (0,2 ммоль) и SM-4bf (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fs (67 мг), выход: 39%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fs ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 850,3; измеренное значение: 850,5.
Вариант осуществления 145
Синтез соединения 6ft
Способ синтеза соединения 6ft является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ft, где соединения SM-3ch (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ft (82 мг), выход: 48%.
MS-анализ подтверждает, что для 6ft ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 833,3; измеренное значение: 833,5.
Вариант осуществления 146
Синтез соединения 6fu
Способ синтеза соединения 6fu является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fu, где соединения SM-3cs (0,25 ммоль) и SM-4bn (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fu (57 мг), выход: 25%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fu ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 901,3; измеренное значение: 901,4.
Вариант осуществления 147
Синтез соединения 6fv
Способ синтеза соединения 6fv является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fv, где соединения SM-3cu (0,25 ммоль) и SM-4bp (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fv (48 мг), выход: 21%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fv ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 901,3; измеренное значение: 901,4.
Вариант осуществления 148
Синтез соединения 6fw
Способ синтеза соединения 6fw является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fw, где соединения SM-3cu (0,25 ммоль) и SM-4bq (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fw (72 мг), выход: 32%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fw ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 897,3; измеренное значение: 897,4.
Вариант осуществления 149
Синтез соединения 6fx
Способ синтеза соединения 6fx является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fx, где соединения SM-3cs (0,25 ммоль) и SM-4br (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fx (81 мг), выход: 36%.
MS-анализ подтверждает, что для 6fx ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 941,3; измеренное значение: 941,4.
Вариант осуществления 150
Синтез соединения 6fy
Способ синтеза соединения 6fy является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fy, где соединения SM-3cs (1,0 ммоль) и SM-4ag (1,0 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fy (374 мг), выход: 43%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fy: δ 7,19-7,84 (м, 15H), 5,92-6,17 (м, 3H), 5,55-5,68 (м, 2H), 4,54-4,68 (м, 1H), 4,39-4,41 (м, 1H), 4,12-4,15 (м, 1H), 3,95-3,98 (м, 1H), 3,63-3,71 (м, 7H), 2,81 (м, 1H), 2,42-2,43 (м, 1H), 2,28-2,31 (м, 1H), 2,10-2,16 (м, 2H), 0,93-0,97 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6fy ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 883,3; измеренное значение: 883,4.
Вариант осуществления 151
Синтез соединения 6fz
Способ синтеза соединения 6fz является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6fz, где соединения SM-3cs (0,35 ммоль) и SM-4a (0,35 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6fz (200 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6fz: δ 7,33-7,86 (м, 10H), 6,08-6,27 (м, 3H), 5,57-5,61 (м, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,81-4,83 (м, 1H), 4,56-4,59 (м, 1H), 4,20-4,38 (м, 2H), 3,66-3,89 (м, 7H), 2,39 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 2,02-2,06 (м, 4H), 1,05-1,10 (м, 3H), 0,84-0,96 (м, 9H). MS-анализ подтверждает, что для 6fz ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 849,3; измеренное значение: 849,4.
Вариант осуществления 152
Синтез соединения 6ga
Способ синтеза соединения 6ga является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ga, где соединения SM-3ct (0,35 ммоль) и SM-4a (0,35 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ga (190 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ga: δ 7,16-7,86 (м, 15H), 5,97-6,26 (м, 3H), 5,47-5,62 (м, 2H), 5,26-5,29 (м, 1H), 4,58-4,62 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,03-4,22 (м, 1H), 3,64-3,89 (м, 7H), 2,36-2,40 (м, 1H), 2,21-2,24 (м, 1H), 2,02-2,11 (м, 3H), 0,83-0,91 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ga ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 883,3; измеренное значение: 883,4.
Вариант осуществления 153
Синтез соединения 6gb
Способ синтеза соединения 6gb является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gb, где соединения SM-3ct (0,44 ммоль) и SM-4ag (0,44 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gb (180 мг).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gb: δ 7,13-7,97 (м, 20H), 5,95-6,26 (м, 4H), 5,33-5,53 (м, 3H), 4,55-4,63 (м, 1H), 4,01-4,21 (м, 1H), 3,64-3,79 (м, 7H), 2,21-2,26 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 3H). MS-анализ подтверждает, что для 6gb ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 917,3; измеренное значение: 917,4.
Вариант осуществления 154
Синтез соединения 6gc
Способ синтеза соединения 6gc является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gc, где соединения SM-3cu (12,5 ммоль) и SM-4bf (12,5 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gc (4,3 г), выход: 39%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gc: δ 7,61-7,26 (м, 10H), 6,09 (м, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (м, 1H), 2,42-2,04 (м, 7H), 1,26 (d, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6gc ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 883,3; измеренное значение: 883,4.
Вариант осуществления 155
Синтез соединения 6gd
Способ синтеза соединения 6gd является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gd, где соединения SM-3cu (0,44 ммоль) и SM-4b (0,44 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gd (100 мг), выход: 26%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gd: δ 7,61-7,26 (м, 10H), 6,09 (м, 1H), 6,01 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,71 (d, 6H), 2,92 (м, 1H), 2,42-2,04 (м, 7H), 1,26 (d, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6gd ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 849,3; измеренное значение: 849,4.
Вариант осуществления 156
Синтез соединения 6ge
Способ синтеза соединения 6ge является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6ge, где соединения SM-3cv (0,37 ммоль) и SM-4b (0,37 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6ge (40 мг), выход: 12%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6ge: δ 7,71-7,24 (м, 15H), 6,09 (м, 2H), 5,53 (м, 2H), 4,76 (d, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,74 (d, 6H), 3,32 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 2,31-1,99 (м, 6H), 1,28 (d, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6ge ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 883,3; измеренное значение: 883,4.
Вариант осуществления 157
Синтез соединения 6gf
Способ синтеза соединения 6gf является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gf, где соединения SM-3cv (0,39 ммоль) и SM-4bf (0,39 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gf (50 мг), выход: 14%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gf ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 917,3; измеренное значение: 917,4.
Вариант осуществления 158
Синтез соединения 6gg
Способ синтеза соединения 6gg является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gg, где соединения SM-3cm (0,39 ммоль) и SM-4bg (0,39 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gg (31 мг), выход: 16%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gg: δ 7,26-7,47 (м, 11H), 6,10-6,33 (м, 3H), 5,27-5,44 (м, 2H), 4,78-4,81 (м, 1H), 4,46-4,58 (м, 1H), 4,19-4,31 (м, 1H), 3,66-3,77 (м, 7H), 3,21-3,23 (м, 1H), 2,81-2,94 (м, 1H), 2,20-2,23 (м, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,88-1,91 (м, 2H), 0,84-0,89 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6gg ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 807,3; измеренное значение: 807,4.
Вариант осуществления 159
Синтез соединения 6gh
Способ синтеза соединения 6gh является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gg, где соединения SM-3cn (0,86 ммоль) и SM-4bg (0,86 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gh (190 мг), выход: 29%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gh: δ 7,14-7,70 (м, 6H), 6,06-6,23 (м, 3H), 5,56-5,58 (м, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,55-4,61 (м, 1H), 4,18-4,38 (м, 2H), 3,60-3,87 (м, 7H), 2,34-2,37 (м, 1H), 2,18-2,21 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 4H), 0,88-0,92 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для 6gh ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 773,3; измеренное значение: 773,4.
Вариант осуществления 160
Синтез соединения 6gi
Способ синтеза соединения 6gi является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gi, где соединения SM-3cn (0,80 ммоль) и SM-4bh (0,80 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gi (260 мг), выход: 42%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукта 6gi: δ 7,00-7,54 (м, 11H), 5,97-6,28 (м, 3H), 5,45-5,55 (м, 2H), 5,24 (м, 1H), 4,57-4,60 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,64-3,88 (м, 7H), 3,53-3,55 (м, 1H), 2,88-2,92 (м, 1H), 2,34-2,35 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H), 2,04-2,09 (м, 2H), 0,88-0,96 (м, 6H). MS-анализ подтверждает, что для 6gi ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 807,3; измеренное значение: 807,3.
Вариант осуществления 161
Синтез соединения 6gj
Способ синтеза соединения 6gj является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gj, где соединения SM-3ca (0,31 ммоль) и SM-4bs (0,31 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gj (35 мг), выход: 14%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gj ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 807,3; измеренное значение: 807,4.
Вариант осуществления 162
Синтез соединения 6gk
Способ синтеза соединения 6gk является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gk, где соединения SM-3cw (0,31 ммоль) и SM-4bs (0,31 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gk (30 мг), выход: 11%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gk ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 841,3; измеренное значение: 841,4.
Вариант осуществления 163
Синтез соединения 6gm
Способ синтеза соединения 6gm является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gm, где соединения SM-3ca (0,33 ммоль) и SM-4bt (0,33 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gm (50 мг), выход: 20%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gm ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 773,3; измеренное значение: 773,4.
Вариант осуществления 164
Синтез соединения 6gn
Способ синтеза соединения 6gn является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gn, где соединения SM-3cw (0,25 ммоль) и SM-4bt (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gn (29 мг), выход: 14%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gn ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 807,3; измеренное значение: 807,4.
Вариант осуществления 165
Синтез соединения 6gp
Способ синтеза соединения 6gp является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gp, где соединения SM-3cw (0,25 ммоль) и SM-4bt (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gp (32 мг), выход: 13%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gp ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 933,3; измеренное значение: 933,4.
Вариант осуществления 166
Синтез соединения 6gq
Способ синтеза соединения 6gq является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта 6gq, где соединения SM-3cu (0,25 ммоль) и SM-4bw (0,25 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт 6gq (37 мг), выход: 15%.
MS-анализ подтверждает, что для 6gq ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 933,3; измеренное значение: 933,4.
Вариант осуществления 167
Синтез соединения Ref-3
Способ синтеза соединения Ref-3 является таким же, как и способ синтеза соединения согласно варианту осуществления 1; продукт подвергают 1-стадийной каталитической реакции сочетания с получением продукта Ref-3, где соединения SM-3cm (0,2 ммоль) и SM-4ag (0,2 ммоль) используют вместо соединений SM-3a и SM-4i, получают желтый твердый продукт Ref-3 (69 мг), выход: 40%.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) продукт Ref-3: δ 10,53 (с, 1H), 7,75-7,14 (м, 17H), 6,13 (м, 2H), 5,46 (м, 2H), 5,31 (м, 2H), 3,80 (м, 6H), 3,23 (м, 2H), 2,91 (м, 2H), 2,23-1,67 (м, 12H). MS-анализ подтверждает, что для Ref-3 ESI-MS [(M+H)+]: теоретическое значение m/z: 869,3; измеренное значение: 869,3.
Вариант осуществления эффекта лечения
Уровень автономной репликации HCV в клетках печени in vitro является очень низким, и единственным животным, которое может инфицироваться HCV, является шимпанзе, таким образом, в настоящее время отсутствует подходящая доступная модель на животных для доклинического исследования фармакодинамики. Некоторые исследователи трансплантировали ткань печени человека, инфицированного HCV, in vitro иммунодефицитным мышам для получения модели на мышах in vivo, однако этих мышей трудно растить и модель является нестабильной и не достигает нормальной иммунологической реакции. Более того, модель имеет значительное отличие от патогенного процесса гепатита C, таким образом, ее в настоящее время не используют в качестве модели на животных для оценки действия лекарственного средства против HCV. Продвижение в разработке противовирусных лекарственных средств для лечения инфекции HCV является очень медленным, поскольку патогенный механизм и жизненный цикл HCV не были установлены до 1999 года вследствие отсутствия клеточной культуральной системы для эффективного увеличения HCV в количестве. Однако исследователи смогли достигнуть прорыва в 1999 году после многочисленных попыток. В том году была получена эффективная репликонная система в модели клеточной культуры, в которой HCV способен к автономной репликации в трансфицированной клеточной линии карциномы печени человека Huh-7, на основе субгеномной РНК HCV, сконструированной способами генной инженерии.
Упомянутую выше репликонную систему в модели клеточной культуры, которая является широко признанной в промышленности, используют в рамках настоящего изобретения для экспериментов ex vivo и последующей оценки лекарственных средств на основе результатов эксперимента. Полученные результаты эксперимента ex vivo для NS5 HCV, участка-мишени действия лекарственных средств против HCV, включают:
1) ингибиторное действие (IC50) соединений на активность репликазы NS5 HCV;
2) ингибиторное действие (EC50) соединений на репликон NS5 HCV;
Доступные в настоящее время иностранные доклинические и клинические исследования указывают на то, что результаты эксперимента ex vivo согласуются с соответствующими тестами активности in vivo.
Терапевтический эффект соединений по настоящему изобретению на инфекцию HCV можно предварительно оценивать посредством следующего доклинического испытания ингибиторного действия in vitro и можно далее подтверждать в клинических испытаниях. Другие способы, используемые в рамках настоящего изобретения, также являются полностью известными средним специалистам в данной области.
Способ исследования противовирусной активности (EC50) в репликонной системе NS5A HCV:
Уровень репликации вируса в инфицированных клетках определяют посредством исследования люциферазы Renilla с вновь полученной репликонной системой с двойным репортерным геном. Существует высокая линейная взаимосвязь между уровнем экспрессии репортерного гена, и уровнем репликации РНК HCV и уровнем экспрессии вирусного белка. Противовирусную активность определяют для 3 реплик в 3 репликах клеток при пяти (5) градиентах разведения концентрации 1:2, с 1-2 положительными контролями. В конце вычисляют EC50 соединений.
Соединения по изобретению или их стереоизомеры, таутомеры, этерифицированные или амидированные пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли и смеси подвергали исследованию для определения их терапевтических эффектов при лечении инфекции HCV. Результаты показывают, что они имеют значительный эффект ингибирования NS5 HCV. Более того, результаты 6a-6ep(Ia), 6fa-6gq(Ib) и эталонных соединений Ref-1(BMS-790052), Ref-2(GS5885), Ref-3 в исследовании ингибирования HCV-NS5 демонстрируют, что содержащие циклопентанил/гексаметиленаминорадикал линейные полипептидные соединения 6a-6ep, 6fa-6gq и эталонные соединения Ref-1, Ref-2, Ref-3 имеют высокие результаты ингибирования HCV. Детальные результаты исследования активности соединений 6a-6ep и эталонных соединений Ref-1, Ref-2, Ref-3 в отношении ингибирования HCV-NS5A приведены в таблице 1, как показано ниже; в таблице результаты обозначены как "A", если ингибиторная активность (EC50) составляет ≥ 50нМ, или как "B", если ингибиторная активность (EC50) находится в диапазоне 1,0-49,9 нМ, или как "C", если ингибиторная активность (EC50) находится в диапазоне 0,001-0,999 нМ. Репликоны GT-1a, GT-1b, GT-2a, GT-3a, GT-4a, GT-5a и GT-6a, используемые для исследования, являются стандартными репликонами, коммерчески доступными в данной области. Детальные данные исследования ингибирования репликона NS5A HCV показаны в таблице 1 и в таблице 2.
Таблица 1: Результаты исследования активности ингибирования репликона NS5A HCV для соединений (6a-6gq) по изобретению
№
№
Таблица 2: Высокоэффективные соединения, ингибирующие репликон NS5A HCV, по настоящему изобретению и результаты исследования их активности
№
N/A: Не доступно
Результаты в таблице 2 указывают на то, что соединения 6a-6ep(Ia) и 6fa-6gq(Ib) по настоящему изобретению обладают превосходной активностью ингибирования NS5A HCV и являются новыми ингибиторами NS5A HCV, которые обладают высокой активностью; некоторые соединения (например, соединения 6dy, 6fg, 6fz, 6gc и 6gd в таблице 2), в частности, обладают ингибиторной активностью, немного превышающей ингибиторную активность Ref-1 (BMS-790052), Ref-2 (GS5885), Ref-3 и Ref-4 (соединение Idenix IDX-719), таким образом, некоторые новые соединения (например, 6dy, 6fg, 6fz, 6gc и 6gd), смоделированные и полученные в рамках настоящего изобретения, обладают ценностью, заслуживающей дальнейшего исследования и продвижению.
Скрининговое исследование MTD
Способ: Мыши ICR, 10 мышей/группа, 5 самцов и 5 самок. Для каждого лекарственного средства формируют группу лечения и контрольную группу, соответственно, мышам в контрольной группе вводят 0,5% раствор CMC-Na, т.е. растворитель лекарственных средств. Мышей подвергают голоданию в течение ночи, однако предоставляют свободный доступ к воде до введения. Их масса тела до введения лекарственного средства находится в диапазоне 18,8~24,1 г. Мышам вводят лекарственные средством через пероральный зонд в дозировке 40 мл/кг. За мышами внимательно наблюдают в течение 3 часов после введения и два раза в сутки после этого в течение 7 суток, один раз утром и один раз вечером. В конце периода наблюдения 2 мышей (1 самца и 1 самку) случайным образом выбирают из каждой группы введения и проводят гистопатологическое исследование части их тканей и органов.
Для исследования токсичности некоторых новых гетероциклических соединений 6a-6ep(Ia), 6fa-6gq(Ib) по настоящему изобретению и некоторых высокоактивных соединений Ref-1, Ref-2, Ref-3 (например, 6ba, 6bx, 6by, 6bz, 6dy, 6fb, 6fc, 6fd, 6fg, 6ft), здоровым мышам с массой тела 18-22 г проводят введение лекарственных средств через зонд в однократной суточной дозе 2000 мг/кг в течение 5 последовательных суток и внимательное наблюдение в течение 7 последовательных дней для оценки острой токсичности исследуемых лекарственных средств на организм на основе токсической реакции мышей (исследование острой токсичности, MTD). Результаты демонстрируют, что общая токсичность группы соединений по изобретению является очень низкой (LD50 > 10000), большинство мышей (80%-100%) выжили после введения. Две трети новых гетероциклических соединений, которые обладают высокой активностью ингибирования HCV (EC50: <0,05 нМ), после введения лекарственных средств через зонд в дозировке 2000 мг/кг обеспечивают выживаемость 100%. Результаты эксперимента демонстрируют, что соединения по изобретению обладают высоким терапевтическим эффектом лечения инфекции HCV и демонстрируют значительный ингибиторный эффект против NS5A HCV. Две трети новых соединений, которые демонстрируют высокую активность ингибирования HCV, имеют очень низкую общую токсичность (уровень выживаемости мышей после введения: 100%). Полагают, что эти соединения, в общем, являются нетоксичными.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПОЛИГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА С | 2011 |
|
RU2535664C2 |
| ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЕ МЕТАТЕЗИСТИЧЕСКИЕ КАТАЛИЗАТОРЫ, ВЫБИРАЕМЫЕ В РЕАКЦИЯХ ROMP И RCM | 2010 |
|
RU2546656C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АРГИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2695650C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ BRD4 | 2016 |
|
RU2734959C2 |
| ДИГИДРОПИРИДОФТАЛАЗИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПОЛИ(АДФ-РИБОЗА)ПОЛИМЕРАЗЫ | 2009 |
|
RU2514937C2 |
| СПОСОБЫ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДОФТАЛАЗИНОНА | 2011 |
|
RU2561732C2 |
| Соединение-антагонист PD-L1 | 2020 |
|
RU2823231C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРО[3,2-В]ПИРАНА, ПРИМЕНИМЫЕ В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ | 2011 |
|
RU2579511C2 |
| БЕНЗОКСАЗИН-ОКСАЗОЛИДИНОНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ЗАМЕЩЕННОЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИМ ГЕТЕРОЦИКЛОМ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2744784C1 |
| НЕЙРОАКТИВНЫЕ СТЕРОИДЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2696585C2 |
Изобретение относится к соединениям, ингибирующим HCV, их стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтическим композициям и применению смеси одной или нескольких из этих композиций для получения ингибирующих HCV лекарственных средств. Указанные соединения могут эффективно ингибировать NS5A HCV и их можно использовать для получения лекарственных средств для предупреждения и лечения инфекции HCV-NS5A. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 167 пр.
1. Соединение, соответствующее формуле Ia-113, его стереоизомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли
Ia-113.
2. Соединение, соответствующее формуле Ia-113 по п.1, его стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, которые используют для получения лекарственных средств, ингибирующих HCV.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения инфекции HCV-NS5A, содержащая 0,01%-99,9% (проценты по массе) соединения, соответствующего формуле Ia-113 по п.1, их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая включает: иммуномодуляторы, ингибиторы NS3/4A вируса гепатита C (HCV), ингибиторы HCV-NS5B, ингибиторы HCV на основе нуклеозидов, и не нуклеозидов, и нуклеозидных производных, ингибиторы вируса гепатита B (HBV), противовирусные ингибиторы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), лекарственные средства против злокачественной опухоли и противовоспалительные лекарственные средства.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой описанные иммуномодуляторы представляют собой интерферон или производные интерферона;
описанные ингибиторы HBV включают ламивудин, телбувидин, адефовир дипивоксил, эмтрицитабин, энтекавир, тенофовир и телбувидин;
описанные ингибиторы ВИЧ включают ритонавир и/или рибавирин;
описанные ингибиторы протеазы HCV включают VX-950, ZN2007, ABT-450, RG-7227, TMC-435, MK-5172, MK-7009, ACH-1625, GS-9256, TG2349, BMS-650032, IDX320, капсулы иимитасвира фосфата или серапевир калий;
описанный ингибитор полимеразы вируса гепатита C включает GS-5885, TMC647055, ABT-267, BMS-791325, PPI-383 или ALS-002158.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где описанный интерферон представляет собой пегилированный интерферон.
7. Фармацевтическая композиция по пп.3-6, где ее применяют для получения противовирусных ингибиторов HCV.
| WO 2010062821 A1, 03.06.2010 | |||
| WO 2011156543 A2, 15.12.2011 | |||
| WO 2012068234 A2, 24.05.2012 | |||
| Прибор для проверки плотности постановки вставных втулок цилиндрических золотниковых коробок | 1928 |
|
SU15756A1 |
| WO 2010132601 A1, 18.11.2010 | |||
| Разборный секционный радиатор для автомобилей | 1926 |
|
SU18088A1 |
| 5,5-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АРИЛЕНОВЫЕ ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛЕНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С | 2010 |
|
RU2554087C2 |
| WO 2015160907 A2, 22.10.2015. | |||
