Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты Российский патент 2018 года по МПК C07D213/65 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, используемой в качестве активного вещества лекарственных препаратов.

Среди отечественных разработок лекарственных средств из класса производных 3-гидроксипиридина особое место в последнее время занимает такое вещество, как 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты; другое название - 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния N-ацетил-L-глутаминат; вещество известно также как ЭМОПАГ или ЭМОП-АГ (Патент RU №2394816 С1. Нейротропное средство, обладающее антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции. Опубликовано 20.07.2010).

Это вещество может использоваться при производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатии различного генеза, легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза, последствий воздействия экстремальных факторов и профилактики вызываемых ими соматических заболеваний, купирования абстинентного синдрома, лечения острой интоксикации антипсихотическими лекарственными средствами. В сравнении с другими препаратами из класса производных 3-гидроксипиридина оно показало гораздо более высокую фармакологическую активность (патент RU №2394816, заявки RU №№2015108663, 2015108664, 2015108665).

Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты описан в примере №1 патента RU №2394816. Этот способ выбран в качестве прототипа.

В патенте RU №2394816 способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты раскрыт следующим образом: «В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 30 мл ацетонитрила, затем при перемешивании постепенно добавляют 1,0 г 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 1,38 г кислоты N-ацетил-L-глутаминовой. Реакционную массу нагревают до температуры кипения и выдерживают при перемешивании в течение 1 часа, после чего охлаждают до комнатной температуры, ацетонитрил декантируют, к остатку прибавляют 10 мл диэтилового эфира, тщательно перемешивают и кристаллизуют при температуре 10-15°С».

Таким образом, способ-прототип включает проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя ацетонитрила и последующую кристаллизацию в среде диэтилового эфира.

Однако этот способ имеет серьезный недостаток: выход продукта низок. Как показали специально проведенные исследования авторов данной заявки, при использовании синтеза по способу-прототипу реакция солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином затруднена. Во многих поставленных экспериментов соль не образовывалась вообще (полученный по способу-прототипу продукт был не однороден и представлял собой механическую смесь исходных компонентов; содержание кислоты - 79.9%, основания 17.6% (титрование); в ИК-спектре присутствовала очень слабо выраженная линия при 1650 см^-1, являющаяся характерной линией, идентифицирующей 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты). В ряде экспериментов соль образовывалась, но выход продукта был крайне низок.

В задачу предлагаемого изобретения положено повышение выхода 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты при ее получении.

Поставленная задача решается тем, что предложен способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона.

При этом в качестве азеотропной смеси изопропилового спирта и воды используют, в частности, смесь, включающую 88 масс % изопропилового спирта и 12 масс % воды; при проведении реакции солеобразования реакционную массу перемешивают при температуре 50±5°С до полного растворения осадка; для кристаллизации раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 40-50% от первоначального, подогревают до температуры порядка 50±5°С и приливают к ацетону, потом полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 часов при комнатной температуре и затем выдерживают в течение 4-18 часов при температуре от 0°С до минус 4°С.

Дополнительно в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона целесообразно вносить затравку в виде ранее полученной соли 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты.

Наиболее предпочтительным является проведение кристаллизации с использованием следующего режима: смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 часов, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 часов.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении выхода продукта до 80-90% и более. Разработанный способ позволяет получать фармацевтическую субстанцию хорошего качества (соответствие всем требованиям нормативных документов) и высокой фармацевтической активности. Способ не продолжителен по времени и достаточно прост в осуществлении, не требует редкого и дорогостоящего оборудования.

В ходе разработки заявляемого способа получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты были проверены варианты проведения реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в ацетоне, воде, этаноле, а также в азеотропной смеси изопропилового спирта (ИПС) и воды.

В ацетоне продукта не образуется. В воде продукт образуется в незначительных количествах. В этаноле образуется целевой продукт, но с недостаточным выходом (56-65%).

Подходящим растворителем оказалась азеотропная смесь изопропилового спирта (ИПС) и воды (в частности, 88 масс % ИПС и 12 масс % воды), при использовании которой получение целевого продукта происходило с высоким выходом (80-90% и более).

Подходящей средой для кристаллизации оказался ацетон. В ходе специально проведенных экспериментов было установлено его преимущество в сравнении с диэтиловым эфиром, применяемом в способе-прототипе.

В ходе разработки заявляемого способа был определен предпочтительный порядок проведения стадии кристаллизации.

В частности, первоначально проводились эксперименты по следующей методике: проводили перемешивание смеси исходных компонентов в растворителе при 35-40°С (вода либо этанол), затем растворитель упаривали на 60-70% первоначального объема, к остатку приливали охлажденный ацетон; последующее длительное перемешивание при 5-8°С приводило к образованию кристаллического осадка. Воспроизведение этой методики на предварительном этапе выявило, что при приливании холодного ацетона к охлаждаемой реакционной массе ожидаемой кристаллизации в ряде случаев не происходит, либо она требует длительного времени. Аморфная масса иногда не кристаллизуется не только при длительном перемешивании, но и при последующем длительном стоянии в морозильной камере (-18°С). Отдельные образцы не кристаллизовались в течение 30 дней.

Лучшие результаты показал другой порядок проведения кристаллизации, примененный в ходе разработки способа. Полученный в ходе синтеза раствор реакционной массы в азеотропном растворе ИПС и воды концентрировали до веса порядка 40-50% от первоначального. В этом случае остаток представлял собой прозрачный сироп, который в лабораторных экспериментах в теплом виде (и, как правило, тонкой струйкой), приливали к ацетону. Обычно кристаллизация начиналась в течение 1,5-2 часов. Реакционную массу перемешивали еще 1,5-2 часа при комнатной температуре и убирали в холодильник на 4-18 часов.

В результате всех проведенных экспериментов был рекомендован порядок осуществления этапа кристаллизации, при котором раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 40-50% от первоначального, подогревают до температуры порядка 50±5°С и приливают к ацетону, потом полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 часов при комнатной температуре и затем выдерживают в течение 4-18 часов при температуре от 0°С до минус 4°С.

На этапе кристаллизации целесообразно дополнительно вносить затравку в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона (затравку в виде ранее полученной соли 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты).

В ходе разработки способа было установлено, что на этапе кристаллизации наиболее предпочтителен и удобен следующий режим: смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 часов, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 часов.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Готовят азеотропную смесь изопропилового спирта (ИПС) и воды. В частности, она может состоять из 88 масс % ИПС и 12 масс % воды.

Затем проводят реакцию солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином:

При промышленном производстве процесс ведут в специальном реакторе. Реакцию солеобразования проводят с использованием в качестве растворителя азеотропной смеси ИПС и воды. На каждый моль соли берут обычно 800 мл азеотропной смеси ИПС и воды. При постоянном перемешивании в реактор загружают рассчитанное количество N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Реакционную массу перемешивают до полного растворения осадка. Поддерживают температуру порядка 50°С (50±5°С).

При необходимости осуществляют фильтрацию раствора (например, через друк-фильтр) и промывку реактора.

После этого проводят концентрирование полученного раствора. Раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентадиовой кислоты (эмопага) упаривают, как правило до веса 40-50% от первоначального, в реакторе при постоянном перемешивании, температуре порядка 50°С (50±5°С).

При необходимости проводят переработку маточного раствора (например, упариванием на роторном испарителе).

Затем проводят кристаллизацию; при промышленном производстве процесс ведут в специальном кристаллизаторе. На каждый моль соли берут, как правило, 1600 мл ацетона. В кристаллизатор с помощью насоса через теплообменник (температура теплоносителя 50±5°С) загружают ацетон. При перемешивании в кристаллизатор из реактора сливают упаренный раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентадиовой кислоты. Вносят затравку (ранее полученную 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2S)-2-ацетаминопентадиовой кислоты) и дают сформироваться осадку в течение, как правило, 1,5-3,5 часов при комнатной температуре и перемешивании, после чего подают в рубашку кристаллизатора охлаждающий рассол (температура теплоносителя -10±5°С), охлаждают полученную суспензию до температуры от 0°С до минус 4°С (как правило, используют температуру в районе 0°С) и выдерживают в течение 4-18 часов (как правило, используют выдерживание в течение 5±0,5 часов).

После кристаллизации проводят фильтрование и сушку. Как правило, используют вакуумную сушку при температуре 40-50°С до содержания остаточных органических растворителей не более 0,5%.

Примеры конкретного выполнения способа.

Пример 1 (получение 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты в экспериментальных лабораторных условиях).

Исходные компоненты:

Кислота: N-ацетил-L-глутаминовая кислота - 473 г (2.5 моля)

Основание: 2-этил-6-метил-3-оксипиридин - 343 г (2.5 моля)

Азеотроп - азеотропная смесь ИПС и воды: 1760 г ИПС+240 г воды (для приготовления соли)

Ацетон 4000 мл (для кристаллизации соли) + 2000 мл (для промывки соли, охлажден до 4°С)

Реакция солеобразования:

В 4-х литровую трехгорлую колбу, снабженную механическим перемешиванием (верхнеприводная мешалка) и термометром, помещенную в баню-термостат роторного испарителя, влили 1000 г азеотропа и всыпали при комнатной температуре и перемешивании (300 об/мин) последовательно 473 г кислоты и 343 г основания. Остатки кислоты и основания смыли 1000 г азеотропа. Реакционную массу перемешивали до полного растворения осадка (примерно 30 минут). Температура в колбе 50°С. Горячий раствор профильтровали от инородных включений через Шотт №3 (объем 500 мл, D=95 мм) в 5 л приемник. Шотт промыли 100 г свежего азеотропа, подогретого до 50°С. Вес фильтрата 2860 г. Маточник разделили на две 3-х литровые одногорлые колбы и концентрировали на роторе (мембранный насос, 11-14 мм рт.ст.) при 40°С до половинного веса. Остатки с обеих колб объединили и концентрировали до веса 1234 г. Образовался вязкий прозрачный сироп слегка желтоватого цвета.

Кристаллизация:

В 13-ти литровое пластиковое ведро налили 4 л ацетона. Ведро накрыли прозрачной полипропиленовой пленкой и снабдили верхнеприводной механической мешалкой. При перемешивании (300 об/мин) и комнатной температуре выливали в ведро тонкой струйкой в течение 5 минут полученный ранее сироп, подогретый до 50°С. После слива в колбе осталось 9 г сиропа (0.73%). Его смыли свежим азеотропом (2×30 г), подогретым до 50°С. Добавили 1 г затравки (в качестве затравки используется ранее наработанную 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты кондиционного качества). Примерно через 1 час начал выкристаллизовываться продукт. Перемешивали еще 1,5 часа. Затем перемешивание убрали, ведро накрыли новой полипропиленовой пленкой, крышкой и поместили в холодильник на ночь. Вместе с ним поместили в холодильник 2,5 л бутыль с ацетоном.

Последующее фильтрование и сушка:

Фильтрование проводили в перчатках и защитных лицевых масках. Шпатель, пестик и перчатки были протерты этанолом. Использовали 10 л приемник. Утром выпавший осадок гомогенизировали металлическим шпателем и отфильтровали на Шотте №4 (объем 2000 мл, D=210 мм). Хорошо отжали стеклянным пестиком. Процесс фильтрования ускоряли за счет дополнительного промешивания массы шпателем. Продукт был промыт холодным ацетоном 2×1000 мл. После каждой заливки ацетоном масса тщательно взмучивалась шпателем и затем хорошо отжималась пестиком. Вес сырого продукта 1165 г. Его рассыпали в две 3-х литровые одногорлые колбы. Колбы снабдили ловушками, в узкую часть которых вкладывали ватный уплотнитель (для исключения попадания продукта в ротор). Сушили при 40°С в вакууме (водокольцевой насос, 2020 мм мм рт.ст.) до постоянного веса в течение 6 часов.

Полученный продукт:

Вес продукта после сушки 665 г, выход 81,4%. Образцы для анализа: образец 1 (346 г): содержание кислоты - 57,96%, содержание основания - 42,0%, в ИК-спектре четко выраженная линия при 1650 см^-1, 5%-ный раствор прозрачный; образец 2 (319 г): содержание кислоты - 58,01%, содержание основания - 42,03%, в ИК-спектре четко выраженная линия при 1650 см^-1, 5%-ный раствор прозрачный.

По своим физико-химическим характеристикам субстанция представляет собой белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде и спирте, практически нерастворимый в ацетоне или эфире.

Подлинность полученных при экспериментальной разработке технологии образцов подтверждена методами ИК- и УФ-спектроскопии. ИК-спектры для всех полученных образцов субстанции были идентичны. Типичный ИК-спектр отличался характерной линии при 1650 см^-1, свидетельствующей об образовании соли. Дополнительно снятый ¹Н ЯМР спектр образцов субстанции в ДMCO_d6 подтвердил мольное соотношение основание : кислота в продукте равное 1:1.

Также в спектре были выделены следующие характеристические сигналы:

1720 см^-1 - валентные колебания карбонильной группы;

1650-1400 см^-1 - внеплоскостные деформационные колебания С-С и C-N в пиридиновом кольце;

3200-2400 см^-1 - широкая полоса, образованная наложением сигналов от валентных колебаний С-Н и C-N в ароматическом кольце и валентных колебаний О-Н группы;

2300-2000 см^-1 - широкая составная полоса в области обертонов, относящаяся к комбинации антисимметричного и крутильного колебаний группы -NH-.

Пример 2 (получение 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты в промышленных условиях; серия с получением 50 кг продукта).

Для приготовления азеотропной смеси изопропилового спирта и воды в сборник насосом закачивают 15,00 л воды очищенной и 135,00 л изопропилового спирта. Смесь перемешивают при помощи мешалки в течение 15-20 мин., после чего сборник герметично закрывают и передают рабочий раствор для последующего использования.

Проводят следующую реакцию солеобразования:

Для этого из сборника с помощью насоса закачивают по счетчику или через мерник 80,00 л рабочего раствора азеотропной смеси «изопропиловый спирт + вода» в реактор. Включают мешалку, подают теплоноситель в рубашку реактора и рубашку друк-фильтра (температура теплоносителя 50±5°С). При постоянном перемешивании в реактор загружают 15,40 кг N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 11,70 кг 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Полученный раствор перемешивают до полного растворения компонентов. Для получения одной серии конечного продукта 50 кг необходимо провести описанную операцию проведения реакции солеобразования дважды.

Полученный раствор фильтруют через друк-фильтр, передавливая азотом под давлением 1-2 атм. Отфильтрованный раствор собирают в мерник. Проводят промывку реактора.

Затем проводят концентрирование раствора, полученного в ходе реакции солеобразования. Для этого раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентадиовой кислоты в количестве 88,08 кг упаривают в реакторе при постоянном перемешивании, температуре 50°С и вакууме 0,2±0,1 атм, обеспечив скорость отгона водно-спиртового раствора 45,00±5,00 л/час. Отгон азеотропа (азеотропной смеси изопропилового спирта и воды) собирают в приемник. Упаривание продолжают до объема отгона 61,00±1,00 л. Для получения одной серии конечного продукта 50 кг необходимо провести описанную операцию концентрирования дважды.

Затем проводят кристаллизацию. Для этого в кристаллизатор с помощью насоса через теплообменник (температура теплоносителя 50±5°С) загружают по счетчику 125,00 л ацетона. При перемешивании в кристаллизатор из реактора сливают упаренный раствор 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентадиовой кислоты (эмопага). Вносят 0,10 кг затравки эмопага и дают сформироваться осадку в течение 3,0±0,5 часов при комнатной температуре и перемешивании, после чего подают в рубашку кристаллизатора охлаждающий рассол (температура теплоносителя -10±5°С), охлаждают полученную суспензию до 0°С и выдерживают в течение 5±0,5 часов.

Затем проводят фильтрацию и сушку полученного продукта. Суспензию, полученную на стадии кристаллизации, отфильтровывают на нутч-фильтре. Кристаллизатор ополаскивают 60,00 л ацетона и в два приема (примерно по 30,0 л) промывают осадок, тщательно перемешивая его на фильтре. Сушку ведут в вакууме в несколько приемов; в один прием в вакуумный сушильный шкаф загружают не более 14,5 кг. Сушку ведут при температуре 40-50°С до содержания остаточных органических растворителей не более 0,5%. Ориентировочное время сушки 10 часов. Высушенный порошок охлаждают под вакуумом, не выгружая из вакуумного сушильного шкафа в течение 2 часов. Затем проводят измельчение полученного сухого продукта с последующей упаковкой и маркировкой.

Полученная субстанция 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты представляет собой белый или почти белый гигроскопичный, кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Этот порошок очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле 96%, практически не растворим в ацетоне.

Удельное вращение: От - 8,0° до - 10,0° в пересчете на безводное вещество (3% раствор субстанции в 1 М растворе хлористоводородной кислоты).

Для подтверждения структуры субстанции 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты был снят спектр ПМР в DMSO-d₆.

Расшифровка протонного магнитного спектра снятого в DMSO-d₆:

¹Н NMR (DMSO-d₆): δ 1.15 (t, 3Н, СН₃), 1.66-2.02 (m, 2Н, СН₂), 1.85 (s, 3Н, СН₃), 2.18-2.36 (m, 2Н, СН₂), 2.31 (s, 3Н, СН₃), 2.66 (q, 2Н, СН₂), 4.18 (m, 1Н, СН), 6.77 (d, 1Н, СН), 6.99 (d, 1H, СН), 8.05 (d, 1H, NH), 12.00 (br s, 3Н, 2СООН+ОН).

Также для подтверждения структуры был снят ИК спектр, в котором наблюдаются линии характерные для 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты.

Для подтверждения подлинности и проверки, что субстанция представляет собой соль, а не механическую смесь кислоты и основания был проведен рентгеноструктурный анализ. Согласно результатам рентгеноструктурного анализа, проанализированные образцы субстанции содержат только одну кристаллическую фазу. Все дифракционные пики индицируются в ромбической ячейке с объемом 1681 А³, что соответствует кристаллической структуре соли.

Субстанция соответствовала установленным требованиям по таким показателям, как растворимость, прозрачность и цветность раствора, pH, посторонние примеси, содержание L-глутаминовой кислоты, сульфатная зола, тяжелые металлы, вода, остаточные органические растворители (ацетон и 2-пропанол), бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота, количественное определение.

Исследование стабильности методом «ускоренного старения» показало, что субстанция стабильна и соответствует требованиям, позволяющим установить срок годности субстанции в 2 года.

Подводя итог всему изложенному в заявке, следует отметить, что разработан высокоэффективный способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, который может найти широкое применение в фармацевтике и медицине при производстве лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатии, интоксикаций и других патологий.

Изобретение относится к способу получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, который включает проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, в котором в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона. Технический результат достигается тем, что разработан новый способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, который позволяет повысить выход продукта, который, в свою очередь, может быть использован в качестве активного вещества лекарственных препаратов. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты, включающий проведение реакции солеобразования между N-ацетил-L-глутаминовой кислотой и 2-этил-6-метил-3-оксипиридином в присутствии растворителя и последующую кристаллизацию, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют азеотропную смесь изопропилового спирта и воды, а кристаллизацию проводят в среде ацетона.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве азеотропной смеси изопропилового спирта и воды используют, в частности, смесь, включающую 88 мас.% изопропилового спирта и 12 мас.% воды.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при проведении реакции солеобразования реакционную массу перемешивают при температуре 50±5°С до полного растворения осадка.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для кристаллизации раствор, полученный в ходе реакции солеобразования, концентрируют до веса 40-50% от первоначального, подогревают до температуры 50±5°С и приливают к ацетону, затем полученную смесь перемешивают в течение 1,5-3,5 часов при комнатной температуре и выдерживают в течение 4-18 часов при температуре от 0 до минус 4°С.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что при кристаллизации дополнительно в смесь раствора, полученного в ходе реакции солеобразования, и ацетона вносят затравку в виде ранее полученной соли 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты.

6. Способ по пп. 4, 5, отличающийся тем, что при кристаллизации смесь, включающую полученный в ходе реакции солеобразования раствор, ацетон и, при необходимости, затравку, перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 часов, а затем выдерживают при температуре 0°С в течение 4,5-5,5 часов.