СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИНАТРИЕВОЙ СОЛИ ГЕМИГЕПТАГИДРАТА 7-{[2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-2-СИН-МЕТОКСИИМИНО]АЦЕТАМИДО}-3-{[(2,5-ДИГИДРО-6-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-5-ОКСО-1,2,4-ТРИАЗИН-3-ИЛ)ТИО]МЕТИЛ}-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D501/36 C07D501/02 C07D501/12 

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика цефалоспоринового ряда цефтриаксона - динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, соответствующей формуле

Имеющие практическое применение способы получения цефтриаксона включают синтез 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты с активированным производным 2-аминотиазол-4-ил-2-син-метоксииминоуксусной кислоты [ЕР 0399094, RU 2081120 (AT 398764), ЕР 0037380, US 5574155], взаимодействием 7-[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо-3-(ацетокси)метил-3-цефем-4-карбовой кислоты (цефотаксима) с триметилсилильным производным 3-меркапто-2-метил-(2,5-дигидро-6-гидрокси-5-оксо-ас)-триазина с последующим выделением цефтриаксона из реакционной массы в форме соли с N,N-дибензилэтилендиамином [ЕР 0399094] или в форме свободной кислоты [ЕР 0175814, ЕР 037380].

Целевой продукт - динатриевую соль гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты в способах по перечисленным выше патентам выделяют из реакционной массы переводом свободной кислоты или N,N-дибензилэтилендиаминовой соли цефтриаксона в динатриевую соль действием 2-этилгексаноата натрия, ацетата натрия или гидроксида натрия с последующей кристаллизацией при введении в водный раствор больших количеств ацетона.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты взаимодействием 7-амино-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксииминоуксусной кислоты (МАЕМ) в водно-ацетоновой среде в присутствии триэтиламина [ЕР 0556768]. После завершения реакции образовавшаяся триэтиламмониевая соль цефтриаксона переводится в форму динатриевой соли добавлением в раствор ацетата натрия. Из полученного раствора целевой продукт выделяют введением в него значительных количеств ацетона.

Существенными недостатками способа по патенту ЕР 0556768 является необходимость применения больших объемов органического растворителя: количество вводимого в реакционную массу ацетона превышает 30 л на 1 кг продукта. Выделение динатриевой соли цефтриаксона из столь разбавленных растворов (около 3% целевого продукта) делает проблематичным достижение декларируемого в способе по ЕР 0556768 высокого выхода продукта (около 90%) при его реализации в промышленном масштабе.

Заявляемый способ направлен на снижение затрат органических растворителей и упрощение технологического процесса в производстве динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты (цефтриаксона).

Поставленная задача достигается проведением процесса получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты путем ее кристаллизации из водных или водно-органических растворов при введении в раствор хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию вспомогательного электролита в образующемся растворе от 12, 0 до 20%, фильтрации выделившейся в осадок динатриевой соли цефтриаксона, промывки осадка и сушки. Используемые в заявляемом способе водные и водно-органические растворы динатриевой соли 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают в результате синтеза цефтриаксона известными способами, преимущественно, взаимодействием 7-амино-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты с 2-бензтиазолилтиоэфиром 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксииминоуксусной кислоты (МАЕМ) или путем растворения товарного продукта цефтриаксона в форме кислоты (CAS №73384-59-5) в воде или в водно-органических растворах.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида или ацетата натрия,

- количество введенного в раствор хлорида или ацетата натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 12, 0 до 20%,

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс кристаллизации динатриевой соли цефтриаксона осуществляется без применения больших количеств растворителя из концентрированных по целевому продукту растворов.

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации динатриевой соли цефтриаксона.

- Равновесная растворимость динатриевой соли цефтриаксона в водных растворах вспомогательного электролита резко снижается при превышении концентрации хлорида натрия 12,0% и при превышении концентрации ацетата натрия 15%.

- Кристаллизация динатриевой соли цефтриаксона из водных растворов хлорида или ацетата натрия происходит при комнатной температуре в форме гемигептагидрата.

- Верхний предел концентрации хлорида или ацетата натрия, вводимого в раствор динатриевой соли цефтриаксона (20%), обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. Использование других электролитов для высаливания динатриевой соли цефтриаксона, например сульфата натрия, не обеспечивает получение свободного от постороннего электролита продукта, а применение органических электролитов, например 2-этилгексаноата натрия, существенно увеличивает стоимость сырьевых затрат на проведение процесса. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 20% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом или ацетатом натрия.

Пример 1.

Получение динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией из реакционной массы

50 г (0,135 моль) 7-амино-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)-тио-]-метил}-3-цефем-4-карбоновая кислоты (ТАСА) суспендируют в 250 мл воды при 2-5°С и при этой температуре в суспензию медленно вводят 20% раствор едкого натра (около 25 мл), контролируя величину водородного показателя по рН-метру. Величина водородного показателя среды не должна превышать 8,5 рН.

После полного растворения ТАСА в раствор вводят 100 мл ацетона и затем 57,5 г (0,164 моль) 2-бензтиазолилтиоэфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксииминоуксусной кислоты (МАЕМ), предварительно растворенного в 100 мл ацетона или в виде твердого вещества. Введение ТАСА в виде раствора или твердого вещества осуществляют равномерно в течение 1-1,5 часов при непрерывном контроле величины водородного показателя среды, который поддерживают на уровне 7,5-8,5 рН введением 20% раствора NaOH. Температуру реакционной массы в процессе загрузки МАЕМ поддерживают в интервале от 10 до 15°С. После загрузки расчетного количества МАЕМ реакционную массу перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, отбирают пробу для анализа на отсутствие ТАСА и при положительном результате в раствор вводят 2 г активированного угля, перемешивают 30 минут и фильтруют.

В полученный раствор при перемешивании вводят 30 г кристаллического хлорида натрия. Полученный раствор фильтруют (для получения стерильной субстанции рекомендуется стерилизующая фильтрация). В фильтрат добавляют 200 мл 26% раствора NaCl (62,4 г NaCl). Общее количество введенного в раствор хлорида натрия составляет 92,4 г, масса полученного раствора - 570,0 г. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 16,2%.

В раствор вводят затравку (0,5 г кристаллической динатриевой соли цефтриаксона) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Отбирают пробу на содержание цефтриаксона в маточном растворе. При концентрации продукта в маточном растворе более 1% в суспензию вводят дополнительно 100 мл 26% раствора NaCl и продолжают перемешивание. При этом концентрация NaCl в образующейся реакционной массе составляет 17,9%. При снижении концентрации цефтриаксона в моточном растворе до величины не более 1% продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 81,5 г (91,2% от теории в пересчете на ТАСА), содержащего 905 мкг/мг C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в пересчете на безводное вещество (теоретическое содержание C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в препарате 926 мкг/мг), удельное вращение (-168°) в пересчете на сухое вещество.

Пример 2

Получение динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией из цефтриаксона в форме кислоты.

В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружают 120 мл пригодной для приготовления инъекционных растворов воды и 50,0 г цефтриаксона в форме кислоты, содержащей 97,1% основного вещества (0,0875 моль). При включенной мешалке и температуре 10-15°С из капельной воронки в суспензию загружают 14,4 мл 20% раствора NaOH до полного растворения осадка. Полученный раствор фильтруют через фильтр для стерилизующей фильтрации с размером пор 0,22 мк и принимают в стерильную колбу вместимостью 500 мл. В условиях, обеспечивающих сохранение стерильности реакционной массы, при включенной мешалке при температуре около 15°С через капельную воронку вводят 140 мл (168 г, 43,7 г в пересчете на 100% вещество) 26% стерильного раствора хлорида натрия. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 12,2%. Скорость введения раствора хлорида натрия должна находиться в пределах 40-50 мл/час. После появления осадка в реакционной массе, что наблюдается после загрузки 40-50% расчетного количества раствора хлорида натрия, подачу раствора NaCl прекращают и дают выдержку при перемешивании в течение 20-30 минут. В течение этого времени происходит формирование кристаллов натриевой соли цефазолина. Затем в образовавшуюся суспензию продолжают подачу оставшегося раствора хлорида натрия. После введения всего расчетного объема раствора хлорида натрия реакционную массу перемешивают 30-40 минут и, соблюдая требования к поддержанию стерильности реакционной массы, осадок фильтруют, промывают на фильтре 30-50 мл бутилового спирта и сушат под вакуумом при температуре не выше 50 С. Получают 53,2 г стерильной динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-6 ил) тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, содержащей 905 мкг/мг C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в пересчете на безводное вещество (теоретическое содержание C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в препарате 926 мкг/мг), удельное вращение (-167°) в пересчете на сухое вещество Выход продукта составляет 91,1% от теории в пересчете на загруженный цефтриаксон в форме кислоты.

Пример 3.

Получение динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией из цефтриаксона в форме кислоты

Процесс ведут в соответствии с описанием примера 2. Вместо хлорида натрия в раствор динатриевой соли цефтриаксона вводят 174,0 мл (200 г, 60,0 г в пересчете на 100% вещество) 30% стерильного раствора ацетата натрия. Концентрация вспомогательного электролита (ацетата натрия) в образующемся растворе составляет 15,5%. Получают 51,8 г стерильной динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, содержащей 915 мкг/мг C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в пересчете на безводное вещество (теоретическое содержание C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в препарате 926 мкг/мг), удельное вращение (-170°) в пересчете на сухое вещество Выход продукта составляет 89,0% от теории в пересчете на загруженный цефтриаксон в форме кислоты.

Пример 4

Получение динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией из реакционной массы

Процесс ведут в соответствии с описанием примера 1. В полученный после синтеза цефтриаксона раствор при перемешивании вводят 50 г кристаллического хлорида натрия. Полученный раствор фильтруют. В фильтрат добавляют 300 мл 26% раствора NaCl (92,8 г NaCl). Общее количество введенного в раствор хлорида натрия составляет 142,4 г, масса полученного раствора - 710,0 г. Концентрация NaCl в образующемся растворе составляет 20,0%.

В раствор вводят затравку (0,5 г кристаллической динатриевой соли цефтриаксона) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре около 3 часов. Продукт отфильтровывают, тщательно отжимают от маточного раствора, промывают на фильтре ацетоном и сушат под вакуумом. Получают 82,1 г (92,0% от теории в пересчете на ТАСА), содержащего 900 мкг/мг C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в пересчете на безводное вещество (теоретическое содержание C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в препарате 926 мкг/мг), удельное вращение (-165°) в пересчете на сухое вещество.

Пример 5

Получение динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией из цефтриаксона в форме кислоты

Процесс ведут в соответствии с описанием примера 2. После получения водного раствора динатриевой соли цефтриаксона в него добавляют 30 мл изопропилового спирта. Далее процесс ведут в соответствии с описанием примера 2. Получают 52,8 г крупнокристаллической динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил) тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты, содержащей 915 мкг/мг C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в пересчете на безводное вещество (теоретическое содержание C₁₈H₁₈N₈O₇S₃ в препарате 926 мкг/мг), удельное вращение (-168°) в пересчете на сухое вещество Выход продукта составляет 91,0% от теории в пересчете на загруженный цефтриаксон в форме кислоты.

Заявленное изобретение относится к способу получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты путем кристаллизации его из водных или водно-органических растворов, фильтрации, промывки и сушки осадка, отличающемуся тем, что кристаллизацию целевого продукта осуществляют путем введения в раствор хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию вспомогательного электролита в образующемся растворе от 12,0 до 20%.

Способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты кристаллизацией его из водных или водно-органических растворов, фильтрации, промывки и сушки осадка, отличающийся тем, что кристаллизацию целевого продукта осуществляют путем введения в раствор хлорида или ацетата натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию вспомогательного электролита в образующемся растворе от 12,0 до 20%.