Способ получения простых пиридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров, или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-N-оксидов (его варианты) Советский патент 1988 года по МПК C07D213/643 A61K31/44 A61P29/00 C07D213/71 

Изобретение относится к способу получения новых соединений ряда пиридина, а именно простых пиридин-2- эфиров или пиридин 2-тиоэфиров общей формулы, .

RJ

Н,-Лч ..

Rl -V-X-lCH2)p-,cH2)m/

где R и Rj, - независимо друг от-дру-. га водород, галоген, циано-5 нитро- или аминогруппа или аминогруппа, замещенная галогенбензильным. остатком или фенил-С -С апкильным остатком С -С -алканоиламиногруппа; С -С-ал- . коксикарбониламиногруппа, гидроксил,, С -С -алкоксйл, карбамоидьная группа - или МОно- или ди С -С4 алкилкарбамоиль- ная группа; R - водорода, неразвет- 20 вленньй или разветвленный, С.,-Cj-ал- кил, низший алкил 5 замещенный галогеном гидрокси-, фенил-, Сз-Cj-циклоал- кил, низший алкокси-, низший диалкил- амино-, или 153-ди оксолан-2-ильной -25 группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил;

X - кислород5 сера, SO или SO,,;

m 1, 2., 3, 4| 30

п О, 1, 2,. 3|

Р О, П 2j

)п

группировка, ли /NKg- хинукли-35

дильный или тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-Н-оксидов, обладающих аналь- гетической активностью,40

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений5 обладающих выраженной анальгетической активностью и низкой токсичностью,45

Примеры с, Общее описание методики для примеров 1-21 табл 1 при применении исходного соединения II,

0,05 моль 80%-ного гидрида натрия суспендируют примерно в 30 мл указан- ного безводного растворителя (см. табЛо 1)о При перемешивании при .комнатной температуре прикапьтают -0,04 моль соответствующего спирта формулы III (Y ОН) или 0,05 моль соответствующего меркаптана формулы III,. причем Y означает SH (обычно растворенного в том же самом растворителе). Реакция .протекает с вьделением

5

0

5 - - 0 5

0

35

40

45

водородас Смесь нагревают до . Если используется меркаптан, то нагревают до и растворяют 0,05 моль NaH в 50 ми соответствующего раство- рителяо По окончании реакхщи прикапывают 0,05 моль соответствующего хлор- пиридина (обычно в тако1г1 же абсолютном растворителе, предпочтительно при комнатной температуре), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (3-6 ч) . В случае применения меркаптана при 80-100°Со Затем после охлаждения гид- ролизуют водой и полученный водный раствор многократно экстрагируют ди- этиловым эфиром или метиленхлоридом« После высушивания над сульфатом магния и фильтрации растворитель отгоняют в вакуумео Обработку можно осуществлять тремя различными путями:

A)очистка остатка путем препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и при случае путем после- дукщего солеобразования, например,

с изопропанольным раствором НС1;

Б) очистка путем дистилляции в вакууме и возможное последукицее соле- образование-как в ПоА);

B)если полученный остаток не сильно загрязнен, то можно осуществлять солеобразование без предшествующей . . очистки

Остаток растворяется в изопропано- ле и смешивается с изопропанопьной соляной кислотой

Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют из растворителя о

Таким образом, пол1гченные соединения нижепйиведенной формулы указаны в табл. 1 о

(СНг), ,(СН2),

Н-сн,

m

Пример 22. 6-Хлор-2-(N-2- фенш1этил)-пипериднл(4)-окси -пиридин

В раствор 8,2 г (0,04 моль) N(2- фенилэтил)-4-оксипипериднна в 60 мл абсолютного диметилацетамида при перемешивании при комнатной температуре порциями вцосят 1,3 г 75%-ного гидрида натрия Далее добавляют 5,9 г (0,04 моль) 2,6-дихлорпиридинао Реакционную смесь нагревают 8 ч при 120130 С. После этого охлаждают до комнатной температуры и вливают примерно в 300 мл водЫо Вьтавший кристаллический продукт отделяют. После 1ч размешивания в 2 н.водной соляной-кислоте отсасывают, промывают водой, высушивают и пёрекристаллизуют из этанола. Т.пЛо гидрохлорида 253-254.°Со

Пример 23 о 6-Хдор-2-(пипери- дил-( А )-ти о -пиридин „

Реакция осуществляется в амосфере аргона 0,27 г 80%-ного гидрида натрия (0,009 моль) суспендируют в 10 мл диметилацетамида; охлаждают льдом и добавляют 0,615 г (0,004 моль) твердого 4-меркапто-пиперидингидрохлори-

да и перемешивают 10 мин, К этой смес затем прикапывают раствор 0,588 г (0,004 моль) 2, 6-дихлорпиридина в 5 мл диметилацетамида и реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. Обработка реакционной смеси: при охлаждении прикапьша- ют 25 МП воды, затем добавляют 20 мл метиленхлорида, отделяют органическую фазу, водную фазу встряхивают 2 раза по 15 мл с метиленхлоридом, объединенные, органические фазы промывают двукратно водой по 10 мл каждьй раз, сушат над сульфатом натрия, раствор концентрируют на ротационном испарителе, смешивают остаток с 10 мл аб

30 превьш1ать 25°С. Вьвделяющийся серо дород абсорбируют продажным раств ром гипохлорита натрия,- По оконча добавления баню охлаждения убирают и оставляют стоять в течение ночи

салютного этанола и снова концентрируют. Получают пример но 1,5 мл желтой 35 комнатной температуре. Затем жидкости, которую очищают путем коло- реакционную смесь примерно 60 мин ночной хроматографии на 60 г силика- геля, (высота заполнения колонны 400 мм, диаметр 22 мм). Элюируют смесью

нагревают путем непрерьтного подня температуры до 80°С и оставляют пр этой температуре на 2ч, При испол

40 зовании нисходящего холодильника в слабом вакууме (100 торр) отгоняют далее изопропансл.

850 мл хлороформа, 150 мл этанола и 10 МП концентрированного водного аммиака,

Ползгченный после удаления элюиру- клцего средства продукт разбавляют 10 мл эфира, прикапывают эквивалентное количество НС1 в изопропаноле и смесь после добавки затравки для кристаллизации оставляют стоять в течение нескольких часов в холодиль

В раствор 1026 г (9,066 моль) свежеперегнанного 1-метил-ПИПервдино- на-(4) в 1,5 л изопропанола при перемешивании пропускают сероводород интенсивным током. Температура, реакцион-. ной смеси поддерживается 10-15 с.Избыточный сероводород абсорбируется в обычном растворе гипохлорита натрия,

После пропускания примерно в течение 2 ч из раствора начинает вьпсристалли- зовьшаться продукт реакции. Газацию продолжают 2 ч. Таким-образом, полученный 1-метилпиперидин-4-бис(гидросульфид)-гидрат отсасывают, дополнительно промывают дважды по 300 мл холодным изопропанолом и дважды по 500 мл диэтиловым эфиром. Вещество хранится в эксикаторе над пентоксидом фосфора в темноте и его нужно быстро далее перерабатывать,

350 г (9,-23 моль) порошкообразного боргидрида натрия суспендируют в 2,5 л изопропанола. При перемешиваНИИ порциями добавляют 1396 г

(7,7 моль) 1-метилпипе15идин-4-бис- (гидросульфид)-гидрата. Реакция протекает -экзотермически о Охлаждают на ледяной бане, температура не должна

превьш1ать 25°С. Вьвделяющийся сероводород абсорбируют продажным раствором гипохлорита натрия,- По окончании добавления баню охлаждения убирают и оставляют стоять в течение ночи

комнатной температуре. Затем реакционную смесь примерно 60 мин

комнатной температуре. Затем реакционную смесь примерно 60 мин

нагревают путем непрерьтного поднятия температуры до 80°С и оставляют при этой температуре на 2ч, При использовании нисходящего холодильника в слабом вакууме (100 торр) отгоняют далее изопропансл.

Пастообразный остаток охлаждают до кo fflaтнoй температуры и затем смешивают с 1,5 л диэтилового эфира. Образуется хорошо перемешиваемая суспензия. При дальнейшем охлаждении медленно прикапывают 740 мл ледяной воды. После того, как прикапана при

нике. Выкристаллизовавшийся гидрохло- 50 Р половина количества воды, со- рид 6-хлор-2-(пиперидил-(4)-тио)-пи-держимое колбы снова представляет собой трудно перемешиваемую пастообразную консистенцию. Дальнейшая добавка

, ридина отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме масляного насоса при , Т,пл, гидрохлорида 132-1ЗЗ С

воды снова приводит к лучшему переме- gg шиванию и отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливают перемешивание и эфирную фазу отделяют Остаток смешивают 3 раза по 500 мл

4-Меркаптопиперидин (гидрохлорид) можно получать например, исходя из 1-метнл-пиперидинона-(4) следующим образом.

воды снова приводит к лучшему переме- gg шиванию и отчетливому разделению между органической фазой и неорганическим остатком бораната. Останавливают перемешивание и эфирную фазу отделяют Остаток смешивают 3 раза по 500 мл

со свежим эфиром Объединенные оргз нические фазы сушат над сульфатом магния. После фильтрагщи раствор концентрируют при пониженном давлении на ротационном испарителе Остаток подвергают вакуумной перегонкес Из-за низкой температуре кипения -(токип, ЗЗ-АО С 2 мм рто ст.) 1 метил 4-мер- каптопиперидин улавливается в емкости, охлаждаемой смесью метанола с сухим льдом, К раствору 65,5 г (0,5 моль) 1 метил-4-меркапто-пипери- дина в 300 мл ацетона при перемешивании при прикапывают 59,6 г (0,56 моль) хлорэтилформната Гидрохлорид 1-метил 4-этоксикарбонилмер каптопиперидина при этом- выделяют в виде кристаллгетеского продукта и по окончании реакции отсасываютj промывают ацетоном и высупиваюто Из соли в водном растворе с цомов ;ью концентрированного водного раствора аммиака вьщеля ется основание,Эфирный : раствор высушивают, с помощью Na SO j отфильтровьшают и концентрируют Вещество очищают путем дистилля1щи„ Т. кип, 128-130°С 12 мм рТсСТс

К нагретому до 90°С раствору 100 г (0,48 моль) 1 метил 4-этоксикарбонил- меркапто-пиперидина в 80 мл толуола при перемешивании в течение 30 мин прикапывают 106,3 г ( моль) хлор- этилформиатас Затем нагревают 2ч при 100-110°С, После повторного добавления 40 г хлорэтилформиата нагревают еще 3ч, После стояния в течение ночи при комнатной температуре отсасывают на фи,льтре из стекловолокна в Раствор концентрируют на ротационном испарителе, оста,ток перегоняют Получают 120 г меркапто-пиперидина„ТоКиП 138-140°С мм рт.сто

269,7 г (Is,032 мапь) 1-этоксикар™ бонил 4-этоксикарбонилъ5еркапто™пипе™ ридина растворяют в смеси из 886 мл (10,3 моль) концентрированной водной соляной кислоты и 443 мл ледяной ук сусной кислоты о При перемешивании в течение 1 ч кипятят с обратньм холо,ДИЛЬНИКОМо

После 60 ч реакции раствор концентрируют на ротационном испарителео,

Для TorOj чтобы удалить остаточную смесь растворителей, кристаллический остаток смешивают 2-кратно по 200 мл с изопропанолом. После этого растворитель отгоняют. Полученный 4-меркап то-пиперидингидрохлорид перекристал

66

лизуют из этанола. Т„пл.183-184°С (разложение). Выход составляет 117,6 г и повышается после обработки маточного раствора на 27,5 г; это составляет примерно 96% от теории.

Пример 24 о 6-хлор-2- Н-метил- пиперидил(4)-тио -пиридин-Н-оксид, 4,9 г (0,03 моль) 2,6-дихлор-пиридин М -оксида прикапьгоают к раствору из 4j5 г (0,035 моль) Ы-метил-4-мер- капто-пиперидина в 20 мл этанола Пиперидиновое соединение находится в виде натриевой соли и готовят предварргтельно с помощью 11,9 г (0,035 моль) 20%-ного раствора метилата натрия. Реакционную смесь нагревают до 50°С и оставляют на 3 ч при этой температуре Затем реакционную смесь вьиивают

примерно в 200 ледяной воды, причем выпадает в осадок кристаллическое вещество. Отсасывают его, многократно дополнительно промывают водой, высушивают и перекристаллизуют из

этанола. Т, пл. 129-130 С,

Исходное вещество - 2,6-дихлор- пиpидин N oкcид - получают, например, следующим образом Раствор из 16 г (0,108 моль) 2,6-дихлор-пиридина и

17 г 35%-но го пергидроля (соответственно 5,9 г активной HgOj,примерно 05,17 моль) и 250 г трифторуксусной кислоты нагревают в течение 8 ч на - водяной бане. Внутренняя температура примерно 75°С, После этого раствор выливают в 1,5 л воды. При этом осаждается незначительное количество кристаллического продукта, который I

представляе.т собой неизменньй 2,6-ди- .

хлор-пиридинв После его отсасьтания раств ор концентрируют далее в ваку- у-ме вoдocfpyйнoгo насоса при Tei-inepa- туре бани 30 35°Сэ Жидкий остаток растворяют в 500 мл шороформа и

при перемешивании к нему добавляют безводного поташЛ;до прекращения газовьщеления и, сверх того, пока не свяжется вода. Отфильтровывают при температ уре бани 30-35°С и концентрируют в небольшом вакууме досуха Получается 2 5 б-дкхлор-пиридин-М-оксид в виде кристаллического остатка, Т.пл„ 137-138 С„

Пример 25, Получение из соединения На, где Z означает SH или ОН, и соединения Ilia, где У означает галогено

Смесь из 0,06 моль соединения фор- IvIyлы Ilia,, где У - галоген, и .

71

0,06 моль 6-хлор-2-меркапто-пиридин- натриевой соли, например, в 60 мл н-;пропанола кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (например, 6ч) при перемешивании, После охлаждения отсасьшают от нерастворившегося остатка Раствор концентрируют и сиропообразный остаток подкисляют изопропанольной соляной кислотой. После разбавления ацетоном выкристаллизовывается гидрохлорид Кристаллы вьщеляют, промьшают ацетоном и затем водой. Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации

Из 9,3 г N-мeтшI-2-(2-xлopэтил)- пиперидина и 9 , 6 г 2-натриймеркапто- 6-гхлор-пиридина указанным образом получают 2-(2)-Н-метилпиперидил(2)- этилмepкaптo-6-xпop-пиpидин. Т.пЛо гидрохлорида 165-167°С; перекристаллизацию осуществляют из смеси этанола с эфиром.

Соединения согласно примерам 13- 16 табЛо 1 дополнительно получают также следующим .

6-Хлор-2-меркапто-пиридин можно получать, например, следующим образом

К 700 мл н-бутанола добавляют 103,1 г (0,70 моль) 2,6-дихлорпириди на и 110,0 г (2x0,70 моль) бисульфи- да натрия х HjO (71%-ного) и в. целом кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч о При 35°С отсасьтают и фильтрат выпаривают в вакууме при (170 г остатка). Остаток размешивают с 1 л эфира и оставляют стоять в течение ночи о Образовавшийся твердый продукт (натриевая соль) отсасывают, хорошо промьтают эфиром и высушивают в вакууме в течение 24 ч при 35°Со

Примеры 24-46 (табл, 2) относятся к введению остатка Rj в соединения формулы I, где Rj означает водород, путем алкилирования или ацилирования

Общая методика для примеров 24-43

Амин формулы I, где R - водород, кипятят с обратным холодильником с .галогенидом формулы ГaлRз (избыток галогенида 10-300 мол-,%) и основанием (2-6-кратный избыток) в растворителе в течение нескольких часов (до тех пор, пока по контролю с помощью тонкослойной хроматографии не будет протекать никакой дальнейшей реакции После охлаждения, отфильтровывания

177968

осадка и концентрирования путем удаления растворителя осуществляют дальнейшую обработку обычным образом пу- g тем солеобразования; в некоторых случаях необходима хроматографическая очистка на силйкагеле.

Таким образом полученные соединения формулы

10

С1

Х S

указаны в табл, 2,

Для соединений примеров 40 и 44 не может быть указана температура плавления. Вместо этого для характеристики этих соединений приводятся соответствующие Rf-значения. Для соеди- нения примера 40 Rf 0,79; для соеди- нения примера 44 Rf 0,50,

В обоих случаях элюирующее средство: хлороформ, метанол, 25%-ный

NHj в соотношении 95:4:1,

Условия, при которых определяли Bbmie на званные Rf-значения, следующие. Определение Rf-значение происходило в камере с насыщением камеры при комнатной температуре; стационарная фаза: силикагель с толщиной слоя 0,25мм (готовая пласт1№а тип 60 F 254, Е Мерк); количество наносимой субстанции мг; элюирунщее средство: хлороформ, метанол, 25%-ный NHj

(95:4:1); зона пробега растворителя 14 см.

Идентификацию производили с помощью следуюш 1х специальных окрашивающих агентов: ультрафиолет, 254 нм; иод,

НС1, 25%-ная,

Пример 46, (2,3-Диокси- пропил)-пиперидил-(4)-тио -6-хлорПИрИДИНо

4,85 г (0,0212 моль) 2- пиперидил)- (4)-тио -6-хлор-пиридина (свободное основание) вместе с 1,4 мл глицида и 40 мл изопропанола кипятят в течение 5ч, Изопропанольный раствор концентрируют и смешивают с 6 мл изопро г анольного НС1, Гидрохлорид медленно выкристаллизовьшаетсяо Т,Ш1, гидролорида 115-12ГС

-Пример 47, 2- К-метилпипе- ридил)-(4)-окси -3-ацетиламино-6-(4- фтор-бензиламино)-пиридин,

К paCjTBOpy после гидрирования 0,025 моль 2- Н-метш1пиперидил-(4)- окси -3-амино-6-(4-фторбензиламино)- пиридина, который получен путем гид9,.14

рирования 4,5 г (0,025 моль) соответствующего З-нитросоединения в 125 МП диоксана в присутствии ката лизатора палладий-иа-угле при 60 С и давлении 5 бар в атмосфере азота, добавляют 1,8 мл ацетилхлорида. Вы- павгаий в осадок гидрохлорид отсась - вают на нуче и с помощью раствора гидроксида натрия обычным образом вьщеляют основание. Т.пл гидрохлорида 188-190°С.

Пример 48. 2- К-Метилпипери дил(4)-oкcи -3-этoкcикapбoнилaминo- 6-(4-фтopбeнзилaминo)-пиpидин„

К раствору после гидрирования 0,02 моль 2-tN-мeтилпипepидил-(4)- окси -3 -амино-6-(4-фторбензиламино)пиридина, который получен путем гидрирования 7,2 г (0,02 моль) соответствующего З-нитросоединения в 125 мл диоксана в присутствии катализатора палладий-на-утле при 60°С и давлении 5 бар, при перемешивании и в атмосфере азота прикапывают 4 мл этилового эфира хлормуравьиной, кислоты Пе- ремепшвают 1/2 ч при комнатной температуре, раствор концентрируют и остаток размешивают со смесью бензап эфир в соотношении 1:1, Выкристаллизовавшееся вещество отсасьшают и перкристаллизуют из метанола. Т.пл. ди- гидрохлорида 202-207 С,

Свободное основание получают из дигидрохлорида, например, путем обработки раствором гидроксида натрия. Т.пло основания 168-169°G (без перекристаллизации) о

Примеры 49-55 (табл, 3). Эти примеры относятся к обмену ме- тильной группы в пиперидиновом.кольце соединений формулы I () на этоксйкарбонильную группу и к последующему отщеплению последней,,

Общая методика

0,09 моль соединения формулы I, где , растворяют в 30 мл тоду- ола и при перемешивании в течение примерно 30 мин прикапьшают к нагретому до 85°С раствору 0,18 моль этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 30 мл толуола По окончании прикапывания еще 6 ч кипятят с обратным холодильником при перемешивании, после охлаждения отфильтровывают твердые составные части и раствор конценрируют досуха Полученный в результате N-карбэтоксипродукт, как правило, более не очищают и используют в

779610

.виде сырого продукта. Сырой продукт (соединение формулы-1, где Rj CG-OCjHj-) растворяют в смеси из 80 г концентрированной водной соляной кислоты и 40 мл ледяной уксусной кислоты. Кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем сгущают досуха, остаток смепшвают с изопро- 10 панолом и снова концентрируют. Твердый остаток очищают путем перекристаллизации. Полученные соединения следующей формулы

15

R.

,NH

указаны в табЛоЗ.

Пример 56. Обмен метильной

группы ПИПеридинового кольца на эток- сикарбонил и отщепление последнего.

6-Хлор-2 пиперидил-(4)-тио -пипе- ридин-М-оксиДо.

Раствор 3,5 г 2-(1-метилпиперидин- 4-меркапто)-6-хлорпиридин-Ы-оксида в 20 мл этилового эфира xлop rypaвьинoй кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Через 3 ч

добавляют последующие 20 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты (в целом 3 раза), В целом, следовательно, на- гревают 9ч. После этого концентрируют досуха, Твердьй остаток перекристаллизуют из этанола, .Таким .образом полученный 6-хлор-2- N-карбэ токси- пиперидил-(4)-тио -пиридин плавится при 151-152°С.

. 2,4 г (0,0075 моль) карбэтоксисо- , единения вместе с 7,6 г концентрированной воДной НС1 (0,075 моль) и 5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 16 ч при перемеямвании кипятят с обратным холодильником, .Затем раствор концентрируют и кристаллический остаток смешивают с 25 мл метанола. Снова выпаривают досуха„ После этого остаток растворяют в необходимом количестве метанола в момент кипения. После добавления кизельгура отфильтровьша- ют и смешивают с эфиром до начинающегося помутнения. 6-Хлор-2- пиперидил- (4)-тиoЗ-пиpидин-N-oкcидгидpoxлopид выкристаллизовывается. После стояния в течение 1 ч на ледяной бане отсасывают, промывают ацетоном и высушивают. Тс Ш1, .гидрохлорида 232-233 С (разложение),

11141779612

Пример 57. 2- К-Метилп-ипе-нической фазы растворитель отгоняют

ридил-(4)-окси -3-нитро-6-(4-фторбен- в вакууме, кристалл1тческий остаток зиламино)-пиридин, очищают путем колоночной хроматогра-

31 г (0,114 моль) 2-СН-метилпипери-5 Фии на силикагепе (элюирукяцее сред- дил-(4)-окси -3-нитро-6-хлорпиридина, ство метанол : аммиак 90:9:1). 15,6 (0,125 моль) 4-фторбензиламина, Вьщеляют два вещества: 400 мг сульфо- 34,5 МП (0,125 моль) триэтиламинана, т.пл, 123-124°С; 2,3 г сульфоксии 70 мл изопропанола в течение 7 ч . да, т,пл. 136-137°С, кипятят с обратным холодилышкомо10Сульфон можно получать, например.

Выпадающий в осадок после охлажденияс большим выходом следуюпщм образом,

триэтиламмонийхлорид отделяют и маточ-3 г (0,012 моль) 2- К-метилпипеный раствор концентрируют в вакууме ридш1-(4)-тиоЗ-6-хлорпиридина растПри этом выкристаллизовывается соеди- воряют в 30 мп ледяной уксусной кис- нение в виде свободного основания, ко-15 лоты. При перемешивании прикапьшают торое отсасьшают на нуче и высушивают при 40 С раствор 3,5 г (0,022 моль) То пЛо 90-94°Соцерманганата калия в 50 мл воды (в теП р. и м е р 58, 2- Ы-Метилпипери- чение 60 мин) , По окончании прикапы- дил-(4)-окси -3-амино-6-(4-фторбензил- вания нагревают 2 ч.при бО С, Образо- амино)-пиридино 20 равшийся осадок отфильтровывают и

4,5 г (0,0125 моль) 2- 1Ы-метш1пи-раствор концентрируют досуха, Полуперидил-(4)-окси -3-нитро-6-(4-фтор- ченный в результате кристаллический бензиламино)-пиридина и 0,6 г палла- остаток размешивают с эфиром и отса- дня на активном угле (5%) суспенди-сывают. Т. пл, 124-125°С,

руют в 125 мл диоксана и в течение 25 Прим ер 60, 6-Окси-2- пипери- 5 ч.при 60°С и давлении 5 бар гидри- дш1-(4)-тио -пиридин (шифр Д18 219). рзпот в аппаратуре для гидрирования. После удаления катализатора смешивают с избыточным количеством изопропаноль- Q

ноге HClo Осадившийся дигидрохлорид 30 отсасывают на нуче и перекристалли- р 6-этокси-2- пиперидип-(4)-тио зуют из этанола при добавке небсшьшого пиридина вместе с 10-15 -кратным мае- количества эфира о Т.пл, дигидрохлори- овым количеством-36%-ной водной сода 245-248 Соляной кислоты кипятят с обратным хоПример 59,„2- Ы-Метилпипе- 35 лодильником до тех пор, пока, соглас- ридил-(4)-тио -6-хлорпиридинсульфо-но контролю с помощью тонкослойной

ксид и -сульфоНо хроматографии, более не обнаруживает5 г (0,018 моль) 2- Ы-метш1пипе- я никакого этоксисоединения (нескольридия-(4)-тио -6-хлорпиридингидрохло-, ко часов). После охлаждения выпари- рида растворяют в 50 мл метанола,40 вают в вакууме и остаток перекристалС помощью 1 н, водной соляной кисло- лизуют из этанола. Выход 47%, Т,пл, ты устана.вливают рН 4 и раствор на-дигидрохлорида 284°С,.

гревают до 50 Со При перемешиванииПолучение Соединений общей формуприкапывают 2,4 г (примерно 0,021 моль) . . прикапьгаают 2,4 г (примерно 0,021 моль) 45

30%-ной HjOj, Реакционную смесь на-jl2 l /-

гревают до кипения. Спустя примерно„ S- /NH

2 ч снова добавляют 2,5 г 30%-ной2 -

HjOj Через 16 ч реакции избыточную

HjOj разрущают путем добавки концент- so Общая методика способа для приме- рированной муравьиной кислоты, Раст- РОв табл, 4 при применении исходного вор концентрируют при комнатной тем-соединения II.

пературе и сиропообразный остаток.К 0,02 моль 4-меркаптопиперидинрастворяют в небольшом количествегидрохлорида, суспендированного в 30воды, С помощью концентрированного gg 50 мл безводного растворителя, добав- раствора гидроксида натрия подщела-ляют 0,04 моль NaH или метилата натчивают и свободное основание вьщеляют рия. Температура при этом не должна путем многократной экстракции с по-превышать 30°Cs Перемешивают дополнимощью эфира. После высущивания орга-тельно 1/2 ч. Затем при комнатной

N-Ls- NH

ер 60, 6-Окси-2- п -пиридин (шифр Д18

окси-2- пиперидип-(4

N-Ls- NH

31417796

температуре добавляют 0,02 моль соответствунлдего 2-хлорпиридина (смотря по обстоятельствам рассмотренного в таком же безводном растворителе, 10- 30 мл)о Наступает частично экзотермическая реакция. Перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре частично вплоть до ратуры кипения с обратным холодильником до тех пор, пока контроль с помощью тонкослойной хроматографии не будет показьгоать наличие дальнейшей реакции о После охлаждения растворитель- отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде и растворитель (предпочтительно в эфире или дихлор- метане) и фазы ра;зделяют. Водную фазу экстрагируют еще раз, объединенные органические фазы после высушивания над сульфатом магния или натрия, выпаривают в вакууме. Обработку можно осуществлять двумя различными способами А) очистка-остатка с помощью препаративной колоночной хроматографии на силикагеле и в известньбс случаях последующее солеобразование, например, с раствором НС1 в изопропа- ноле или с помощью другой кислоты; Б) если полученный остаток не сильно загрязнен, то можно осуществлять прямо солеобразование. В известных случаях еще нужно перекрйсталлизо- ватьо

Анальгетическое действие соединений I.

Описание метода

Haffner-тест.

Опыты (испытания) проводили, руко- водствуя:сь методом Haffner, В качестве болевого раздражения слз жило контактирование артериального зажима с основанием хвоста мыши Испытуемые вещества вводили перорально вместе С носителем Methpcel (продажный но- 45 ситель на основе метилцеллюлозы) в форме водной суспензии,, Число животных, которые в течение 30 с не проявили болевой реакции (грызть клемму) , выраженное в процентах от общего количества животных в группе, дает анальгетическое действие в указанной дозео

Электроболевой тест/тест на бол.ь, вызванную электрическим током.55

Руководствуясь методом, отдельных мьщ1ей помещали на арену, на-:которой их раздражали через решетку на полу током Сипа тока повышалась до тех

по ро за

g пе да ло рол об

10 во ко

пр , бо

15 с пр

С.Т и

20 D1

ни ва

25 пр во и ля

30 CD ги

та

35 ук ак си

40 Ф

ри ; ро

50 г

14

пор, пока животные не начинали реагировать звуковым выражением (вокализация) о Иcпьп ye fыe вещества вводили

перорально вместе с носителем (проажный носитель на основе метилцеллю- озы) в форме водной суспензии. Контрольная группа получала, смотря по обстоятельствам, то же самое копичество суспензии, которая содержала только Methocel.

Анальгетическое действие веществ при указанной дозе в виде повышения болевого порога (в мА) по сравнению

с контрольной группой выражалось в процентах

Сравнение анальгетического дей- С.ТВИЯ соединений I в тесте по Haffner и электроболевом тесте с соединением

D1126, приведено в табл. 5.и 6

Токсичность соединений при испытании их на белых мьшгах, которая указывается в виде CD500 Методика.

Определение оральной токсичности при испытании на белых .мышах производили с помощью установки Миллера и Тейнтера. Время наблюдения составляло 24 Чс .

Тксичность указьшается в виде CD. является дозой, приводящей к гибели 50% подопытньк животных.

Результаты опытов приведены в табл. 7.

Таким образом, приведенные данные указьюают на высокую анальгетическую активность соединений I и низкую токсичность этих соединений

Фор мула изобретения

1с, Способ получения простых пи- ридин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфи- ров общей формулы

.с„,,

независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, или аминогруппа или аминогруппа, замещенная га- логенбензильным остатком или фенил-С -С 4.-ал- кильным остатком, С -С -алканоиламино- группа; С -Сф-алкоксигде R и RJ 15. ,. 1А

карбониламиногруппа, гидроксил, С -С4-алко- кси, карбамоильная группа или моно- или ди- СJ-С.-алкилкарбамоильная группа;

- водород, неразветвленный или разветвленный, С -С -алкил, низший алкил, замещенный галогеном гидроксифенил-, CJ-C -циклoaлкшl, низший алкокси-, низший диалкиламино-, или 1,3-диоксалан-2-ильной группой, циклогексил, низпий алкенил, низший алкилкарбонил или цик- логексил-низший алкип- карбонил;

- кислород, сера, SO или

- 1, 2, 3, 4;. .

О, 1, 2, 3;

О, 1, 2;

группировка

x CHzbv

- хинуклидильный или

тропанильный остаток; или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-Н-оксидов, отлича

тем, что соединение об- JL

где R и RJ имеют указанные значения; Гал- галоген, или его пиридин-N- оксид подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R N/ Р

(CH2)p-Y

где п, m и р имеют указанные значения;R, имеет указанные значедорода, или означает аминозащитную группу; Y - гидрокси- или меркаптогруппа;

и целевой продукт вьделяют или в случае необходимости переводят в суль1779616

фоны или супьфоксиды, снимают аминозащитную группу и полученные соединения вьщеляют в свободном виде, или в врще солей, или пиридин-К-оксидов 2, Способ получения простых пири- дин-2-эфиров или пиридин-2-тиоэфиров общей формулы

10

,,,±У--

5

0

5

0

5

0

где R и R,j - независимо друг от друга водород, галоген, циано-, нитро-, амино группа или аминогруппа, замещенная галогейбен- зильным остатком или фенил-С -С -алкильным остатком, каноилами ногр уппа, С f-С. -алкоксикарбонил- аминогруппа, гидр оксил, С -С -алкоксил, карбамоильная группа или моно- или -алкил кар бамоидальная группа;

RJ- водород, неразветвленный или разветвленный, - С -С -алкил, низший алкил, замещенный галогеном, гидрокси-, : фенил-, С -С -циклоал- КИЛ-, низший алкокси-, низший диалкнламино- или 1,3-диокссхП1ан-2- ильной группой, циклогексил, низший алкенил, низший алкилкарбонил или циклогексил- низший алкилкарбонил;кислород, сера, SO или SO,

5

X -.

m 1,2, 3, 4; n О, 1, 2, 3; Р О, 1. 2;

0

группи- ровка

-

сн)„

tCHaln,

NRs

хинуклкдиль- ный или тропанильныйостаток;

55

или их кислотно-аддитивных солей, или пиридин-К-оксидов, отличающийсящей формулы

тем, что соединение

где R и RJ имеют указанные значения; Z - гидроксил- или меркаптогруппа, или его пиридин-N-оксид

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

n, m и p имеют указанные значения;

Rj имеет указанные значе- ния, за исключением водорода, или означает аминозащитную группу; Y - галоген, С -С -алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа,

и целевой продукт вьделяют или в случае необходимости переводят в суль- фоны или сульфоксиды, снимают амино- защитную группу и полученные соедине- ния вьделяют в свободном виде, или р виде солей, или пиридин-Х-оксидов,

Таблица

i:L::riini: i:i a::i:: :z:

..J

16 6-Cl

б-СН,

6-ОСНз

6-Б 5-С1

3-С1

н н н

н

S

Примечание: ДМСО диметилсупъфоксид; ДМФ диметилформамид} ДМАЦ

диметилацетамидо Штрих (-) в столбце Алк означает, что здесь группа Алк отсутствует

Малеаты получали с помощью изопропанольного растйора

малеиновой кислоты

Малеаты получали с помощью малеиновой кислоты в .ацетоне и перекристаллизовьшали из этанола,

.Таблица 2

26

(сн,)27 CHjCH CHj

28 CHjCHjOH

29 CHjCHjCO:i:: :z:

..J.

в 184-187

дмсо

216-218 дигидр охл о- рид

165-167 198-199

134-136 малеат

125-126 малеат

.Т.пло, С

-ТЭА

ТЭА

уол NaHCOj

ТЭА

ТЭА

К, СО,

ТЭА ТЭА ТЭА

Малеат

Оксалат

Основание

НС1

НС1

Оксалат

Оксалат

НС1

Оксалат

126-127 134-136

67-70 169-173 172-175 175-178 155-1-56 203-205

160

35 СН,СН(СН. )-СН,

36 CHjCHjCHjF

CHjCHjCHjNCCHj)

-(Н)

COCHj

COCHjCH-/H/

СН,-

/0-1

(CH.)jCH(

43(СН,)з

и

44(CHj)j-CbCH3

При м е ч а ни е: ТЭА триэтияамин ДМАЦ диметилацетамид,

i:i:i:ii:i:

3

NaHCOjМалеат135-136

NaHCO,НС1167-169

NaHCO,НС1273-277

NaHCOj/KjCO HCl205-206

ТЭАОснование210-215

KjCOjОснованиек, со.НС1173-175

ЫаНСОз/ Оксалат 176-178

ТЭАНС1198-201

ДМАЦ/толуоп NaHCO,/ Основание - - /К,СОз

Таблица 3 То пп., С 219-220 - 144-145 132-133 256-257 243-244 211-212 201-202

23

1417796

24 Табли.ца 4

27

D18219

D17555 D17556

1417796

28 Продолжение табл.5

Таблица 6

19,5 31,6 15,8

50

50

10

20

29

1417796

30 Продолжение табл.6

31141779632

Продолжение табЛо 7