НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2018 года по МПК A61K31/568 A61P25/00 A61P9/10 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании заявки на патент Китая №201410170263,7, поданной 25 апреля 2014 года, описание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению соединения 5α-андростан-3β,5,6β-триола и его аналогов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Атмосферное давление и парциальное давление кислорода снижаются по мере того, как увеличивается высота над уровнем моря. Низкий уровень парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе приводит к снижению парциального давления кислорода в артериальной крови, снижению содержания кислорода и недостаточной доставке кислорода к тканям. Данное состояние, которое называется гипобарической гипоксией (ГГ), в основном наблюдается в высотных областях и, таким образом, его также именуют высотной гипоксией.

[0004] Острая Гипобарическая Гипоксия возникает тогда, когда человек достигает области на высоте более 2500 метров над уровнем моря. Если человек не может акклиматизироваться к такому изменению окружающей среды, он или она может последовательно страдать от Высотной Головной Боли (High-Altitude Headache - HAH) и Острой Горной Болезни (Acute Mountain Sickness - AMS). Более того, AMS может также развиться в Высотный Отек Головного Мозга (High-Altitude Cerebral Edema - НАСЕ) и Высотный Отек Легких (High-Altitude Pulmonary Edema - НАРЕ). Большое количество публикаций показало, что клинические признаки, вызываемые высотными болезнями, включают неврологические симптомы, такие как головная боль, логорея, бессонница, нарушение походки, нарушение умственных способностей, сонливость, психическое онемение и атаксия.

[0005] Современная терапия для высотных болезней была в основном направлена на улучшение доставки кислорода и ответов на цитокины или воспалительные реакции. Типичным лекарственным средством для первых из упомянутых средств является ацетазоламид, ингибитор карбоангидразы. Примеры лекарственных средств для последних включают глюкокортикоиды и некоторые антиоксиданты (Wright A, Brearey S, Imray С. High hopes at high altitudes: pharmacotherapy for acute mountain sickness and high-altitude cerebral and pulmonary oedema. Expert Opin Pharmacother 2008 Jan; 9 (1): 119-27). Публикаций относительно применения нейропротективного агента для лечения высотных болезней не было.

[0006] В патенте Китая №ZL 201010224173,3, принадлежащем Университету Сунь Ят-Сэна (Sun Yat-Sen University), был раскрыт недавно обнаруженный нейропротективный агент, 5α-андростан-3β,5,6β-триол, обладающий формулой:

[0007] Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что 5α-андростан-3β,5,6β-триол и его аналоги могли значимо улучшать неврологические оценки у индивидуумов с лечением гипобарической гипоксии и защищать мозг от патологического повреждения, вызываемого гипобарической гипоксией. Данные соединения являются перспективными для применения в профилактике или лечении высотных болезней, вызванных гипобарической гипоксией.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить применение 3β,5α,6β-тригидроксильного стероидного соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией:

где R1 представляет собой Н или линейный или разветвленный алкил или терминальный алкенил, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов.

[0009] В одном варианте реализации R1 представляет собой Н, а соединение представляет собой 5α-андростан-3β,5,6β-триол (в настоящем описании также обозначаемое как YC-6).

[0010] В одном варианте реализации высотная болезнь представляет собой острую высотную болезнь, вызванную высотной острой гипобарической гипоксией.

[0011] В другом варианте реализации высотная болезнь представляет собой высотный отек головного мозга и, в частности, высотный ангионевротический отек головного мозга.

[0012] В другом варианте реализации высотная болезнь представляет собой нейронное повреждение, а именно нейронную дегенерацию, включая нейронные повреждения, вызванные высотной острой гипобарической гипоксией и высотной хронической гипобарической гипоксией.

[0013] В другом варианте реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный компонент для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией, такой как ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид), глюкокортикоиды или антиоксиданты.

[0014] В настоящем изобретении модель гипобарической гипоксии примата, не относящегося к человеку, показала, что 5α-андростан-3β,5,6β-триол значимо улучшает неврологические оценки в группах лечения гипобарической гипоксии и защищает мозг от патологического повреждения, вызванного гипобарической гипоксией, что указывает на эффекты от профилактики или лечения в отношении высотного отека головного мозга (AMS) и высотного отека легких (НАСЕ).

[0015] Дальнейшие исследования показали, что увеличение содержания воды в головном мозге, вызванное гипобарической гипоксией, эффективно блокируется при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола. Вазогенный отек мозга и нейрональная вакуольная дегенерация, вызванные гипобарической гипоксией, снижаются при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола при патологическом анализе с применением электронной микроскопии и окрашивании гематоксилином и эозином (НЕ).

[0016] В другом варианте реализации R1 представляет собой -CH(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂, и таким образом соединение представляет собой холестан-3β,5α,6β-триол (Соединение I). В патенте Китая №ZL 200810198703,4, принадлежащем Университету Сунь Ят-Сэна (Sun Yat-Sen University), было раскрыто, что Соединение I также являлось нейропротективным. Аналогичным образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение также могло снижать вазогенный отек мозга и нейрональную вакуольную дегенерацию, вызванные гипобарической гипоксией. Соединение I имеет формулу:

[0017] В патенте Китая ZL 201110061235,8 были раскрыты эффекты нейронной защиты другими соединениями согласно формуле А. Авторами настоящего изобретения также было обнаружено, что указанные соединения являлись эффективными в снижении вазогенного отека мозга, вызванного гипобарической гипоксией, блокаде повышения содержания жидкости в головном мозге и защите от нейрональной вакуольной дегенерации, вызванной гипобарической гипоксией.

[0018] В вариантах реализации, где R1 представляет собой -CHCH₂CH₃, -CH(CH₃)₂ или -CH(CH₂)₃CH₃, соединение представляет собой 17-пропилиден-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение II), 17-изопропил-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение III) или 17-бутил-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение IV) соответственно.

[0019] Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способ для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 3β,5α,6β-тригидроксильного стероидного соединения, обладающего Формулой А, или его фармацевтически приемлемой соли:

где R1 представляет собой Н или линейный или разветвленный ал кил или терминальный алкенил, содержащий от 1 до 5 углеродных атомов.

[0020] В одном варианте реализации R1 представляет собой Н и соединение представляет собой 5α-андростан-3β,5,6β-триол (в настоящем описании также обозначаемое как YC-6). В другом варианте реализации R1 представляет собой -CH(CH₃)(CH₂)₃CH(CH₃)₂, таким образом, соединение представляет собой холестан-3β,5α,6β-триол (Соединение I). В других вариантах реализации, R1 представляет собой -CHCH₂CH₃, -СН(CH₃)₂ или -СН(CH₂)₃CH₃, соединение представляет собой 17-пропилиден-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение II), 17-изопропил-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение III) или 17-бутил-андростан-3β,5α,6β-триол (Соединение IV) соответственно.

[0021] В вариантах реализации изобретения высотная болезнь выбрана из группы, состоящей из острой высотной болезни, высотного отека головного мозга, нейронного повреждения, вызванного острой гипобарической гипоксией, и нейронного повреждения, вызванного хронической гипобарической гипоксией.

[0022] В вариантах реализации изобретения субъект является млекопитающим, например, человеком.

[0023] 5α-андростан-3β,5,6β-триол и его аналоги структурно принадлежат к 3β,5α,6β-тригидроксильным стероидам и являются эффективными для защиты нейронов. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что данные соединения были эффективны в профилактике или лечении высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0024] Фиг. 1: Неврологическую оценку значимо улучшили у макак-крабоедов (Масаса fascicularis) при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола после воздействия острой гипобарической гипоксии. ^*P<0,05, группа лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом против контроля с растворителем.

[0025] Фиг. 2: Вазогенный отек ткани коры головного мозга у макак-крабоедов, вызванный острой гипобарической гипоксией, снизили при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола (просвечивающий электронный микроскоп, 3900х). Con: пустой контроль; H/R+V: контроль с растворителем; H/R+YC-6: группа лечения с 5а-андростан-3β,5,6β-триолом. Толстые стрелки указывают на капиллярные сосуды в кортикальной ткани лобной доли, а тонкие стрелки указывают на пространства Вирхова-Робина (ПВР).

[0026] Фиг. 3: Дегенерацию нейронов коры головного мозга у макак-крабоедов, вызванную острой гипобарической гипоксией, снизили при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола (НЕ окрашивание, 400х). Con: пустой контроль; H/R+V: контроль с растворителем; H/R+YC-6: группа лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом. Стрелки указывают на нейроны, которые подверглись дегенерации.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0027] Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на конкретные примеры. Следует понимать, что объем настоящего изобретения не будет ограничен данными примерами.

Проверка нового применения 5α-андростан-3β,5,6β-триола

1. Животные

[0028] Использовали 17 здоровых самцов макак-крабоедов, 6 до 6,5 лет массой 6,8-7,5 кг. Использование лабораторных животных одобрено Комитетом по контролю и использованию лабораторных животных и комитетом по этике экспериментальных животных. Схема эксперимента соответствует правилам в отношении защиты животных, благополучия животных и этических принципов. 17 макак-крабоедов были сгруппированы случайным образом на 3 группы (Таблица 1).

2. Принцип работы установки и параметры

[0029] Узел барокамеры низкого давления представляет собой платформу, применяемую для имитации низких температур и низкого давления условий нагорья. С системой можно проводить манипуляции, чтобы имитировать условия низкого давления, которые присущи любой высоте ниже 10000 метров над уровнем моря и любой температуре выше -30°C. Восходящая скорость: 3 м/сек (0 до 6000 м); нисходящая скорость: 2 м/сек (6000 м до 7500 м); постоянная температура: 22°C; средняя скорость потока воздуха: 150 м³/ч.

3. Моделирование острой гипобарической гипоксии у макак-крабоедов и введение лекарственного средства

[0030] (1) Высоту в 7500 метров над уровнем моря имитировали посредством проведения манипуляции с барокамерой низкого давления, чтобы вызвать острую гипоксию у макак-крабоедов.

[0031] Макак-крабоедов, выращенных в виварии для лабораторных животных, помечали и помещали в барокамеру низкого давления. Макак-крабоедов кормили в течение более 1 суток в барокамере для того, чтобы адаптировать их к экспериментальной среде. Давление в барокамере низкого давления регулировали для имитации высоты в 3000, 4500 и 6000 метров над уровнем моря, находясь на каждой высоте в течение 30 мин с последующей имитацией высоты в 7000 метров над уровнем моря в течение 24 часов. Далее животные получали лечение лекарственными препаратами в индивидуальном порядке с заранее определенными дозами. После лечения на 7500 м в течение 48 часов высоту снижали до 6000 м над уровнем моря со скоростью 3 м/сек. Животных подвергали анестезии с кетамином, умерщвляли, вскрывали и отбирали образцы. Образцы фиксировали. Животных, которые были сгруппированы по пустым контролям, выращивали в виварии на высоте в 350 м над уровнем моря до наблюдения и умерщвления.

[0032] (2) Животным в группе лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом посредством внутривенной инъекции вводили 10 мл раствора 5α-андростан-3β,5,6β-триола в физиологическом растворе глюкозы в дозировке 10 мг/кг до имитации, после 30 мин на 3000 м и после 30 минут на 4500 метров соответственно. Животные в группе с контролем с растворителем получали 10 мл физиологического раствора глюкозы посредством внутривенной инъекции.

[0033] (3) Животным в группе лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом посредством инъекции в скелетную мышцу в 5 различных точках вводили состав 5α-андростан-3β,5,6β-триола с замедленным высвобождением в дозировке 30 мг/кг через 30 мин на 6000 метрах. Моделям с острой высотной гипоксией вводили 10 мл физиологического раствора глюкозы посредством внутривенной инъекции.

[0034] (4) Животным в группе лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом посредством внутривенной инъекции вводили инъекцию 10 мл 5α-андростан-3β,5,6β-триола в физиологическом растворе глюкозы в дозировке 10 мг/кг через 24 часа на 7500 м и далее посредством инъекции в скелетную мышцу в 5 различных точках состава 5α-андростан-3β,5,6β-триола с замедленным высвобождением в дозировке 30 мг/кг. Моделям с острой высотной гипоксией вводили 10 мл физиологического раствора глюкозы посредством внутривенной инъекции.

4. Оценочный индекс

4.1 Неврологические оценки

[0035] Животные находились на сымитированной высоте в 7500 метров над уровнем моря в течение 24 часов до снижения до 6000 метров со скоростью 3 м/с. Неврологические оценки определяли и регистрировали согласно описанного способа (Zhu и др., An improved method of neurological score for non-human primates, Chinese Journal of Comparative Medicine, 2011, 21 (9): 58-62). Неврологическую оценку определяли и регистрировали два обученных наблюдателя, которые не были ни осведомлены о группировании, ни вовлечены в процесс введения лекарственного средства. Оценку получали в виде среднего значения.

4.2 Измерение содержания воды в левом полушарии головного мозга

[0036] Содержание воды в головном мозге измеряли согласно описанного способа (Patir Н, Sarada SK, Singh S, Mathew T, Singh В, Bansal A. Quercetin as a prophylactic measure against high altitude cerebral edema. Free Radic Biol Med 2012 Aug 15; 53 (4): 659-68). Животные находились на сымитированной высоте в 7500 метров над уровнем моря в течение 48 часов в барокамере низкого давления, а лаборанты, которые не были ни осведомлены о группировании, ни вовлечены в процесс введения лекарственного средства, усыпляли и умерщвляли животных пустого контроля. Мозги животных быстро извлекали и измеряли массы левых полушарий во влажном состоянии. Далее левые полушария помещали в сушильный шкаф при 60°C и ежедневно измеряли их массу в определенное время до тех пор, пока наблюдались изменения массы. Регистрировали конечные массы. Содержание воды в головном мозге = (масса левого полушария во влажном состоянии - масса левого полушария в сухом состоянии) / масса левого полушария во влажном состоянии × 100%.

4.3 Просвечивающая электронная микроскопия кортикальной ткани лобной доли головного мозга

[0037] Извлекали кортикальную ткань лобной доли головного мозга животных и разрезали, чтобы обеспечить кусочки головного мозга в 1 мм³, которые фиксировали в неподвижной жидкости 2,5% глутаральдегида для подготовки ультратонких срезов. Морфологию нейронов и структуру кровеносных сосудов наблюдали при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

4.4 НЕ окрашивание кортикальной ткани лобной доли головного мозга

[0038] Извлекали кортикальную ткань лобной доли головного мозга животных и разрезали, чтобы обеспечить блоки в 1 см³, которые фиксировали в 4% параформальдегиде. Далее производили заливку в парафин, изготовление срезов и окрашивание с гематоксилином и эозином согласно общепринятой процедуре проведения НЕ окрашивания с последующим наблюдением под микроскопом.

4.5 Статистические данные

[0039] Результаты указывали в виде среднего значения ± стандартное отклонение и статистически анализировали при помощи программного обеспечения SigmaPlot. P<0,05 указывает на статистическую значимость.

[0040] Результаты показали, что 5α-андростан-3β,5,6β-триол значимо обеспечивал защиту неврологической функции у макак-крабоедов в условии гипобарической гипоксии. Животные, находившие на сымитированной высоте в 6000 метров над уровнем моря в течение 30 минут в барокамере низкого давления, значимо понижали свою деятельность и активность, а также свои реакции на угрозу и раздражители. После повышения сымитированной высоты до 7500 метров над уровнем моря в течение 24 часов, макаки-крабоеды с контролем с растворителем показывали значимое замедление сознания, значительно пониженную деятельность и активность и дисфункцию в своей двигательной системе и системе чувств с неврологической оценкой 31,6±4,2. В отличие от этого, неврологическая оценка животных в группе лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом составляла 20,5±5,7 (Р<0,01), что указывает на то, что их неврологическая функция была эффективно защищена (Фиг. 1)

[0041] Повышенное содержание воды в головном мозге у макак-крабоедов в условиях гипобарической гипоксии было значимо снижено при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола. Как показало рассчитанное содержание воды в головном мозге, содержание воды в головном мозге у макак-крабоедов в пустом контроле составило 76,155%. В отличие от этого, после лечения на сымитированной высоте в 7500 м над уровнем моря в течение 48 часов в барокамере низкого давления, содержание воды в головном мозге у макак-крабоедов в контроле с растворителем увеличилось до 76,714% (p<0,05). В ситуации, когда 5α-андростан-3β,5,6β-триол вводили до повышения до 7500 м и 5α-андростан-3β,5,6β-триол снова вводили после поддержания на 7500 метрах в течение 24 часов, содержание воды в головном мозге у макак-крабоедов понизилось до 76,283% (p<0,05), что показывает, что введение 5α-андростан-3β,5,6β-триола может ингибировать увеличение содержания воды в головном мозге у макак-крабоедов в условиях острой гипобарической гипоксии (Таблица 2).

[0042] Вазогенный отек, вызванный гипобарической гипоксией, снижали при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола. В просвечивающем электронном микроскопе наблюдали, что капиллярные сосуды в кортикальной ткани лобной доли головного мозга у макак-крабоедов в контроле с растворителем показали значимо расширенные пространства Вирхова-Робина (ПВР) в своей наружней оболочке по сравнению с пустым контролем, указывая на утечку при остром вазогенном отеке. Тем не менее, ткань головного мозга у макак-крабоедов, получавших лечение с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом, продемонстрировала пространства Вирхова-Робина, которые, как правило, были нормальными, что свидетельствует о том, что никакого значимого вазогенного отека не происходило (Фиг. 2).

[0043] Нейрональную вакуольную дегенерацию, вызванную гипобарической гипоксией, снижали при помощи 5α-андростан-3β,5,6β-триола. После НЕ окрашивания наблюдали, что кортикальная ткань лобной доли головного мозга в контроле с растворителем показала значимо разрыхленную структуру с отечной жидкостью, появляющейся вокруг сосуда и сдавливающей просвет сосуда, а также частично показала нейрональную дегенерацию со сморщивающимися сомами и пикнотическими ядрами, что указывало на вакуольную дегенерацию (показано стрелками). Группа лечения с 5α-андростан-3β,5,6β-триолом не показала значимого вазогенного отека и показала снижение нейрональной вакуольной дегенерации, аналогичное с пустым контролем, что свидетельствует об обеспечении защиты нейронов 5α-андростан-3β,5,6β-триолом в условиях гипобарической гипоксии (Фиг. 3).

Фармацевтическая композиция

[0044] В вариантах реализации применяли инъекции и суспензии с замедленным высвобождением 5α-андростан-3β,5,6β-триола. Тем не менее, препараты для профилактики или лечения высотных болезней, вызываемых гипобарической гипоксией, включают, но не ограничиваются ими, инъекции, суспензии с замедленным высвобождением, пероральные капсулы, суппозитории, подкожные имплантаты и прикрепляемые пластыри.

(1) Получение инъекции 5α-андростан-3β,5,6β-триола (YC-6)

[0045] Получение 20% раствора HP-β-CD: к 20,0 г 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (НР-β-CD) добавляли 80 мл физиологического раствора и далее перемешивали до растворения. Физиологический раствор добавляли, чтобы обеспечить 100 мл раствора. Раствор подвергали осветляющей фильтрации при помощи микропористой мембраны 0,22 мкм и далее по отдельности наполняли 15 мл центрифужные пробирки, которые затем герметизировали и хранили при 4°c.

[0046] Получение 2 мг/мл раствора YC-6: к 6,0 г HP-β-CD добавляли 24 мл деионизированной воды и далее перемешивали до растворения. Добавляли 0,060 г YC-6 поверх раствора HP-β-CD, который далее перемешивали до растворения. Добавляли 0,270 г хлорида натрия и далее перемешивали до растворения. Добавляли деионизованную воду, чтобы обеспечить 30 мл раствора. Раствор подвергали осветляющей фильтрации при помощи микропористой мембраны 0,22 мкм и далее по отдельности наполняли 1,5 мл пробирки Эппендорфа, которые затем герметизировали и хранили при 4°C для последующего применения. Дозировка введения при применении для раствора составляет 10 мл/кг, что эквивалентно 20 мг/кг дозировке для лекарственного средства.

(2) Получение суспензий 5α-андростан-3β,5,6β-триола (YC-6) с замедленным высвобождением

[0047] Суспензии с замедленным высвобождением получали при помощи: 12,5 г YC-6, 30 мл глицерина, 50 г HP-β-CD, 0,48 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), к которым добавляли воду для инъекций, чтобы получить 250 мл.

[0048] Получение 0,8% раствора Na-КМЦ: за несколько раз добавляли 0,8 г Na-КМЦ в 90 мл 90°C воды при перемешивании до тех пор, пока ее полностью не добавили и не растворили. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и далее к нему добавляли воду, чтобы обеспечить 100 мл раствора. Затем раствор перемешивали и подвергали центрифугированию при 3000 об/мин в течение 15 мин. Супернатант отделяли для последующего применения.

[0049] Получение 40% раствора HP-β-CD: 80 г HP-β-CD добавляли в примерно 100 мл воды, который далее перемешивали и растворяли. Воду добавляли, чтобы обеспечить 200 мл раствора для последующего применения.

[0050] Примерно 12,5 г YC-6 помещали в контейнер для измельчения. Добавляли 30 мл глицерина и измельчали лабораторной мешалкой, чтобы обеспечить молочно-белый лубрикант в виде пасты. В процессе измельчения постепенно добавляли 125 мл 40% водного раствора HP-β-CD. Для того, чтобы избежать образования слишком большого количества пузырьков, в процессе измельчения добавляли 60 мл 0,8% Na-КМЦ. Реакционную смесь переносили в мерную колбу, которую наполняли водой для инъекций для обеспечения 250 мл раствора с последующим встряхиванием.

Проверка нового применения аналогов 5α-андростан-3β,5,6β-триола

[0051] Вышеуказанные эксперименты для модели макак-крабоедов при острой гипобарической гипоксии повторяли при тех же самых условиях, за исключением того, что YC-6 замещали вышеуказанными соединениями I, II, III и IV. Результаты показали, что, аналогичным образом, неврологическая функция макак-крабоедов, получавших лечение с соединениями II, III и IV, была эффективно защищена с подавлением увеличения содержания воды в головном мозге и без значимого ангионевротического отека. Можно заметить, что аналоги 5α-андростан-3β,5,6β-триола, в частности соединение I и соединение, обладающее формулой А, особенно соединения II, III и IV, являются подходящими для профилактики или лечения высотных болезней, вызванных гипобарической гипоксией.

[0052] Следует понимать, что вышеупомянутые примеры представляют собой лишь предпочтительные варианты реализаций настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не будет ограничиваться данными примерами. Изменения или модификации могут быть проведены специалистом в данной области техники, основанные на раскрытии настоящего изобретения без выхода за пределы объема притязаний.

Предложено применение 3β,5α,6β-тригидроксильного стероидного соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией. Технический результат: 5α-андростан-3β,5,6β-триол и его соли эффективно снижают вазогенный отек ткани головного мозга у макак-крабоедов (Масаса fascicularis), вызванный гипобарической гипоксией, уменьшают повышенное содержание воды в головном мозге и обеспечивают защиту от нейрональной вакуольной дегенерации, вызванной гипобарической гипоксией. Поэтому он или его соли могут улучшать неврологические дисфункции, вызванные гипобарической гипоксией, и подходят для профилактики или лечения высотной болезни. 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Применение 3β,5α,6β-тригидроксильного стероидного соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией:

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что высотная болезнь представляет собой острую высотную болезнь.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что высотная болезнь представляет собой высотный отек головного мозга.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что высотная болезнь представляет собой повреждение нейронов.

5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что высотная болезнь представляет собой повреждение нейронов, вызванное высотной острой гипобарической гипоксией.

6. Применение по п. 4, отличающееся тем, что высотная болезнь представляет собой повреждение нейронов, вызванное высотной хронической гипобарической гипоксией.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный компонент для профилактики или лечения высотной болезни, вызванной гипобарической гипоксией.